EP2675788A1 - Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie - Google Patents

Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie

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EP2675788A1
EP2675788A1 EP12703558.2A EP12703558A EP2675788A1 EP 2675788 A1 EP2675788 A1 EP 2675788A1 EP 12703558 A EP12703558 A EP 12703558A EP 2675788 A1 EP2675788 A1 EP 2675788A1
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EP
European Patent Office
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spp
formula
compounds
alkyl
therapy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12703558.2A
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English (en)
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Ningshu Liu
Kai Thede
Ursula MÖNNING
Arne Scholz
Christoph-Stephan Hilger
Ulf Bömer
Reiner Fischer
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Publication date
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins

Definitions

  • the present invention relates to substituted 3- (biphenyl-1-yl) -8.S-di-fluoro-4-hydroxy-1-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-ones of the formula (Ia) for therapeutic purposes, pharmaceutical compositions comprising the compounds according to the invention and their use in therapy, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Acetyl-CoA carboxylases play a key role in cellular fatty acid homeostasis.
  • ACCs are biotin-containing enzymes that catalyze the carboxylation of acetyl-CoA to malonyl-CoA in an ATP-dependent manner (Kim, 1997, Harwood, 2005, Tong, 2005).
  • This reaction which proceeds as two half reactions, a biotin carboxylase (BC) reaction and a carboxyl transferase (CT) reaction, is the first preliminary step in fatty acid biosynthesis and is the first
  • ACCl and ACC2 Two human ACC isoforms are known, ACCl and ACC2, which are encoded by two different genes (LuTFI ABU-ELHEIGA et al., 1,995, Jane WIDMER, et al., 1,996).
  • ACCl is expressed in lipogenic tissue (liver, adipose tissue), localized in the cytosol, and fills the malonyl-CoA pool, which serves as the C2 unit donor for the de novo synthesis of long-chain fatty acids by FASN and subsequent chain extension.
  • ACC2 is predominantly expressed in oxidative tissues (liver, heart, skeletal muscle) (Bianchi et al., 1990, Kim, 1997), associated with the mitochondria, and regulates a second pool of malonyl-CoA. This controls the fatty acid oxidation by the inhibition of carnitine inmallyltransferase I, the enzyme which facilitates the entry of long-chain fatty acids into the mitochondria for ⁇ -oxidation (Milgraum LZ, et al., 1997, Widmer J. et al. 1996). Both enzymes show a very large sequence homology and are similarly regulated by a combination of
  • ACC activity is strictly controlled by a number of dietary, hormonal, and other physiological mechanisms such as forward allosteric
  • ACCl knockout mice are embryonic lethal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al., 2005). ACC2 knockout mice show reduced levels of maionyl-CoA in skeletal and cardiac muscle
  • Fatty acid oxidation in muscle decreased liver fat levels, decreased levels of total body fat, increased levels of UCP3 in skeletal muscle (as a sign of increased energy expenditure), decreased body weight, decreased levels of plasma free fatty acids, decreased plasma glucose levels, decreased levels of glycogen im Tissues and are protected from diet-induced diabetes and obesity (Abu-Elheiga et al, 2001, 2003, Oh et al., 2005).
  • upregulation of ACC and increased lipogenesis has been observed in many tumor cells (Swinnen, et al., 2004, Heemers, et al., 2000, Swinnen, et al. , 2002, Rossi, et al., 2003, Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al., 2005). This phenotype is very likely to contribute
  • EP0454782 and US5759837 protect the use of fatty acid synthesis inhibitors to inhibit tumor cell growth. Cyclic ketoenols are not revealed.
  • PCT Patent Application PCT / EP99 / 01787 published as WO 99/48869 corresponding to European Patent EP 1 066 258 B1, relates to novel arylphenyl-substituted cyclic ketoenols, a majority of the processes for their preparation and their use as pesticides and herbicides.
  • EP-A-0 262 399 and GB-A-2 266 888 disclose similarly structured compounds (3-arylpyrrolidine-2,4-diones), of which no herbicides are disclosed. Insecticidal or acaricidal activity has become known. Known with herbicides. insecticidal or acaricidal action are unsubstituted, bicyclic 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-355 599, ⁇ - ⁇ -4 ⁇ 5 21 1 and JP-A-12-053 670) and substituted monocyclic 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-377 893 and ⁇ - ⁇ -442 077).
  • EP-A-442 073 polycyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives
  • II I-arylpyrrolidine-dione derivatives EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A No. 5,996,288, EP-A-613,884, EP-A-1 3 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, ⁇ - ⁇ -0 668 267, WO 96/25 395, WHERE
  • ketalsubstituted 1 -H-arylpyrrolidine-2,4-diones from WO 99/16748 and (spiro) - ketalsubstituted N-alkoxy-alkoxy-substituted aryl-pyrrolidindione from JP-A-14 205 984 and Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003).
  • WO 06/024411 discloses herbicidal compositions containing ketoenols.
  • WO 2005/089118 and WO2007 / 039286 generically disclose nitrogen-containing bicyclic structures for therapy, 5'-biphenyl-substituted cyclic ketoenols not being specifically mentioned.
  • the object of the present invention is to provide structures for the therapy of diseases.
  • Tumors are suitable and have advantages over known in the art structures. Particularly interesting are compounds which have a selectivity against human ACC2, ie inhibit human ACC1 stronger than human ACC2.
  • the main aim is to provide structures for the treatment of diseases that strongly inhibit human ACC1.
  • the sought structures are said to inhibit human ACC1 more than human ACC2, i. have a selectivity against human ACC2.
  • structures are to be provided for the therapy of diseases which additionally also possess one, more preferably several or even all of the following properties: they inhibit human ACC1 after single measurement or better on average from several measurements with an IC50 of less than 300 nM, better of less than 200 nM, more preferably less than 100 nM in the described assay, they inhibit human ACC2 after single measurement or better on average from several measurements with an IC50 of more than 0.5 ⁇ , better of more than 1.5 ⁇ , still better than 2 ⁇ in the described assay, the ratio of IC50 for the inhibition of human ACC2 to IC50 for the inhibition of human ACC1 after single measurement or better in the mean of several measurements is at least a factor of 8, better at least a factor of 15 better at least a factor of 20, they inhibit tumor cell proliferation of MCF7 cell lines after single measurement or better in the mean of several measurements with an IC 50 of less than 250 nM, better less than 100 nM, even better less than 50 nM in the described assay, they have
  • Single measurement or better in the mean of several measurements in the described assay they have a protein binding constant at HSA of greater than 1 ⁇ / ⁇ after single measurement or better in the mean of several measurements in the described assay, they have a free fraction of more than 0.1%, more preferably more than 0.2%, of single measurements of human plasma protein binding, or better, on average, several measurements in the described assay, they have a ratio of free fractions with respect to mouse plasma protein and human Plasma protein by a factor of less than 15, better less than 10 after single measurement, or better in the mean of several measurements, they have a ratio of free fractions with respect to binding to the plasma protein of different species, resulting in an acceptable, estimated human dose pharmacokinetic parameters leading to an acceptable, estimated dose of fluman and allowing administration as a drug.
  • the estimated daily human dose is less than 2 g, better under 1 g per patient.
  • R la represents a methyl group or a chlorine atom
  • R " represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3a represents a hydrogen or a fluorine atom
  • R 4 "represents a chlorine or fluorine atom
  • the compounds of formula (la) have surprisingly highlighted by a good enzyme inhibition of the human ACC's.
  • the compounds of the invention have an increased selectivity against ACC2 and inhibit especially ACCl. This property was unpredictable and qualifies the compounds of the invention for reduced therapy
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention of the formula (Ia) also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium)
  • Potassium salts alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo- hexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine,
  • compositions containing the compounds of the invention according to the formula (Ia) and at least one or more further active compounds, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the compounds according to the formula (Ia) according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, o table or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be administered in suitable administration forms.
  • Compounds of the invention according to the formula (Ia) in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates in the oral cavity , Capsules (for example hard or
  • Soft gelatin capsules Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert,
  • Non-toxic, pharmaceutically suitable excipients happen. These adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid
  • Polyethylene glycols Polyethylene glycols
  • emulsifiers for example Natnumdodecylsulfat,
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • Flavor and / or odor remedies Flavor and / or odor remedies.
  • auxiliaries may, for example, vehicles, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, adsorbents and agents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used.
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the present invention relates to the compounds according to the invention of the formula (Ia).
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be used in particular to inhibit or reduce cell proliferation and / or cell division and / or to induce apoptosis.
  • the compounds according to the invention of formula (Ia) are particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyper-proiiferative diseases such as
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • tumors according to the invention for example, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast, tumors of the breast,
  • Genitourinary tract eye, liver, skin, head and neck, thyroid, parathyroid gland, bone, connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • tumors of the brain are treatable.
  • Medullobl astome For example, as tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate carcinomas,
  • tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • Tumors of the urogenital tract are, for example, treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be used for the prophylaxis and / or therapy of:
  • Pancreatic Carcinoma Renal Cell Carcinoma, Hepatocellular Carcinoma, Malignant Melanoma and Other Skin Tumors, Non-Small Cell Lung Cancer, E nd metri u mk arzi no m.
  • Colorectal carcinoma and prostate cancer are particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of breast cancers, in particular hormone receptor-positive breast cancers, colorectal carcinomas, prostate carcinomas, in particular
  • Another object of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other flaut tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast cancer, in particular
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the preparation of a medicament for prophylaxis and / or
  • Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the production of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of breast cancer, in particular hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas, prostate cancer, especially androgen receptor negative
  • Prostate carcinoma or non-small cell lung carcinoma are Prostate carcinoma or non-small cell lung carcinoma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • a further subject matter of the present application is the use of the compounds according to the invention of the formula (Ia) for the prophylaxis and / or therapy of breast cancers, in particular hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas,
  • Prostate carcinomas especially androgen receptor-negative prostate carcinomas or non-small cell bronchial carcinomas.
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-small cells
  • Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast cancer, especially hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas, prostate cancer, especially androgen receptor negative prostate carcinoma or Non-small cell lung carcinomas.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) can be used alone or as required in
  • Compound of the invention and one or more further active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • suitable combination active ingredients are:
  • Fosteabin Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabine, Gemtuzumab, Gleevec, Giiadel, Goserelin, Granisetron hydrochloride, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenine, hydroxyurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2 ⁇ , interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3, interferon-beta, interferon -gamma- ⁇ , Interleukin-2, Introu A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan Sulfate, Letrozole, Leucovorin, Leuprolide, Leuprolide Acetate, Levamisole,
  • Methotrexate Metvix, Miltefosine, Minocycline, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantrone, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamide, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotide, Ondansetron hydrochloride, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel , Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Piloca in hydrochloride, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer Sodium,
  • Tamoxifen Tamsulosin, Tasonermin, Tastolactone, Taxoter, Teceleukin, Temozolomide, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred.
  • Interferon gamma Interferon gamma, intron PEG, ixabepilone, keyhole limpet-1 lemocyanin.
  • L-651582 lanreotide, lasofoxifene, libra, lonafamib, miproxifen, minodronate, MS-2 9, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelin, nemorubicin, neovastate, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osmidem.
  • the compounds according to the invention can be combined with anti-hyperproliferative agents, which can be given by way of example-without this enumeration being conclusive: Aminoglutethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, bleomycin, busulfan, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodetoxycytidine, docetaxel, Doxorubicin (adriamycin), epirubicin, epothilone and its derivatives, erythro-hydroxynonyladenine, ethinyl estradiol, etoposide, fludarabine phosphate, 5-fluoro
  • the compounds of the invention of formula (Ia) may also be combined with biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can also achieve positive effects in combination with other anti-angiogenic therapies, such as Avastin, axitinib, regorafenib, recentin. Sorafenib or sunitinib. Combinations with inhibitors of the
  • Proteasomes and TORs as well as antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the compounds of the formula (Ia) according to the invention can be prepared with the synthesis routes A and / or B.
  • R 3a and R 4a have the abovementioned meanings
  • a a -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably Boronklapinakolester, or BF 3 is T.
  • the Suzuki couplings are generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C at atmospheric pressure.
  • the reactions can also be carried out in a closed vessel with heating in the microwave.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium,
  • a ligand such as dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tri (propan-2-yl) biphenyl-2-yl] phosphine.
  • Additional reagents are, for example, potassium or cesium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butylate, cesium fluoride, potassium phosphate or sodium or potassium hydroxide.
  • additional reagents such as cesium carbonate and / or aqueous sodium hydroxide solution
  • inert solvents include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene, or carboxylic acid amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone, or Alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or mixtures of the solvents with alcohols such as methanol or ethanol and / or water, is preferably 1, 2-dimethoxyethane.
  • the compound of formula (IIa) can be prepared by reacting the compounds of formula (IIa)
  • B a is C 1 -C 6 -alkyl, preferably ethyl or methyl, is reacted under Dieckmann condensation conditions.
  • the Dieckmann condensations are generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C at atmospheric pressure.
  • bases are alkali metal or alkaline earth metal alkoxides, such as sodium or potassium tert-butylate, sodium methoxide or ethanolate; potassium tert-butylate is preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone, or alkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or alcohols, such as methanol or ethanol, dimethylformamide being preferred ,
  • the compounds of the formula (IVa) can be prepared by reacting compounds of the formula (Va) or a salt of compounds of the formula (Va)
  • reaction is generally carried out in inert solvents by reacting the compounds of the formula (Via) first with thionyl chloride or an equivalent reagent known to the expert and in the second stage with compounds of the formula (Va) or a salt of the compounds of the formula (Va) in Presence of a base such.
  • B. triethylamine or potassium carbonate are reacted.
  • inert solvents in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene or toluene, nitromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents.
  • acetonitrile dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene.
  • bases are alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate or bicarbonates or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, ⁇ '-methyl- piperidine. 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • Carbodiimides such as NN'-diethyl, NN, '-Dipropyl-, NN'-diisopropyl-, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) are suitable as dehydrating reagents in this case, for example.
  • EDC N-dimethylaminoisopropyl
  • N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene PS-carbodiimide
  • carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole
  • 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-I, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-ter - Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate
  • acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1, 2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride , or O- (BenzotTiazol-l-yl) -A T, 7V, N ', A T' tetra-methyluroniumhexafluoiOphosphat (HBTU), 2- (2-oxo-l- (2H
  • Benzotriazole-1-ylxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or N-hydroxysuccinimide, or mixtures thereof, with bases,
  • the condensation is carried out with PyBOP, TBTU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of the formula (Ia) according to the invention can be prepared by reacting a compound of the formula (VIIa)
  • R la , R 2a , R '. R 4a and B a have the meanings given above, under the conditions given above in a Dieckmann condensation reaction.
  • the compounds of the formula (VIIa) can be prepared by reacting compounds of the formula (Va) or a salt of compounds of the formula (Va) in which B has the abovementioned meaning, with compounds of the formula (VIIIa)
  • R ia , R 2a , R 3a and R 4a have the meanings given above, under the abovementioned amide coupling conditions.
  • the compounds of the formula (VIIIa) can be prepared by reacting the compounds of the formula (IVa) in which R 1a and R 2a have the meanings mentioned above in a Suzuki reaction under the abovementioned conditions with compounds of the formula (IIIa ), in
  • the compounds of the formula (Va) required for synthesis route A and B or salts of compounds of the formula (Va) in which B a has the abovementioned meaning can be prepared by reacting the compound of the formula (FXa) or a salt of Compound of the formula (IXa)
  • the compound of the formula (Xa) can be prepared by reacting the compound of the formula (XIa)
  • V.l-b Table 1, line 3, p. 41 and Table 2, line 3, p.44 of WO08 / 06791 1
  • V.2-h Example I-1-A 1 S of WO03 / 059065
  • Table V shows the comparative examples, which Applicant regards as the closest prior art in the overview.
  • the product was taken up in methylene chloride, extracted with 50 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous phase acidified with aqueous 1 N hydrochloric acid, filtered off with suction, washed with water, slurried with 25 ml of hot acetonitrile on the ultrasonic bath, filtered off with suction, washed and dried. 5.70 g (55% of theory) of the title compound were obtained.
  • the purification was carried out by a P1 .CT identification on silica gel with hexane / ethyl acetate 1/1 as eluent. 0.7 g (70% of theory) of the title compound were obtained. Subsequently, 395 mg were again purified by HPLC [column: Chromatorex C18, 10 ⁇ m, 125 mm ⁇ 30 mm; Eluent: What s he / acetonitrile gradient with the addition of 0.1% formic acid]. 121 mg of the title compound were obtained.
  • the enzyme activity is measured by quantifying the adenosine di-phosphate (ADP) formed as a by-product of the enzyme reactions using the ADP-Glo TM detection system from Promega.
  • ADP adenosine di-phosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP-GLO reagent an adenylate cyclase
  • kinase detection reagent is then converted the formed ADP into ATP and converted this in a luciferase-based reaction into a Glow luminescence signal.
  • a 100X concentrated solution of the test substance in DMSO were pipetted into a white low-volume 384 well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2.5 ⁇ l of a solution of hACCI in assay buffer [50 mM HEPES / NaOH pH 7.5, 2mM MgCl 2 , 2mM potassium citrate, 12mL of Nal ICCk 2mM thio-threitol (DTT), 0.005% (w / v) bovine serum albumin (BSA)], and mix for 15 min min incubated to allow a Voritati the substances to the enzyme prior to the enzyme reaction.
  • assay buffer 50 mM HEPES / NaOH pH 7.5, 2mM MgCl 2 , 2mM potassium citrate, 12mL of Nal ICCk 2mM thio-threitol (DTT), 0.005% (w / v) bovine serum albumin (BSA)
  • concentration of hACC1 was adjusted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range. Typical concentrations were in the range of 1.75 ng / ⁇ .
  • test substance was incubated on the same microtiter plates at 10 different concentrations ranging from 20 to 10 nM (20 ⁇ , 6.7 ⁇ , 2.2 ⁇ , 0.74 ⁇ , 0.25 ⁇ , 82 ⁇ , 27 ⁇ , 9.2 ⁇ , 3.1 ⁇ M and 1 ⁇ M, respectively)
  • Serial dilutions were assayed at the level of 10X concentrated solution prior to assay by serial 1: 3 dilutions) in duplicate values for each concentration and IC 50 values were calculated using a 4-parameter fit using in-house software.
  • the hACC2 inhibitory activity of the substances of this invention was measured in the hACC2 assay described in the following paragraphs.
  • the enzyme activity is measured by quantification of adenosine di-phosphate (ADP) as a by-product of the enzyme reactions using the ADP-Glo TM detection system from Finna Promega.
  • ADP adenosine di-phosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP-GLO reagent an adenylate cyclase
  • kinase detection reagent is then converted the formed ADP into ATP and converted this in a luciferase-based reaction into a Glow luminescence signal.
  • the enzyme used was recombinant C-terminal FLAG-tagged human ACC2 (acetyl-coenzyme A carboxylase 2, GenBank Accession No. NP 001084) (amino acids 27-end) expressed in baculovirus-infected insect cells (Hi5) and purified by anti-FLAG - Affinity chromatography.
  • 50 ⁇ l of a 1 ⁇ 10 fold concentrated solution of the test substance in DMSO were pipetted into a white low-volume 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). 2.5 ⁇ of a solution of hACC2 in assay buffer [50 mM HEPES / NaOH pH 7.5.
  • concentration of hACC2 was adjusted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range. Typical concentrations were in the range of 2 ng / ⁇ .
  • the reaction was stopped by adding 2.5 ⁇ of the "ADP-GLO reagent” (1: 1, diluted 5-fold) and the resulting mixture incubated for 1 h at 22 ° C to fully add the unreacted ATP into cAMP Subsequently, 2.5 ⁇ of the "Kinase Detection Reagent" (1.2 times more concentrated than indicated by the manufacturer) was added, the resulting mixture incubated for 1 h at 22 ° C and then the luminescence with a suitable instrument (Viewlux or Topcount from Perkin -Elmer or Pherastar from BMG Labtechnologies). The amount of light emitted was taken as a measure of the amount of ADP formed and thus of the enzyme activity of hACC2.
  • test substance was incubated on the same microtiter plates at 10 different concentrations ranging from 20 ⁇ M to 1 nM (20 ⁇ , 6.7 ⁇ , 2.2 ⁇ , 0.74 ⁇ , 0.25 ⁇ , 82 ⁇ , 27 ⁇ , 9.2 ⁇ , 3.1 ⁇ M and 1 ⁇ M , the
  • the substances were tested in cell-based assays, which means the ability of the substances to tumor cell proliferation after 96 hours
  • the cell viability was tested by the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega). The cells were at a density of 2000-5000 cells / well
  • the ACC1 expression was determined by means of a microrray. The RNA was turned off for that
  • RNA extraction reagent (Invitrogen) was used and purification was performed using the RNeasy Mini Kit (Qiagen).
  • DNase I Qiagen digestion was performed to eliminate genomic DNA.
  • total RNA analysis was performed using an RNA LabChip on an Agilent Bioanalzer 2100 Platform (Agilent Technologies) and RNA concentration determined using the Peqlab NanoDrop System.
  • the "one-cycle eukaryotic target labeling assay" from Affymetrix was used and the array was subsequently read on an Affymetrix GeneChip 3000 scanner (Affymetrix)
  • the partition coefficient octanol / water P or D is a key parameter for estimating membrane penetration and permeability. It is defined as the ratio of the equilibrium concentrations of a substance in the two-phase system octanol / water.
  • c octanol concentration of the substance in the octanol phase
  • the logP describes the distribution behavior of a substance that exists exclusively in its neutral form.
  • the logD describes the distribution behavior of a substance at a certain pH value; Depending on the ionization constant pKa of the substance, part of the substance may be present in ionic form, part in neutral form.
  • a formamide solution was used. For this purpose, 7 mg of formamide were dissolved in 10 ml of methanol. ⁇ of this stock solution were mixed with 500 ⁇ l methanol and 200 ⁇ l water.
  • TRANSIL Intestinal Absorbance & HSA Binding Combined Assay Kit was used. This is a 96-well microtiter plate (96 well-MTP) filled with transil, with which the binding to MA-transil and HSA-transil can be determined for every eight active substances. For each active substance a row with 12 wells is available on the Transil plate. Two wells serve as a reference and are filled only with buffer pl I 7.4. Five more wells contain MA-Transil in varying increasing concentrations, the five remaining wells contain HSA-transil in varying increasing concentrations.
  • HPLC-MS High Performance Liquid Chromatography-mass spectrometry
  • the active ingredients were delivered in a 96 well MTP.
  • This plate is called a mother plate.
  • Per well 30 ⁇ 1 of a 10 mmol drug solution in DMSO (dimethyl sulfoxide) were included.
  • Two wells at the beginning (well AI) and at the end of the plate (well 1 1 1) were filled with 30 ⁇ l of 10 mmol warfarin solution in DMSO.
  • Warfarin whose membrane affinity and binding to HSA is known, serves to verify the accuracy of the measurement.
  • a daughter plate was prepared with the dilution 1 to 4000 with a mixture buffer pH 7.4 and DMSO in the ratio 1 + 1.
  • the active ingredient concentration per well was 2.5 ⁇ / liter, the volume per well was 400 ⁇ .
  • the 96 active ingredients from the daughter plate were distributed over a total of 12 Transil plates. Per well of the daughter plate 12 times 20 ⁇ 1 were taken. The concentration per well in the transil plate was 0.25 ⁇ 1 / ⁇ , corresponding to a dilution of 1 to 10. The content of DMSO was 5%.
  • the filled transil plates were each resuspended for two minutes, then allowed to stand for at least two minutes at room temperature and then centrifuged at 600 rpm for five minutes. Subsequently, 20 ⁇ supernatant from each well of the transil plate was removed from the pipetting robot and transferred to a separate microtiter plate. In each case, the supernatants of four transil plates were combined in a microtiter plate ("pooled"), so that at the end there were three pooled microtiter plates each with 80 ⁇ l of solution and an active substance concentration of 62.5 nM per well.
  • the pipetting robot made a dilution of 1 to 10 000 000 in an acetonitrile-water mixture in the ratio 8 + 2 in a separate microtiter plate from the mother plate.
  • This microtiter plate was measured with the Discovery Quant Optimize software from AB Sciex on the HPLC-MS.
  • the three pooled microtiter plates were measured on the HPLC-MS using the software Discovery Quant Analyze from AB Sciex.
  • Determination of the binding of test substances to plasma proteins is carried out by equilibrium dialysis using the Ht-dialysis apparatus (96well) made of Teflon and a semipermeable membrane (regenerated cellulose, MW CO 12-14K). This separates 150 ⁇ each of a plasma and a buffer side (50 M phosphate buffer). The test substance is added to the plasma side in 2 concentrations (usually 3 and 0.3 ⁇ ) and binds to plasma proteins. The unbound portion of the test substance passes through the membrane and spreads on both sides until an equilibrium is established (approximately after 6-8h at 37 ° C). The substance concentration on buffer and plasma side determined by LC-MS analysis.
  • both sides are brought to dilution with buffer or plasma on the same matrix (10% plasma) and then precipitated with methanol. From the quotient of the buffer and plasma concentration, the free (unbound) fraction (fu) is calculated. Controls include stability samples and recovery samples.
  • the substance is dialyzed in buffer against buffer to check the non-specific binding to the apparatus and membrane and the adjustment of the equilibrium. Since dilution of the plasma occurs during incubation due to the osmotic pressure of the plasma proteins (volume shift), this possible error is determined by weighing empty plasma samples and included in the calculation of the fu. Balance and plasma stability should not be less than 80% and recovery at least 30%. A free fraction of ⁇ 1% is called high, between 1 and 10% as moderate and> 10% as low plasma protein binding. 3.6 Pharmacokinetic parameters
  • test substances were applied in dissolved form for both intravenous and intragastric administration, using compatible solubilizers such as PEG400 and / or ethanol in a tolerated amount.
  • test substances were applied at a dose of 0.1 - 1 mg / kg.
  • the application was in the male rat as a bolus injection, in the female dog as an infusion (15 min). At various times after bolus injection or before and after the 15-minute infusion about 100-150 ⁇ were.
  • Blood samples were taken from the jugular vein (rat) or from the saphenous vein (dog) via a catheter. The blood samples were treated with lithium I leparin as an anticoagulant and kept refrigerated until further processing. After centrifuging the samples for 15 min at 3000 rpm, an aliquot of ⁇ was taken from the supernatant (plasma) and precipitated by addition of 400 ⁇ _, cold ACN or methanol (absolute).
  • the precipitated samples were frozen overnight at 20 ° C, then centrifuged again at 3000 rpm for 15 min before removing 15 ⁇ L of the clear supernatant for concentration determination.
  • the analysis was carried out by an Agilent 1200 HPLC system with connected LCMS / MS detection.
  • test substances were administered intragastrally as a bolus to fasting male rats or female dogs at a dose of 0.3-1 mg / kg by means of a probe.
  • approximately 100-150 ⁇ L blood samples were taken from a jugular vein catheter (rat) or from the saphenous vein (dog).
  • the blood samples were treated with lithium-1 leparin as an anticoagulant and kept refrigerated until further processing (refrigerator). After centrifuging the samples for 15 min at 3000 rpm, an aliquot of ⁇ , the supernatant (plasma) was taken and by addition of 400 ⁇ . cold ACN or methanol (absolute) like.
  • the precipitated samples were frozen overnight at -20 ° C, then centrifuged for 15 min at 3000 rpm, before 150 ⁇ , of the clear supernatant was removed for concentration determination.
  • the analysis was carried out by an Agilent 1200 HPLC system with connected LCMS / MS detection
  • AUCnorm Area under the plasma concentration time profile from time zero to infinity extrapolated divided by the body weight normalized dose (in kg * L / h); AUC (0-tn) norm: integrated area under the plasma concentration time profile from time zero to the last time a plasma concentration was measurable, divided by the body weight normalized dose (in kg * L / h); Cmax: maximum concentration of test chemical in plasma (in ⁇ g L); Cmax, norm: maximum concentration of test chemical in plasma divided by body weight normalized dose (in kg / L); tl / 2: half-life within a specified interval (here: terminal tl / 2, in h); Fobs%: observed oral bioavailability, AUC (0-tn) norm after i.g. Gabe divided by AUC (0-tn) norm to i.v. Administration, tmax: Time at which the maximum concentration of the test substance in the plasma is also measured.
  • the AUC (0-tn) norm is divided after administration of a microcrystalline substance suspension by the AUC (0-tn) norm after administration of a substance solution. 3.7. in vivo VVirksanikeit
  • Xeeograft models were used in immunosuppressed mice to determine the antitumoral efficacy in the living organism.
  • the maximum tolerable dose (MTD) was determined according to the following protocol:
  • mice Female nude mice (NMRI-nude (nu / nu) mice, Taconic M & B A / S) received daily orally a defined dose of the test substance over a period of 3 weeks and were daily compared
  • the highest administered dose was defined as the MTD, during which no animal died during the treatment phase and there was no more than 10% decrease in body weight compared to baseline.
  • xenograft models were then used in which the test substances were added to their MTD or, if this had not previously been determined, at the highest formulation that can be formulated in the standard vehicle and, in some cases, also at lower dosages.
  • a prostate carcinoma model with hormone-independent human PC-3 cells in male nude mice NMRI-nude (nu / nu) mice, Taconic M & B A / S) was used primarily.
  • 3 million tumor cells (suspended in medium + Matrigei) 1: 1, final 0.1 ml) were injected subcutaneously into the flank per animal. When the tumors reached 20-30 mm 2 tumor area, the mice were placed in the
  • the T / t value calculated by the effect on the final tumor weight was calculated: mean of the tumor weights in the treatment group divided by the average of the tumor weights in the vehicle group. 4.
  • Enzyme assays together. For accurate determination of selectivity, measurements of inhibition of ACCl and ACC2 (IC50 determinations) were compared in pairs using copies of the same series of dilutions in both assays. If either the ACCl or the ACC2-IC50 determination was not evaluated due to poor data quality, both measurements were ignored and were not listed in the table. The selectivity of the inhibition of ACCl versus the inhibition of ACC2 was then determined as the average of the selectivities observed in the individual measurements.
  • ACCl expression in tumor and normal tissue was determined by means of a microarray (FIG. 1). The expression of ACCl was significantly upregulated compared to
  • Pancreatic carcinomas 4.4 Octanol-water partition coefficients (logP / D), membrane affinity (logMA) and protein binding to human serum albumin (K d HSA)
  • Table 4 shows the determined logP / D, logMA and K lä I ISA values.
  • the evaluation of the HPLC peaks was carried out via Discovery Quant Analyze.
  • the calculation of the results (logMA or binding constant at HSA K ⁇ j) took place via an Excelworkbook provided by Sovicell. Table 4
  • Plasma Protein Deposition by Equilibrium Dialysis Table 5 shows the binding determined by glial weight analysis to human, mouse, and rat plasma proteins.
  • Table 6 shows the pharmacokinetic parameters from the rat.
  • Example 1 - 1 was administered to female nude mice (NMRI nu / nu):
  • the MTD is above 100 mg / kg for a daily regimen of 21 days daily.
  • the prediction of the human pharmacokinetic (PK) parameters was based on the in vivo PK parameters, which were collected for the rat (single species scaling), taking into account species differences in the free fraction (fu) in the plasma.
  • the effective area-of-area (AUC) was determined based on the measured plasma concentration-time profile for in vivo efficacy in the mouse PC3 tumor model (nu / nu mouse).
  • the present invention also relates to novel halogen-substituted spirocyclic etoenols of the formula (I), to a plurality of processes for their preparation and to their use as pesticides and / or herbicides and / or fungicides.
  • the invention also provides selective herbicidal compositions which contain halogen-substituted spirocyclic ketoenols on the one hand and a crop plant compatibility-improving compound on the other hand.
  • the present invention further relates to the enhancement of the action of crop protection agents containing in particular halogen-substituted spirocyclic ketoenols, by the addition of ammonium or phosphonium salts and, optionally, penetration promoters, the corresponding agents, processes for their preparation and their use in crop protection as insecticides and / or acaricides and / or or nematicides and / or fungicides and / or for the prevention of undesired plant growth.
  • EP-A-0 262 399 and GB-A-2 266 888 disclose similarly structured compounds (3-aryl-pyrrolidine-2,4-diones), of which no herbicides are disclosed. Insecticidal or acaricidal activity has become known. Unsubstituted, bicyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives are known having herbicidal, insecticidal or acaricidal activity (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 and JP-A-12-053 670) and substituted monocyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-377 893, EP-A-442 077 and WO 10/066780).
  • EP-A-442 073 polycyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives
  • EP-A-456 063 EP-A-521 334, A-596,298, EP-A-613,884, ⁇ - ⁇ -613,885, WO 95/01,971, WO 95/26954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25395 , WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/06224
  • ketalsubstituted 1-H-arylpyrrolidine-2,4-diones from WO 99/16748 and (spiro) - ketal-substituted N-alkoxy-alkoxy-substituted arylpyrrolidinediones are known from JP-A-14 205 984 and Ito M. et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003).
  • the addition of safeners to etoenols is also known in principle from WO 03/013249.
  • WO 06/024411 discloses herbicidal compositions containing ketoenols. With pharmaceutical effect are so far known WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 and DE -Number 102010008640.
  • 3-aryl- ⁇ 3 -dihydrofuran on derivatives having herbicidal, acaricidal and insecticidal properties are known from: EP-A-528 156, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05 638, WO 98/06 721, WO 99/16748, WO 98 / 25 928, WO 99/43 649, WO 99/48 869, WO 99/55 673, WO 01/23354, WO 01/74 770, WO 01/17972, WO 04/024 688, WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092 897, WO 06/000355, WO 06/029 799, WO 07/048545,
  • W is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, alkoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy or cyano,
  • X is halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkylthio, alkylsulfmyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, haloalkenyloxy, nitro or cyano
  • Y and Z are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted
  • A is halogen
  • B represents halogen or a bond to the adjacent carbon atom, with the proviso that A and B are in the 3 and / or 4 ' position, D is Ni I or oxygen,
  • G is hydrogen (a) or one of the groups stands in which
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur
  • M is oxygen or sulfur
  • R l is in each case optionally halogen- or cyano-substituted alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or polyalkoxyalkyl or in each case optionally by halogen, alkyl or alkoxy-substituted cycloalkyl or heterocyclyl or is in each case optionally substituted phenyl, phenylalkyl, hetaryl, phenoxyalkyl or hetaryloxyalkyl
  • R 2 is in each case optionally halogen- or cyano-substituted alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl or polyalkoxyalkyl or in each case optionally substituted cycloalkyl, phenyl or
  • R 4 and independently of one another are each optionally halogen-substituted alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio, alkenylthio or cycloalkylthio or in each case optionally substituted phenyl, benzyl, phenoxy or phenylthio,
  • R 6 and R independently of one another represent hydrogen, in each case optionally halogen or cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, in each case optionally substituted phenyl or benzyl, or together with the N atom to which they are bonded , form an optionally oxygen or sulfur containing and optionally substituted cycle.
  • the compounds of the formula (I) can also be present in different compositions as optical isomers or mixtures of isomers, which can optionally be separated in a customary manner. Both the pure isomers and the mixtures of isomers, their preparation and use and agents containing them are the subject of the present invention. In the following, however, for the sake of simplicity, reference is always made to compounds of the formula (I), although both the pure compounds and, if appropriate, mixtures with different proportions of isomeric compounds are meant.
  • A, B, E, L, M, W, XY Z, RR 2 , R ⁇ R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given above. Including the different meanings (a), (b), (c), (d), (e), (f) and (g) of the group G, the following main structures ( ⁇ -2-a) to ( ⁇ -2-g), when D is oxygen,
  • A, B, E, L, M, W, X. Y, Z, R 1 . R 2 , R 3 , R 4 . R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning.
  • A, B, W, X, Y and Z have the meanings given above. if
  • A, B. W, X, Y and Z have the meanings given above, and
  • R 8 represents alkyl (preferably C ⁇ -C 6 alkyl), are condensed intramolecularly in the presence of a diluent and in the presence of a base.
  • A, B, W, X, Y, Z and the meanings given above have intramolecularly condensed in the presence of a diluent and in the presence of a base.
  • Hal is halogen (in particular chlorine or bromine) or ⁇ ) with carboxylic acids of anhydride of the formula (V)
  • R ' has the meaning given above, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder;
  • R and M have the meanings given above, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder;
  • M and R ⁇ have the abovementioned meanings, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • R ' has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • Hal is halogen (in particular chlorine or bromine), if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • Me is a mono- or divalent metal (preferably an alkali metal or alkaline earth metal such as lithium, Sodium, potassium, magnesium or calcium), t for the number 1 or 2 and
  • R '- independently of one another are hydrogen or alkyl (preferably C 1 -C 6 -alkyl), if appropriate in the presence of a diluent,
  • A, B, D, W, X, Y and Z have the meanings given above, when compounds of the above-shown formulas (IIa -a) or (1-2a) in which A, B, D , W, X, Y and Z have the meanings given above, respectively
  • R6 and L have the meanings given above, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of a catalyst or reacted with carbamoyl chlorides or thio carb amides of chlorides of the formula (XIII)
  • L, R 1 and R 2 have the abovementioned meanings, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • X, Y and Z have the abovementioned meaning, is obtained when compounds of the formulas ( ⁇ - ⁇ ) or (1-2 '), in which A, B, D, G, W, X and Y are the abovementioned Have meaning and Z 'is preferably bromine or iodine and that compounds of the formulas (II) or (1-2) shown above, in which A, B, D, G, W, X, Y and Z have the abovementioned meaning, are obtained if compounds of the formulas ( II ") or (1-2"), in which A, B, D, G, W, X and Z have the abovementioned meaning and Y 'is preferably bromine or iodine
  • OH OH or its esters in the presence of a solvent, in the presence of a catalyst (eg Pd complexes) and in the presence of a base (e.g., sodium carbonate, potassium phosphate),
  • a catalyst eg Pd complexes
  • a base e.g., sodium carbonate, potassium phosphate
  • halogenated alcohols eg trifluoroethanol of the formula (XV)
  • pesticides preferably as insecticides, acaricides, nematicides, fungicides and herbicides, moreover, in particular against crops, are very good plant tolerability and / or have favorable toxicological and / or environmental properties.
  • certain substituted, cyclic ketoenols when used in conjunction with the compounds (safeners / antidotes) which improve the properties of Kulnirplan / ene, prevent the damage to the cultivated plants very well and are particularly advantageous as broadly effective combination preparations for the selective Control of undesirable plants in crops, such as in corn but also corn, soy and rice can be used.
  • the invention also relates to selective herbicidal compositions containing an effective content of an active substance combination comprising as components at least one compound of the formula (I) in which A, B, D, G, W, X, Y and Z have the abovementioned meaning and
  • the safeners are preferably selected from the group consisting of:
  • n A is a natural number from 0 to 5, preferably 0 to 3;
  • R A 1 is halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy, nitro or (C 1 -C 4 ) haloalkyl;
  • W A is an unsubstituted or substituted divalent heterocyclic radical selected from the group consisting of partially unsaturated or aromatic five-membered heterocycles having 1 to 3 hetero ring atoms from the group N and O, at least one N atom and at most one O atom being present in the ring, preferably a radical from the group (W A 1 ) to (W A 4 ),
  • R A 2 is OR A 3 , SR A 3 or NR A ' R A 4 or a saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocycle having at least one N atom and up to 3 heteroatoms, preferably from the group O and S, which is connected via the N-atom to the carbonyl group in (SI) and is unsubstituted or substituted by radicals from the group (Ci-C 4) alkyl, (CC) alkoxy or optionally substituted phenyl, preferably a radical of the formula oR a 3 , NHR A 4 or N (CH 3 ) 2 , in particular of the forms! OR A 3 ;
  • R A 3 is hydrogen or an unsubstituted or substituted aliphatic
  • Hydrocarbon radical preferably with a total of 1 to 18 ( " atoms;
  • R A 4 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or substituted or unsubstituted phenyl;
  • R 5 is A I I. (C 1 -C 8) alkyl, (C, -C 8) haloalkyl, (C, -C 4) alkoxy (d-C8) alkyl, cyano or COOR A9 wherein R A 9 is hydrogen, (CC 8) alkyl, (Ci-C 8) haloalkyl, (C, -C 4) alkoxy- (C, -C 4) alkyl, (Ci-C 6) Hydroxyaikyl, (C 3 -C 12) Cycloalkyl or tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl;
  • R A 6 , R A 7 , R A 8 are the same or different hydrogen, (CC 8 ) alkyl, (CC 8 ) haloalkyl, (C 3 - C ! 2 ) cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl; preferably: a) compounds of the Dicblorphenylpyrazolin-3-carboxylic acid type (Sl a ), preferably compounds such as 1- (2,4-dichloro-phenyl) -5-ethoxycarbonyl) -5-methyl-2-pyrazoline-3-carboxylic acid, 1- (2 , 4-Dichloo-phenyl) -5-ethoxycarbonyl) -5-methyl-2-pyrazoline-3-carboxylic acid ethyl ester (Sl-1) ("mefenpyr-diethyl”), and related compounds as described in WO-A-91 / 07874; b) Derivatives of dichlorophenylpyrazole
  • B 1 is halogen, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy, nitro or (C, -C 4 ) haloalkyl;
  • n B is a natural number from 0 to 5, preferably 0 to 3;
  • R H " is OR B 3 , SR b 3 or NR B 3 R B 4 or a saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocycle having at least one N atom and up to 3 heteroatoms, preferably from the group O and S, which is connected via the N atom with the carbonyl group in (S2) and unsubstituted or substituted by radicals from the group (Ci-C 4 ) alkyl, (Ci-C) alkoxy or optionally substituted phenyl, preferably a radical of the formula OR B 3 , NHR B 4 or N (CH 3 ) 2 , in particular of the formula OR B 3 ;
  • R B 3 is hydrogen or an unsubstituted or substituted aliphatic
  • Hydrocarbon radical preferably with a total of 1 to 18 C atoms
  • R B 4 is hydrogen, (C] -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or substituted or unsubstituted
  • TB is a (Ci or C 2) -alkanediyl chain which is carbonyl unsubstituted or substituted with one or two (Ci- C4) alkyl radicals or by [(dC 3) alkoxy]; preferably: a) Compounds of the 8-quinolinoxyacetic acid (S2 A), preferably (5-chloro-8- chinoiinoxy) acetic acid, ethyl (l -methylhexyl) ester ( "Cl oquint oc et-mexyl '') (S2-1) , (5-chloro-8-quinolinoxy) acetic acid (1, 3 -dimethyl-1-butyryl) ester
  • Rc 1 is (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) haloalkenyl,
  • Rc 2 , Rc 3 are identical or different hydrogen, (Ci-C) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, (C, -C 4 ) haloalkyl, (C 2 -C 4) haloalkenyl, (C, -C 4) alkylcarbamoyl (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 - C 4) Alkenylcarbamoyl- (CC 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy (CC 4) alkyl , Dioxolanyl- (C 1 -C 4) alkyl, thiazolyl, furyl, furylalkyl, thienyl, piperidyl, substituted or unsubstituted phenyl, or R c 2 and R c 3 together form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring, preferably an o
  • R-29148 (3-dichloroacetyl-2,2,5-trimethyl-1,3-oxazolidine) from Stauffer (S3-2), "R-28725" (3-dichloroacetyl-2,2, -dimethyl- 1,3-oxazolidine) from Stauffer (S3-3), "Benoxacor” (4-dichloroacetyl-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazine) (S3-4), "PPG- 1292 "(N-allyl-N - [(1,3-dioxolan-2-yl) -methyl] -dichloroacetamide) from PPG
  • AD-67 or "MON 4660” (3-dichloroacetyl-1-oxa-3-aza-spiro [4,5] decane) from Nitrokemia or Monsanto (S3-7),
  • TI-35 (1-dichloroacetyl-azepane) from TRI-Chemical RT (S3-8),
  • RD 2 is halogen, (C, -C 4) haloalkyl, (Ci-C 4) haloalkoxy, nitro, (Ci-C 4) alkyl, (dC 4) alkoxy, (C i -C) alkylsulfonyl, (CC 4) Alkoxycarbonyl or (Ci-C) alkylcarbonyl;
  • RD 3 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl or (C 2 -C 4 ) alkynyl;
  • RD 4 is halogen, nitro, (CC 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, (dC 4 ) haloalkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, cyano, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or (C 1 -C 4 ) alkylcarbonyl;
  • RD 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 5 -C 6 ) cycloalkenyl, phenyl or 3 to 6-membered heterocyclyl containing v D heteroatoms from the group of nitrogen, oxygen and sulfur, where the seven latter radicals are represented by v D substituents from the group halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy, ( C 1 -C 2) Alkylsulfmyl, (Ci-C 2) Alkylsuifonyl, (C 3 -C 6) Cycloaikyi, (C, - C 4) alkoxycarbonyl, (C i -C 4) alkylC arb ony 1, and phenyl and in the case
  • R n is hydrogen, (CC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl, where the three latter radicals are represented by v D radicals from the group halogen, hydroxy, (Ci-C 4 ) alkyl, (Ci-C 4 ) alkoxy and (Ci-C 4 ) alkylthio are substituted, or
  • R D and R 6 together with the nitrogen atom carrying them a pyrrolidinyl or
  • R D 7 is hydrogen, (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (Ci-C 4 ) alkylamino, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where the 2 last-mentioned radicals by v D substituents from the group halogen, (C] -C) alkoxy, (Ci-C 6 ) haloalkoxy and (Ci-C) alkylthio and in the case of cyclic radicals are also (Ci-C 4 ) alkyl and (Ci-C 4 ) haloalkyl substituted ; n D is 0, 1 or 2; m D is 1 or 2; v D is 0, 1, 2 or 3; preferred are compounds of the type of N-acylsulfonamides, for example the following formula (S4 a ), the z. B. are known from WO-A-97/45016 wherein
  • Rn (Cj-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where the 2 latter radicals by v D substituents selected from the group consisting of halogen, (C] -C) alkoxy, (Ci-C 6 ) haloalkoxy and (Ci C 4 ) alkylthio and in the case of cyclic radicals also (C 1 -C 4 ) alkyl and (C 1 -C 4 ) haloalkyl;
  • R D 4 is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, CF 3; m D 1 or 2; is 0, 1, 2 or 3; such as Acylsulfamoylbenzoeklareamide, for example, the following formula (S4 b ), for example, are known from WO-A-99/16744,
  • R D 8 and R n '' are independently hydrogen, (DC 8) alkyl, (C 3 -C 8) Cycioaikyl, (C 3 - C 6) alkenyl, (C 3 -C 6) alkynyl,
  • R D 4 is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy, CF 3 m D 1 or 2; for example, 1- [4- (N-2-methoxybenzoylsulfamoyl) phenyl] -3-methylurea, l- [4- (N-2-Methoxybenzoylsulfamoyl) phenyl] -3,3-dimethylurea,
  • Carboxylic acid derivatives (S5) e.g.
  • Ethyl 3,4,5-triacetoxybenzoate 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoic acid, 3,5-dihydroxybenzoic acid, 4-hydroxysalicylic acid, 4-fluorosalicyclic acid, 2-hydroxycinnamic acid, 1, 2-dihydro-2-oxo-6- trifluoromethylpyridine-3-carboxamide, 2,4-dichlorocinnamic acid, as described in WO-A-2004/084631, WO-A-2005/015994, WO-A-2005/016001.
  • R E 1 , R are independently halogen, (Ci-C 4 ) alkyl, (dC 4 ) alkoxy, (Ci-C 4 ) haloalkyl, (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (CC 4 ) alkylamino, nitro;
  • a E is COOR E 3 or COSR E 4
  • 4 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, cyanoalkyl, (C 1 -C 4 ) haloalkyl, phenyl, nitrophenyl, benzyl, halobenzyl, pyridinylalkyl and alkylammonium .
  • ⁇ 1 is 0 or 1
  • n E 2 , n E 3 are independently 0, 1 or 2, preferably:
  • Methyl diphenylmethoxyacetate (CAS No. 41858-19-9) (S7-1).
  • R F 2 is hydrogen or (C, -C 4 ) alkyl
  • Ri ' is hydrogen, (Ci-C 8 ) alkyl, (C 2 -C) alkenyl, (C 2 -C) alkynyl, or aryl, wherein each of the aforementioned C-containing radicals unsubstituted or by one or more, preferably up to three identical or different radicals from the group consisting of halogen and alkoxy is substituted, or their salts, preferably compounds wherein
  • X [CH, n F is an integer from 0 to 2, IV halogen, (C, -C 4) alkyl, (C, -C 4) haloalkyl, (C, -C 4) alkoxy, (C, -C 4) haloalkoxy,
  • R F 2 is hydrogen or (dC 4 ) alkyl
  • FV is hydrogen, (Ci-Cg) alkyl, (C 2 -C) alkenyl, (C 2 -C) alkynyl, or aryl, wherein each of the aforementioned C-containing radicals unsubstituted or by one or more, preferably up to three, same or various radicals from the group consisting of halogen and alkoxy substituted, mean, or their salts.
  • S9 Agents from the class of 3- (5-tetrazolylcarbonyl) -2-quinolones (S9), e.g. 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-ethyl-3- (5-tetrazolylcarbonyl) -2-quinolone (CAS No. 219479-18-2), 1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-3- (5-tetanyazolylcarbonyl) -2-quinolone (CAS No. 95855-00-8), as described in WO-A-1999/000020.
  • S9 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-ethyl-3- (5-tetrazolylcarbonyl) -2-quinolone (CAS No. 219479-18-2), 1,2-dihydro-4-hydroxy-1 -methyl-3- (5-tetanyazolylcarbonyl) -2-quinolone (CAS No. 95855-00-8), as described in WO-A-1999/000020.
  • RG 2 (C 1 -C 16 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl; Benzyl, halobenzyl, RG 3 is hydrogen or (Ci-C 6 ) alkyl.
  • Si l active ingredients of the type of oxyimino compounds (Si l), which are known as seed dressing, such as.
  • seed dressing such as.
  • oxabetrinil ((Z) -l, 3-dioxolanylmethoxyimino (phenyl) acetonitrile)
  • Cyometrinil or “CGA-43089” ((Z) -cyanomethoxyimino (phenyl) acetonitrile) (Sl 1 -3), which is known as a seed dressing safener for millet against damage by metolachlor.
  • Naphthalene anhydride (1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride) (S13-1), which is known as a seed safener for maize against thiocarbamate herbicide damage,
  • MG 191 (CAS No. 96420-72-3) (2-dichloromethyl-2-methyl-1,3-dioxolane) (S13-5) from Nitrokemia, which is known as a safener for corn,
  • Active substances which, in addition to having a herbicidal action against harmful plants, also have safener action on cultivated plants such as rice, such as, for example, rice.
  • cultivated plants such as rice, such as, for example, rice.
  • MY-93 S-1-methyl-1-phenylethyl-piperidine-1-carbothioate
  • R ' represents a (C] -C6) haloalkyl, and RH' is hydrogen or halogen and
  • R H 3 , R '' independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 16 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, where each of the last-mentioned 3 radicals is unsubstituted or denotes one or more radicals the group halogen, hydroxy, cyano, (Ci-C 4 ) alkoxy, (C i -C 4 ) haloalkoxy, (Ci-C 4 ) alkylthio, (Ci-C 4 ) aikylamino, di [(Ci-C 4 ) aikyl ] -amino, [(dC 4 ) alkoxy] carbonyl, [(CC 4 ) haloalkoxy] carbonyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted, phenyl which is un
  • R is H 3 (dd) -alkoxy, (dd) alkenyloxy, (dd) alkynyloxy or (C 2 -d) haloalkoxy and R H 4 is hydrogen or (dd) -alkyl or
  • RH 'and R H 4 together with the directly attached N atom, a four- to eight-membered heterocyclic ring, which may contain in addition to the N-atom and other hetero ring, preferably up to two further hetero ring N and O group and the is unsubstituted or substituted by one or more radicals from the group halogen, cyano, nitro, (d- C4) alkyl, (dd) haloalkyl, (dd) alkoxy, (C, -C 4) haloalkoxy and (dd) alkylthio, means.
  • W is preferably hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl C3-C6-cycloalkyl optionally substituted once or twice by C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or C 3 -C 9 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 4 -C 4 -haloalkyl, ci Crhaloalkoxy or cyano,
  • X is preferably halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, optionally mono- to disubstituted by C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 2 -alkoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or C 3 -C 4 -alkyl.
  • Y and Z are each, independently of one another, hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 9 -alkenyl, C 2 -C -alkynyl, optionally mono- or disubstituted by C 1 -C 2 -alkyl, C 1 - ( 2 -
  • V 1 is preferably hydrogen, halogen, Cj-C ⁇ alkyl, Ci-Cg alkoxy, Cj-CSS alkylthio, CJ-Cg-alkylsulphinyl, C ⁇ -CG alkylsulfonyl, C i -C 4 haloalkyl, C
  • A is preferably halogen
  • B is preferably halogen or a bond which is bonded to the same carbon atom as A, with the proviso that A and B are in the 3 ' and / or 4 ' position,
  • D is preferably NH or oxygen
  • G is preferably hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur and M is oxygen or sulfur
  • R ' preferably represents in each case optionally halogen or cyano-substituted C 1 - (2 () _
  • R ⁇ is preferably each optionally substituted by halogen or cyano
  • R ' preferably represents optionally halogen-substituted Cj-C 8 -alkyl or in each case optionally halogen, C] -Cg-alkyl, Cj -Cg-alkoxy, C 1 -C 4 -I lalogenalkyl. C 1 -C 4 haloalkoxy, cyano or nitro substituted phenyl or benzyl,
  • R4 and R ⁇ are, independently of one another preferably represent in each case optionally halogen-substituted Cj-C8 alkyl, Cj-C 8 alkoxy, Cj -C 8 alkylamino, di- (C ⁇ -C 8 alkyl) amino, C] C 8 -alkylthio or C 3 -C 8 -alkenylthio or in each case optionally by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, C 1 -C 4 -haloalkylthio, Cj ⁇ alkyl or C
  • R ⁇ and R ⁇ are, independently of one another preferably represent hydrogen, represent in each case optionally substituted by halogen or cyano, Ci-C8 alkyl, C3-C 8 -Cycioalkyl, C1 -C8 alkoxy, C3-C 8 - alkenyl or C ⁇ -C 8 -alkoxy-C 2 -C 8 -alkyl, door in each case optionally substituted by halogen, C] -C 8 - alkyl, C
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine. especially for fluorine, chlorine and bromine.
  • W is particularly preferably hydrogen, chlorine, bromine.
  • X is particularly preferably chlorine, bromine. iodine, C 1 -C -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C -cycloalkyl optionally substituted by methyl, ethyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or cyclopropyl, C 1 -C 4 -alkoxy,] -C4-I lalogena! Ky !. C1-C4-haloalkoxy or cyano,
  • Y and Z are particularly preferably each independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, Cj-C4-alkyl, ⁇ -alkene], C 2 -C 4 -alkynyl, optionally simply by methyl, ethyl, methoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or cyclopropyl-substituted C3-C6-cycloalkyl, Cj-Cg-alkoxy, C
  • one of the radicals Y or Z may be (Het) -aryl, particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Cj -Cg-alkyl, j -C ⁇ alkoxy, C " i - " 2 "haloalkyl, C 1 - ( " 2- "haloalkoxy, nitro, cyano or optionally monosubstituted to fluoro, chloro, bromo, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C j -C 2 -Haloalkyl, C 1 -C 4 -halogenoalkoxy, nitro or cyano-substituted phenyl, and more preferably independently of one another are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C j - (I lalogenalkyl
  • B is particularly preferably fluorine, chlorine or a bond which is bonded to the same carbon atom as A, with the proviso that A and B are in the 3 'and / or 4' position
  • D is particularly preferably NH or Oxygen
  • G is particularly preferably hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur
  • M is oxygen or sulfur
  • R ' particularly preferably represents in each case optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine or chlorine -C] 6- alkyl, C 2 -C 16 -alkenyl, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 8 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkyl or poly-C 1 -CG- alkoxy-C] -C4-alkyl or optionally once or twice by fluorine, chlorine, C] -C5-alkyl or C
  • -C4 -alkyl in each case optionally mono- to disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or C] -C4-alkyl pyrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl or thienyl, represents optionally mono- to disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or C] -C4 alkyl-substituted phenoxy-C
  • R ⁇ particularly preferably represents in each case optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine, C j -C j g alkyl, C 2 -C 16 alkenyl, C j -C 6 -alkoxy-C 2 -C 6 -alkyl or poly -C-C 6 - alkoxy-C2-Cg-alkyl, which is optionally monosubstituted to disubstituted j by fluorine, chlorine, C1 -C4 -alkyl or C -C4 -alkoxy-substituted C3-C7-cycloalkyl or represents in each case optionally mono- to trisubstituted by Fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C
  • R ' particularly preferably represents optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine-substituted Cj-Cg-alkyl or in each case optionally mono- to disubstituted by fluorine, chlorine, bromine, Cj-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, C -C2 -haloalkoxy , ] -C 2-! lalogenalkyl. Cyano or nitro substituted phenyl or Be / yl.
  • R 1 and R 2 independently of one another particularly preferably represent hydrogen, in each case optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine, C 1 -C -alkyl, C 2 -C -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkenyl or C j - C6-alkoxy-C2-Cg-alkyl, in each case optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 5 -alkyl) cycloalkyl.
  • halogen is fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine.
  • W is very particularly preferably hydrogen, chlorine, bromine, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
  • X is very particularly preferably chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or cyano
  • Y and Z are very particularly preferably each independently Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano or a phenyl radical,
  • V is very particularly preferably hydrogen, fluorine or chlorine
  • V 2 very particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
  • A is most preferably fluorine
  • B very particularly preferably represents fluorine or a bond which is bonded to the same carbon atom as A,
  • D is most preferably NU or oxygen, is very particularly preferably hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur
  • M is oxygen or sulfur
  • R very particularly preferably represents in each case optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine or chlorine, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 2 -alkyl, C 1 -C 4 Alkylthio-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 9 -cycloalkyl which is optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, methyl, ethyl or methoxy, optionally once or twice by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenyl, each optionally optionally substituted by chlorine, bromine or methyl furanyl, thienyl or pyridy
  • X particularly preferably represents chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy (highlighted for chlorine, methyl or ethyl),
  • Y and Z are particularly preferably independently of one another hydrogen, chlorine, bromine, methyl, trifluoroethoxy or the radical
  • V 1 is particularly preferably fluorine or chlorine
  • V 2 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine (highlighted for hydrogen, likewise highlighted for fluorine),
  • Z stands for hydrogen, bromine, A particularly preferably represents fluorine,
  • B is particularly preferably fluorine or a bond, where A and B are bonded to the same carbon atom in the 4 'position,
  • D is especially preferred for N! 1 or oxygen
  • G is particularly preferably hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • R ' is particularly preferably Cj-C] Q-alkyl, J - ( " 4-alkoxy-, -CS-alk vi, C3-C6-cycloalkyl, for optionally simply by chlorine substituted phenyl or for thienyl, (highlighted for Ci-Cio-alkyl),
  • R- is particularly preferably C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 1 2-alkenyl or benzyl, (for C 1 -C 4 -alkyl).
  • Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals such as alkyl, alkanediyl or alkenyl can also be used in
  • optionally substituted radicals may be monosubstituted or polysubstituted, with multiple substituents the substituents being the same or different.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3- en-2-one der Formel (la) zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der Formel (I), in welcher W, X, Y, Z, A, B, D und G die oben angegebenen Bedeutungen haben, mehrere Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Herbizide und/oder Fungizide. Außerdem betrifft die Erfindung selektiv herbizide Mittel, die halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole einerseits und eine die Kulturpflanzenverträglichkeit verbessernde Verbindung andererseits enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend insbesondere halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole, durch die Zugabe von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen und gegebenenfalls Penetrationsförderern, die entsprechenden Mittel, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung im Pflanzenschutz als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Fungizide und/oder zur Verhinderung von unerwünschtem Pflanzen wuchs.

Description

Substituierte 3-(Bipheeyl-3-y!)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5jdec-3-ee-2-one zur Therapie
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 3-( Bipheny l-.vyl )-8.S-di fiuor-4-hydroxy- 1 - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one der Formel (la) zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Acetyl-CoA Carboxylasen (ACCs) spielen eine Schlüsselrolle in der zellulären Fettsäure -Homöostase. ACCs sind Biotin-enthaltende Enzyme, die die Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA in einer ATPabhängigen Weise katalysieren (Kim, 1997; Harwood, 2005; Tong, 2005). Diese Reaktion, die als zwei halbe Reaktionen abläuft, eine Biotin-Carboxylase (BC) Reaktion und eine Carboxyltransferase (CT) Reaktion, ist der erste einleitende Schritt in der Fettsäurebiosynthese und ist der
geschwindigkeitsbestimmende Schritt für den Pathway.
Es sind zwei humane ACC-Isoformen bekannt, ACCl und ACC2, die von zwei unterschiedlichen Genen codiert werden (LuTFI ABU-ELHEIGA et al, 1 995, Jane WIDMER, et al. 1 996). ACCl ist in lipogenem Gewebe expri miert (Leber, Fettgewebe), im Zytosol lokalisiert, und füllt den Malonyl-CoA Pool, der als C2-Einheiten Donor für die de novo Synthese von langkettigen Fettsäuren durch FASN und anschließende Kettenverlängerung dient. ACC2 ist vor allem in oxidativen Geweben expri miert (Leber, Herz, Skelettmuskel) (Bianchi et al., 1990; Kim, 1997), mit den Mitochondrien assoziiert, und reguliert einen zweiten Pool von Malonyl-CoA. Dieser steuert die F etts äure oxidation durch die Hemmung der C arnit inp almityltransferase I, dem Enzym das den Eintritt langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien für die ß-Oxidation erleichtert (Milgraum LZ, et al.,1997, Widmer J. et al., 1996). Beide Enzyme zeigen eine sehr große Sequenzhomologie und sind ähnlich reguliert durch eine Kombination von
transkriptionellen, translationellen und prosttranslationellen Mechanismen. In Menschen als auch in Tieren ist die ACC-Aktivität streng durch eine Reihe von diätätischen, hormonellen und anderen physiologischen Mechanismen kontrolliert wie beispielsweise über eine vorwärts allosterische
Aktivierung durch Citrat, eine Feedback-Inhibition durch langkettige Fettsäuren, reversible
Phosphorylierung und/oder Inaktivierung bzw. Modulation der Enzymproduktion durch veränderte Genexpression.
ACCl Knockout-Mäuse sind embryonal letal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al. 2005). ACC2 Knockout -Mäuse zeigen reduzierte Maionyl-CoA-Spiegel in Skelett und Herzmuskel, erhöhte
Fettsäureoxidation im Muskel, erniedrigte Leberfettlevel, erniedrigte Mengen an Gesamtkörperfett, erhöhte Level von UCP3 im Skelettmuskel (als Zeichen einer erhöhten Energieaufwendung), ein erniedrigtes Körpergewicht, erniedrigte Spiegel von freien Fettsäuren im Plasma, erniedrigte Plasma- Glucose-Spiegel, erniedrigte Mengen an Glycogen im Gewebe, und sie sind geschützt vor Nahrungs- induziertem Diabetes und Fettleibigkeit (Abu-Elheiga et al, 2001, 2003; Oh et al., 2005). Zusätzlich zur Beteiligung an der Fettsäuresynthese in lipogenen Geweben und der Fettsäureoxidation in oxidativen Geweben, wurde eine Hochregulation von ACC und gesteigerte Lipogenese in vielen Tumorzellen beobachtet (Swinnen, et al., 2004, Heemers, et al., 2000, Swinnen, et al., 2002, Rossi, et al., 2003, Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al., 2005). Dieser Phenotyp trägt sehr wahrscheinlich zur
Entwicklung und Progression von Tumoren bei, die regulatorischen Mechanismen hierfür müssen jedoch noch geklärt werden.
EP0454782 und US5759837 schützen die Verwendung von Fettsäuresyntheseinhibitoren zur Inhibierung von Tumorzellwachstum. Zyklische Ketoenole sind nicht offenbart.
Es wurde eine Reihe von Substanzen entdeckt, die in der Lage sind, Pflanzen und/oder Insekten- ACC zu inhibieren. Die PCT Patent Applikation PCT/EP99/01787, publiziert als WO 99/48869, die dem europäischen Patent EP 1 066 258 B l entspricht, bezieht sich auf neue Arylphenyl-substituierte zyklische Ketoenole, zu einer Mehrheit der Prozesse für ihre Herstellung und ihre Nutzung als Pestizide und Herbizide.
Von 3-Acyl-pyrrolidin-2,4-dionen sind pharmazeutische Eigenschaften vorbeschrieben (S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 15 1120 (1967)). Weiterhin wurden N-Phenylpyrrolidin-2,4-dione von R. Schmierer und 1 1. Mildenberger (Liebigs Ann. Chem. 1985, 1095) synthetisiert. Eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde nicht beschrieben.
In EP-A-0 262 399 und GB-A-2 266 888 werden ähnlich strukturierte Verbindungen (3 -Aryl-pyrrolidin- 2,4-dione) offenbart, von denen jedoch keine herbizide. Insektizide oder akarizide Wirkung bekannt geworden ist. Bekannt mit herbizider. insektizider oder akarizider Wirkung sind unsubstituierte, bicyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-355 599, ΕΡ-Λ-4 Ι 5 21 1 und JP-A-12-053 670) sowie substituierte monoeyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-377 893 und ΕΡ-Λ- 442 077). Weiterhin bekannt sind polycyclische 3 -Arylpyrrolidin-2,4-dion -Derivate (EP-A-442 073) sowie I I I- Arylpyrrolidin-dion-Derivate (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-Ah l 3 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, ΕΡ-Λ-0 668 267, WO 96/25 395, WO
96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673,
WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/01 3249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/1 1 1042, WO 05/044791 ,
WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868,
WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551,
WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO10/052161, WO 10/063378, WO 10/063670, WO10/063380, WO10/066780, WO10/102758, WO2010/135914, WO2011/067131, WO2011/067135, WO2011/067203 und WO2011/067240.
Außerdem sind ketalsubstituierte 1 -H-Arylpyrrolidin-2,4-dione aus WO 99/16748 und (spiro)- ketalsubstituierte N-Alkoxy-alkoxy-substituierte Aryl-pyrrolidindione aus JP-A-14 205 984 und Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003) bekannt. Außerdem sind aus WO 06/024411 herbizide Mittel enthaltend Ketoenole bekannt.
4 '-Biphenyl -substituierte Tetronsäurederivate werden in WO 2008/022725 für die Therapie viraler
Erkrankungen offenbart.
WO 2005/089118 und WO2007/039286 offenbaren generisch stickstoffhaltige bizyklische Strukturen für die Therapie, wobei 5'-Biphenyl-substituierte zyklische Ketoenole nicht spezifisch genannt sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine spezielle Untergruppe der im Stand der Technik beschriebenen arylsubstituierten zyklischen Ketoenole auch humane ACC inhibieren und für die
Therapie von Erkrankungen geeignet sind.
Dabei war nicht vorhersehbar, ob und welche der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen die erfindungsgemäße Aufgabe lösen, nämlich Strukturen darstellen, die bei der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden können.
Der Anmelderin ist nicht bekannt, dass im Stand der Technik 3 -(Biphenyl-3 -yl)-8, 8 -difluor-4-hydroxy- 1 - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one der Formel (Ia) gemäß der vorliegenden Erfindung zur Therapie von Erkrankungen beschrieben sind, insbesondere nicht zur Therapie von Tumorerkrankungen.
Ausgehend von diesem Stand der Technik, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen geeignet sein und Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannten Strukturen aufweisen. Besonders interessant sind dabei Verbindungen, die eine Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen, d.h. humanes ACC1 stärker inhibieren als humanes ACC2.
Dabei sollen vor allem Strukturen tur die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die humanes ACC1 stark inhibieren. Die gesuchten Strukturen sollen dabei humanes ACC1 stärker inhibieren als humanes ACC2, d.h. eine Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen.
Vorzugsweise sollen Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die zusätzlich auch eine, besser mehrere oder am besten sogar alle der folgenden Eigenschaften besitzen: sie inhibieren humanes ACC1 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC50 von weniger als 300 nM, besser von weniger als 200 nM, noch besser von weniger als 100 nM im beschriebenen Assay, sie inhibieren humanes ACC2 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC50 von mehr als 0.5 μΜ, besser von mehr als 1.5 μΜ, noch besser von mehr als 2 μΜ im beschriebenen Assay, das Verhältnis des IC50 für die Inhibition von humanem ACC2 zum IC50 für die Inhibition von humanem ACC1 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen beträgt mindestens einen Faktor 8, besser mindestens einen Faktor 15, noch besser mindestens einen Faktor 20, sie inhibieren die Tumorzeliproliferation von MCF7-Zelllinien nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC 50 von weniger als 250 nM, besser weniger als 100 nM, noch besser weniger als 50 nM im beschriebenen Assay, sie besitzen einen logP/D-Wert von kleiner 3, besser kleiner 2.5 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie besitzen einen iogMA-Wert von kleiner 3, besser kleiner 2.5, noch besser kleiner 2 nach
Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie besitzen eine Proteinbindungskonstante an HSA von größer 1 μηιοΐ/ΐ nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie haben bezüglich der Bindung an humanes Plasmaprotein eine freie Fraktion von mehr als 0.1%, besser von mehr als 0.2% nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie haben ein Verhältnis der freien Fraktionen bezüglich der Bindung an Mäuseplasmaprotein und humanes Plasmaprotein von einem Faktor von weniger als 15, besser weniger als 10 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen, sie haben ein Verhältnis der freien Fraktionen bezüglich der Bindung an das Plasmaprotein verschiedener Spezies, welches zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führt, sie haben pharmakokinetische Parameter, welche zu einer akzeptablen, abgeschätzten Flumandosis führen und die Verabreichung als Medikament erlauben. sie haben eine niedrige Clearance. sie habeen eine hohe Bioverfügbarkeit, sie haben ein moderates bis hohes Verteilungsvolumen, sie haben eine akzeptable relative Bioverfügbarkeit, welche zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führt und die Verabreichung als Medikament erlaubt, sie haben eine abgeschätzte humane Halbwertzeit von nicht mehr als zwei Wochen, sie haben eine in vivo Wirkung im PC3-Xenograft-Maus-Modell, sie haben eine Wirkung im PC3-Xenograft -Maus-Modell mit Plasmaspiegeln, die zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führen,. die für sie abgeschätzte menschliche Tagesdosis liegt unter 2 g, besser unter 1 g pro Patient.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel (la)
wobei
Rla für eine Methylgruppe oder ein Chloratom und
R"" für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3a für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und
R4" für ein Chlor- oder Fluoratom stehen,
sowie deren Salze
besonders gut für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind und die erfindungsgemäße Aufgabe lösen.
Dabei war nicht vorhersehbar, ob und welches der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen die erfindungsgemäße Aufgabe löst, nämlich eine Struktur darstellt, die bei der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden kann.
Umso weniger war es vorhersehbar, ob und welches der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen humanes ACC inhibiert, geschweige denn ob und welches eine Selektivität gegen eine der humanen Isoformen aufweist.
Aus der großen Gruppe der als Insektizide, Fungizide oder Herbizide bekannten zyklischen Ketoenole haben sich die Verbindungen der Formel (la) überraschenderweise durch eine gute Enzyminhibition des humanen ACC's hervorgehoben. Dabei weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Selektivität gegen ACC2 auf und inhibieren vor allem ACCl . Diese Eigenschaft war nicht vorhersehbar und qualifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Therapie mit verringerten
Nebenwirkungen. Unerwünschte Nebenwirkungen haben wahrscheinlich ihre Ursache in der gleichzeitigen Inhibition des humanen ACC2's, während die Wirkungen vor allem auf der Inhibition des humanen ACCl 's beruhen. Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (la), z.B.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und
Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Tri ethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicy clo -hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, o tisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die
erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Appiikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapsein, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophiie Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) können in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.
Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natnumdodecylsulfat,
Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise
Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und
Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß der Formel (Ia), üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East
Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem
Lösungen in Frage. Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia).
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) können insbesondere verwendet werden, um die Zellproliferation und/ oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptosis zu induzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proiiferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
- gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des
Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des
Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
- multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
- Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRC /Y -assoziierte Mammakarzinome
- entzündliches Mammakarzinom.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht -kl einzellige Bronchialkarzinome und
kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
- Meningiome und
Medullobl astome . Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Prostatakarzinome,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometiiumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuro endokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital -Tr akte s sind beispielsweise behandeibar:
Hamblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
intraokulare Melanome
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome
Basaliome
Spinal iome
- Kaposi-Sarkome
Merkelzeilkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
- Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar
Non-I iodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
- Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von:
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, sowie
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozelluiären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, E nd metri u mk arzi no m.
Kolorektalen Karzinomen und Prostatakarzinomen. Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere
Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel
(Ia), insbesondere die Verbindungen:
3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yi)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, - 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yi)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
8,8-Difluor-3-(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-! -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/ oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Flauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere
Flormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/ oder
Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzel Ikar/inomen. Flepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen
Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzmomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzmomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) können allein oder bei Bedarf in
Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine
erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) mit bekannten anti- hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsen- trioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason -Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busul an. Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin,
Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo- rubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan. Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Giiadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyhamstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon -beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Introu A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure- Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, MegestiOl-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna,
Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Piloca in-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium,
Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA119, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sando statin, Sargramost im.
Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid,
Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred. Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan,
Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Tri methylmelamin. Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501 , Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Dee itabin. DN- 101 , Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid. Edotecarin, Efiornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure,
Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-1 lemocyanin. L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafamib, Miproxifen, Minodronat, MS -2 9, liposomales MTP-PE, MX -6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem. Paclitaxel-
Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401 , QS-21 , Quazepam, R-1549, Raloxi en. Ranpirnas, \ 3-cis- Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha- 1 , Tiazofurin, Tipifarnib. Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, Trans ID- l 07R. Valspodar, Vapreotid. Vatalanib, Verteporfm, Vinflunin, Z-100, Zoiedronsäure, sowie Kombinationen hiervon. In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anti- hyperproli erativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre sein können: Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactino- mycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adria- mycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmeiaimn, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Ida- rubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-
Propionat, Thioguanin, Tliiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin. Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des
Proteasoms und von TOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der
Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behand- lung mit einem einzelnen Wirkstoff;
» die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur
Einzelgabe;
· die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlen- therapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. 1. Syntheserouten für Verbindungen gemäß Formel (la)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (la) können hergestellt werden mit den Syntheserouten A und/oder B.
Syntheseroute A
Das Arylbromid-Derivat der Forme
in welcher Rla und R2a die oben genannten Bedeutungen haben, wird in einer Suzuki-Kupplung umgesetzt mit Verbindungen der Formel (lila)
in welcher R3a und R4a die oben genannten Bedeutungen haben und
Aa für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3T steht.
Die Suzuki-Kupplungen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei Normaldruck. Die Reaktionen können auch in einem geschlossenen Gefäß unter Erhitzen in der Mikrowelle durchgeführt werden.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium-Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium,
T etr aki striphenylpho sphinp alladium( 0) , Palladium auf Kohle, Palladium(II)acetat,
Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Palladium(II)acetoacetonat Tri-tert- butylphosphoniumtetrafluoroborat, Dichlor[ 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan -Komplex oder Palladium(II)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl [2',4',6'- tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kalium- oder Cäsiumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natrium- carbonat, Kalium-tert-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Cäsiumcarbonat und/oder wässrige Natriumhydroxid-Lösung, inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1 ,2- Dimethoxyethan.
Die Verbindung der Formel (IIa) kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel
(TVa)
(IVa)
in welcher Rla und R ' die oben genannten Bedeutungen haben und
Ba für Ci-C6-Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl, steht, unter Dieckmann-Kondensations-Bedingungen umsetzt.
Die Dieckmann-Kondensationen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert-butyiat, Natriummethanolat oder -ethanolat, bevorzugt ist Kalium-tert-butyiat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Alkohole wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (IV a) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (Va) oder ein Salz von Verbindungen der Formel (Va)
(Va)
in welcher Ba die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Verbindungen der Formel (Via)
in welcher Rla und R ' die oben genannten Bedeutungen haben, unter Amid-Kupplungs-Bedingungen umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, indem die Verbindungen der Formel (Via) zunächst mit Thionylchlorid oder einem dem Fachmann bekannten äquivalenten Reagenz und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (Va) oder einem Salz der Verbindungen der Formel (Va) in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat umgesetzt werden.
In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30 °C bis 50 °C bei Normaldruck erfolgen. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlor- methan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogen- carbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Λ'-Methyl- piperidin. 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN'-Diethyl- , NN, '-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS- Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-I,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter -Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphon- säure anhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O- (BenzotTiazol-l-yl)-AT,7V,N',AT'-tetra-methyluroniumhexafluoiOphosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)- pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -y\)-N,N,N',N'- tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztiiazol (HOBt), oder
Benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1 - yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen,
Vorzugsweise wird die Kondensation mit PyBOP, TBTU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:
a) : 1. SOCl2, 80 °C, 2, Triethylamin, Dichlormethan, Raumtemperatur;
b) : KOtBu, DMF, 80 °C;
c) : cat. Dichlor[l ,l '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex, Cs2C03, 1 ,2-
Dimethoxyethan/Wasser, Rückfluss. Syntheseroute B
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (Vlla)
in weicher Rla, R2a, R '. R4a und Ba die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Bedingungen in einer Dieckmann-Kondensation umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (Vlla) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (Va) oder ein Salz von Verbindungen der Formel (Va), in welcher B die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (Villa)
in welcher Ria, R2a, R3a und R4a die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Amid-Kupplungs-Bedingungen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (Villa) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (Via), in welcher Rla und R2a die oben genannten Bedeutungen haben, in einer Suzuki- Reaktion unter den oben angegebenen Bedingungen mit Verbindungen der Formel (lila), in
welcher R3a, R4" und Aa die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
a): cat, Palladium(II)acetylacetonat, cat. Tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborat, NaOH, THF/Wasser; b): 1. SOCl2, 80 °C, 2. K2C03, Acetonitril, Raumtemperatur:
c): KOtBu, DM F. Raumtemperatur.
Die für Syntheseroute A und B benötigten Verbindungen der Formel (Va) oder Salze von Verbindungen der Formel (Va), in welcher Ba die oben angegebene Bedeutung hat, können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (FXa) oder ein Salz der Verbindung der Formel (IXa)
(IXa) nach bekannten Verfahren verestert, z.B. analog zu WO2002 02532 oder WO2010/063378. Die Verbindung der Formel (IXa) oder Salze der Verbindung der Formel (FXa) können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Forme! (Xa)
(Xa)
ϊ
nach bekannten Verfahren spaltet, z.B. analog zu WO2002/02532 oder WO2010/063378.
Die Verbindung der Formel (Xa) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (XIa)
(XIa)
s
nach bekannten Verfahren in einer Bucherer-Bergs-Reaktion umsetzt, z.B. analog zu WO2002/02532 oder WO2010/063378.
Alternativ lässt sich mit Hilfe der Strecker-Synthese nach bekannten Verfahren aus dem Keton der Formel (XIa) ein Aminonitril herstellen, welches zu der Aminosäure der Formel (IXa) nach bekannten Verfahren hydrolysiert werden kann. Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:
a): NaC , (NH4)2C03, Wasser/Ethanol, 60 °C;
b): KOI I oder NaOH, Wasser, Rückfluss;
c): SOCl2, z.B. Methanol, 40 °C bis Rückfluss. Abkürzungen und Akronyme:
ca. circa
DMA Dimethylacetamid
DMF Dimethyl formamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EL SD Lichtstreudetektor
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS )
Fp. Festpunkt
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
»eg negativ
NMR Kernresonanzspektrometrie
os positiv
RP Reversed-Pha.se (bei Chromatographie)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
tert tertiär
THF T etrahydro furan
UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography
LC-MS- und HPLC -Methoden: Methode 1 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEI I C18 1 .7 50x2. 1 mm;
Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nM; ELSD. Methode 2 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A:
Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Herstellung der V ergleichs- und Ausfüfarungsbeispiele
Ausgangsverbindungen und Interniediate:
Beispiel I V
(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yi)essigsäure
Zu einer Lösung von 40.0 g (175 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 und WO 2006/29799) in einer Mischung aus 437 ml (437 mmol) entgaster 1 N wässriger Natriumhydroxid- Lösung, 160 ml entgastem Wasser und 160 ml entgastem Tetrahydrofuran wurden unter Argon 33.5 g (192 mmol) (4-Chlor-3 -fluorphenyl)boronsäure gegeben. Man rührte 10 Minuten, versetzte mit 507 mg (1.75 mmol) Tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborat und 532 mg (1.75 mmol) Palladium(II)acetylacetonat und rührte 20 h bei Raumtemperatur. Anschließend gab man Toluol und Wasser hinzu, stellte mit konzentrierter, wässriger Hydrogenchlorid-Lösung einen pH-Wert von 1 -2 ein, rührte 10 Minuten, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Toluol, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 300 ml einer 6/1 -Mischung aus n-Hexan/tert-Butyl-methylether 30 Minuten gerührt, abgesaugt, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 38.0 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300MHz, DM O-d,, ): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.61 - 7.75 (m, 21 1 ). 12.4 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m z = 277 [ M l l j .
Beispiel 2A
8,8-Difluor-l ,3-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion
In 100 ml Wasser wurden 33.0 g Ammoniumcarbonat und 3.50 g Natriumcyanid vorgelegt. Bei Raumtemperatur beginnend wurden 7.70 g 4,4'-Difluorcyclohexanon zugetropft und die Reaktionsmischung über 24 Stunden bei 55 °C bis 60 °C gerührt, dann bei 0 bis 5 °C zwei Stunden gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Eiswasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 10.1 g (88 % d. Th.) der Tite! Verbindung.
11-NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm] = 1.77 - 1.84 (m, 211 ). 1.93 - 2.09 (m, 411 ). 2.17 - 2.28 (m, 211 ).
Beispiel 3A
l-Amino-4,4-difluorcyclohexancarbonsäure
Es wurden 4.10 g der Verbindung aus Beispiel 2A in 100 ml 30%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung unter Stickstoffgas suspendiert und am Rückfluss über Nacht gerührt. Es wurde auf ca. 25% des Volumens eingeengt und bei 0 - 10 °C mit konzentrierter wässriger Hydrogenchlorid-Lösung auf pl 1 5.5 gestellt. Die Lösung wurde eingeengt und getrocknet. Der Rückstand (4.30 g) wurde direkt in die
Veresterung eingesetzt.
Beispiel 44
Methyl- 1 -amino-4,4-difluorcyclohexancarboxylathydrochlorid
4.30 g der Verbindung aus Beispiel 3A wurden unter Argon in 100 ml Methanol bei 0 bis 5 °C vorgelegt. Es wurde 10 ml Thionylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 0 °C gerührt und 24 h bei 70 °C. Anschließend kühlte man auf 5 °C und saugte den Niederschlag ab. Die Lösung wurde einrotiert und der
Rückstand mit Methyl-tert-butylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 5.20 g (quantitativ, enthält noch Salze) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.97 - 2.33 (m, 6H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 3.78 (s, 311 ). 9.00 (s, 311 ). Beispiel 5A
Methyl- 1 -{ [(4'-chior-3 '-fiuor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl] amino } -4 ,4-difluorcyclohexancarboxylat
6.06 g (21.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 7.5 ml (103 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Acetonitril gelöst. 5.00 g (21.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden mit Essigsäureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäureethylester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 140 ml Acetonitril mit 8.76 g (63.4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Unter Eiskühlung tropfte man die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gab man auf Eiswasser, extrahierte mehrfach mit Dichlormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mehrfach mit I N wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 8.22 g (83% d. Tb.) der Tite!verbin- dung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.85 - 2.06 (m, 6H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 211 ). 7.25 (d, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 211 ). 8.50 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]
Bcispict 6A
Methyl- 1 - { [(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino } -4,4-difluorcyclohexancarboxylat
2.53 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.61 g (10 mmol) (4'- Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 2029531 AI und US 2009/298828 AI) zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 3.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung vom Schmelzpunkt 186 °C.
TT-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.07 (m, 61 1 ). 2.1 1 - 2.15 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 7.23 - 7.25 (d, I I I ). 7.43 - 7.45 (dd, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 311 ». 7.63 - 7.66 (m, 211 ). 8.49
(s, I I I ).
Beispiel 7A
Methyl-4,4-difluor-l-{[(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}cyclohexancarboxylat
2.53 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem T etr ahydro für an (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.44 g (10 mmol) (4'- Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 2.84 g (60% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 187 °C.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.88 - 2.14 (m, 8H), 2.27 (s, 31 1 ). 3.54 (s, 3H), 3.59 (s, 21 1 ). 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, I i i ). 7.63 - 7.66 (m, 211 ). 8.48 (s, I I I ).
Beispiel 8A
Methyl-l-{[(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4,4-difluorcyclohexancarboxylat
2.53 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem T etr ahydro für an (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt 2.81 g (10 mmol) (4,4'- Dichlorbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 1943218 A2 und US 2009/215624 AI) zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 3.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 146- 147 °C.
I l-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.89 - 2. 1 7 (m, 8H), 3.56 (s, 3 FI), 3.74 (s, 2FI), 7.49 - 7.59 (m, 411 ). 7.67 - 7.71 (m, 31 1 ). 8.56 (s, I I I ). Beispie! 9A
Methyl- 1 - { [(4'-chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3 -yl)acetyl] amino} -4,4-difluorcyclohexancarboxylat
2.53 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.75 g (10 mmol) (4'- Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)essigsäure zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit n-1 lexan. Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 2.59 g (53% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 179-183 °C.
T I-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ [ppm] = 1.89 - 2.15 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 31 1 ). 3.55 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.94 - 6.96 (d, 1H), 7.05 - 7.07 (d, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.46 - 7.48 (m, 2H), 8.46 (s, H D-
Beispiel 10A
Methyl- 1 - { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino } -4,4-difluorcyclohexancarboxylat
22.91 g (100 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI) wurden mit 36.5 ml (500 mmol) Thionylchlorid versetzt und bei 80 °C gerührt bis die Gasentwicklung beendet war und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst (Lösung A), 25.3 g (1 10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 308 ml THF vorgelegt, bei 20 °C 21.3 ml Triethylamin zugetropft, danach Lösung A unter Kühlung zugetropft und bei Raumtemperatur bis zum vollständigem Umsatz weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit THF nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methyl -tert-butylether umkristallisiert. Man erhielt 33.6 g (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, D SO-d,,): δ [ppm]= 1.91 - 2.02 (m, 6H), 2.09 - 2.13 (m, 211 ). 2.19 (s, 31 1 ). 3.54 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 7. 1 1 - 7.13 (d, I I I ). 7. 1 - 7.33 (dd, I I I ). 7.39 - 7.40 (d, I I I ). 8.54 (s, I I I ).
Beispiel IIA
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]di
1 1.0 g (27.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A wurden in einer Lösung von 22 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 10 ml DMA und 3.54 g (1.1 eq.) Kalium-tert-butylat bei 20 - 30 ° C zugetropft und für 1 h bei 30 °C weiter gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit wässriger IN Salzsäure auf pH 2 ein, saugte den erhaltenen Rückstand ab, wusch mit Wasser nach und trocknete im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C. Das Produkt wurde mit heißem Methyl- tert-butylether aufgeschlämmt, mit n-Hexan versetzt, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 11.0 g (97% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 89%.
TT-NMR (400MHz, DMSO-d,,): δ [ppm]= 1.53 - 1.56 (m, 211 ). 1.92 - 2.23 (m, 61 1 ). 2.11 (s, 3H), 7. 1 7 -
7.19 (d, I I I ). 7.24 (d, I I I ). 7.36 - 7.40 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 1 1.2 (s, 1H). Ausgangsverbindungen und Intcrmcdiatc für Vergleichsbeispiele:
Beispiel 12A
Methyl- 1 - { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino } cyclohexancarboxylat
2.06 g (9.00 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 3.7 ml (51.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 20 ml Dichlormethan.2.09 g (10.8 mmol) Methyl- 1 -amino-cyclohexancarboxylathydrochlorid wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst, mit 55 mg (0.45 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.1 ml (22.5 mmol) Triethylamin versetzt und 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte 36 h bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan. wusch mit Wasser, IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.80 g (84% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1. 1 (in. III).1.37 - 1.58 (m, 511).1.59 - 1.73 (m, 211). 1.86 - 1.99 (m, 211).2.19 (s, 311).3.51 (s, 2H), 3.54 (s, 311).7.10 (d, III).7.30 (dd, 1H), 7.39 (d, III).
8.26 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
Beispiel 13A
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 2.80 g (7.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1 .71 g (15.2 mmol) Kalium-tert-butyiat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzte man mit Wasser und tropfte wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2.33 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
T I-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.09 - 1.27 (m, I I I ). 1.30 - 1.41 (m, 211 ). 1 .5 1 - 1.72 (m, 51 1 ). 1.76 - 1.90 (m, 211 ). 2. 1 1 (s, 31 1 ). 7. 17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.87 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [ M * H | " .
Beispiel 14A
Methyl-cis-1 - { [(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
19.0 g (82.9 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI) wurden unter Stickstoff in 97 ml (1327 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 20.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl. 10.00 g (38.22 mmol) Methyl-cis-1 -amino-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid ( EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 9.67 g (95.54 mmol) Triethylamin und 233 mg (1.91 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 95 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 9.46 g (38.22 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)acetylchlorid in 95 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanolgradient) . Nach Eindampfen und Trocknen wurden 8.84 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde. Beispie! ISA
Zu 8.80 g (20.17 mmol) Methyl-cis-1 - { [(5-brom-2-methylpbenyl)acetyl] amino } -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 14A) in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 4.53 g (40.34 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient) . Nach Trocknen erhielt man 5.23 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
T I-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppmj = 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.58 - 1 .72 (m, 2( 1 ). 1 .77 - 1.86 (m, 21 1 ».
1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.12 - 2.28 (m, I I I ). 7.14 (d, I I I ). 7.19 (d, I I I ). 7.33 (dd, 1H), 8.33 (s, I I I ). 1 1.01 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [ M * H j .
Beispiel 16A
Methyl-cis-1 - { [(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl] amino } -4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
5.00 g (19.18 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 2029531 A I und US 2009/298828 AI) wurden in 36.51 g (306.84 mmol) Thionylchlond gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 5.4 g (100% d. Tb.) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid als bräunliches Öl. 5.00 g (19.09 mmol) Methyl-cis-l-amino-4-(trifluormethyl)cyclo-hexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 4.83 g (47.73 mmol) Triethylamin und 1 1 7 mg (0.955 mmol) N.N- Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 40 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 5.33 g (19.09 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid in 40 ml
Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 6.36 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 1.80 (m, 61 1 ). 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.56 (s, 211 ). 7.19 (d, I I I ). 7.40 (dd, I I I ). 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 8.34 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
Vergleichsbeispiele :
für Ausführungsbeispiei 1-1
±»
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l -azaspiro[4.5]dec-3-en- 2 -on
Zu 5.00 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 500 ml entgastem 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 1.01 g (1.24 mmol) Dichlor [1 , l'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichlormethan-Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 3.24 g (18.5 mmol) (4-Chlor-3-fluoiphenyl)boronsäure und eine Lösung von 14. 1 g (43.3 mmol) Cäsiumcarbonat in 30 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 10 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, trennte die wässrige Phase ab, versetzte mit Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester-Gradient) und durch Kristallisation aus Essigsäureethylester erhielt man 2.48 g (44% d. Th.) der Titelverbindung.
T I-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.62 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.05 (m, 411 ). 2.19 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, I I I ). 7.32 (d, 1H), 7.4 ! (d, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd,
1H), 8.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M H IJ .
V.l-b = Tabelle 1, Zeile 3, S. 41 und Tabelle 2, Zeile 3, S.44 der WO08/06791 1
3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 15 ml entgastem 1,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 36.4 mg (0.05 mmol) Dichlor[l ,l'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 1 17 mg (0.67 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 509 mg (1.56 mmol) Cäsiumcarbonat in
0.9 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten unter Mikrowellenbestrahlung auf 150 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 0.3 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, versetzte mit Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieselgel ab. wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch HPLC- Chromatographie (C18-Phase, Eluent: Wasser/Acetonitrilgradient/0.1 % Ameisensäure) erhielt man 43.7 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. T I-NMR (300MHz, DMSO-d6): 1 .1 ! - 1.28 (m, 1H), 1.33 - 1.44 (m, 2H), 1.52 - 1.73 (m, 51 1 ). 1.78 - 1.92 (m, 211 ). 2.19 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 211 ). 7.64 (t, I I I ). 7.70 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.77 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H . für Ausführungsbeispiel 1-2
V .2-a
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethy
Zu 6.36 g (13.59 mmol) Methyl -cis-1 - {[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 16A) in 68 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3.05 g (27.18 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetatgradient) gereinigt. Nach Eindampfen erhielt man 4. 1 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
Ί-Ι-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1 .40 - 1.55 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 211 ). 1.78 - 2.02 (m, 41 1 ). 2.15 (s, 3H), 2. 1 7 - 2.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, I I I ». 7.42 - 7.5 1 (m, 31 1 ). 7.58 - 7.66 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
V.2-h = Beispiel I- l -a l S der WO03/059065
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]di
!H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 1.10 - 1.29 (m, I I I ). 1.33 - 1.43 (m, 211 ). 1.52 - 1.73 (m, 51 1 ). 1.78 - 1 .92 (m, 2H), 2. 19 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.35 (d, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 211 ). 8.10 (br. s.,
1H), 10.82 (br. s, I I I ). Tabelle V zeigt die Vergleichsbeispiele, welche die Anmelderin als den nächstliegenden Stand der Technik ansieht in der Übersicht.
AusfOhrungsheispiele: Beispiel 1 -1
3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]d(
Zu 8.19 g (18.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 80 ml N.N-Di methyl formamid wurden unter Stickstoff 2.23 g (19.9 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung bis zu einem pH-Wert von 1-2 hinzu, rührte 30 Minuten, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete den Niederschlag. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt in IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, durch Ansäuern mit wässriger 1 N Salzsäure ausgefällt, 30 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 7.50 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.50 - 1.62 (m, 21 1 ». 2.05 - 2.31 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 7.32 (d, I i i ). 7.41 (d, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.64 (t, I I I ». 7.69 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 1 1.08 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+.
Beispiel 1 -2
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yi)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Zu 11.1 g (25.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 22 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden unter Argon bei 20 bis 30 °C 3.31 g (28.0 mmol) Kalium-tert-butylat in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 3 h bei 30 °C. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchiorid-Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu, saugte den Niederschlag ab und wusch mit Wasser nach. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen, mit 50 ml IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert, die wässrige Phase mit wässriger 1 N Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, zur Reinigung mit 25 ml heißem Acetonitril auf dem Ultraschallbad aufgeschlämmt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5.70 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ = 1.54 - 1.56 (d, 2H), 2.07 - 2.33 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 7.29 - 1H), 7.36 (d, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 211 ). 8.28 (s, 1H), 1 1 .5 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H . Beispiel 1 -3
8,8-Difluor-3-(4'-fluor-4-methyibiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiiO[4.5]dec-3-en-2-on
2.80 g (5.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in einer Lösung von 8 ml DMA (N,N-
Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1.75 g (2.5 eq.) Kalium-tert-butylat bei 20 °C zugetropft und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Essigester/n-Hexan 1 : 1) erhielt man 1.07 g (44 % d. Th.) der Titel Verbindung.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ [ppm]= 1.55 - 1.57 (m, 211 ). 2.07 - 2.30 (m, 6H), 2.19 (s, 31 1 ). 7.24 - 7.34 (m, 41 1 ). 7.45 - 7.47 (dd, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 211 ). 8.28 (s, 1H), 1 1 .05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+Hf, Beispiel 1-4
3-(4,4'-Dichlorbipbenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy
3.20 g (5.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in einer Lösung von 14 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 9 ml DMA und 1.69 g (2.5 eq.) Kalium-tert-butylat bei 20 °C zugetropft und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pl I 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Essigester/n-Hexan 1 : 1) erhielt man 1.50 g (52% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt Fp. 156 ° C.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.50 - 1.62 (m, 2H), 2.02 - 2.24 (m, 6H), 7.50 - 7.57 (m, 41 1 ). 7.58 - 7.65 (m, I I I ). 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 1 1 .4 (s, I I I ). LC-MS (Methode 1): R, = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
Beispiel 1 -5
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
2.55 g (5.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A wurden in einer Lösung von 5 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1.88 g (3 eq.) Kalium-tert-butylat bei 20 °C zugetropft und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Essigester/n-Hexan 2: 1) erhielt man 0.87 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung. T I-NMR (400 MHz, D O-d,,): δ [ppm]= 1.55 (m, 21 1 ). 2.07 - 2.33 (m, 6H), 1.98 (d, 3H), 2.1 3 (s, 3H), 7.03 - 7.05 (d, 1H), 7. 1 1 - 7.13 (d, 1H), 7.28 - 7.3 1 (m, 2H), 7.46 - 7.49 (m, 21 1 ). 8.22 (s, 1H), 10.95 (s, H I ).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+. Beispiel 1 -6 3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
in 5 ml Ethylenglykoldimethylether wurden 0.74 g (2.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA vorgelegt, 14.5 ml 2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung zugetropft und 10 mg Bis(trisphenylphosphin)palladium(II)chlorid zugegeben. Anschließend gab man 0.35 g (2.2 mmol) 3,4- Difluorphenylboronsäure zu und rührte über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen wurde mit IN wässriger Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch eine P1 .C-T ennung an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 1/1 als Eluationsmittel. Man erhielt 0.7 g (70% d. Th.) der Titelverbindung. Anschließend wurden 395 mg nochmals mittels HPLC gereinigt [Säule: Chromatorex C18, 10 im, 125 mm x 30 mm; Eluent: Was s er/Acetonitril -Gradient unter Zusatz von 0.1 % Ameisensäure]. Man erhielt 121 mg der Titelverbindung.
T l-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.49 - 1.63 (m, 2H), 2.02 - 2.35 (m, 9H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1 1 1 ). 7.43 - 7.57 (m, 3H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 1 1.08 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. 3- Assavs
3.1 Human ACC-Enzymassays Die ACCl - und ACC2- Inhibitionsdaten wurden mit beiden im folgenden beschriebenen Assays erhoben. Normalerweise wurde für beide Messungen eine gemeinsame serielle Verdünnungsreihe der
Testsubstanzen erstellt und von dieser Verdünnungsreihe dann mit einem 384well-50-nl-Kapillarpipettor (Hummingbird™ von Genomics Solutions) mehrere Substanzplattenkopien erstellt. Diese wurden dann jeweils in dem ACCl - und dem ACC2-Assay verwendet, so dass für eine optimale Vergleichbarkeit beide Enzyminhibitionsmessungen mit Kopien derselben Substanzverdünnungsreihe durchgeführt wurden.
Human ACCl Enzymssay Die hACC 1 -inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACCl-Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Glo™-Nachweissystems der Firma Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri- phosphat (ATP) mittels einer Adenylatzyclase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer luziferasebasierten Reaktion in ein Glow- Lumineszenzsignal umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes ("-terminal FLAG-getagtes humanes ACCl (Acetyl-Coenzym A Carboxylase alpha Transkript Variante 1) (GenBank Accession No. NM 198834 ) (Aminosäuren 39
Ende ) verwendet, exprimiert in Baculovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Anti- FLAG- Affinitätschromatographie.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DM SO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte ( Greiner Bio-One. Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μΐ einer Lösung von hACCl in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 2 mM MgCl2, 2 mM Kaliumeitrat, 12 m Nal lCCk 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri -phosphat (ATP, 100 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μΜ =>Endkonzentration in 5 μί Assayvolumen ist 10 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACCl wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 1 ,75 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des„ADP-GLO-Reagenz" ( ] : | ,5-fach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überführen. Anschließend wurden 2,5 μί des„Kinase Detection Reagenz"
(l,2fach konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Elmer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der hACCl genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 bis I nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 nM and 1 nM, die
Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 1 OOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
Human A C C 2- F. n zy m a s s a
Die hACC2-inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACC2-Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Glo™-Nachweissystems der Finna Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri- phosphat (ATP) mittels einer Adenylatzyclase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer luziferasebasierten Reaktion in ein Glow- Lumineszenzsignal umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes C -terminal FLAG-getagtes humanes ACC2 (Acetyl-Coenzym A Carboxylase 2, GenBank Accession No. NP 001084) (Aminosäuren 27 - Ende) verwendet, exprimiert in Baculovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Anti-FLAG- Affinitätschromatographie. Für den Assay wurden 50 nl einer 1 OOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One. Frickenhausen, Deutschland) pipettiert. 2,5 μΐ einer Lösung von hACC2 in Assaypuffer [50 inM HEPES/NaOH pH 7.5. 2 in MgCl2, 2 inM Kaliumcitrat, 12 mM Nal lCO ,. 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri-phosphat (ATP, 100 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACC2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 2 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des„ADP-GLO-Reagenz" (l : l ,5-fach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überführen. Anschließend wurden 2,5 μΐ des„Kinase Detection Reagenz" (l,2fach konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung I h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Elmer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der hACC2 genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μ M bis I nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 nM and 1 nM, die
Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der I OOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC5o-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
3.2 Zell-Assays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurden die Substanzen in Zell-basierten Assays getestet, das bedeutet die Fähigkeit der Substanzen die Tumorzellproiiferation nach einer 96 stündigen
Substanzinkubation zu hemmen. Die Zeilviabilität wurde mittels dem CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega) getestet. Die Zellen wurden in einer Dichte von 2000-5000 Zellen/Well
(abhängig von der Zelllinie) in Ι ΟΟμΙ Wachstumsmedium au 96well Microtiterplatten ausgesät. Für jede untersuchte Zelllinie, wurden Zellen auf eine separate Platte zur Bestimmung der Lumineszenz an t=0 Stunden und t=96 Stunden ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C, wurden die
Lumineszenzwerte für die t=0 Proben bestimmt. Die Dosis-Platten für die t=96 Stunden Zeitpunkte wurden mit in Wachstumsmedium verdünnten Substanzen behandelt. Die Zellen wurden dann für 96
Stunden bei 37°C inkubiert, anschließend die Lumineszenzwerte für die t=96-Stunden Proben bestimmt. Für die Datenanalyse wurden die t=0 Werte von den t=96 Stunden Werte abgezogen für behandelte und unbehandelte Proben. Die prozentualen Unterschiede in der Luminescenz zwischen mit Substanz behandelten und Kontrollwerten wurden benutzt um die prozentuale Wachstumshemmung zu bestimmen. Die Substanzen wurden in folgenden Zelllinien untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
ATCC: American Type Culture Collection
NCI: National Cancer Institute
DMSZ: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH
3.3 Analyse der ACC1 Expression in Tumor- and Normalgewebe
Die ACC1 Expression wurde mittels eines Microrrays bestimmt. Dafür wurde die RNA aus
verschiedenen Tumorgeweben und den korrespondierenden Normalgeweben isoliert. Methodisch wurde Trizol RNA extraction Reagenz (Invi trogen) verwendet und eine Aufreinigung mittels des RNeasy Mini Kit (Qiagen) angeschlossen. Ausserdem wurde ein DNase I (Qiagen) Verdau durchgeführt, um genomische DNA zu eliminieren. Zur Qualitätskontrolle wurde eine Analyse der totalen RNA mittels eines RNA LabChip auf einer Agilent Bioanal yzer 2100 Platform (Agilent Technologies) durchgeführt und die RNA Konzentration mittels des Peqlab NanoDrop Systems bestimmt. Zur Hybridisierung wurde der„one-cycle eukaryotic target labeling assay" von Affymetrix verwendet und der Array anschliessend auf einem AffymetrixGeneChip 3000 Scanner (Affymetrix) ausgelesen. Auswertung und
Qualitätskontrolle erfolgten unter Verwendung der Expressionist Pro 4.0 Refiner (GeneData) Software. 3.4 Assa s zur Bestimmung des Oktanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten (iogP/D)
der Membranaffinität (logM A) und
der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (Kd USA) Assay zur Bestimmung des Oktanoi-Wasser- erteilungskoeffizienten (IogP/D):
Der Verteilungskoeffizient Oktanol/Wasser P bzw. D ist ein Schlüsselparameter zur Abschätzung von Membran-Penetration und Permeabilität. Er ist definiert als Verhältnis der Gleichgewichtskonzentrationen einer Substanz im Zwei-Phasensystem Oktanol/Wasser.
P/D = ^
CWasser
P = Partition (engl. Verteilung)
D = Distribution (engl. Verteilung)
cOktanol = Konzentration der Substanz in der Oktanol-Phase
cWasser = Konzentration der Substanz in der wässrigen Phase
Er wird üblicherweise in Form des dekadischen Logarithmus (logP bzw. logD) angegeben. Der logP beschreibt das Verteilungsverhalten einer Substanz, die ausschließlich in ihrer neutralen Form vorliegt. Der logD beschreibt das Verteilungs verhalten einer Substanz bei einem bestimmten pH-Wert; in Abhängigkeit von der Ionisierungskonstante pKa des Substanz, kann dabei ein Teil der Substanz in ionischer, ein Teil in neutraler Form vorliegen. Der iogP/D-Wert der Wirkstoffe wurde mit einer isokratischen HPLC-Methode (HPLC = High Performance liquid ehr om atography) bestimmt (Literatur: OECD Guideline for Testing of Chemicals No. 1 17). Die Methode basiert auf der Korrelation der HPLC-Retentionszeit der Testsubstanz mit der von Referenzsubstanzen mit bekannten Verteilungskoeffizienten. Die Testsubstanz wurde als 10 mM-DMSO-Lösung (DMSO = Dimethylsulfoxid) eingesetzt. 10 μΐ dieser Lösung wurden mit einem Methanol -Wasser-Gemisch im Verhältnis 7 + 3 auf 100 μϊ aufgefüllt.
Die neun Referenzsubstanzen wurden einzeln in Methanol gelöst. Die Konzentration ist der Tabelle 1 zu entnehmen. Es wurden je Ι ΟΟμΙ der Stammlösungen zusammen in ein HPLC-Vial gegeben und mit 300μ1 Wasser gemischt. Tab. I
Zur Bestimmung der Totzeit wurde eine Formamid-Lösung eingesetzt. Dazu wurden 7 mg Formamid in 10 ml Methanol gelöst. ΙΟΟμΙ dieser Stammlösung wurden mit 500μ1 Methanol und 200μ1 Wasser gemischt.
Alle Lösungen wurden mit einem Fluss von l .OOml/min chromatographiert.
Chromatographkche Bedingungen:
HPLC-Anlage Waters Alliance I IT 2790
UV-Detektor DAD Waters 996
MS-Detektor MS Micromass ZQ
HPLC Software Mass Lyn x 4. 1 der Firma Waters
Säule Spherisorb ODS 3μηι 4,6 x 60 mm
Laufmittel Methanol + Wasser mit 0.01 M Ammoniumacetat (0.77g/Liter)
75 + 25, pH 7.0
Einspritzvolumina:
Formamid 5μ1
Reteren/en 5μ1
Testsubstanz 15μ 1
Inj ektionsschema:
Formamid. Referenzen, Testsubstanz 1, Testsubstanz 2, Formamid, Referenzen. Die Auswertung der Retentionszeiten erfolgte im Diodenarray-Detektor (DAD) bei 200-400nm. Mit dem nachgeschalteten Massenspektrometer wurde über die Molekülmasse die Identität der Testsubstanz überprüft. Der HPLC-Lauf wurde mit der Waters-Software Masslynx 4.1 ausgewertet.
Die LogP/D Werte wurden mit der Software "POW Determination" (proprietäre Entwicklung) berechnet.
Assays zur Bestimmung der Membranaffinität iogMA und der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (USA):
Die Bestimmung der Membranaffinität und der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (HSA) erfolgte über die Transil-Technologie (Literatur: A. Loidl-Stahlhofen, A. Eckert, T. Hartmann, M. Schöttner J Pharm Sei 90, 599-606 (2001). Bei Transil® (vertrieben von der Firma Sovicell in Leipzig) handelt es sich um Glaskügelchen (Durchmesser 10 - 12 μιη), auf denen eine doppelschichtige Membran aus Phosphatidylcholin (MA-Transil) oder kovalent gebundenes humanes Serum Albumin (HSA-Transil) aufgebracht ist.
Zur Bestimmung des IogMA und der Proteinbindungskonstante an HSA wurde das kommerziell verfügbare TRANSIL Intestinal Absorption & HSA Binding Combined Assay Kit verwendet. Dabei handelt es sich um eine 96 well Mikro titerplatte (96 well-MTP), gefüllt mit Transil, mit der für jeweils acht Wirkstoffe die Bindung an MA-Transil und HSA-Transil bestimmt werden kann. Für jeden Wirkstoff steht eine Reihe mit 12 wells auf der Transil-Piatte zur Verfügung. Zwei Wells dienen als Referenz und sind nur mit Puffer pl I 7.4 befüllt. Fünf weitere Wells enthalten MA-Transil in unterschiedlicher ansteigender Konzentration, die fünf restlichen wells enthalten HSA-Transil in unterschiedlicher ansteigender Konzentration.
Um die Bindung eines Wirkstoffs an Transil zu ermitteln, wurde der Überstand der wells mit Transil gegen die Referenzlösung ohne Transil über HPLC-MS-Kopplung (HPLC-MS = Highperformance liquid Chr mat graphy -mass spectrometry) quantifiziert.
Die Durchführung des Assays im Einzelnen:
Vom internen Substanzlager wurden die Wirkstoffe in einer 96 well-MTP geliefert. Diese Platte wird als Mutterplatte bezeichnet. Pro well waren 30μ1 einer 10 mmol Wirkstofflösung in DMSO (Dimethylsulfoxid) enthalten. Zwei wells am Anfang (well AI) und am Ende der Platte (well 1 1 1 ) wurden mit 30μ1 10 mmol Warfarinlösung in DMSO befüllt. Warfarin, dessen Membranaffinität und Bindung an HSA bekannt ist, dient zur Überprüfung der Richtigkeit der Messung. Aus der Mutterplatte wurde eine Tochterplatte mit der Verdünnung 1 zu 4000 mit einem Gemisch Puffer pH 7.4 und DMSO im Verhältnis 1+1 hergestellt. Die Wirkstoffkonzentration pro well betrug 2.5 μιηοΙ/Liter, das Volumen pro well betrug 400 μΐ.
Mit einem Hamilton-Pipettierroboter Microlab STAR wurden die 96 Wirkstoffe aus der Tochterplatte auf insgesamt 12 Transil-Platten verteilt. Pro well der Tochterplatte wurden 12 mal 20μ1 entnommen. Die Konzentration je well in der Transil-Platte betrug 0.25μΓηο1/ΤίίεΓ, einer Verdünnung 1 zu 10 entsprechend. Der Gehalt an DMSO lag bei 5%.
Die befüllten Transil-Platten wurden je zwei Minuten resuspendiert, anschließend mindestens zwei Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei 600 Umdrehungen pro Minute für fünf Minuten zentrifugiert. Anschließend wurde vom Pipettierroboter 20 μΐ Überstand aus jedem Well der Transil-Platte abgenommen und in eine separate Mikrotiterplatte überführt. Dabei wurden jeweils die Überstände von vier Transil-Platten in einer Mikrotiterplatte vereinigt („gepoolt"), so dass am Ende drei gepoolte Mikrotiterplatten mit je 80μ1 Lösung und einer Wirksto ffkonzentr ati on von 62.5 nM pro Well vorlagen.
Bevor die Wirkstoffe mittels HPLC-MS quantifiziert werden können, muss für jeden Wirkstoff eine Optimierung durchgeführt werden, bei der durch einmalige Injektion Tochterion sowie optimale elektrische Spannungen ermittelt werden. Dazu fertigte der Pipettierroboter von der Mutterplatte eine Verdünnung von 1 zu 10 000 000 in einem Acetonitril-Wasser Gemisch im Verhältnis 8 + 2 in einer separaten Mikrotiterplatte an.
Diese Mikrotiterplatte wurde mit der Software Discovery Quant Optimize der Firma AB Sciex an der HPLC-MS vermessen. Die drei gepoolten Mikrotiterplatten wurden mit der Software Discovery Quant Analyze der Firma AB Sciex an der HPLC-MS vermessen.
Cfaromatographiscne Bedingungen:
HPLC-MS-System: Agilent 1200 Rapid resolution 1 1 PIX"
Sciex Triple Quad 5500 Massenspektrometer (Firma AB Sciex)
PAL Autosampier DLW Option
Software: Analyst 1.4 (Firma AB Sciex)
Discovery Quant Optimi e (Firma AB Sciex)
Discovery Quant Analyze (Firma B Sciex)
Optimierung:
Säule:
Inj ektionsvolumen :
Flussrate: 0 min -> 80μ1/ιηίη
0.20 - 0.65 min-> 30μ1/ππη 0.66 - 0.7 min -> 150μ1/ηιίη
Fließmittel: A = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure
B = Wasser + 0.05% Ameisensäure
Isokratisch A:B 8 + 2
Analyse:
Säule: Poroshell 120 SB-C18 2.7μιη 3 x 30 mm
Inj ektions volumen : 2 μΐ
Flussrate: 1 ml/min
Fließmittel: Gradient
A = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure
B = Wasser + 0.05% Ameisensäure
0 min - - 95% A, 5% B
0 - 1.0 min -> 5%A, 95%B linear steigend
1 .0 - 2.2 min -> 5% A, 95%B isokratisch
2.21 -2.3 min -> 95%A, 5% B isokratisch
3.5 Bestimmung der Plasmaproteinbindung durch Gleichgewichisdia!yse
Die Bestimmung der Bindung von Prüfsubstanzen an Plasmaproteine erfolgt durch Gleichgewichtsdialyse mit Hilfe der Ht-Dialysis Apparatur (96well) aus Teflon und einer semipermeablen Membran (regenerierte Cellulose, MW CO 12-14K). Diese trennt je 150 μΐ einer Plasma- und einer Pufferseite (50 M Phosphatpuffer). Die Prüfsubstanz wird in 2 Konzentrationen (üblicherweise 3 und 0.3 μΜ) zur Plasmaseite hinzugefügt und bindet an Plasmaproteine. Der ungebundene Anteil der Prüfsubstanz passiert die Membran passieren und verteilt sich auf beide Seiten bis ein Gleichgewicht eingestellt ist (ca. nach 6-8h bei 37°C). Die Substanzkonzentration auf Puffer- und Plasmaseite durch LC-MS-Analytik ermittelt. Dafür werden beide Seiten durch Verdünnung mit Puffer oder Plasma auf die gleiche Matrix (10% Plasma) gebracht und anschließend mit Methanol gefällt. Aus dem Quotienten der Puffer- und Plasma-konzentration berechnet sich die freie (ungebundene) Fraktion (fu). Als Kontrollen werden Stabilitätsproben, Wiederfindungsproben mitgeführt. Zusätzlich wird die Substanz in Puffer gegen Puffer dialysiert, um die unspezifische Bindung an Apparatur und Membran und die Einstellung des Gleichgewichtes zu überprüfen. Da es während der Inkubation durch den osmotischen Druck der Plasmaproteine zu einer Verdünnung des Plasmas kommt (Volumenshift), wird dieser mögliche Fehler durch Auswiegen von Leerplasmaproben ermittelt und in die Berechnung der fu einbezogen. Die Gleichgewichtseinsteilung und Plasmastabilität sollte einen Wert von 80% nicht unterschreiten und die Recovery mindestens 30% betragen. Eine freie Fraktion von <1% wird als hohe, zwischen 1 und 10% als moderate und von >10% als niedrige Plasmaproteinbindung bezeichnet. 3.6 Pharmakokinetische Parameter
Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter einer Prüfsubstanz in der Ratte und im Hund 1 lierzu wurden die Prüfsubstanzen sowohl lur die intravenöse als auch für die intragastrale Applikation in gelöster Form appliziert, wobei verträgliche Lösungsvermittler wie PEG400 und/oder Ethanol in verträglicher Menge verwendet wurden.
Intravenöse Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.1 - 1 mg/kg appliziert. Die Applikation erfolgte in der männlichen Ratte als bolus Injektion, im weiblichen Hund als Infusion (15 Min). Dabei wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach bolus Injektion bzw. vor und nach der 15-minütiger Infusion ca. 100- 150μΙ. Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis (Ratte) oder aus der vena saphena (Hund) entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-I leparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt. Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15min bei 3000Upm wurde ein Aliquot von ΙΟΟμί dem IJberstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400μΙ_, kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei 20°C ausgefroren, danach wiederum für 15min bei 3000 UpM zentrifugiert, bevor 15 μί, des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC- System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion.
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®): CLplasma: Gesamtplasma-Clearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h); CLblood: Gesamtblut-Clearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h), wobei (CLblood = CLplasma*Cp/Cb); Vss: Apparentes Verteilungsvolumen im steady State (in L/kg); tl/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale tl/2, in h); AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(0- tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); Cmax.norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); Cb/Cp: Verhältnis der Blut zu Plasma Konzentrationsverteilung. Intragasirale Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.3 - 1 mg/kg mittels einer Sonde intragastral als Bolus an nüchterne männliche Ratten oder weibliche Hunde appli/iert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Applikation wurden ca. 100 - 150u L Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis (Ratte) oder aus der Vena saphena (Hund) entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-1 leparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt (Kühlschrank). Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15min bei 3000Upm wurde ein Aliquot von ΙΟΟμΙ, dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400μΙ. kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach für 15min bei 3000UpM zentrifugiert bevor 150μί, des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®):
AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(0-tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg L); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); tl/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale tl/2, in h); Fobs%: beobachtete orale Bioverfügbarkeit, AUC(0-tn)norm nach i.g. Gabe geteilt durch AUC(0-tn)norm nach i.v. Gabe, tmax: Zeitpunkt, zudem die maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma gemessen wird.
Zur Berechnung der relativen Bioverfügbarkeit einer Testsubstanz wird die AUC(0-tn)norm nach i.g. Gabe einer mikrokristallinen Substanz-Suspension geteilt durch die AUC(0-tn)norm nach Gabe einer Substanz-Lösung. 3.7. in-vivo-VVirksanikeit
Xeeograft Modell Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit im lebenden Organismus wurden Xenograft-Modelle in immunsupprimierten Mäusen verwendet.
Zunächst wurde hierzu die maximal tolerierbare Dosis (MTD) nach folgendem Protokoll ermittelt:
Weibliche Nacktmäuse (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) erhielten über einen Zeitraum von 3 Wochen täglich oral eine definierte Dosis der Testsubstanz und wurden täglich bezüglich
Sterblichkeit und Körpergewicht beobachtet. Als MTD definiert wurde die höchste verabreichbare Dosis, bei der während der Behandlungsphase kein Tier starb und es nicht zu einem mehr als 10% Abfall des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangsgewicht kam. Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit wurden dann Xenograftmodelle verwendet, in denen die Testsubstanzen an ihrer MTD oder, falls diese zuvor nicht zu ermitteln war, an der im Standard- Vehikel höchsten formulierbaren Dosis sowie zum Teil auch in niedrigeren Dosierungen gegeben wurden. Es wurde primär ein Prostatakarzinommodell mit hormon-unabhängigen humanen PC -3 Zellen in männlichen Nacktmäusen (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) verwendet. Hierfür wurden pro Tier 3 Mio Tumorzellen (suspendiert in Medium + Matrigei) 1 : 1 , final 0,1 ml) in die Flanke subcutan injiziert. Wenn die Tumore 20-30 mm2 Tumorfläche erreicht hatten, wurden die Mäuse in die
Therapiegruppen randomisiert und mit der Therapie begonnen. Die Therapie wurde dann unter 2-3-mal wöchentlicher Messung von Tumorfläche und Körpergew icht fortgesetzt, bis die durchschnittliche Tumorgröße in der Kontrollgruppe, die nur den Vehikel der Testsubstanz erhalten hatte, oder in einer der Behandlungsgruppen 130-160 mm2 erreicht hatte. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Versuch in allen Gruppen abgebrochen und die präparierten Tumore gewogen.
Als primärer Erfolgsparameter wurde der T/t - Wert kalkuliert anhand des Effektes auf das finale Tumorgewicht errechnet: Mittelwert der Tumorgewichte in der Behandlungsgruppe dividiert durch den Mittelwert der Tumorgewichte in der Vehikelgruppe. 4. Ergebnisse
4.1, Enzymassay
M Nessungr. Die Tabelle 2 fasst die i P N Eätrparaonr.rgebnisse in Bezug auf die Ausfall rungs- und Vergleichsbeispiele aus den
Enzymassays zusammen. Für die genaue Bestimmung der Selektivität wurden jeweils die Messungen der Inhibition von ACCl und ACC2 (jeweils IC50-Bestimmungen) paarweise miteinander verglichen, bei denen in beiden Assays Kopien derselben Substanzverdünnungsreihe verwendet wurden. Wenn entweder die die ACCl - oder die ACC2-IC50-Bestimmung aufgrund mangelnder Datenqualität nicht ausgewertet wurde, blieben j eweils beide Messungen unberücksichtigt und wurden nicht in der Tabelle aufgeführt. Die Selektivität der Hemmung von ACCl gegenüber der Hemmung von ACC2 wurde dann bestimmt als Mittelwert der in den einzelnen Messungen beobachteten Selektivitäten.
Tab. 2
Verhältnis
Selektivität ACCl vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel IC50 1C50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ± [μιηοΐ/ΐ] (jeweilige
Standardabweichung) Messung)
1 1 0.053 2.780 52.7
2 1 0.054 3.239 59.9
3 1 0.1 17 3.371 28.8
4 1 0.125 2.112 16.9
1 -1 33.8 ± 15.3
5 2 0.069 2.515 36.3
6 2 0.095 3.744 39.6
7 3 0.058 0.957 16.5
8 3 0.097 1 .914 19.7
1 1 0.068 2.35 34.7
2 1 0.080 2.07 26.1
3 2 0.099 2.45 24.6
4 2 0.109 2.79 25.5
1 -2 13.4 ± 4.5
5 3 0.072 0.65 9. 1
6 3 0.065 1.28 19.7
7 2 0.135 1.23 9.1
8 2 0.153 1 .74 11.4 Verhältnis
Selektivität ACC 1 vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel M N M Nessungressungr.. IC50 IC50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ±
[μηιοΐ/ΐ] [μηιοΐ/ΐ] (jeweilige
Standardabweichung) ii P N P Nä ä t trparaonrrparaonr.. Messung)
1 0.166 > 20 > 120.8
1 -3 1 > 101.8 ± 19.0
2 0.241 > 20 > 82.8
1 0.121 5.48 45.5
i -4 1 39.7 ± 5.7
2 0.091 3.1 1 34.0
1 -5 1 1 0.218 2.70 12.4 12.4
1 0.133 3.87 29.1
1 -6 1 51.9 + 22.8
2 0.107 8.03 74.7
1 0.067 0.580 8.6
V.l -a 9.4 ± 0.8
2 0.059 0.610 10.3
Verhältnis
Selektivität ACC 1 vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel IC50 IC50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ± [μΐΉθ1/1] [μΐΌθΙ/1] (jeweilige
Standardabweichung) Messung)
V. l -b 1 0.043 1.95 45.9 45.9 46.9
1 1 0.109 1.22 11.2
V.2-a 9.8 ± 1.4
2 1 0.1 1 1 0.94 8.4
V.2-b 1 1 0.208 2.40 1 1 .5
12.8 ± 1.3
2 1 0.196 2.76 14. 1
Diese Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen humanes ACC stark inhibieren und eine deutliche Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen. Diese Eigenschaft war unbekannt, nicht nahegelegt und nicht ohne unzumutbaren Aufwand auffindbar. 4.2 Zeli-Assays
Die Tabelle 3 fasst die Ergebnisse in Bezug auf die Ausfiihrungs- und Vergleichsbeispiele
Ceilassays zusammen.
Tab.3
4.3 ACCl Expression in Tumor- und Normalgewebe Die ACCl Expression in Tumor- und korrespondierendem Normalgewebe wurde mitteis Microarray bestimmt (Figur 1). Die Expression von ACCl war signifikant hochreguliert im Vergleich zum
Normalgewebe in Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Bronchialkarzinomen und
Pankreaskarzinomen. 4.4 Oktanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten (logP/D), Membranaffinität (logMA) und Proteinbindung an humanes Serum Albumin (Kd HSA)
Tabelle 4 zeigt die ermittelten logP/D, logMAund Klä I ISA-Werte. Die Auswertung der HPLC-Peaks erfolgte über Discovery Quant Analyze. Die Berechnung der Ergebnisse (logMA bzw. Bindungskonstante an HSA K<j) erfolgte über ein von der Firma Sovicell bereitgestelltes Excelworkbook. Tab.4
4.5 Plasmaproteinbiedung durch Gleichgewichtsdialyse Tabelle 5 zeigt die durch Glei chge wichts analy s e ermittelte Bindung an Plasmaproteine des Menschen, der Maus und der Ratte.
Tab.5
Beispiel fu [%] (human) fu [%] (Maus) fu [%] (Ratte) fu (Maus) / fu (human)
0.35 1.84 0.27 5
1-1 (0.33-0.37, n=3) (1.02-2.71, n=4) (0.26-0.28, n=3)
0.05 1.9
V.l-a - 39
(n=l) (n=l)
0.4 7.46 6.12 19
V.l-b (0.40-0.41, n=2) (7.35-7.57, n=2) (5.61-6.64, n=2)
0.42 3.49 8
1-2 -
(n=l) (2.96-4.02, n=2)
0.07 2.41
V.2-a - 34
(n=l) (n=l)
0.36 2.81 0.71 8
V.2-b (n=l) (1.29-3.87, n=6) (0.14-2.92, n=8) 4.6 Pharmakokinetische Parameter
Pharmakokinetische Parameter aus der Ratte.
Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter aus der Ratte.
Tab. 6
4.7 in-vivo-Wirksamkeit
Maximal toierierbare Dosis (MTB) in der Maus
Das Beispiel 1 - 1 wurde weiblichen Nacktmäusen (NMRI nu/nu) appliziert:
Dosis: s. Tab. 7
Applikationsart: per os
Vehikel: PEG400/Ethanol/Solutol HS 15(70/5/25, v/v/v)
(Solutol HS 15 : Polyoxyethylenester der 12 -Hydroxy Stearinsäure)
Applikationsvolumen: 10ml/kg
Schema: s. Tab. 7
Der Behandlungsphase folgte eine Beobachtungsphase von 21 Tagen. Die dabei aufgetretenen Todesfälle sowie die Wirkung auf das Körpergewicht sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tab. 7
Demzufolge liegt die MTD für eine 21 tägige Behandlung bei lmal täglicher Gabe oberhalb von 100 mg/kg.
Demzufolge liegt die MTD für eine 21 tägige Behandlung bei 2 mal täglicher Gabe oberhalb von 50 mg/kg. in vivo Wirksamkeit im PC3-Xenograft-Model! in der Maus Das Beispiel 1 - 1 wurde nachfolgend im PC-3 Prostatakarzinom-Xenograft -Modeil männlichen Nacktmäusen (NMRI nu/nu) appliziert:
Dosis: s. Tab. 8
Applikationsart: per os
Vehikel: PEG400/Ethanol/Solutol I IS 15 (70/5/25, v/v/v)
Applikationsvolumen: 10ml/kg
Schema: s. Tab. 8
Anzahl der Mäuse: 9
Tab. 8
Therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als T/C -Wert von <= 0,50. Gute Verträglichkeit wurde definiert als maximale Körpergewichts Veränderung von <= minus 10% und 100% Überleben der Versuchstiere. Da es nach Applikation von 80 mg kg und 2 mal täglicher Gabe nach 3 Tagen in individuellen Tieren zu einem Körpergewichtsverlust von mehr als 10% kam. wurde die Dosis ab Tag 4 auf 70 mg/kg und 2mal tägliche Gabe reduziert.
Demzufolge zeigte sich bei 40 mg kg und 2mal täglicher Gabe therapeutische Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
Demzufolge zeigte sich bei 80 mg/kg für die ersten 3 Tage gefolgt von 70 mg/kg (jeweils 2mal täglicher Gabe) therapeutische Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
Vorhersage humaner pharmakokinetischer Parameter und humaner therapeutischer Dosis
Die Vorhersage der humanen pharmakokinetischen (PK) Parameter (Tabelle 9) erfolgte auf Basis der in vivo PK Parameter, die für die Ratte erhoben wurden (single species scaling) unter Berücksichtigung von Spezies-Unterschieden in der freien Fraktion (fu) im Plasma. Die wirksame AUC (area under curve) wurde basierend auf dem gemessenen Plasma Konzentrationszeitprofil bei in vivo Wirksamkeit im PC3- Tumormodell der Maus (nu/nu Maus) bestimmt. Die Ermittlung der therapeutischen Humandosis erfolgte mittels vorhergesagter humaner Clearance (CL), der Annahme einer 100%igen Bioverfügbarkeit (F=l) und der wirksamen AUC im Tiermodell nach folgender Formel:
Dosis = AUC x
Tab. 9
ther. = therapeutisch
her. = berechnet
vorh. = vorhergesagt (fu-korrigiert) Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue halogensubstituierte spirocyclische etoenole der Formel (I), mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Herbizide und/oder Fungizide. Gegenstand der Erfindung sind auch selektiv herbizide Mittel, die halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole einerseits und eine die Kulturpflanzenverträglichkeit verbessernde Verbindung andererseits enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend insbesondere halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole, durch die Zugabe von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen und gegebenenfalls Penetrationsförderem, die entsprechenden Mittel, Verfahren zu ihrer Hersteilung und ihre Anwendung im Pflanzenschutz als Insektizide und/oder Akarizide und/oder Nematizide und/oder Fungizide und/oder zur Verhinderung von unerwünschten Pflanzenwuchs.
Von 3-Acyl-pyrrolidin-2,4-dionen sind pharmazeutische Eigenschaften vorbeschrieben (S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. J_5 1 120 (1967)). Weiterhin wurden N-Phenylpyrroiidin-2,4-dione von R. Schmierer und 1 1. Mildenberger (Liebigs Ann. Chem. 1985, 1095) synthetisiert. Eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde nicht beschrieben.
In EP-A-0 262 399 und GB-A-2 266 888 werden ähnlich strukturierte Verbindungen (3 -Aryl -Pyrrolidin - 2,4-dione) offenbart, von denen jedoch keine herbizide. Insektizide oder akarizide Wirkung bekannt geworden ist. Bekannt mit herbizider, insektizider oder akarizider Wirkung sind unsubstituierte, bicyclische 3-Aryi-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 und JP-A-12-053 670) sowie substituierte monoeyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-377 893, EP-A-442 077 und WO 10/066780).
Weiterhin bekannt sind polycyclische 3-Arylpyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-442 073) sowie 1 1 1- Arylpyrroüdin-dion-Derivate (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, ΕΡ-Λ- 613 885, WO 95/01 971 , WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/1 1 1042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881 , WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/06791 1, WO 08/138551 , WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/1 15262, WO 10/052161 , WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 1 1/098440, WO 1 1/098443, WO 1 1/067135, WO 11/067240). Außerdem sind ketalsubstituierte 1 -H-Arylpyrrolidin-2,4-dione aus WO 99/16748 und (spiro)- ketalsubstituierte N-Alkoxy-alkoxy-substituierte Aryl-pyrrolidindione aus JP-A-14 205 984 und Ito M. et al,, Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003) bekannt. Der Zusatz von Safenem zu etoenolen ist ebenfalls prinzipiell aus der WO 03/013249 bekannt. Außerdem sind aus WO 06/024411 herbizide Mittel enthaltend Ketoenole bekannt. Mit pharmazeutischer Wirkung sind bisher bekannt WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 und DE -Anmeldenummer 102010008640.
Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte /V'-Dihydroluran-2-on-Derivate herbizide Eigenschaften besitzen (vgl. DE-A-4 014 420). Die Synthese der als Ausgangsverbindungen verwendeten Tetronsäurederivate (wie z.B. 3-(2-Methyl-phenyl)-4-hydroxy-5-(4-fluorphenyl)-A^-dihydrofuranon-(2)) ist ebenfalls in DE-A-4 014 420 beschrieben. Ähnlich strukturierte Verbindungen ohne Angabe einer Insektiziden und/oder akariziden Wirksamkeit sind aus der Publikation Campbell et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1985, (8) 1567-76 bekannt. Weiterhin sind 3 -Aryl-Δ3 -dihydrofuran on-Derivate mit herbiziden, akariziden und Insektiziden Eigenschaften bekannt aus: EP-A-528 156, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05 638, WO 98/06 721, WO 99/16 748, WO 98/25 928, WO 99/43 649, WO 99/48 869, WO 99/55 673, WO 01/23354, WO 01/74 770, WO 01/17 972, WO 04/024 688, WO 04/080 962, WO 04/111 042, WO 05/092 897, WO 06/000 355, WO 06/029 799, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067911, WO 08/083950, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 10/133337, WO 10/135914 und WO 11/098440). Außerdem sind 4-Hydroxy-3-mesityl Tetronsäuren in der Publikation Tetrahedron 57, 2001, 4133-4137 beschrieben.
Außerdem sind biphenylsubstituierte lH-Pyrroiidin-dion Derivate mit fungizider Wirkung bekannt (WO 03/059065).
Die Wirksamkeit und Wirkungsbreite dieser Verbindungen ist jedoch insbesondere bei niedrigen Aufwandmengen und Konzentrationen nicht immer völlig zufriedenstellend. Weiterhin ist die Pflanzenverträglichkeit dieser Verbindungen gegenüber den Kulturpflanzen nicht immer ausreichend.
Außerdem sind die toxikologischen Eigenschaften und/oder Umwelteigenschaften dieser Verbindungen nicht immer völlig zufriedenstellend. Es wurden nun neue Verbindungen der Formel (I)
gefunden, in welcher W für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Cyano steht,
X für Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkylthio, Alkylsulfmyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Nitro oder Cyano steht, Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl stehen,
A für Halogen steht,
B tür Halogen oder eine Bindung zum benachbarten Kohlenstoffatom steht, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 und/oder 4 '-Position stehen, D für Ni l oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen steht, worin
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht, M für Sauerstoff oder Schwefel steht, R l für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Polyalkoxyalkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Hetaryl, Phenoxyalkyl oder Hetaryloxyalkyl steht, R2 für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl oder Polyalkoxyalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Phenyl oder
Benzyl steht,
RA R4 und unabhängig voneinander für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkenylthio oder Cycloalkylthio oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Phenylthio stehen,
R.6 und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl stehen, oder gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden und gegebenenfalls substituierten Cyclus bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) können, auch in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, als optische Isomere oder Isomerengemische, in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise getrennt werden können. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Mittel sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im folgenden wird der Einfachheit halber jedoch stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen als gegebenenfalls auch Gemische mit unterschiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.
Unter Einbeziehung der verschiedenen Bedeutungen (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) der Gruppe G ergeben sich folgende hauptsächliche Strukturen (I-l -a) bis (I-l-g), wenn D für NH steht worin
A, B, E, L, M, W, X. Y. Z, R R2, R \ R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Unter Einbeziehung der verschiedenen Bedeutungen (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) der Gruppe G ergeben sich folgende hauptsächliche Strukturen (Ι-2-a) bis (Ι-2-g), wenn D für Sauerstoff steht,
(Ι-2-e): (Ι-2-f):
wonn
A, B, E, L, M, W, X. Y, Z, R 1. R2, R3, R4. R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält: (A) Man erhält substituierte 3-Phenylpyrrolidin-2,4-dione bzw. deren Enole der Formel (I-l-a)
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben. wenn man
N-Acylaminosäureester der Formel (II)
z in welcher
A, B. W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R8 für Alkyl (bevorzugt C } -C6-Alkyl) steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert.
Außerdem wurde gefunden, dass man substituierte 3-Phenyl-4-hydroxy-A^-dihydrofuranon- Derivate der Formel (1-2 -a)
in welcher
A, 6. W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Carbonsäureester der Formel (Iii)
z in welcher
A, B, W, X, Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert.
Außerdem wurden gefunden
(C) dass man die Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-b) bzw. (Ι-2-b), in welchen R ' . A,
B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
oc) mit Verbindungen der Formel (IV) in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat und
Hai für Halogen (insbesondere Chlor oder Br m) steht oder ß) mit C arb ons äur eanhydrid en der Formel (V)
RI-CO-O-CO-R1 in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt;
(D) dass man die Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -c) bzw. (Ι-2-c), in welchen A, B, D, M, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für Sauerstoff steht, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (ί-1 -a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlorameisensäureestern oder Chlorameisensäurethioestern der Formel (VI)
R2-M-CO-Cl (VI) in welcher
R- und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt;
(E) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -c) bzw. (1-2 -c), in welchen R~, A, B, D, M, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und I , für Schwefel steht, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlormonothioameisensäureestern oder Chlordithioameisensäureestern der Formel (VII) in welcher
M und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(F) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -d) bzw. (1-2 -d), in welchen R \ A, B, D, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -a) bzw. (1-2 -a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Sulfonsäurechloriden der Formel (VIII) R3-S02-C1 (VIII) in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(G) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-e) bzw. (Ι-2-e), in welchen L, R^, R- , A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (1-2 -a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Phosphorverbindungen der Formel (IX)
R'
Ha! ~ & x , (IX)
L R in welcher
L, R.4 und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Hai für Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(H) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-f) bzw. (1-2 -f), in welchen E, A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln (I-l-a) bzw. (1-2 -a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, j eweils
mit Metallverbindungen oder Aminen der Formeln (X) oder (XI)
R10 R1 1
Me(OR10)t (χ) (χ| ) in welchen
Me für ein ein- oder zweiwertiges Metall (bevorzugt ein Alkali- oder Erdalkalimetall wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium), t für die Zahl 1 oder 2 und
R ' R ' ' . R ' - unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl (bevorzugt Ci -Cg-Alkyl) stehen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
(I) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -g) bzw. (Ι-2-g), in welchen L, R^, R?.
A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -a) bzw. (1-2 -a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
a) mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel (XII)
R6-N=C=L (XII) in welcher
R6 und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder mit Carbamidsäurechloriden oder Thio carb amids äure Chloriden der Formel (XIII)
in welcher
L, R^ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, umsetzt,
(Ja) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (1-1) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W,
X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln (Ι-Γ) bzw. (1-2 '), in welchen A, B, D, G, W, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und Z' bevorzugt für Brom oder lod steht und dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln (I-l") bzw. (1-2"), in welchen A, B, D, G, W, X und Z die oben genannte Bedeutung haben und Y' bevorzugt für Brom oder lod steht
mit kupplungsfähigen (Het)-arylderivaten, z.B. Phenylboronsäuren der Formeln (XIV a) bzw. (XlVß)
OH OH
Z—B. (XlVa) Y-B. (XlVß)
OH OH oder deren Ester in Gegenwart eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Pd- Komplexe) und in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Kai iumphosphat) kuppelt,
(K) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln (I- 1") bzw. (1-2"), in welchen A, B, G, W, X, und Z die oben genannte Bedeutung haben und Y bevorzugt für Brom oder lod steht
mit halogenierten Alkoholen, z.B. Trifluorethanol der Formel (XV)
Y-OH (XV) in Gegenwart eines Lösungsmittels in Gegenwart eines Kupfersalzes (z. B. Cu-I-J) und in Gegenwart einer Base (z.B. Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid) das Brom- oder Jodatom austauscht. Weiterhin wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel (I) eine sehr gute Wirksamkeit als
Schädlingsbekämpfungsmittel, vorzugsweise als Insektizide, Akarizide, Nematizide, Fungizide und Herbizide aufweisen, darüber hinaus häufig insbesondere gegenüber Kulturpflanzen, sehr gut pflanzenverträglich sind und/oder über günstige toxikologische und/oder umweltrelevante Eigenschaften verfügen. Überraschenderweise wurde nun auch gefunden, dass bestimmte substituierte, cyclische Ketoenole bei gemeinsamer Anwendung mit den im weiteren beschriebenen, die KulnirpIlan/en-Verträglichkeit verbessernden Verbindungen (Safenem/ Antidots) ausgesprochen gut die Schädigung der Kultuipflanzen verhindert und besonders vorteilhaft als breit wirksame Kombinationspräparate zur selektiven Bekämpfung von unerwünschten Pflanzen in Nutzpflanzenkulturen, wie z.B. in Getreide aber auch Mais, Soja und Reis, verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind auch selektiv-herbizide Mittel enthaltend einen wirksamen Gehalt an einer Wirkstoffkombination umfassend als Komponenten mindestens eine Verbindung der Formel (I), in welcher A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
(b') zumindest eine die KuluirpHaii/en-Verträglichkeit verbessernde Verbindung (Safener).
Die Safener sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Sl) Verbindungen der Formel (Sl),
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben: nA ist eine natürliche Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 3;
RA 1 ist Halogen, (C,-C4)Alkyl, (C C4)Alkoxy, Nitro oder (C,-C4)Haloalkyl;
WA ist ein unsubstituierter oder substituierter divalenter heterocyclischer Rest aus der Gruppe der teilungesättigten oder aromatischen Fünfring-Heterocycien mit 1 bis 3 Heteroringatomen aus der Gruppe N und O, wobei mindestens ein N-Atom und höchstens ein O-Atom im Ring enthalten ist, vorzugsweise ein Rest aus der Gruppe (WA 1) bis (WA 4),
(WA1) (wA 2) (wA 3) (VV) mA ist 0 oder 1 ;
RA 2 ist ORA 3, SRA 3 oder NRA 'RA 4 oder ein gesättigter oder ungesättigter 3- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem N-Atom und bis zu 3 Heteroatomen, vorzugsweise aus der Gruppe O und S, der über das N-Atom mit der Carbonylgruppe in (Sl) verbunden ist und unsubstituiert oder durch Reste aus der Gruppe (Ci-C4)Alkyl, (C C )Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, vorzugsweise ein Rest der Formel ORA 3, NHRA 4 oder N(CH3)2, insbesondere der Forme! ORA 3;
RA 3 ist Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit insgesamt 1 bis 18 ("-Atomen;
RA 4 ist Wasserstoff, (C]-C6)Alkyl, (Ci-C6)Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl;
RA 5 ist I I. (C1-C8)Alkyl, (C,-C8)Haloalkyl, (C, -C4)Alkoxy(d -C8)Alkyl, Cyano oder COORA 9, worin RA 9 Wasserstoff, (C C8)Alkyl, (Ci-C8)Haloalkyl, (C,-C4)Alkoxy-(C,-C4)alkyl, (Ci-C6)Hydroxyaikyl, (C3-C12)Cycloalkyl oder Tri-(C1-C4)-alkyl-silyl ist;
RA 6, RA 7, RA 8 sind gleich oder verschieden Wasserstoff, (C C8)Alkyl, (C C8)Haloalkyl, (C3- C!2)Cycloalkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; vorzugsweise: a) Verbindungen vom Typ der Dicblorphenylpyrazolin-3-carbonsäure (Sla), vorzugsweise Verbindungen wie I -(2,4-Dichloiphenyl)-5-ethoxycarbonyl)-5-methyl-2-pyrazoiin-3- carbonsäure, l -(2,4-Dichloiphenyl)-5-ethoxycarbonyl)-5-methyl-2-pyrazolin-3-carbon- säureethylester (Sl -1) ("Mefenpyr-diethyl"), und verwandte Verbindungen, wie sie in der WO-A-91/07874 beschrieben sind; b) Derivate der Dichlorphenylpyrazolcarbonsäure (Slb), vorzugsweise Verbindungen wie l -(2,4-Diclilorphenyl)-5-methyl-pyrazol-3-carbonsäureethylester (Sl -2), l -(2,4-Dichloiphenyl)-5-isopropyl-pyrazol-3-carbonsäureethylester (Sl -3), 1 -( 2.4-Dichlorpheny 1 )-5-( 1 , 1 -dimethyl-ethyl)pyrazol-3-carbonsäureethyl-ester (S 1 -4) und verwandte Verbindungen, wie sie in EP-A-333 131 und EP-A-269 806 beschrieben sind; c) Derivate der 1.5 -Diphen ylpyrazol - -carbonsäure (Slc), vorzugsweise Verbindungen wie 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-5-phenylpyrazol-3-carbonsäureethylester (S 1 -5), l -( 2-Chlorphenyl )-5-p!ieny]pynizol-3-carbonsäure!nethy]estcr (Sl -6) und verwandte Verbindungen wie sie beispielsweise in der EP-A-268554 beschrieben sind; d) Verbindungen vom Typ der Triazolcarbonsäuren (Sld), vorzugsweise Verbindungen wie Fenchlorazol(-ethylester), d.h. l -(2,4-Dichlo henyl)-5-richlormethyl-(lH)-l ,2,4-triazol- 3 -carbonsäureethylester (Sl -7), und verwandte Verbindungen wie sie in EP-A-174 562 und EP-A-346 620 beschrieben sind; e) Verbindungen vom Typ der 5-Benzyl- oder 5-Phenyl-2-isoxazolin-3- carbonsäure oder der 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-3-carbonsäure (Sle), vorzugsweise Verbindungen wie 5-(2,4-Dichiorbenzyl)-2-isoxazolin-3-carbonsäureethylester (Sl -8) oder 5-Phenyl-2-isoxazolin-3-carbonsäureethylester (Sl -9) und verwandte Verbindungen, wie sie in WO-A-91/08202 beschrieben sind, bzw. 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-carbonsäure (Sl-10) oder 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-carbonsäureethylester (Sl-1 1) ("Isoxadifen- ethyl") oder -n-propylester (Sl -12) oder der 5-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl-2-isoxazolin-3- carbonsäureethylester (Sl -13), wie sie in der Patentanmeldung WO-A-95/07897 beschrieben sind.
S2) Chinolinderivate der Formel (S2),
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben: B1 ist Halogen, (C C4)Alkyl, (C C4)Alkoxy, Nitro oder (C,-C4)Haloalkyl; nB ist eine natürliche Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 3;
RH " ist ORB 3, SRb 3 oder NRB 3RB 4 oder ein gesättigter oder ungesättigter 3- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem N-Atom und bis zu 3 Heteroatomen, vorzugsweise aus der Gruppe O und S, der über das N-Atom mit der Carbonylgruppe in (S2) verbunden ist und unsubstituiert oder durch Reste aus der Gruppe (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C )Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, vorzugsweise ein Rest der Formel ORB 3, NHRB 4 oder N(CH3)2, insbesondere der Formel ORB 3;
RB 3 ist Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit insgesamt 1 bis 18 C -Atomen;
RB 4 ist Wasserstoff, (C]-C6)Alkyl, (Ci-C6)Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes
Phenyl;
TB ist eine (Ci oder C2)-Alkandiylkette, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei (Ci- C4)Alkylresten oder mit [(d-C3)-Alkoxy]-carbonyl substituiert ist; vorzugsweise: a) Verbindungen vom Typ der 8-Chinolinoxyessigsäure (S2A), vorzugsweise (5-Chlor-8- chinoiinoxy)essigsäure-(l -methylhexyl)ester ( " Cl oquint oc et-mexyl ' ' ) (S2-1 ), (5-Chlor-8- chinolinoxy)essigsäure-( 1 ,3 -dimethyl-but- 1 -yl)ester
(S2-2), (5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-4-allyloxy-butylester (S2-3),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-l -allyloxy-prop-2-ylester (S2-4),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäureethylester (S2-5),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäuremethylester (S2-6),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäureallylester (S2-7),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-2-(2-propyliden-iminoxy)-l -ethylester (S2-8), (5- Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-2-oxo-prop-l -ylester (S2-9) und verwandte
Verbindungen, wie sie in EP-A-86 750, EP-A-94 349 und EP-A-191 736 oder EP-A-0 492 366 beschrieben sind, sowie (5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure (S2-10), deren Hydrate und Salze, beispielsweise deren Lithium-, Natrium- Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Aluminium-, Eisen-, Ammonium-, quartäre Ammonium-, Sulfonium-, oder Phosphoniumsalze wie sie in der WO-A-2002/34048 beschrieben sind; b) Verbindungen vom Typ der (5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäure (S2b), vorzugsweise Verbindungen wie (5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäurediethylester,
(5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäurediallylester, (5-Chlor-8-chinolin- oxy)malonsäure-methyl-ethylester und verwandte Verbindungen, wie sie in EP-A-0 582 198 beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (S3)
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
Rc1 ist (C,-C4)Alkyl, (C,-C4)Haloalkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Haloalkenyl,
(C3-C7)Cycloalkyl, vorzugsweise Dichlormethyl;
Rc2, Rc3 sind gleich oder verschieden Wasserstoff, (Ci-C )Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C,-C4)Haloalkyl, (C2-C4)Haloalkenyl, (C,-C4)Alkylcarbamoyl-(C1-C4)alkyl, (C2- C4)Alkenylcarbamoyl-(C C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxy-(C C4)alkyl, Dioxolanyl-(d- C )alkyl, Thiazolyl, Furyl, Furylalkyl, Thienyl, Piperidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, oder Rc 2 und Rc 3 bilden zusammen einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Oxazolidin-, Thiazolidin-, Piperidin-. Morphol in-, I lexahydropyrimidin- oder Benzoxazinring; vorzugsweise:
Wirkstoffe vom Typ der Dichloracetamide, die häufig als Vorauflaufsafener
(bodenwirksame Safener) angewendet werden, wie z. B.
"Dichlormid" (N,N-Diallyl-2,2-dichloracetamid) (S3-1),
"R-29148" (3-Dichloracetyl-2,2,5-trimethyl-l ,3-oxazolidin) der Firma Stauffer (S3-2), "R-28725" (3 -Dichloracetyl-2,2,-dimethyl- 1,3 -oxazolidin) der Firma Stauffer (S3-3), "Benoxacor" (4-Dichloracetyl-3 ,4-dihydro-3 -methyl-2H- 1 ,4-benzoxazin) (S3-4), "PPG- 1292" (N-Allyl-N-[( 1 ,3 -dioxolan-2-yl)-methyl] -dichloracetamid) der Firma PPG
Industries (S3-5), "DKA-24" (N-Allyl-N-[(allylaminocarbonyl)methyl]-dichloracetamid) der Firma Sagro- Chem (S3-6),
"AD-67" oder "MON 4660" (3-Dichioracetyl-l -oxa-3-aza-spiro[4,5]decan) der Firma Nitrokemia bzw. Monsanto (S3-7),
"TI-35" ( 1 -Dichloracetyl-azepan) der Firma TRI-Chemical RT (S3-8),
"Diclonon" (Dicyclonon) oder "BAS145138" oder "LA B 145 1 38" (S3-9)
(3-Dichloracetyl-2,5,5-trimethyl-l ,3-diazabicyclo[4.3.0]nonan) der Firma BASF, "Furilazol" oder "MON 13900" ((RS)-3-Dichloracetyl-5-(2-furyl)-2,2-dimethyl- oxazolidin) (S3-10); sowie dessen ( R (-Isomer (S3-1 1).
N-Acylsulfonamide der Formel (S4) und ihre Salze,
die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben: χ.» ist CH oder N; ist CO-NRD 5RD 6 oder NHCO-RD 7;
RD2 ist Halogen, (C,-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Haloalkoxy, Nitro, (Ci-C4)Alkyl, (d-C4)Alkoxy, (C i -C ) Alkylsulfonyl, (C C4)Alkoxycarbonyl oder (Ci-C )Alkylcarbonyl;
RD3 ist Wasserstoff, (C,-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl oder (C2-C4)Alkinyl; RD4 ist Halogen, Nitro, (C C4)Alkyl, (C,-C4)Haloalkyl, (d-C4)Haloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C4)Alkoxy, Cyano, (Ci-C4)Aikylthio, (C,-C4)Alkyl- sulfinyl, (Ci-C )Alkylsulfonyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)Alkylcarbonyl;
RD5 ist Wasserstoff, (C,-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C5- C6)Cycloalkenyl, Phenyl oder 3- bis 6-gliedriges Heterocyclyl enthaltend vD Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die sieben letztgenannten Reste durch vD Substituenten aus der Gruppe Halogen, (d-C6)Alkoxy, (Ci- C6)Haloalkoxy, (C1-C2)Alkylsulfmyl, (Ci-C2)Alkylsuifonyl, (C3-C6)Cycloaikyi, (C,- C4)Alkoxycarbonyl, ( C i -C4) Alkylc arb ony 1 und Phenyl und im Falle cyclischer Reste auch (C1-C4) Alkyl und (Ci-C4)Haloalkyl substituiert sind;
Rn" ist Wasserstoff, (C C6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl oder (C2-C6)Alkinyl, wobei die drei letztgenannten Reste durch vD Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy und (Ci-C4)Alkylthio substituiert sind, oder
R und RD 6 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder
Piperidinyl-Rest bilden;
RD 7 ist Wasserstoff, (Ci-C4)Alkylamino, Di-(Ci-C4)alkylamino, (Ci-C6)Aikyl, (C3-C6)Cycloalkyl, wobei die 2 letztgenannten Reste durch vD Substituenten aus der Gruppe Halogen, (C]-C )Alkoxy, (Ci-C6)Haloalkoxy und (Ci-C )Alkylthio und im Falle cyclischer Reste auch (Ci-C4) Alkyl und (Ci-C4)Haioalkyl substituiert sind; nD ist 0, 1 oder 2; mD ist 1 oder 2; vD ist 0, 1 , 2 oder 3; davon bevorzugt sind Verbindungen von Typ der N-Acylsulfonamide, z.B. der nachfolgenden Formel (S4a), die z. B. bekannt sind aus WO-A-97/45016 worin
Rn (Cj-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, wobei die 2 letztgenannten Reste durch vD Substituenten aus der Gruppe Halogen, (C]-C )Alkoxy, (Ci-C6)Haloalkoxy und (Ci- C4)Alkylthio und im Falle cyclischer Reste auch (Ci-C4) Alkyl und (Ci-C4)Haloalkyl substituiert sind;
RD 4 Halogen, (C,-C4)Alkyl, (C,-C4)Alkoxy, CF3; mD 1 oder 2; ist 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet; sowie Acylsulfamoylbenzoesäureamide, z.B. der nachfolgenden Formel (S4b), die z.B. bekannt sind aus WO-A-99/16744,
z.B. solche worin
RD 5 = Cyclopropyi und (RD 4) = 2-OMe ist ("Cyprosulfamide", S4-1), Rn = Cyclopropyi und (RD 4) = 5-Cl-2-OMe ist (S4-2), R,y = Ethyl und (RD 4) = 2-OMe ist (S4-3),
RD 5 = Isopropyl und (RD 4) = 5-Cl-2-OMe ist (S4-4) und
I = Isopropyl und (RD 4) = 2-OMe ist (S4-5) sowie
Verbindungen vom Typ der N-Acylsulfamoylphenylharnstoffe der Formel (S4C), die z.B. bekannt sind aus der EP-A-365484,
<S4c) worin
RD 8 und Rn'' unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C8)Alkyl, (C3-C8)Cycioaikyl, (C3- C6)Alkenyl, (C3-C6)Alkinyl,
RD 4 Halogen, (C,-C4)Alkyl, (C C4)Alkoxy, CF3 mD 1 oder 2 bedeutet; beispielsweise l-[4-(N-2-Methoxybenzoylsulfamoyl)phenyl]-3-methylharnstoff, l-[4-(N-2-Methoxybenzoylsulfamoyl)phenyl]-3,3-dimethylharnstoff,
l-[4-(N-4,5-Dimethylbenzoylsulfamoyl)phenyl]-3-methylhamstoff.
55) Wirkstoffe aus der Klasse der Hydroxyaromaten und der aromatisch-aliphatischen
Carbonsäurederivate (S5), z.B.
3,4,5-Triacetoxybenzoesäureethylester, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure, 3,5- Dihydroxybenzoesäure, 4-Hydroxysalicylsäure, 4-Fluorsalicyclsäure, 2-Hydroxy- zimtsäure, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-6-trifluoromethylpyridin-3 -carboxamid, 2,4-Dichlorzimt- säure, wie sie in der WO-A-2004/084631 , WO-A-2005/015994, WO-A-2005/016001 beschrieben sind.
56) Wirkstoffe aus der Klasse der l,2-Dihydrochinoxalin-2-one (S6), z.B.
1 -Methyl-3 -(2-thienyl)- 1 ,2-dihydrochinoxalin-2-on, 1 -Methyl-3-(2-thienyl)-l ,2-dihydro- chinoxalin-2-thion, 1 -(2-Aminoethyl)-3 -(2-thienyl)- 1 ,2-dihydro-chinoxalin-2-on-hydro- chlorid, l-[2— (Diethylamino)ethyl]-6,7-dimethyl-3-thiophen-2-ylchinoxalin-2(lH)-on, l-(2-Methylsuifonylaminoethyl)-3-(2-thienyl)-l,2-dihydro-chinoxalin-2-on, wie sie in der WO-A-2005/112630 beschrieben sind.
S7) Verbindungen der Formel (S7),wie sie in der WO-A-1998/38856 beschrieben sind
worin die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
RE 1, R| sind unabhängig voneinander Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (d-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkylamino, Di-(C C4)Alkylamino, Nitro;
AE ist COORE 3 oder COSRE 4
RE 3, R|4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cj-C )Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Cyanoalkyl, (d-C4)Haloalkyl, Phenyl, Nitrophenyl, Benzyl, Halobenzyl, Pyridinylalkyl und Alkylammonium, ΠΕ1 ist 0 oder 1 nE 2, nE 3 sind unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, vorzugsweise:
Diphenylmethoxyessigsäure,
Diphenylmethoxyessigsäureethylester,
Diphenylmethoxyessigsäuremethylester (CAS-Reg.Nr. 41858-19-9) (S7-1).
S8) Verbindungen der Formel (S8),wie sie in der WO-A-98/27049 beschrieben sind
worin
CH oder , nF für den Fall, dass XF=N ist, eine ganze Zahl von 0 bis 4 und für den Fall, dass XF=CH ist, eine ganze Zahl von 0 bis 5 ,
R, ! Halogen, (C,-C4)Alkyl, (C C4)Haloalkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Haloalkoxy, Nitro, (C,- C4)Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl, ggf. substituiertes. Phenyl, ggf. substituiertes Phenoxy,
RF 2 Wasserstoff oder (C,-C4)Alkyl
Ri ' Wasserstoff, (Ci-C8)Alkyl, (C2-C )Alkenyl, (C2-C )Alkinyl, oder Aryl, wobei jeder der vorgenannten C -haltigen Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkoxy substituiert ist;bedeuten, oder deren Salze, vorzugsweise Verbindungen worin
X[ CH, nF eine ganze Zahl von 0 bis 2 , IV Halogen, (C,-C4)Alkyl, (C,-C4)Haloalkyl, (C,-C4)Alkoxy, (C,-C4)Haloalkoxy,
RF 2 Wasserstoff oder (d-C4)Alkyl,
FV Wasserstoff, (Ci-Cg)Alkyl, (C2-C )Alkenyl, (C2-C )Alkinyl, oder Aryl, wobei jeder der vorgenannten C -haltigen Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkoxy substituiert ist, bedeuten, oder deren Salze.
S9) Wirkstoffe aus der Klasse der 3-(5-Tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone (S9), z.B. l ,2-Dihydro-4-hydroxy-l-ethyl-3-(5-tetrazolylcarbonyl)-2-chinolon (CAS-Reg.Nr. 219479-18-2), l ,2-Dihydro-4-hydroxy-l-methyl-3-(5-teti"azolyl-carbonyl)-2-chinolon (CAS-Reg.Nr. 95855-00-8), wie sie in der WO-A- 1999/000020 beschrieben sind.
S10) Verbindungen der Formeln (S10a) oder (S10b) wie sie in der WO-A-2007/023719 und WO-A-2007/023764 beschrieben sind
(S1 0a) (S10b) worin
RG1 Halogen, (C C4)Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CF3, OCF3 YG, ZG unabhängig voneinander O oder S, nG eine ganze Zahl von 0 bis 4,
RG2 (Ci-C16)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Aryl; Benzyl, Halogenbenzyl, RG3 Wasserstoff oder (Ci-C6)Alkyl bedeutet.
Si l) Wirkstoffe vom Typ der Oxyimino- Verbindungen (Si l), die als Saatbeizmittel bekannt sind, wie z. B. "Oxabetrinil" ((Z)-l ,3-Dioxolan— ylmethoxyimino(phenyl)acetonitril)
(Sl 1 -1 ), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachlor bekannt ist, "Fluxofenim" (1 -(4-€Μο ηεηγ1)-2,2,2-ττιΑυοΓ-1 -^^^
oxim) (Sl 1-2), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachlor bekannt ist, und
"Cyometrinil" oder "CGA-43089" ((Z)-Cyanomethoxyimino(phenyl)acetonitril) (Sl 1 -3), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachlor bekannt ist.
Wirkstoffe aus der Klasse der Isothiochromanone (S12), wie z.B. Methyl-[(3-oxo-lH-2- benzothiopyran-4(3H)-yliden)methoxy]acetate (CAS-Reg.Nr. 205121 -04-6) (S12-1) und verwandte Verbindungen aus WO-A-1998/13361.
Eine oder mehrere Verbindungen aus Gruppe (S13):
"Naphthalic anhydrid" ( 1 ,8-Naphthalindicarbonsäureanhydrid) (S13-1), das als Saatbeiz- Safener für Mais gegen Schäden von Thiocarbamatherbiziden bekannt ist,
"Fenclorim" (4,6-Dichlor-2-phenylpyrimidin) (S13-2), das als Safener für Pretilachlor in gesätem Reis bekannt ist,
"Flurazole" (Benzyl-2-chlor-4-trifluormethyl-l,3-thiazol-5-carboxylat) (S13-3), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Alachlor und Metolachlor bekannt ist,
"CL 304415" (CAS-Reg.Nr. 31541 -57-8) (4-Carboxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4- essigsäure) (S13-4) der Firma American Cyanamid, das als Safener für Mais gegen Schäden von Imidazolinonen bekannt ist,
"MG 191 " (CAS-Reg.Nr. 96420-72-3) (2-Dichlormethyl-2-methyl-l ,3-dioxolan) (S13-5) der Firma Nitrokemia, das als Safener tür Mais bekannt ist,
"MG-838" (CAS-Reg.Nr. 133993-74-5) (2-propenyl l -oxa-4-azaspiro[4.5]decane-4- carbodithioate) (S13-6) der Firma Nitrokemia,
"Disulfoton" (0,0-Diethyl S-2-ethyithioethyl phosphordithioat) (S13-7), "Dietholate" (0,0-Diethyl-O-phenylphosphorotioat) (S13-8),
"Mephenate" (4-Chlo henyl-methylcarbamat) (S13-9).
Wirkstoffe, die neben einer herbiziden Wirkung gegen Schadpflanzen auch Safenerwirkung an Kulturpflanzen wie Reis aufweisen, wie z. B. "Dimepiperate" oder "MY-93" (S- 1 -Methyl- 1 -phenylethyl-piperidin-1 -carbothioat), das als Safener für Reis gegen Schäden des Herbizids Molinate bekannt ist,
"Daimuron" oder "SK 23" (1 -(1 -Methyl-1 -phenylethyl)-3-p-tolyl-harnstoff), das als
Safener für Reis gegen Schäden des Herbizids Imazosulfuron bekannt ist,
"Cumyluron" = "JC-940" (3 -(2-Chlo henylmethyl)-l -( 1 -methyl- 1 -phenyl- ethyl)hamstoff, siehe JP-A-60087254), das als Safener für Reis gegen Schäden einiger Herbizide bekannt ist,
"Methoxyphenon" oder "NK 049" (3,3'-Dimethyl-4-methoxy-benzophenon), das als Safener für Reis gegen Schäden einiger Herbizide bekannt ist,
"("SB" ( 1 -Brom-4-(chlormethylsulfonyl)benzol) von Kumiai. (CAS-Reg.Nr. 54091 -06- 4), das als Safener gegen Schäden einiger Herbizide in Reis bekannt ist.
Verbindungen der Formel (S15) oder deren Tautomere
wie sie in der WO-A-2008/131861 und WO-A-2008/131860 beschrieben sind worin
RH' einen (C]-C6)Haloalkylrest bedeutet und RH' Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
RH 3, RH' unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cj-C16)Alkyl, (C2-Ci6)Alkenyl oder (C2-Ci6)Alkinyl, wobei jeder der letztgenannten 3 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, (Ci-C4)Alkoxy, (C i -C4)Haloalkoxy, (Ci-C4)Alkylthio, (Ci-C4)Aikylamino, Di[(Ci-C4)aikyl]-amino, [(d-C4)Alkoxy] -carbonyl, [(C C4)Haloalkoxy]- carbonyl, (C3-C6)Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, und Heterocyclyi, das unsubstituiert oder substituiert ist, substituiert ist, oder (C3-C6)Cycloa!kyl, (C -C6)Cycloalkenyl, (C3-C6)Cycloalkyl, das an einer Seite des Rings mit einem 4 bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert ist, oder (C4-C6)Cycloalkenyl, das an einer Seite des Rings mit einem 4 bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder der letztgenannten 4 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, (d-C4)Alkyl, (d-C4)Haloalkyl, (d-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Haloalkoxy, (C,-C4)Alkylthio, (d-d)Alkylamino, Di[(d-d)alkyl]-amino, [(d -C4) Alkoxy ] -carbonyl, [(Ci-d)Haloalkoxyj-carbonyl, (C3-C6)Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, und Heterocyclyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, substituiert ist, bedeutet oder
RH 3 (d-d)-Alkoxy, (d-d)Alkenyloxy, (d-d)Alkinyloxy oder (C2-d)Haloalkoxy bedeutet und RH 4 Wasserstoff oder (d-d)-Alkyl bedeutet oder
RH' und RH 4 zusammen mit dem direkt gebundenen N-Atom einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring, der neben dem N-Atom auch weitere Heteroringatome, vorzugsweise bis zu zwei weitere Heteroringatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (d- C4)Alkyl, (d-d)Haloalkyl, (d-d)Alkoxy, (C,-C4)Haloalkoxy und (d-d)Alkylthio substituiert ist, bedeutet.
S 16) Wirkstoffe, die vorrangig als I lerbi/ide eingesetzt werden, jedoch auch Safenerwirkung auf Kulturpflanzen aufweisen, z.B.
(2,4-Dichlorpbenoxy)essigsäure (2,4-D),
(4-Chlorphenoxy)essigsäure,
(R,S)-2-(4-Chlor-o-tolyloxy)propionsäure (Mecoprop),
4-(2,4-Dichlorphenoxy)buttersäure (2,4-DB),
(4-Chlor-o-tolyloxy)essigsäure (MCPA),
4-(4-Chlor-o-tolyloxy)buttersäure,
4-(4-Chlorphenoxy)buttersäure,
3,6-Dichlor-2-methoxybenzoesäure (Dicamba),
l -(Ethoxycarbonyl)ethyl-3,6-dichlor-2-methoxybenzoat (Lactidichlor-ethyl). Als die die Kulturpflanzen-Verträglichkeit verbessernde Verbindung [Komponente (b')] sind Cloquintocet- mexyl, Fenchlorazol-ethylester, Isoxadifen-ethyl, Mefenpyr-diethyl, Fenclorim, Cumyluron, S4-1 und S4-5 am meisten bevorzugt, wobei Cloquintocet-mexyl und Mefenpyr-diethyl besonders hervorgehoben seien.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die oben definierten Wirkstoffkombinationen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Safenern (Antidots) aus der oben aufgeführten Gruppe (b') bei sehr guter Nutzpflanzen-Verträglichkeit eine besonders hohe herbizide Wirksamkeit aufweisen und in verschiedenen Kulturen, insbesondere in Getreide (vor allem Weizen), aber auch in Soja, Kartoffeln, Mais und Reis zur selektiven Unkrautbekämpfung verwendet werden können.
Dabei ist es als überraschend anzusehen, dass aus einer Vielzahl von bekannten Safenern oder Antidots, die befähigt sind, die schädigende Wirkung eines I lerbi/ids auf die Kulturpflanzen zu antagonisieren, gerade die oben aufgeführten Verbindungen der Gruppe (b') geeignet sind, die schädigende Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die Kulturpflanzen annähernd vollständig aufzuheben, ohne dabei die herbizide Wirksamkeit gegenüber den Unkräutern maßgeblich zu beeinträchtigen.
Hervorgehoben sei hierbei die besonders vorteilhafte Wirkung der besonders und am meisten bevorzugten Kombinationspartner aus der Gruppe (b'), insbesondere hinsichtlich der Schonung von Getreidepflanzen, wie z.B. Weizen, Gerste und Roggen, aber auch Mais und Reis, als Kulturpflanzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in der oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im Folgenden erläutert: W steht bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Ci -C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj -C2-Alkyl, C] -C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3-Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj -Cg-Alkoxy, C C4- Halogenalkyl, Ci-CrHalogenalkoxy oder Cyano,
X steht bevorzugt für Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj -C2-Alkyl, Cj -C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3-
Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Ci -Cg-Haiogenalkyl, C1 -Cg-Alkoxy, C3- - Alkenyloxy, Ci -C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, Cj-Cö-Alkylsulfonyl, i -C -I Ialo- genalkoxy, C3-C -I lalogenalkenyloxy. Nitro oder Cyano,
Y und Z stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj -Cg-Alkyl, ^- g- Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj-C2-Alkyl, C | -( 2-
Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3-Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl,
Cj -Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Halogenalkyl, Cj -Cg-Halogenalkoxy, Cyano oder für einen der (Het)- arylreste
wobei im Falle von (Het)-aryl nur einer der Reste Y oder Z lür (Het)-aryl stehen darf,
V1 steht bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cj-C^-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Cj-Cß-Alkylthio, Cj- Cg-Alkylsulfinyl, C \ -Cg-Alkylsulfonyl, C i -C4-Halogenalkyl, C | -C4-I lalogena!koxy. Nitro, Cyano oder jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Ci -Cg-Alkyl, C\ -Cß- Alkoxy, C i -C4-I lalogenalkyl. ] -C4-I lalogenalkoxy. Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-Ci-C_t-alkyl, Phenyl -C j -C4-alkoxy, Phenylthio-C j -C4-alkyl oder Phenyl -C] - C4-alkylthio, und stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C | - -
Alkoxy, C j -C4-Halogenalkyl oder C | -C4-I lalogenalkoxy.
A steht bevorzugt für Halogen,
B steht bevorzugt für Halogen oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4 '-Position stehen,
D steht bevorzugt für NH oder Sauerstoff,
G steht bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
in welchen E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht,
L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R ' steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C | -( 2()_
Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C \ -C8-Alkoxy-C \ -C8-alkyl, C \ -C8-Alkylthio-C \ -C8-alkyl oder Poly- C 1 -C8-alkoxy-C \ -C8-alkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg-Alkyl oder Cj -Cg-
Alkoxy substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci -Cg-Alkyl, Ci -Cg-Alkoxy, Cj -Cg- Halogenalkyl, C]-Cg-Halogenalkoxy, Cj -Cg-Alkylthio oder C j -Cg-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro. Cyano, C] -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C] -Cg-Halogen- alkyl oder C | -Cg-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl-Cj -Cg-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen oder C] -Cg-Alkyl substituiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für gegebenenfalls durch Halogen oder C1 -Cg-Alkyl substituiertes Phenoxy-C] -Cg-aikyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder Cj -Cg-Alkyl substituiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy-C 1 -Cg-alkyl mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
R~ steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes | - 2O" Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C1 -C8-Alkoxy-C2-C8-alkyl oder Poly-C1 -C8-alkoxy-C2-C8-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Ci -Cg-Alkyl oder Ci -Cg-Alkoxy substituiertes C ,-C8- Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Cj -Cg-Alkyl, Cj -Cg-Alkoxy, C] -Cg- Halogenalkyl oder C | -Cg-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl.
R ' steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj-C8-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C] -Cg-Alkyl, Cj -Cg-Alkoxy, C 1 -C4-I lalogenalkyl. C j -C4- Halogenalkoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Benzyl,
R4 und R~ stehen unabhängig voneinander bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj -C8 -Alkyl, Cj-C8-Alkoxy, Cj -C8-Alkylamino, Di-(C} -C8-alkyl)amino, C] -C8- Alkylthio oder C 3 -C 8 -Alkenylthio oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Cj -C4-Alkoxy, C j -C4-Hal ogenalkoxy, Cj -C4-Alkylthio, Cj -C4-Halogenalkylthio, Cj ^-Alkyl oder C | -C4-I lal gen lkyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio,
R^ und R^ stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Ci -C8 -Alkyl, C3-C8-Cycioalkyl, C1 -C8-Alkoxy, C3-C8- Alkenyl oder C \ -C8-Alkoxy-C2-C8-alkyl, tür jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C] -C8- Alkyl, C | -C8-I lalogenalkyl oder Cj -C8-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder zusammen tür einen gegebenenfalls durch Cj -Cg -Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
In den als bevorzugt genannten Restedefinitionen steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und lod. insbesondere für Fluor, Chlor und Brom.
W steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom. Cj-C^Alkyl, C2-C_i-Alkenyl, C2-C4- Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Ci-C2-Halogenalkyl oder C]-C2- Halogenalkoxy,
X steht besonders bevorzugt für Chlor, Brom. lod, Cj -Ci-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4 -Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj-C4-Alkoxy, ] -C4-I lalogena!ky!. C1 -C4- Halogenalkoxy oder Cyano,
Y und Z stehen besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cj -C4-Alkyl, ^-Alken ], C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj - Cg-Alkoxy, C | -C4-I Ia]ogena!kyl. C | -C4-I lalogenalkoxy. Cyano oder für einen der (Het)- arylreste,
wobei im Falle von (Het)-aryl nur einer der Reste Y oder Z für (Het)-aryl stehen darf, steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cj -Cg-Alkyl, j -C ^-Alkoxy, C" i - "2" Halogenalkyl, C | -("2-' lalogenalkoxy. Nitro, Cyano oder gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cj -C-i-Alkyl, C1 -C4-Alkoxy, C j -C2-Halogenalkyl, C | -C - Halogenalkoxy, Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl, und stehen besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C 1 -C4-Alkyl, C | -C^Alkoxy, C j -( I lalogenalkyl oder C \ -C 3-' lalogenalkoxy.
A steht besonders bevorzugt für Fluor oder Chlor,
B steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4 '-Position stehen, D steht besonders bevorzugt für NH oder Sauerstoff,
G steht besonders bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
R4
- P ' \ R6
// R5 (e), E (f), oder Y_ N (G),
L L x R in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R ' steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes C| -C] 6-Alkyi, C2-C16-Alkenyl, C \ -C6-Alkoxy-C \ -C4-alkyl, Cj-Cg-Alkylthio- Cj -C4-alkyl oder Poly-C \ -Cg-alkoxy-C ] -C4-alkyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, C] -C5-Alkyl oder C | -( " -Alkoxy substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls einfach bis drei ach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1 -C4 -Alkyl, C{-C4-Alkoxy, C 1 -C3-I lalogenalkyl. (' 1 -C3-I lalogenalkoxy. Ci-C4-Alkylthio oder C1-C4-AI- kylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cj-C4-Alkyl, Cj-C4-Alkoxy, C | -C3-I lalogenalkyl oder C | -C3-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl-C | -C4 -alkyl. für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder C] -C4-Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl oder Thienyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder C] -C4-Alkyl substituiertes Phenoxy-C | - ^-alky] oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Amino oder C | -C 4- Alkyl substituiertes Pyridyloxy-C j -C5 -alkyl, Pyrimidyloxy-C j -C5-alkyl oder Thiazolyloxy-Cj- C5-alkyl,
R~ steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cjg-Alkyl, C2-C16-Alkenyl, C j -C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl oder Poly-Ci-C6- alkoxy-C2-Cg-alkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, C1 -C4 -Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C | - 4- Alkyl, C1 -C3-Alkoxy, 1 -C3-I lalogenalkyl oder C | -C3-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl,
R ' steht besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cg-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cj-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C -C2-Halogenalkoxy, ] -C 2-! lalogenalkyl. Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Be /yl. und stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C -Cg-Alkylamino, Di-(Cj-C6-alkyl)amino, Cj-Cg-Alkylthio oder C 3 -C4 - Alkenylthi 0 oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, C j-C3-Alkoxy, | - C3-I lalogenalkoxy. C3 -C3-Aikylthio, C | -C3-I laloge alkylthio. C1-C3 -Alkyl, oder 1 - 3-I lalogenalkyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, R^ und R stellen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Ci -Cg-Alkyl, C -C - Cycloalkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C3-Cg-Alkenyl oder C j -C6-Alkoxy-C2-Cg-alkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, 1 -C 5-I la!ogena!kyl. C | -Cs- Alkyl oder Cj-C5-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Cj-C4-Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
In den als besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen steht Halogen für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere für Fluor und Chlor. W steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl,
X steht ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyano, Y und Z stellen ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Cyano oder einen Phenylrest,
wobei im Falle von Phenyl nur einer der Reste Y oder Z tür Phenyl stehen darf, V steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
V2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl,
A steht ganz besonders bevorzugt für Fluor,
B steht ganz besonders bevorzugt für Fluor oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist,
D steht ganz besonders bevorzugt für NU oder Sauerstoff, steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R | steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj -Cj o-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C j -C4-Alkoxy-C j -C2-alkyl, Cj -C4- Alkylthio-C] -C2-alkyl oder für gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, für jeweils gegebenenfalls einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiertes Furanyl, Thienyl oder Pyridyl, R2 steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj -Ci Q-Alkyl, C2-Cj ()-Alkenyl oder Cj -C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl, für Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, R3 steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propy oder iso-Propyl, oder jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl, und R^ stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Cj-Cz -Alkoxy oder C1 -C4-AI- kylthio oder für jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, R^ und stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, für C] -C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyi, C1 -C4-Aikoxy, C3-C4-Aikenyi oder C1 -C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, oder zusammen für einen C5-Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist. W steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Methoxy, (hervorgehoben für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl),
X steht insbesondere bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, (hervorgehoben für Chlor, Methyl oder Ethyl),
Y und Z stehen insbesondere bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Trifluorethoxy oder für den Rest
wobei in diesem Falle nur einer de r Reste Y oder Z für stehen darf,
V1 steht insbesondere bevorzugt für Fluor oder Chlor,
V2 steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor, (hervorgehoben für Wasserstoff, ebenfalls hervorgehoben für Fluor),
(Y steht hervorgehoben für Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Trifluorethoxy, *— ' ,
Z steht hervorgehoben tür Wasserstoff, Brom, A steht insbesondere bevorzugt für Fluor,
B steht insbesondere bevorzugt für Fluor oder eine Bindung, wobei A und B an das selbe Kohlenstoffatom in der 4 '-Position gebunden sind,
D steht insbesondere bevorzugt für N! 1 oder Sauerstoff, G steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
O O
^ R- 0), Ä 0 ' R2 (c) °der E (f)
(G steht hervorgehoben für die Gruppen (a), (b) oder (c)), in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, R ' steht insbesondere bevorzugt für Cj -C] Q-Alkyl, j -("4-Λ lkoxy- | -CS-alk vi, C3-C6-Cycloalkyl, für gegebenenfalls einfach durch Chlor substituiertes Phenyl oder für Thienyl, (hervorgehoben für Ci-Cio-Alkyl),
R- steht insbesondere bevorzugt für Cj-C] Q-Alkyl, C2-C1 Q-Alkenyl oder für Benzyl, ( ervorgehoben für Cj -C] Q-Alkyl).
Insbesondere hervorgehoben sind Verbindungen in denen Z für mit den unter insbesondere bevorzugten Resten W, X, Y, V!, V2, A, B, D, G, E, R1 und R2.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Hervorgehoben sind Verbindungen der Formel (I) in welchen G für Wasserstoff steht.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl, Alkandiyl oder Alkenyl können, auch in
Verbindung mit Heteroatomen, wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können, sofern nicht anderes angegeben ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Im Einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I-l-a) genannt:
Tabelle 1
A B X vv Y z
F F CH3 II II II
F F Bi- II II II
F F Cl II II Ii
F F CF3 II II II
F F OCH3 II II II
F F Br II Cl II
F F Cl II Cl II
F F Cl II Cl I , H
F F CH3 II Cl II
F F Cl Cl II II A B X w Y z
F F Cl OCH3 II II
F F Cl CH3 H H
F F Cl OC2H5 II il
F F OCH3 OCH3 II II
F F CH3 C1I3 II II
F F C2H5 Cll 3 II II
F F C2H5 C2H5 II II
F F Cl CH3 el II
F F CH3 Br ei 13 II
F F Cl [3 Cl ei 13 II
F F OCH3 CH3 H3 II
F F OC2H5 Cl I3 CFI3 II
F F OC3H7 (H3 C H3 II
F F (Ί I3 CH3 Cl I3 II
F F Bi- Br CH3 II
F F Cl Cl II3 II
F F Cl I3 C I13 Br II
F F OC2H5 C2H5 ("II; II
F F CH3 Cl I3 OCH3 II
F F Br Cl CH3 II
F F Br CH3 Cl II
F F Cl CH3 Br II
F F CII3 ( 1 I3 Cl II
F F C2H5 ΠΙ3 (ΊΙ3 II
F F C2H5 C2H5 CH3 II
F F C2H5 eil 3 C2H5 II
F F C2H5 C2H5 C2H5 H
F F C2H5 Cl I3 Cl II
F F C2H5 C2H5 Cl II
F F C2H5 (ΊΙ3 Br II
F F C2H5 C2H5 Br II
F F C2H5 Cl Cl I3 II
F F C2H5 Bi- C II3 H
F F C2H5 Cl Cl II A B X w Y z
F F C2H5 Br Br II
F F C2H5 Cl Br H
F F C2H5 Br Cl II
F F OCH CH3 Cl II
F F OCH3 C2H5 Cl II
F F OC2H5 CH3 Cl II
F F OC2H5 C2H5 Cl H
F F Cl OCH3 CH3 II
F F Cl OC2H5 (ΊΙ3 II
F F CI I3 CH3 Cl II
F F Cl II Cl Cl
F F CH3 H CH3 CH3
F F CH3 II Cl CH3
F F Br H Cl CII3
F F Br FI CH3 CH3
F F Cl II Br C 113
F F Cl H Cl CH3
F F CH3 H Br C 113
F F Cl II CII3 Cl
F F Ci , H H CH3
F F Cl II II CH3
F F Br H H CII3
F F CH3 H H Cl
F F CH3 II H Br
F F H3 CH3 CH3 C II3
F F C! I3 CH3 CH3 F
F F C II3 CH3 CH3 Cl
F F C! I3 CII3 CH3 Br
F F Cll 3 CII3 H Cl
F F CH3 CH3 H Br
F F Cl Cl H Br
F F 1113 CH3 4-C!-C6I I4 II
F F C2H5 4-Cl-C6H4 II
F F C2H5 C2H5 4-Cl-C6H4 II
F F Cl CH3 4-Cl-C6H4 H
F F Cl C2H5 4-Cl-C6II4 II A B X w Y Z
F F CH3 II H 4-Cl-C6H4
F F CH3 CH3 FI 4-Cl-C6H4
F F CH3 II CH3 4-Cl-C6H4
F F CH3 CH3 CH3 4-Cl-C6H4
F F Cl II H 4-Cl-C6H4
F F J II FI II
F F J II CH3 FI
F F J CH3 FI II
F F J C2H5 H H
F F CH3 II H J
F F CH3 II CH3 J
F F J CH3 CII FI
F F J C2H5 CFI3 FI
F F J CH Cl FI
F F J C2H5 Cl II
F F J Cl CH3 H
F F J II CH3 CH3
F F CH3 II J H
F F C2H5 II J II
F F CH3 CH3 J FI
F F C2H5 CH3 J II
F F C2H5 C2H5 J H
F F Cl CH3 J II
F F Cl C2H5 J H
F F CH II J CFI3
F F CH3 CH3 H J
F F J II H CH3
F F C2H5 II FI H
F F Λ II H II
F F Λ CH3 II II
F F Λ II CH II
F F Λ C2H5 H II A B W Y Z
Weiterhin seien außer den bei den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I-l-a) genannt:
Tabelle 2
A B W X Y V VJ V
F F CH., CI 1 , II 4-CN II H
F F II CH, CH, 2-F II II
F F II CH, CH, 3-F II II
F F II CH, CH, 4-F II II
F F II CH, CH, 2-F 4-F II
F F II CH, CI I ; 2-F 4-C1 II
F F II ( II-, CH, 2-F 4-CH, II
F F II CH, CH, 2-F 4-OCH , II
F F II CH-, CH, 3-F 4-F II
F F II CH-, CH, 3-F 4-C1 II
F F II CH, CH, 3-F 4-CH, II
F F II CH, CH, 3-F 4-OCH, H
F F II CH, C II-, 4-F 3-C1 II
F F II CH, CH, 4-F 3-CH, II
F F II CH, CH; 4-F 3 -OCH, II
F F II CH, CH, 2-F 4-F 5-F
F F II CH, CH, 2-F 4-F 6-F
F F II CH-, CH, 2-F 4-C1 5-F
F F II CH-, CH, 2-F 5-C1 4-F
F F II C II-, CH, 3-F 4-F 5-F
F F CH, C II-, II 3-C1 4-C1 H
F F CH, CH, H 4-CF3 3-F H
F F CH, CH, II 4-CN II Ii
F F CH., CH; II 3-CF3 4-F II
F F CH; CH, CH, 2-F II II
F F CH, CH, CH, 3-F II H
F F CH3 CH, CH, 4-F II II
F F CH-, CH, CH, 2-F 4-F II
F F CH, CH, CH-, 2-F 4-C1 II
F F CH-, CH, CH, 2-F 4-CH; II
F F CH-, CH, CH, 2-F 4-OCH, II
F F CH-, CH, CH, 3-F 4-F II
F F CH, CH, CI I , 3-F 4-C1 II
F F CH-, CH; CH, 3-F 4-CH, II
F F CH-, CH-, CH, 3-F 4-OCH, II A B W X V V VJ
F F CH3 CI I , CI I , 4-F 3-C1 H
F F CH3 CI I , CI I , 4-F 3-CH, II
F F CH, CI I, CI I , 4-F 3 -OCH, II
F F CH3 CI I , CH, 2-F 4-F 5-F
F F CH3 CI I , CH, 2-F 4-F 6-F
F F CH, (Ί I , CI I , 2-F 4-C1 5-F
F F CH3 CH3 CH, 2-F 5-C1 4-F
F F CH, ( II, CH, 3-F 4-F 5-F
F F CH, CH, II 3-C1 4-C1 II
F F CH, C 11 , II 4-CF3 3-F II
F F CH, CH, II 4-CN II II
F F CH, CH, II 3-CF3 4-F II
Tahellc 3 X, W, Y und Z wie in Tabelle I und 2 angegeben A = F; B = Bindung
Im Einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (1-2 -a) genannt: Tabelle 4
A B X W Y Z
F F CH3 II H H
F F Bi- H H H
F F Cl H H II
F F CF3 II II II
F F OCH3 II H II
F F Br II Cl H
F F Cl II Br H
F F Cl II Cl II
F F Cl II l I , II
F F CH3 II Cl II
F F Cl Cl H H
F F Cl OCH3 H H
F F Cl Cl I3 H II
F F Cl OC2H5 H Ii
F F OCH3 OCH3 H II
F F CH3 CH3 H H
F F C2H5 CH3 H II
F F C2H5 C2H5 H II
F F Br CH3 Br II
F F Cl CH, Cl H
F F CH3 Br CH3 H
F F CH3 Cl CH3 II
F F OCH3 CH3 CH3 II A B X w Y z
F F OC2H5 CH3 CII3 H
F F OC3FI7 CH3 CH3 H
F F CH3 CH3 Cll 3 II
F F Bi- Bi- CH3 II
F F Cl Cl CH3 H
F F CH3 CH3 Br H
F F OCH3 C2H5 Cl 1 ·, H
F F OC2H5 C2H5 eil-, H
F F CH3 CH3 OCH 3 II
F F Br Cl ( I3 II
F F Bi- CH3 Cl H
F F Cl CH3 Br H
F F eil 3 CH3 Cl H
F F C2H5 (ΊΙ3 CH3 II
F F C2H5 C2H5 Cl I·, II
F F C2H5 CH3 C2H5 H
F F C2H5 C2H5 C2H5 H
F F C2H5 H3 Cl H
F F C2H5 C2H5 Cl H
F F C2H5 Cl 13 Br 11
F F C2H5 C2 H5 Br II
F F C2H5 Cl CH3 H
F F C2H5 Br H3 H
F F C2H5 Cl Cl H
F F C2H5 Br Br II
F F C2H5 Cl Br II
F F C2H5 Br Cl H
F F OCH3 CH3 Cl H
F F OCH3 2H5 Cl H
F F OC2H5 CH3 Cl II
F F OC2H5 C2H5 Cl II
F F Cl OCH3 CH3 H
F F Cl OC2H5 ΠΙ3 H
F F CH3 CH3 Cl H
F F Cl H Cl Cl
F F ( Ί I3 H CH3 Cl I3 A B X w Y Z
F F CH3 II Cl CH3
F F Br H Cl CH3
F F Bi- II CH3 CH
F F Cl II Br ( II
F F Cl H Cl CH3
F F CH3 II Br C H
F F Cl H CH3 Cl
F F CH3 II II CH
F F Cl H II CH3
F F Br Ii II CH3
F F CH H II Cl
F F en3 II II Br
F F CH3 CH3 CM 3 CH3
F F CH3 CH3 CH3 F
F F CH3 CH3 CH3 Cl
F F CH3 CH3 CH3 Br
F F CH3 CH3 Ii Cl
F F CH CH3 II Br
F F Cl Cl II Br
F F CH3 CH3 4-Cl-C6H4 H
F F C2H5 CH3 4-Cl-C6H4 H
F F C2H5 C2H5 4-Cl-C6H4 H
F F Cl CH3 4-Cl-C6H4 H
F F Cl C2H5 4-Cl-C6H4 H
F F CH3 H II 4-C1-C 6H4
F F CH3 CH3 II 4-Cl-C6H4
F F CH3 II CH3 4-Cl-C6H4
F F eil 3 CH3 CH3 4-Cl-C6H4
F F Cl II II 4-Cl-C6H4
F F J H H H
F F J II CH3 II
F F J CH3 II H
F F J C2H5 II H
F F CH3 II II J
F F eil 3 H CH3 J
F F j CH3 CH3 H A B X W Y z
F F J C2H5 CH II
F F J CH3 Cl H
F F J C2H5 Cl H
F F J Cl CH3 H
F F J II CH3 CH3
F F CH3 II J II
F F C2H5 FI J H
F F CH3 CH3 J FI
F F C2H5 CH3 J II
F F C2H5 C H5 J II
F F Cl CH3 J H
F F Cl C2H5 J FI
F F CH3 II J CH3
F F CH3 CH3 H J
F F J FI FI CFI3
F F C2H5 H H H
F F Λ II II II
F F Λ CH3 H H
F F Λ II CFI3 II
F F Λ C2H5 H H
F F Λ CH3 CH3 H
F F Λ C H5 CFI3 FI
F F Λ CFI3 Cl H
F F Λ C2H5 Cl II
F F Λ Cl CH3 H
F F CH3 II Λ II
F F C2H5 FI Λ H A B X w Y z
F F CH3 CH3 Λ II
F F C2H5 CH3 Λ II
F F C2H5 C2H5 Λ Ii
F F Cl CH3 Λ II
F F Cl C2H5 Λ II
Weiterhin seien außer den bei den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (Ι-2-a) genannt:
Tabelle 5
Tabelle 6 X, W, Y und Z wie in Tabelle 4 und 5 angegeben A = F; B = Bindung in der Literatur wurde bereits beschrieben, dass sich die Wirkung verschiedener Wirkstoffe durch Zugabe von Ammoniumsalzen steigern lässt. Dabei handelt es sich jedoch um als Detergens wirkende Salze (z.B. WO 95/017817) bzw. Salze mit längeren Alkyl- und / oder Arylsubstituenten, die permeabilisierend wirken oder die Löslichkeit des Wirkstoffs erhöhen (z.B. EP-A 0 453 086, EP-A 0 664 081 , FR-A 2 600 494, US 4 844 734, US 5 462 912, US 5 538 937, US-A 03/0224939, US-A 05/0009880, US-A 05/0096386). Weiterhin beschreibt der Stand der Technik die Wirkung nur für bestimmte Wirkstoffe und / oder bestimmte Anwendungen der entsprechenden Mittel. In wieder anderen Fällen handelt es sich um Salze von Suifonsäuren, bei denen die Säuren selber paralysierend auf Insekten wirken (US 2 842 476). Eine Wirkungssteigerung z.B. durch Ammoniumsulfat ist beispielsweise für die 1 lerbi/ide Glyphosat, Phosphinothricin und für ph enylsubstitui erte Cyclische Ketoenole beschrieben (US 6 645 914, EP-A2 0 036 106, WO 07/068427). Eine entsprechende Wirkungssteigerung bei Insektiziden wurde bereits durch WO 07/068428 beschrieben. Auch der Einsatz von Ammoniumsulfat als Formulierhilfsmittel ist für bestimmte Wirkstoffe und
Anwendungen beschrieben (WO 92/16108), es dient dort aber zur Stabilisierung der Formulierung, nicht zur Wirkungssteigerung.
Es wurde nun ebenfalls überraschend gefunden, dass sich die Wirkung von Insektiziden und/oder Akariziden und/oder Nematoziden und/oder Herbiziden und/oder Fungizide aus der Klasse der halogensubstituierten spirocyclische Ketoenole der Formel (I) durch den Zusatz von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen zur Anwendungslösung oder durch den Einbau dieser Salze in eine Formulierung enthaltend halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) deutlich steigern lässt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also die Verwendung von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen zur Wirkungssteigerung von Pflanzenschutzmitteln, die herbizid und/oder insektizid und/oder akarizid und oder nematizid und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Mittel, die herbizid und/oder akarizid und/oder insektizid und/oder nematizid und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Forme! (I) und die Wirkung steigernde Ammoniumoder Phosphoniumsalze enthalten und zwar sowohl formulierte Wirkstoffe als auch anwendungsfertige Mittel (Spritzbrühen). Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung dieser Mittel zur Bekämpfung von Schadinsekten und/oder Spinnmilben und/oder Nematoden und/oder unerwünschten Pflanzenwuchs und/oder Mikroorganismen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine breite msektizide und/ oder akarizide und/oder nematizide und/oder fungizide und/oder herbizide Wirkung, die Wirkung und/oder Pflanzenverträglichkeit lässt im Einzelnen aber zu wünschen übrig.
Die Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einem breiten Konzentrationsbereich eingesetzt werden. Die Konzentration der Wirkstoffe in der Formulierung beträgt dabei üblicherweise 0,1 - 50 Gew.-%.
Ammonium- und Phosphoniumsalze, die erfindungsgemäß die Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend Fettsäure-Biosynthese-inhibitoren steigern, werden durch Formel (ΠΓ) definiert
in welcher
D für Stickstoff oder Phosphor steht, D bevorzugt für Stickstoff steht,
R . R . R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cg-Alkyl oder einfach oder mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Cj-Cg-Alkylen stehen, wobei die Substituenten aus Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sein können,
26 27 i ö
R , R . R' und R bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-GrAlkyl stehen, wobei die Substituenten aus Flalogen, Nitro und Cyano ausgewählt sein können,
26 27 28 29
R , R , R und R besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- Propyl. i-Propyl. n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl oder t-Butyl stehen,
26 27 28 29
R , R"', R und R" ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff stehen, n für 1 , 2, 3 oder 4 steht, bevorzugt für 1 oder 2 steht, für ein anorganisches oder organisches Anion steht, R bevorzugt für Hydrogencarbonat, Tetraborat, Fluorid, Bromid, Jodid, Chlorid, Monobydrogenphosphat, Dihydrogenpbosphat, Hydrogensulfat, Tartrat. Sulfat, Nitrat, Thiosulfat, Thiocyanat, Formiat, Laktat, Acetat, Propionat, Butyrat, Pentanoat oder Oxalat steht,
R30 besonders bevorzugt für Laktat, Sulfat, Nitrat, Thiosulfat, Thiocyanat, Oxalat oder Formiat steht, R30 ganz besonders bevorzugt für Sulfat steht.
Die Ammonium- und Phosphoniumsalze der Formel (ΠΓ) können in einem breiten Konzentrationsbereich zur Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend Ketoenole eingesetzt werden, im Aligemeinen werden die Ammonium- oder Phosphoniumsalze im anwendungsfertigen Pflanzenschutzmittel in einer Konzentration von 0,5 bis 80 mmol/1, bevorzugt 0,75 bis 37,5 mmol/1, besonders bevorzugt 1.5 bis 25 mmol/1 eingesetzt, im Fall eines formulierten Produktes wird die Ammonium- und/oder Phosphoniumsalzkonzentration in der Formulierung so gewählt, dass sie nach Verdünnung der Formulierung auf die gewünschte Wirksto ffkonzentrati on in diesen angegebenen allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bereichen liegt. Die Konzentration des Salzes in der Formulierung beträgt dabei üblicherweise 1 50 Gew.-%. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird den Pflanzenschutzmitteln zur Wirkungssteigerung nicht nur ein Ammonium- und/oder Phosphoniumsalz, sondern zusätzlich ein Penetrationsförderer zugegeben. Es ist als völlig überraschend zu bezeichnen, dass selbst in diesen Fällen eine noch weiter gehende Wirkungssteigerung zu beobachten ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ebenfalls die Verwendung einer Kombination von Penetrationsförderer und Ammonium- und/oder Phosphoniumsalzen zur Wirkungssteigerung von Pflanzenschutzmitteln, die insektizid und/oder akarizid und/oder nematizid und/oder herbi/id und/oder fungizid wirksame, halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Mittel, die herbi/id und/oder akarizid und/oder insektizid und/oder nemati/id und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I), Penetrationsförderer und Ammonium- und/oder Phosphoniumsalze enthalten und zwar sowohl formulierte Wirkstoffe als auch anwendungsfertige Mittel (Spritzbrühen). Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung dieser Mittel zur Bekämpfung von Schadinsekten und/oder Spinnmilben und/oder Nematoden und/oder unerwünschten Pflanzenwuchs und/oder Mikroorganismen.
Als Penetrationsförderer kommen im vorliegenden Zusammenhang alle diejenigen Substanzen in Betracht, die üblicherweise eingesetzt werden, um das Eindringen von agrochemischen Wirkstoffen in Pflanzen zu verbessern. Penetrationsförderer werden in diesem Zusammenhang dadurch definiert, dass sie aus der wässrigen Spritzbrühe und/oder aus dem Spritzbelag in die Kutikula der Pflanze eindringen und dadurch die Stoffbeweglichkeit (Mobilität) von Wirkstoffen in der Kutikula erhöhen können. Die in der Literatur ( Baur et al., 1997, Pesticide Science 51. 131 -152) beschriebene Methode kann zur
Bestimmung dieser Eigenschaft eingesetzt werden.
Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise Alkanol-alkoxylate in Betracht. Erfindungsgemäße Penetrationsförderer sind Alkanol-alkoxylate der Formel (IV) R-()-( -A( ))v-R" ( lV ) in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl. i-Propyl, n-Butyl. i-Butyl, t-Butyl. n-Pentyl oder n-
Hexyl steht, AO für einen Ethylenoxid-Rest, einen Propylenoxid-Rest, einen Butylenoxid-Rest oder für
Gemische aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Resten oder Butylenoxid-Resten steht und v für Zahlen von 2 bis 30 steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanolalkoxylate der Formel R-0-(-EC)-)n-R- (IV'-a) in welcher die oben angegebene Bedeutung hat, die oben angegebene Bedeutung hat, für -Cl b-n h-O- steht und für Zahlen von 2 bis 20 steht. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-alkoxylate der Formel
R-0-(-EO-)p-(-PO-)q-R' (IV -b) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R" die oben angegebene Bedeutung hat, Ei) für Cl b-C i b-O- steht,
PPOO ffüürr sstteehhtt,,
p für Zahlen von 1 bis 10 steht und
q für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-Alkoxylate der Formel
R-0-(-PO-)r-(EO-)s-R' (IV'-c)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R " die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-0- steht,
PO für -CH2 CH-0 steht,
CH, r für Zahlen von 1 bis 10 steht und
s für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-alkoxylate der Formel
R-0-(-EO-)p-(-BO-)q-R (IV'-d) in welcher
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
EO für -C i -ei b- - steht,
BO für— CHj-CH- TQH-O steht, p für Zahlen von 1 bis 10 steht und q für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-alkoxylate der Formel
R-0-(-BO-) (-EO-)s-R' (IV -e) in welcher R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, BO für steht,
EO für -Cl h-CI h-O- steht, r für Zahlen von 1 bis 10 steht und s für Zahlen von 1 bis 10 steht. Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderem sind Alkanol-Alkoxylate der Formel
C I I v( CI h )t-C! b-Ο- Ί h-Cl h-0->u-R " (IV -f) in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat, t für Zahlen von 8 bis 13 steht u für Zahlen von 6 bis 17 steht.
In den zuvor angegebenen Formeln steht
R vorzugsweise für Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, n-Octyl, i-
Octyl, 2-Ethyl-hexyl, Nonyl, i-Nonyl, Decyl. n-Dodecyl, i-Dodecyl, Lauryl, Myristyl, i-Tridecyl, Trimethyl-nonyl, Palmityl, Stearyl oder Eicosyl. Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV -c) sei 2-Ethyl-hexyl-alkoxylat der Formel
CHj CHj CH2 CHj CH CHj O (PO)— (EO)6-H
(IV-c-1)
C2H5 in welcher
EO für -CH2-CH2-0- steht,
PO für -CH2 CH-O steht und
CH, die Zahlen 8 und 6 Durchschnittswerte darstellen, genannt. Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV -d) sei die Formel
CH3 -(CH2) i 0-O-(-EO-)6-(-BO-)2-CH3 (IV -d-1 ) in welcher
EO für -ei h-C! h-O- steht, BO für — CH-CH- TCH-0 steht und
CH3 die Zahlen 10, 6 und 2 Durchschnittswerte darstellen, genannt.
Besonders bevorzugte Alkanol-Alkoxylate der Formel (IV -f) sind Verbindungen dieser Formel, in denen t für Zahlen von 9 bis 12 und u für Zahlen von 7 bis 9 steht. Ganz besonders bevorzugt genannt sei Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV'-f-l)
CH3-(CH2)rCH2-0-(-CH2-CH2-0-)u-H (IV'-f-l) in welcher t für den Durchschnittswert 10,5 steht und u für den Durchschnittswert 8,4 steht. Die Alkanol-Alkoxylate sind durch die obigen Formeln allgemein definiert. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Gemische von Stoffen des angegebenen Typs mit unterschiedlichen Ketteniängen. Für die Indices errechnen sich deshalb Durchschnittswerte, die auch von ganzen Zahlen abweichen können.
Die Alkanol-Alkoxylate der angegebenen Formeln sind bekannt und sind teilweise kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. WO 98/35 553, WO 00/35 278 und EP-A 0 681 865). Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise auch Substanzen in Betracht, die die Verfügbarkeit der Verbindungen der Fonnel (I) im Spritzbelag fördern. Dazu gehören beispielsweise mineralische oder vegetabile Öle. Als Öle kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren mineralischen oder vegetabilen - gegebenenfalls modifizierte - Öle in Frage. Beispielhaft genannt seien Sonnenblumenöl, Rapsöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rüböl, Maiskemöl, Baumwollsaatöl und Sojabohnenöl oder die Ester der genannten Öle. Bevorzugt sind Rapsöl, Sonnenblumenöl und deren Methyl- oder Ethylester.
Die Konzentration an Penetrationsförderer kann in den erfindungsgemäßen Mitteln in einem weiten Bereich variiert werden. Bei einem formulierten Pflanzenschutzmittel liegt sie im allgemeinen bei 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt bei 1 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 15 - 40 Gew.-%. In den anwendungsfertigen Mitteln (Spritzbrühen) liegen die Konzentration im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 g/1, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 g/1.
Erfindungsgemäße Pflanzenschutzmittel können auch weitere Komponente, beispielsweise Tenside bzw. Dispergierhilfsmittel oder Emulgatoren enthalten.
Als nicht-ionische Tenside bzw. Dispergierhilfsmittel kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe dieses Typs in Betracht. Vorzugsweise genannt seien Polyethylenoxid- polypropylenoxid-Blockcopolymere, Polyethylenglykolether von linearen Alkoholen, Umsetzungsprodukte von Fettsäuren mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, ferner Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Mischpolymerisate aus Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon sowie Copoly- merisate aus (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylsäureestern, weiterhin Alkylethoxylate und Alkylarylethoxylate, die gegebenenfalls phosphatiert und gegebenenfalls mit Basen neutralisiert sein können, wobei Sorbitolethoxylate beispielhaft genannt seien, sowie Polyoxyalkylenamin -Derivate.
Als anionische Tenside kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen dieses Typs in Frage. Bevorzugt sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze von Alkylsulfonsäuren oder Alkylarylsulfonsäuren. Eine weitere bevorzugte Gruppe von anionischen Tensiden bzw. Dispergierhilfsmittein sind in Pflanzenöl wenig lösliche Salze von Polystyrolsulfonsäuren, Salze von Polyvinylsulfonsäuren, Salze von Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd-Kondensationsprodukten, Salze von Kondensationsprodukten aus Naphthalinsulfonsäure, Phenolsulfonsäure und Formaldehyd sowie Salze von Ligninsulfonsäure.
Als Zusatzstoffe, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten sein können, kommen Emulgatoren, schaumhemmende Mittel, Konservierungsmittel, Antioxydantien, Farbstoffe und inerte Füllmaterialien in Betracht. Bevorzugte Emulgatoren sind ethoxylierte Nonylphenole, Umsetzungsprodukte von Alkylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, ethoxylierte Arylalkylphenole, weiterhin ethoxylierte und propoxylierte Arylalkylphenole, sowie sulfatierte oder phosphatierte Arylalkylethoxylate bzw. -ethoxy- propoxylate, wobei Sorbitan-Derivate, wie Polyethylenoxid-Sorbitan-Fettsäureester und Sorbitan- Fettsäureester, beispielhaft genannt seien.
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (A) N-[(2,4,6-Trimethyl)-phenylacetyl] -1 -amino-4-4 ' - difluor-cyclohexancarbonsäureethylester als Ausgangsstoff, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (B) 0-(2,6-Dimethyl-4-chlor-phenylacetyl)-l-hydroxy- 4,4'-difluorcyclohexancarbonsäureethylester, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Ca) 8,8 ' -Difluor-3 -[(4-chlor-2,6-dimethyl)-phenyl]- 1 - azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Pivaloylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Cß) 8,8'-Difluor-3-[(2,4-dichlor)-phenyl]-l-azaspiro- [4,5]-decan-2,4-dion und Acetanhydrid als Ausgangsverbindungen, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (D) 8,8 ' -Difluor-3 -[(2,4-dichlor-6-methyl)-phenylj- 1 - a/asp i ro [ 4.5 J dec an-2 ,4-d i on und Chlorameisensäureethylester als Ausgangsverbindungen, so kann der
Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (E) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-trimethyl)-phenyl]-l-aza- spiro[4,5]decan-2,4-dion und Chlormonothioameisensäuremethylester als Ausgangsprodukte, so kann der
Reaktionsveriauf folgendermaßen wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (F) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-trimethyl)-phenyl]-l- axasp i ro [ 4.5 J dec an -2 ,4-d i on und Methansulfonsäurechlond als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (G) 8,8 ' -Difluor-3 -[(2,4-dichlor-6-methyl)-phenylj- 1 - azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Methanthio-phosphonsäurechlorid-(2,2,2-trifluorethylester) als Aus- gangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
V erwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (H) 8,8'-Difluor-3-[(2,3,4,6-tetramethylphenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und NaOI 1 als Komponenten, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (loc) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,5-trimethyl)-phenyl]-l- a/asp i ro [4.5 J dec an-2 ,4-d i on und Ethylisocyanat als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Iß) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-trimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Dimethylcarbamidsäurechlorid als Ausgangsprodukte, so kann der
Reaktionsverlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Chi,
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Jß) 8,8'-Difluor-3-[(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)]-l- azasp i ro [4.5 J dec an -2 ,4-d i on und 4-Chlorphenyl-boronsäure als Ausgangsstoffe, so kann der
Reaktionsverlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (K) 8,8'-Difluor-3-[(4-brom-2,6-dimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Trifluorethanol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren (A) als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel (II)
in welcher A, B, W, X. Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu.
Man erhält die Acylaminosäureester der Formel (II) beispielsweise, wenn man Aminosäurederivate der Formel (XVI)
in welcher
A, B und die oben angegebene Bedeutung haben, mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII)
( XVII ) in welcher
W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
U für eine durch Carbonsäureaktivierungsreagenzien wie Carbonyldiimidazol, Carbonyldiimide (wie z.B. Di cy cl ohexy lcarb ondiimid) , Phosphorylierungsreagenzien (wie z.B. POCl3, BOP-C'l ). Halogenierungsmittel wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosgen oder
Chlorameisensäureester eingeführte Abgangsgruppe steht, acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341 -5, 1968) oder wenn man Acylaminosäuren der Formel (XVIII)
(XVIII)
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert (Chem. Ind. (London) 1568 (1968)). Die Verbindungen der Formel (XVIII)
(XVIII) in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu. Man erhält die Verbindungen der Formel (XVIII) beispielsweise, wenn man 1 -Amino-cyclohexan- carbonsäuren der Formel (XIX)
in welcher A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII)
in welcher
U, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben z.B. nach Schotten-Baumann acyliert (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, S. 505).
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind teilweise bekannt und/oder lassen sich nach den bekannten Verfahren in den eingangs zitierten Offenlegungsschriften herstellen.
Die Verbindungen der Formel (XVI) und (XIX) sind neu und lassen sich nach bekannten Verfahren darstellen (siehe z.B. Compagnon, Ann. Chim. (Paris) [14] 5, S. 1 1-22, 23-27 (1970), L. Munday, J. Chem. Soc. 4372 (1961); J.T. Eward, C. Jitrangeri, Can. J. Chem. 53, 3339 (1975).
Die neuen 1 -Amino-cyclohexan -carbonsäuren ( XIX ) sind im Allgemeinen nach der Bucherer Bergs- Synthese oder nach der Strecker-Synthese erhältlich (L. Munday, J. Chem. Soc. 4372 (1961)).
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind erhältlich ausgehend von Verbindungen der Formel (XX) in welcher A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel (XX) sind neu und lassen sich nach literaturbekannten Methoden (z.Bsp. Bucherer- Bergs-Reaktion, s.a. Beispiele) herstellen.
Weiterhin lassen sich die bei dem obigen Verfahren (A) verwendeten Ausgangsstoffe der Formel (II)
in welcher
A, B, W, X, Y. Z und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellen, wenn man 1 -Amino-cyclohexan-carbonsäurenitrile der Formel (XXI)
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII) in welcher
U, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Forme] (XXII)
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschließend einer sauren Alkoholyse unterwirft. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) als Ausgangstoffe benötigten Verbindungen der Formel (III)
in welcher
A, B, W, X, Y, Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu. Sie lassen sich nach im Prinzip bekannten Methoden herstellen.
So erhält man die Verbindungen der Formel (Iii) beispielsweise, wenn man
2-Hydroxycarbonsäureester der Formel ( XXIII )
(XXIII)
in welcher
A, B und die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit substituierten Phenylessi
in welcher W, X, Y, Z und U die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953)).
Die Verbindungen der Formel ( XXII ) und ( Χ ΧΊΙΙ ) sind ebenfalls neu und lassen sich nach bekannten Verfahren, die in der eingangs zitierten Literatur beschrieben sind herstellen. Die Verbindungen der Formel ( XXI ) sind auch neu und lassen sich z.B. wie in EP-A-595 130 beschrieben herstellen. Die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) und (J) außerdem als Ausgangsstoffe benötigten Säurehalogenide der Formel (IV), Carbonsäureanhydride der Formel (V), Chlorameisensäureester oder Chlorameisensäurethioester der Formel (VI), Chlormono- thioameisensäureester oder Chlordithioameisensäureester der Formel (VII), Sulfonsäurechloride der Formel (VIII), Phosphorverbindungen der Formel (IX) und Metallhydroxide, Metallalkoxide oder Amine der Formel (X) und (XI) und Isocyanate der Formel (XII) und Carb amids äurechl oride der Formel (XIII) und Boronsäuren der Formel (XIV) und Flalogenoalkohole (XV) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen bzw. anorganischen Chemie.
Die Verbindungen der Formeln (XVII) sind darüber hinaus aus den eingangs zitierten Patentanmeldungen bekannt und/oder lassen sich nach den dort angegebenen Methoden herstellen. Die Verbindungen der Formeln ( l- l -a" bis Ι-2-g') und (I-l -a" bis Ι-2-g") lassen sich nach den beschriebenen Verfahren A bis I erstellen.
Das Verfahren (A) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II), in welcher A, B, W, X, Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base einer intramolekularen Kondensation unterwirft.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) alle gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, ferner Ether, wie Dibutylether. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid und N-Methyl-pyrrolidon, sowie Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso-Propanol, Butanol, Iso-Butanol und tert.-Butanol.
Als Base (Deprotonierungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -hydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, die auch in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutyl- ammoniumbromid, Adogen 464 (=Methyltrialkyl(Cg-Cjo)ammoniumchlorid) oder TDA 1 (=Tris- (methoxyethoxyethyl)-amin) eingesetzt werden können. Weiterhin können Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium verwendet werden. Ferner sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide und -hydride. wie Natriumamid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, und außerdem auch Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tert.-butylat einsetzbar.
Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -75°C und 200°C, vorzugsweise zwischen -50°C und 150°C. Das erfindungsgemäße Verfahren (A) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) setzt man die Reaktionskomponente der Formel (II) und die deprotonierende Base im allgemeinen in äquimolaren bis etwa doppe! täqui molaren
Mengen ein. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 3 Mol) zu verwenden. Das Verfahren (B) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (III), i welcher A, B, W,
X, Y, Z und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base einer intramolekularen Kondensation unterwirft. Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) alle inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, ferner Ether, wie Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethyl- formamid und N-Methyl-pyrrolidon. Weiterhin können Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso- Propanol, Butanol, Iso-Butanol und tert.-Butanol eingesetzt werden.
Als Base (Deprotonierungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -hydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, die auch in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutyl- ammoniumbromid, Adogen 464 (= Methyltrialkyl(Cg-C j o)ammoniumchlorid) oder TD/Y I (= Tris- (methoxyethoxyethyl)-amin) eingesetzt werden können. Weiterhin können Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium verwendet werden. Ferner sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide und -hydride, wie Natriumamid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, und außerdem auch Alkalimetallalkoholate, wie Natrium-methylat, Natrium-ethylat und Kalium-tert.-butylat einsetzbar.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden, im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C. Das erfindungsgemäße Verfahren (B) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) und die deprotonierenden Basen im Allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen ein. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 3 Mol) zu verwenden. Das Verfahren (Ca) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) jeweils mit Carbonsäurehai ogeni den der Formel (IV) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) alle gegenüber den Säurehalogeniden inerten Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasser- Stoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, ferner Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, außerdem Ketone, wie Aceton und Methyhsopropylketon, weiterhin Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, darüber hinaus Carbonsäureester, wie Ethylacetat, und auch stark polare Solventien, wie Dimethylforniamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Wenn die Hydrolysestabilität des Säurehalogenids es zuiässt, kann die Umsetzung auch in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden.
Als Säurebindemittel kommen bei der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) alle üblichen Säureakzeptoren in Betracht, Vorzugsweise verwendbar sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Pyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicycloundecen (DBU), Diazabicyclon onen (DBN), Hünig- Base und Ν,Ν-Dimethyl-anilin, ferner Erdalkalimetalloxide, wie Magnesium- und Calciumoxid, außerdem Alkali- und Erdalkali-metall-carbonate, wie Natriumcarbonat, aliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ca) werden die Ausgangsstoffe der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) und das Carbonsäurehai ogenid der Formel (IV) im allgemeinen jeweils in angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Carbonsäurehalogenid in einem größeren Überschuss (bis zu 5 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden.
Das Verfahren (Cß) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) jeweils mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt. Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Cß) vorzugsweise diejenigen Verdünnungsmittel verwendet werden, die auch bei der Verwendung von Säurehalogeniden vorzugsweise in Betracht kommen. Im übrigen kann auch ein im Überschuss eingesetztes Carbonsäureanhydrid gleichzeitig als Verdünnungsmittel fungieren.
Als gegebenenfalls zugesetzte Säurebindemittei kommen beim Verfahren (Cß) vorzugsweise diejenigen S äurebindemittel in Frage, die auch bei der Verwendung von Säurehalogeniden vorzugsweise in Betracht kommen.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Cß) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Cß) werden die Ausgangsstoffe der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) und das Carbonsäureanhydrid der Formel (V) im allgemeinen in jeweils angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Carbonsäureanhydrid in einem größeren Überschuss (bis zu 5 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. im allgemeinen geht man so vor, dass man Verdünnungsmittel und im Überschuss vorhandenes Carbonsäureanhydrid sowie die entstehende Carbonsäure durch Destillation oder durch Waschen mit einem organischen Lösungsmittel oder mit Wasser entfernt.
Das Verfahren (D) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) jeweils mit Chlorameisensäureestern oder Chlorameisensäurethiolestem der Formel (VI) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Als Säurebindemittel kommen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (D) alle üblichen Säureakzeptoren in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Pyridin, DABCO, DBU, DBN, Hünig-Base und Ν,Ν-Dimethyl-anilin, ferner Erdalkalimetalloxide, wie Magnesium- und Calciumoxid, außerdem Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Natriumc arb onat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (D) alle gegenüber den Chlor- ameisensäureestem bzw. Chlorameisensäurethiolestem inerten Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, ferner Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff, Chlor- benzol und o-Dichlorbenzol, außerdem Ketone, wie Aceton und Methyiisopropylketon, weiterhin Ether, wie Diethylether, T etr ahydro für an und Dioxan, darüber hinaus Carbonsäureester, wie Ethylacetat, außerdem Nitrile wie Acetonitril und auch stark polare Solventien, wie Dimethyl ormamid. Dimethyl- sulfoxid und Sulfolan. Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20°C und +100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (D) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) werden die Ausgangsstoffe der Formeln (I-l-a) oder (Ι-2-a) und der entsprechende Chlorameisensäureester bzw. Chlorameisensäurethiolester der
Formel (VI) im Allgemeinen jeweils in angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 2 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, dass man ausgefallene Salze entfernt und das verbleibende Reaktionsgemisch durch Abziehen des Verdünnungsmittels einengt.
Das erfindungsgemäße Verfahren (E) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Beim Herstellungsverfahren (E) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (1-2-a) ca. 1 Mol Chlormonothioameisensäureester bzw. Chlordithioameisensäureester der Formel (VII) bei 0 bis 120°C, vorzugsweise bei 20 bis 60°C um. Als gegebenenfalls zugesetzte Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage, wie Ether, Amide, Sulfone, Sulfoxide, aber auch Halogenaikane.
Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäureethylester oder Methylenchlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat das Enolatsalz der Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden.
Als Basen können beim Verfahren (E) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, Alkali- oder Erdalkalimetall - carbonate oder -hydrogencarbonate oder Stickstoffbasen. Genannt seien beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kahumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Dibenzylamin. Diisopropylamin. Pyridin, Chinolin, Diazabicyclooctan (DABCO), Di- azabicyclononen (DBN) und Diazabicycloundecen ( DHU).
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden. Das erfindungsgemäße Verfahren (F) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Sulfonsäurechloriden der Formel (VIII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Beim Hersteilungsverfahren (F) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) ca. 1 Mol Sulfonsäurechlorid der Formel (VIII) bei -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 70°C um. Das Verfahren (F) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Ether, Amide, Ketone. Carbonsäureester, Nitrile, Sulfone, Sulfoxide oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid. Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäureethylester, Methylenchlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln (wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat) das Enolatsalz der Verbindungen (I-l-a) oder (Ι-2-a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden. Werden Säurebindemittel eingesetzt, so kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage, beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumc arb onat, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin aufgeführt.
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden. Das erfindungsgemäße Verfahren (G) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1 -a) oder (ϊ-2-a) jeweils mit Phosphorverbindungen der Formel (ΓΧ) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines S äur ebindemittel s umsetzt.
Beim Herstellungsverfahren (G) setzt man /um Erhalt von Verbindungen der Formel (I-e) auf 1 Mol der
Verbindungen der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) 1 bis 2, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol der Phosphor- Verbindung der Formel (ΓΧ) bei Temperaturen zwischen -40°C und 150°C, vorzugsweise zwischen -10 und 1 10°C um.
Das Verfahren (G) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten, polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Ether, Carbonsäureester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, Amide, Nitrile, Sulfone, Sulfoxide etc. Vorzugsweise werden Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Methylenchlorid eingesetzt.
Als gegebenenfalls zugesetzte Säurebindemittel kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage wie Hydroxide, Carbonate oder Amine. Beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin aufgeführt. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden der Organischen Chemie. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Reinigung oder durch sogenanntes "Andestillieren", d.h. Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ge- reinigt.
Das Verfahren (H) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) jeweils mit Metallhydroxiden bzw. Metallalkoxiden der Formel (X) oder Aminen der Formel (XI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (H) vorzugsweise Ether wie T etr ahydro für an, Dioxan, Diethylether oder aber Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aber auch Wasser eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren (H) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit (Ια) Verbindungen der Formel (XII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators oder (Iß) mit Verbindungen der Formel (XIII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Bei Herstellungsverfahren (lex) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) ca. 1 Mol Isocyanat der Formel (XII) bei 0 bis ! 00°C, vorzugsweise bei 20 bis 50°C um.
Das Verfahren (Ια) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Nitrile, Sulfone oder Sulfoxide.
Gegebenenfalls können Katalysatoren zur Beschleunigung der Reaktion zugesetzt werden. Als Katalysatoren können sehr vorteilhaft zinnorganische Verbindungen, wie z.B. Dibutylzinndilaurat eingesetzt werden.
Es wird vorzugsweise bei Normaldruck gearbeitet.
Beim Herstellungsverfahren (Iß) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (1-2 -a) ca. 1 Mol Carbamidsäurechlorid der Formel (XIII) bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 20 bis 70°C um. Als gegebenenfalls zugesetzte Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Ether, Carbonsäureester, Nitrile, etone, Amide, Sulfone, Sulfoxide oder halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln (wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat) das Enolatsalz der Verbindungen (I-l-a) oder (1-2 -a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden.
Werden Säurebindemittel eingesetzt, so kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage, beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin genannt.
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) sind Palladium(0)-Komplexe als Katalysator geeignet. Bevorzugt wird beispielsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)paliadium. Gegebenenfalls können auch Palladium! 1! (-Verbindungen eingesetzt werden, beispielsweise PdC - Pd(OAc)2- Bei der Verwendung von Palladium! Ii »-Verbindungen werden in der Regel Phosphine als Komplexbildner wie beispielsweise Tricy clohexylpho sphin eingesetzt.
Als Säureakzeptoren zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) kommen anorga- nische oder organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkali- metallhydroxide, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Barium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumacetat, Natrium-, Kalium-, Cäsium- oder Ammoniumcarbonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalifluoride, wie beispielsweise Cäsiumfluorid, Alkaliphosphate wie z.B. Kalium-dihydrogenphosphat, Kaliumphosphat sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N- Dimethylanilin, Ν,Ν-Dimethylbenzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N- Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicyclo- undecen (DBU).
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dicalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan. Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether. wie Diethyl-, Diisopropyi-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydro füren, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanoi, n-, iso-, sek.- oder tert.-Butanol. Ethandiol, Propan-l,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylglykolmonomethylether; Wasser.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ja) und (Jß) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen 50°C und +100°C. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) werden die Boronsäuren der Formeln (XlVa) und (XlVß), in welchen Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Verbindungen der Formeln (Ι-Γ) bis (1-2 ') bzw (1-1") bis (1-2") in welchen A, B, D, G, W, X, Y, Z, Y\ Z die oben angegebene Bedeutung haben, im molaren Verhältnis 1 : 1 bis 3 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 2: 1 eingesetzt. Vom Katalysator setzt man im allgemeinen 0,005 bis 0,5 Mol, vorzugsweise 0,01 Mol bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindungen der Formein (i-1 ') bis (Ι-2') bzw (ί-Γ') bis (1-2") ein. Die Base setzt man im Allgemeinen in einem Überschuss ein. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden.
Das Verfahren (K) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (1-1") bis (1-2"), in welchen A, B, G, W, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y bevorzugt für Brom oder Jod steht, mit Alkoholen der Formel YOH, in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und eines Cu-(I)-Salzes (z.B. CuBr oder CuJ) umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (K) alle gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, ferner Ether, wie Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Collidin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethyiacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat sowie Alkohole der Forme! WOH wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Iso-Propanol, Butanol und Iso-Butanol.
Als Base (Deprotonierungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium. Ferner sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide und -hydride. wie Natriumamid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, und bevorzugt auch Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumisopropylat, Natrium-tert.-butylat und Kalium-tert.-butylat einsetzbar. Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (K) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) setzt man die Reaktionskomponente der Formel (1-1") bis (1-2") im Allgemeinen mit Überschüssen der Alkohole YOl 1 und der Basen bis zu 20 Mol, bevorzugt 3 bis 5 Mol um. Die Kupfer-I-Salze werden in der Regel katalytisch eingesetzt; 0,001 bis 0,5 Mol, bevorzugt 0,01 bis 0,2 Mol. Es ist jedoch auch möglich diese äquimolar einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich bei guter Pflanzenverträglichkeit, günstiger Warmblüter- toxizität und guter Umweltverträglichkeit zum Schutz von Pflanzen und Pflanzenorganen, zur Steigerung der Ernteerträge. Verbesserung der Qualität des Erntegutes und zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen, insbesondere Insekten, Spinnentieren, I lelminthen. Nematoden und Mollusken, die in der Landwirtschaft, im Gartenbau, bei der Tierzucht, in Forsten, in Gärten und Freizeiteinrichtungen, im Vorrats- und Materialschutz sowie auf dem Hygienesektor vorkommen. Sie können vorzugsweise als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden. Sie sind gegen normal sensible und resistente Arten sowie gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien wirksam. Zu den oben erwähnten Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Anoplura (Phthiraptera) z.B. Damaiinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp..
Aus der Klasse der Arachnida z.B. Acarus spp., Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Amphitetranychus viennensis, Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimems pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Halotydeus destructor, Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Nuphersa spp., Oligonychus spp., Omithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.
Aus der Klasse der Bivalva z.B. Dreissena spp..
Aus der Ordnung der Chilopoda z.B. Geophilus spp., Scutigera spp..
Aus der Ordnung der Coleoptera z.B. Acalymma vittatum, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Antho- nomus spp., Anthrenus spp., Apion spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Cassida spp., Cerotoma trifurcata, Ceutorrhynchus spp., Chaetocnema spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Ctenicera spp., Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Cylindrocopturus spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Dichocrocis spp., Diloboderus spp., Epilachna spp., Epitrix spp., Faustinus spp., Gibbium psylloides, Hellula undalis, Heteronychus arator, Heteronyx spp., Hylamorpha elegans, 1 lylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypo- thenemus spp., Lachnostema consanguinea, Leina spp., Leptinotarsa decemlineata, Leucoptera spp., Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Luperodes spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Melanotus spp., Meligethes aeneus, Melolontha spp., Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorrhynchus spp., Oxycetonia jueunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes spp., Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Stemechus spp., Symphyletes spp., Tanymecus spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp..
Aus der Ordnung der Collembola z.B. Onychiurus armatus. Aus der Ordnung der Diplopoda z.B. Blaniulus guttulatus.
Aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anoplieles spp., Asphondylia spp., Bactrocera spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythroeephala, Ceratitis capitata, Chironomus spp., Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dasyneura spp., Delia spp., Dermatobia hominis, Drosophila spp., Echinocnemus spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hydrellia spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp.. Lucilla spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia spp., Phorbia spp., Prodiplosis spp., Psila rosae, Rhagoletis spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tetanops spp., Tipula spp..
Aus der Klasse der Gastropoda z.B. Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea spp., Succinea spp..
Aus der Klasse der Helminthen z.B. Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., I leterakis spp., I lymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp, Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.
Weiterhin lassen sich Protozoen, wie Eimeria, bekämpfen.
Aus der Ordnung der Heteroptera z.B. Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Caiocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Collaria spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Monaionion atratum, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus spp., Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.
Aus der Ordnung der Homoptera z.B. Acyrthosipon spp., Acrogonia spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aieurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aoni- diella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Cero- plastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Diaieurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Ferrisia spp., Geococcus coffeae, Hieroglyphus spp., Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva spp., Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp.. Metopolophium dirhodum. Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp.. Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Onco- metopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Seienaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatelia furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii, Zygina spp..
Aus der Ordnung der Hymenoptera z.B. Athalia spp., Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Mono- moriurn pharaonis, Vespa spp.. Aus der Ordnung der Isopoda z.B. Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porcellio scaber.
Aus der Ordnung der Isoptera z.B. Acromyrmex spp., Atta spp., Cornitermes cumulans, Microtermes obesi, Odontotermes spp., Reticulitermes spp,
Aus der Ordnung der Lepidoptera z.B. Acronicta major, Adoxophyes spp., Aedia leucomelas, Agrotis spp.. Alabama spp., Amyelois transitella, Anarsia spp., Anticarsia spp., Argyroploce spp.. Barathra brassicae, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., Caloptilia theivora, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Carposina niponensis, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnephasia spp., Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Cydia spp., Dalaca noctuides, Diaphania spp., Diatraea saccharalis, Earias spp., Ecdytolopha aurantium, Elasmopalpus lignosellus, Eidana saccharina, Ephestia kuehniella, Epinotia spp., Epiphyas postvittana, Etiella spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholitha spp., Hedylepta spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma spp., Homona spp., Hyponomeuta padella, Kakivoria flavofasciata, Laphygma spp., Laspeyresia molesta, Leucinodes orbonalis, Leucoptera spp., Lithocolletis spp., Lithophane antennata, Lobesia spp., Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma neustria, Maruca testulalis, Mamestra brassicae, Mocis spp.. Mythimna separata, Nymphula spp., Oiketicus spp., Oria spp., Orthaga spp., Ostrinia spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pamara spp., Pectinophora spp., Perileucoptera spp., Phthorimaea spp., Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., Pieris spp.. Platynota stultana, Plusia spp., Plutella xylostella, Prays spp., Prodenia spp., Protoparce spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Schoenobius spp., Scirpophaga spp., Scotia segetum, Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Stathmopoda spp., Stomopteryx subsecivella, Synanthedon spp., Tecia solanivora, Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix spp., Trichoplusia spp., Tuta absoluta, Virachola spp.. Aus der Ordnung der Orthoptera z.B. Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Dichroplus spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ceratophyllus spp., Xenopsylla cheopis.
Aus der Ordnung der Symphyla z.B. Scutigerella spp.. Aus der Ordnung der Thysanoptera z.B. Anaphothrips obscurus, Baliothrips biformis, Drepanothris reuteri, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.. Aus der Ordnung der Thysanura z.B. Lepisma saccharina.
Zu den pflanzenparasitären Nematoden gehören z.B. Aphelenchoides spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus spp., Globodera spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Trichodorus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bestimmten Konzentrationen bzw. Aufwandmengen auch als Herbizide, Safener, Wachstumsregulatoren oder Mittel zur Verbesserung der Pflanzeneigenschaften, oder als Mikrobi/ide. beispielsweise als Fungizide, Antimykotika, Bakterizide, Virizide (einschließlich Mittel gegen Viroide) oder als Mittel gegen MLO (My copl asma-like -organi sm) und RI X) (Rickettsi a-like-organism) verwendet werden. Sie lassen sich auch als Zwischen- oder Vorprodukte für die Synthese weiterer Wirkstoffe einsetzen.
Die Wirkstoffe können in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Spritzpulver, wasser- und ölbasierte Suspensionen, Pulver, Stäubemittel, Pasten, lösliche Pulver, lösliche Granulate, Streugranulate, Suspensions-Emulsions-Konzentrate, Wirkstoff-imprägnierte Naturstoffe, Wirkstoff-imprägnierte synthetische Stoffe, Düngemittel sowie Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt entweder in geeigneten Anlagen oder auch vor oder während der Anwendung.
Als Hilfsstoffe können solche Stoffe Verwendung finden, die geeignet sind, dem Mittel selbst oder und/oder davon abgeleitete Zubereitungen (z.B. Spritzbrühen, Saatgutbeizen) besondere Eigenschaften zu verleihen, wie bestimmte technische Eigenschaften und/ oder auch besondere biologische Eigenschaften. Als typische Hilfsmittel kommen in Frage: Streckmittel, Lösemittel und Trägerstoffe. Als Streckmittel eignen sich z.B. Wasser, polare und unpoiare organische chemische Flüssigkeiten z.B. aus den Klassen der aromatischen und nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffe (wie Paraffine, Alkylbenzole, Alkylnaphthaline, Chlorbenzole), der Alkohole und Polyole (die ggf. auch substituiert, verethert und/oder verestert sein können), der Ketone (wie Aceton, Cyclohexanon), Ester (auch Fette und Öle) und (poly-)Ether, der einfachen und substituierten Amine, Amide, Lactame (wie N- Alkylpyrrolidone) und Lactone, der Sulfone und Sulfoxide (wie Dimethylsysulfoxid).
Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösemittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösemittel kommen im wesentlichen in Frage: Aromaten, wie Xylol, Toluol, oder Alkylnaphthaline, chlorierte Aromaten und chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, mineralische und pflanzliche Öle, Alkohole, wie Butanol oder Glykol sowie deren Ether und Ester, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methyl- isobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, sowie Wasser.
Erfmdungsgemäß bedeutet Trägerstoff eine natürliche oder synthetische, organische oder anorganische Substanz, welcher fest oder flüssig sein kann, mit welchen die Wirkstoffe zur besseren Anwendbarkeit, insbesondere zum Aufbringen auf Pflanzen oder Pflanzenteile, gemischt oder verbunden sind. Der feste oder flüssige Trägerstoff ist im Allgemeinen inert und sollte in der Landwirtschaft verwendbar sein. Als feste Trägerstoffe kommen in Frage: z.B. Ammoniumsalze und natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide. Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate, als feste Trägerstoffe für Granulate kommen in Frage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Marmor. Bims. Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Papier. Sägemehl, Kokosnußschalen, Maiskolben und Tabakstengeln; als Emulgier- und/oder schaumerzeugende Mittel kommen in Frage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Poly oxy ethyl en-F etts äure -E ster , Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, z.B. Alkylaryl-polyglykolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweißhydrolysate; als Dispergiermittel kommen in Frage nicht-ionische und/oder ionische Stoffe, z.B. aus den Klassen der Alkohol-POE- und/oder POP- Ether, Säure- und/oder POP- POE-Ester, Alkyl-Aryl- und/oder POP- POE-Ether, Fett- und/oder POP- POE-Addukte, POE- und/oder POP-Polyoi Derivate, POE- und/oder POP-Sorbitan- oder-Zucker- Addukte, Alky- oder Aryl-Sulfate, Sulfonate und Phosphate oder die entsprechenden PO-Ether-Addukte. Ferner geeignete Oligo- oder Polymere, z.B. ausgehend von vinylischen Monomeren, von Acrylsäure, aus EO und/ oder PO allein oder in Verbindung mit z.B. (poly-) Alkoholen oder (poly-) Aminen. Ferner können Einsatz finden Lignin und seine Sulfonsäure -Derivate, einfache und modifizierte Cellulosen, aromatische und/oder aliphatische Sulfonsäuren sowie deren Addukte mit Formaldehyd.
Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulvrige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide. wie Kephaline und Lecithine und synthetische Phospholipide.
Es können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe und Spurennährstoffe wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink verwendet werden.
Weitere Additive können Duftstoffe, mineralische oder vegetabile gegebenenfalls modifizierte Öle, Wachse und Nährstoffe (auch Spurennährstoffe), wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink sein. Weiterhin enthalten sein können Stabilisatoren wie Kältestabilisatoren, Konservierungsmittel, Oxidationsschutzmittel, Li cht s chutzmittel oder andere die chemische und / oder physikalische Stabilität verbessernde Mittel.
Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 und 98 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90%. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit einem oder mehreren geeigneten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden, Insektiziden, Mikrobiziden, Düngemitteln, Lockstoffen, Sterilantien, Synergisten, Safenern, Semiochemicals und/oder Pflanzenwachstumsregulatoren verwendet werden, um so z.B. das Wirkungsspektrum zu verbreitern, die Wirkdauer zu verlängern, die Wirkgeschwindigkeit zu steigern, Repeilenz zu verhindern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen. Des weiteren können solche Wirkstoffkombinationen das Pflanzenwachstum verbessern, die Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt erhöhen, die Blühleistung steigern, die Ernte erleichtern und Ernteerträge steigern, die Reife beschleunigen, die Qualität und/oder den Ernährungswert der Ernteprodukte steigern, die Lagerfähigkeit verlängern und/ oder die Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte verbessern. Durch Kombination der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Mischpart nern erhält man synergistische Effekte, d.h. die Wirksamkeit der jeweiligen Mischung ist größer als aufgrund der Wirksamkeiten der Einzelkomponenten zu erwarten war. Generell können die Kombinationen sowohl als Saatgutanwendungen als auch in Vor-, Tank- oder Fertigmischungen verwendet werden.
Jeder zusätzliche Wirkstoff kann in einem weiten Bereich, bevorzugt in einem Verhältnis von 100: 1 bis 1.100, besonders bevorzugt von 5: 1 bis 1 : 5 mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen gemischt werden.
Besonders günstige Mischungspartner sind z.B. die folgenden
Insektizide / Akarizide / Nematizide:
Die hier mit ihrem „common name" genannten Wirkstoffe sind bekannt und beispielsweise im
Pestizidliandbuch („The Pesticide Manual" 14th Ed., British Crop Protection Council 2006) beschrieben oder im Internet recherchierbar (z.B. http://www.alanwood.net/pesticides). (1) Acetyl Cholinesterase (AChE) Inhibitoren, wie beispielsweise
Carbamate, z.B. Alanycarb, Aldicarb, Bendiocarb, Benfuracarb, Butocarboxim, Butoxycarboxim, Carbaryl, Carbofuran, Carbosulfan, Ethiofencarb, Fenobucarb, Formetanate, Furathiocarb, Isoprocarb, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Oxamyl, Pirimicarb, Propoxur, Thiodicarb, Thiofanox, Triazamate, Trimethacarb, XMC und Xylylcarb; oder
Organophosphate, z.B. Acephate, Azamethiphos, Azinphos-ethyl, Azinphos-methyl, Cadusafos,
Chlorethoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlormephos, Chlo yrifos, Chlo yrifos-methyl, Coumaphos, Cyanophos, Demeton-S-methyl, Diazinon, Dichlorvos/DDVP, Dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Disulfoton, EPN, Ethion, Ethoprophos, Famphur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fenthion, Fosthiazate, Heptenophos, Imicyafos, Isofenphos, Isopropyl O-(methoxyaminothio-phosphoryl) salicylat, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Methamidophos, Methidathion, Mevinphos, Monocrotophos, Na! cd, Omethoate, Oxydemeton-methyl, Parathion, Parathion-methyl, Phenthoate, Phorate, Phosalone, Phosmet,
Phosphamidon, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Propetamphos, Prothiofos, Pyraclofos,
Pyridaphenthion, Quinalphos, Sulfotep, Tebupirimfos, Temephos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiometon, Triazophos, Triclorfon und Vamidothion.
(2) GABA-gesteuerte Chlorid-Kanal- Antagonisten, wie beispielsweise Cyclodien-organochl orine, z.B. Chlordane und Endosulfan; oder Phenylpyrazole (Fiprole), z.B. Ethiprole und Fipronil.
(3) Natrium-Kanal-Modulatoren / Spannungsabhängige Natrium-Kanal-Blocker, wie beispielsweise Pyrethroide, z.B. Acrinathrin, Allethrin, d-cis-trans Allethrin, d-trans Allethrin, Bifenthrin, Bioailethrin, Bioallethrin S-cyclopentenyl Isomer, Bioresmethrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, beta-Cyfluthrin,
Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, gamma-Cyhalothrin, Cypermethrin, alpha-Cypermethrin, beta- Cypermethrin, theta-Cypermethrin, zeta-Cypermethrin, Cyphenothrin [( 1 R)-trans-Isomere], Deltamethrin, Empenthrin [(EZ)-(lR)-Isomere), Esfenvalerate, Etofenprox, Fenpropathrin, Fenvalerate, Flucythrinate, Flumethrin, tau-Fluvalinate, Halfenprox, Imiprothrin, Kadethrin, Permethrin, Phenothrin [(lR)-trans- Isomer), Prallethrin, Pyrethrine (pyrethrum), Resmethrin, Silafluofen, Tefluthrin, Tetramethrin,
Tetramethrin [(1R)- Isomere)], Tralomethrin und Transfluthrin; oder
DDT; oder Methoxychlor.
(4) Nikotin erge Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) Agonisten, wie beispielsweise Neonikotinoide, z.B. Acetamiprid, Clothianidin, Dinotefuran, Imidacloprid. Nitenpyram, Thiacloprid und
Thiamethoxam; oder
Nikotin.
(5) Nikotinerge Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) allosterische Aktivatoren, wie beispielsweise Spinosine, z.B. Spinetoram und Spinosad.
(6) Chlorid-Kanal-Aktivatoren, wie beispielsweise
Avermectine/Milbemycine, z.B. Abamectin, Emamectin-benzoat, Lepimectin und Milbemectin.
(7) Juvenilhormon-Imitatoren, wie beispielsweise
Juvenilhormon- Analoge, z.B. I lydroprene. Kinoprene und Methoprene; oder Fenoxycarb; oder Pyriproxyfen.
(8) Wirkstoffe mit unbekannten oder nicht spezifischen Wirkmechanismen, wie beispielsweise Alkylhalide, z.B. Methylbromid und andere Alkylhalide; oder
Chloropicrin; oder Sulfurylfluorid; oder Borax; oder Brechweinstein.
(9) Selektive Fraßhemmer, z.B. Pymetrozine; oder Flonicamid. (10) Milben Wachstumsinhibitoren, z.B. Clofentezine, Hexythiazox und Diflovidazin; oder Etoxazole.
(11) Mikrobielle Disruptoren der Insektendarmmembran. z.B. Bacillus thuringiensis Subspezies israelensis, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis Subspezies aizawai, Bacillus thuringiensis Subspezies kurstaki, Bacillus thuringiensis Subspezies tenebrionis und BT Pflanzenproteine: CrylAb, CrylAc, CrylFa, Cry2Ab, mCry3A, Cry3Ab, Cry3Bb, Cry34/35Abl .
(12) Inhibitoren der oxidativen Phosphorylierung, ATP-Disruptoren, wie beispielsweise Diafenthiuron; oder Organozinnverbindungen, z.B. Azocyclotin, Cyhexatin und Fenbutatin-oxid; oder
Propargite; oder Tetradifon. (13) Entkoppler der oxidativen Phoshorylierung durch Unterbrechung des H-Protongradienten, wie beispielsweise Chlorfenapyr, DNOC und Sulfluramid.
(14) Nikotinerge Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise Bensultap, Cartap-hydrochlorid,
Thiocyclam und Thiosultap-Natrium. (15) Inhibitoren der Chitinbiosynthese, Typ 0, wie beispielsweise Bistrifluron, Chlorfluazuron,
Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Teflubenzuron und Triflumuron.
(16) Inhibitoren der Chitinbiosynthese, Typ 1, wie beispielsweise Buprofezin.
(17) Häutungs störende Wirkstoffe, Dipteran, wie beispielsweise Cyromazine. (18) Ecdyson-Rezeptor Agonisten, wie beispielsweise Chromafenozide, Halofenozide, Methoxyfenozide und Tebufenozide.
(19) Oktopaminerge Agonisten, wie beispielsweise Amitraz.
(20) Komplex-ill-Elektronenti'ansportinhibitoren, wie beispielsweise Hydramethylnon; oder Acequinocyl; oder Fluacrypyrim. (21) Komplex-I-Elektronentransportinhibitoren, beispielsweise
METI-Akarizide, z.B. Fenazaquin, Fenpyroximate, Pyrimidifen, Pyridaben, Tebufenpyrad und Tolfenpyrad; oder
Rotenone (Derris).
(22) Spannungsabhängige Natiiumkanal-Blocker, z.B. Indoxacarb; oder Metaflumizone. (23) Inhibitoren der Acetyl-CoA-Carboxylase, wie beispielsweise
Tetron- und Tetramsäurederivate, z.B. Spirodiclofen, Spiromesifen und Spirotetramat.
(24) Komplex-IV-Eiektronentransportinhibitoren, wie beispielsweise
Phosphine, z.B. Aluminiumphosphid, Calciumphosphid, Phosphin und Zinkphosphid; oder
Cyanid. (25) Komplex-II-Elektronentransportinhibitoren, wie beispielsweise Cyenopyrafen. (28) Ryanodinrezeptor-Effektoren, wie beispielsweise Diamide. z.B. Chlorantraniliprole und Flubendiamide.
Weitere Wirkstoffe mit unbekanntem Wirkmechanismus, wie beispielsweise Amidollumet. Azadirachtin,
Benclothiaz, Benzoximate, Bifenazate, Bromopropylate, Chinomethionat, Cryolite, Cyantraniliprole (Cyazypyr), Cyflumetofen, Dicofol, Diflovidazin, Fluensulfone, Flufenerim, Flufiprole, Fluopyram, Fufenozide, Imidaclothiz, Iprodione, Pyridalyl, Pyrifluquinazon und lodmethan; desweiteren Präparate auf Basis von Bacillus firmus ( 1-1582. BioNeem, Votivo) sowie folgende bekannte wirksame Verbindungen:
3-Brom-N- 12-brom-4-ch!or-6-[( I -cyelopropylethyl (carbamoy!Jpheny! | - 1 -(3-ch]orpyridin-2-y] )- 111-pyrazol-
5-carboxamid (bekannt aus WO2005/077934), 4-{[(6-Brompyrid-3-yl)methyl](2-fluorethyl)amino}furan- 2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Fluoipyrid-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}furan- 2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(2-Chlor-l,3-thiazol-5-yl)methyi](2-fluorethyi)amino}furan- 2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Chloφyrid-3-yl)methyl](2-fluorethyl)amino}furan-2(5H)- on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Chiorpyrid-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Chlor-5-fiuorpyrid-3-yl)methyl](methyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115643), 4-{[(5,6-Dichlorpyrid-3-yl)methyl](2-fluorethyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115646), 4-{[(6-Chlor-5-fluorpyrid-3-yl)methyl](cyclopropyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115643), 4- { [(6-Chlorpyrid-3 -yl)methyl] (cyclopropyl)amino } furan-2(5H)-on (bekannt aus EP-A-0 539 588), 4-{[(6-Chlorpyrid-3-yl)methyl](methyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus EP-A-0 539 588), {[l-(6-Chloφyridin-3-yl)ethyl](methyί)oxido-λ4-sulfanyliden}cyanamid (bekannt aus WO2007/149134) und seine Diastereoniere {[(lR)-l-(6-Chioi-pyridin-3-yl)ethyi](methyl)oxido^4- sulfanyliden} cyanamid (A) und {[(1 S)-l-(6-Chio yridin-3-yl)ethyl](methyl)oxido-λ4- sulfanyliden}cyanamid (B) (ebenfalls bekannt aus WO2007/149134) sowie Sulfoxaflor (ebenfalls bekannt aus WO2007/149134) und seine Diastereoniere [(R)-Methyl(oxido) {(1R)-1- [6-(trifluormethyl)pyridin-3 - yl] ethyl }- 4-sulfanyliden] cyanamid (AI) und [(S)-Methyl(oxido){(l S)-l-[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl] ethyl } .4-sulfanyliden] cyanamid (A2), bezeichnet als Diastereomerengruppe A (bekannt aus WO 2010/074747, WO 2010/074751), [(R)-Methyl(oxido) {(1S)-1- [6-(trifluormethyl)pyridin-3 -yl] ethyl } -λ4- sulfanyliden] cyanamid (B 1 ) und [(S)-Methyl(oxido) {( 1 R)- 1 - [6-(trifluormethyl)pyridin-3 -yl] ethyl } -λ4- sulfanyliden] cyanamid (B2), bezeichnet als Diastereomerengmppe B (ebenfalls bekannt aus WO 2010/074747, WO 2010/074751) und l l-(4-Chlor-2,6-dimethyiphenyl)-12-hydroxy-l,4-dioxa-9- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l-en-10-on (bekannt aus WO2006/089633), 3-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl- 3-yl)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (bekannt aus WO2008/067911), 1 - ;2-Fluor-4-methy]- 5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfinyl]phenyl}-3-(trifluormethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin (bekannt aus WO2006/043635), [(3 S,4aR, 12R, 12aS, 12bS)-3-[(Cyclopropylcarbonyl)oxy]-6, 12-dihydroxy-4, 12b- dimethyl-l l-oxo-9-(pyridin-3-yl)-l,3,4,4a,5,6,6a,l 2,12a, 12b-decahydro-2H,l lH-benzo[f]pyrano[4,3- b]chromen-4-yl]methylcyclopropancarboxylat (bekannt aus WO2008/066153), 2-Cyan-3-(difluormethoxy)- Ν,Ν-dimethylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2006/056433), 2-Cyan-3 -(difluormethoxy)-N- methylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2006/100288), 2-Cyan-3 -(difluormethoxy)-N- ethylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2005/035486), 4-(Difluormethoxy)-N-ethyl-N-methyl-l,2- benzothiazol-3-amin-l .1 -dioxid (bekannt aus WO2007/057407), N-[l-(2,3-Dimethylphenyi)-2-(3,5- dimethylphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-l,3-thiazol-2-amin (bekannt aus WO2008/104503), {l'-[(2E)-3-(4- Οη1ο ηεηγ1)ρΓορ-2-6η -γ1]-5-ΑυοΓ8ρΪΓθ[ϊη^
(bekannt aus WO2003/106457), 3-(2,5-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l ,8-diazaspiro[4,5]dec-3-en- 2-on (bekannt aus WO2009/049851), 3-(2,5-Dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l,8-diazaspiro[4.5]dec-3- en-4-yl-ethylcarbonat (bekannt aus WO2009/049851), 4-( But-2-in- 1 -y!oxy )-6-(3.5-dimethylpiperidin-l -y] »- 5-fluorpyrimidin (bekannt aus WO2004/099160), (2,2,3,3,4,4,5,5-OctafhK^entyl)(3,3,3- trifluo ropyl)malononitril (bekannt aus WO2005/063094), (2^.3.3.4.4.5.5-() Πιΐ()φϋηΐν] Μ3.3.4.4.4- pentafluorbutyl)malononitril (bekannt aus WO2005/063094), 8-[2-(Cyclopropylmethoxy)-4- (trifluormethyl)phenoxy ] -3 - [6-(trifluormethyl)pyridazin-3 -yl] -3 -azabicyclo [3.2.1] octan (bekannt aus WO2007/040280), 2-Ethyl-7-methoxy-3-methyl-6-[(2,2,3,3-tefrafluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6- yl)oxy]chinolin-4-yl-methylcarbonat (bekannt aus JP2008/110953), 2-Ethyl-7-metho.\y-3-methyl-6- [(2,2,3 ,3 -tetrafluor-2,3 -dihydro- 1 ,4-benzodioxin-6-yl)oxy] chinolin-4-ylacetat (bekannt aus JP2008/110953), PF 1364 (CAS-Reg.Nr. 1204776-60-2) (bekannt aus JP2010/018586), 5-[5-(3.5-Dichk^phenyl )-5- (trifluormethyl)-4,5 -dihydro- 1 ,2-oxazol-3 -yl] -2-( 111-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzonitril (bekannt aus
WO2007/075459), 5-[5-(2-C oφyridin-4-yl)-5-(trifluormethyϊ)-4,5-dihydro-l,2-oxazol-3-yi]-2-(ίH-l,2,4- triazol-l-yl)benzonitril (bekannt aus WO2007/075459), 4-[5-(3.5-Dichlt pheny] »-5-(tritluormethyl )-4.5- dihydro-1 ,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-N- {2-oxo-2-[(2,2,2-trifluorethyl)amino]ethyl}benzamid (bekannt aus WO2005/085216), 4- {[(6-Chloφyridin-3-yl)methyl](cyclopropyl)amino} -1 ,3-oxazol-2(5H)-on, 4-{[(6- Ch!orpyridin-3 -yl)metbyl] (2,2-difluorethyl)amino } - 1 ,3 -oxazol-2(5H)-on, 4- { [(6-C oφyridin-3 - yl)methyl] (ethyl)amino } - 1 ,3 -oxazol-2(5H)-on, 4- { [(6-€Μοφ}™ϋη-3 -yl)methyl] (methyl)amino } - 1 ,3 -oxazol- 2(5H)-on (alle bekannt aus WO2010/005692), NNI-071 1 (bekannt aus WO2002096882), l-Acetyl-N-[4- (1,1,1 ,3 ,3 ,3 -hexafluor-2-methoxypropan-2-yl)-3 -isobutylphenyl] -N-isobutyryl-3 ,5-dimethyl- 1 H-pyrazol-4- carboxamid (bekannt aus WO2002096882), ethyl-2-[2-( | [3-broin- 1 -<3-chlorpyridi!i-2->] )- 11 l-pyrazol-5- yl]carbonyl}amino)-5-chlor-3-methylbenzoyl]-2-methylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[2-( { [3 -brom- 1-(3 -chloφyridin-2-yl)-l H-pyrazol-5-yl] carbonyl } amino)-5 -cyan-3 -methylbenzoyl] - 2-ethylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[2-( { [3 -brom- 1 -(3 -chlcffpyridin-2-yl)- 1 H-pyrazol-5-yl] carbonyl } amino)-5 -cyan-3 -methylbenzoyl] -2-methylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[3,5-dibrom-2-({[3-brom-l-(3-chϊoφyridin-2-yl)-lH-pyrazol-5- yl] carbonyl } amino)benzoyl] - 1 ,2-diethylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[3,5- dibrom-2-( { [3 -brom- 1 -(3 -ο1ι1οφ>τϊ(ΰη-2-γ1)- 1 H-pyrazol-5-yl ] carbonyl } amino)benzoyl] -2- ethylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), (5RS,7RS:5RS,7SR)-l-(6-Chlor-3-pyridyimethyl)- l,2,3,5,6,7-hexahydro-7-methyl-8-nitro-5-propoxyimidazo[l,2-a]pyridin (bekannt aus WO2007/101369), 2- {6-[2-{5-Fluorpyridin-3-yl)-l,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl}pyrimidin (bekannt aus WO2010/006713), 2-{6- [2-(Pyridin-3-yl)-l,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl}pyrimidin (bekannt aus WO2010/006713), l-(3- Chlo yridin-2-yl)-N-[4-cyan-2-methyl-6-(methy
yl]methyl}-IH-pyrazol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), l-(3-Chlorpyridin-2-yl)-N-[4-cyan-2- methyl-6-(methyl carbamoyl)phenyl] -3 - { [5 -(tiifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyi }-l H-pyrazol-5- carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), N-[2-(tert-Butylcarbamoyl)-4-cyan-6-methylphenyl]-l-(3- chlorpyridin-2-yl)-3 - { [5-(trifluormethyl)- 1 H-tetrazol- 1 -yljmethyl } - 1 H-pyrazol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), N-[2-(tert-Butylcarbamoyl)-4-cyan-6-methylphenyl]-l-(3-chlorpyridin-2-yl)-3-{[5- (trifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502) und (ίE)- -[(6-C oφyridin-3-yί)methyί]- '-cyan- -(2,2-difluorethyί)ethanimidamid (bekannt aus WO2008/009360).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird den Pflanzenschutzmitteln zur Wirkungssteigerung zusätzlich ein Penetrationsförderer zugegeben. Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise auch Substanzen in Betracht, die die Verfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) im Spritzbelag fördern. Dazu gehören beispielsweise mineralische oder vegetabile Öle. Als Öle kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren mineralischen oder vegetabilen - gegebenenfalls modifizierte - Öle in Frage. Beispielhaft genannt seien Sonnenblumenöl, Rapsöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rüböl, Maiskernöl, BaumwoUsaatöl und Sojabohnenöl oder die Ester der genannten Öle. Bevorzugt sind Rapsöl, Sonnenblumenöl und deren Methyl- oder Ethylester, insbesondere Rapsölmethylester.
Die Konzentration an Penetrationsförderer kann in den erfindungsgemäßen Mitteln in einem weiten Bereich variiert werden. Bei einem formulierten Pflanzenschutzmittel liegt sie im allgemeinen bei 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt bei 1 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 15 - 40 Gew.-%. In den anwendungsfertigen Mitteln (Spritzbrühen) liegen die Konzentration im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 g/1, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 g/1.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner beim Einsatz als Insektizide in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch die die Wirkung der Wirkstoffe gesteigert wird, ohne daß der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner beim Einsatz als Insektizide in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischungen mit Hemmstoffen vorliegen, die einen Abbau des Wirkstoffes nach Anwendung in der Umgebung der Pflanze, auf der Oberfläche von Pflanzenteilen oder in pflanzlichen Geweben vermindern. Der Wirkstoffgehalt der aus den handelsüblichen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen kann in weiten Bereichen variieren. Die Wirksto ffkonzentr ati on der Anwendungsformen kann von 0,00000001 bis zu 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,0000! und 1 Gew.-% liegen.
Die Anwendung geschieht in einer den Anwendungsformen angepaßten üblichen Weise. Erfindungsgemäß können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch S ortens chutzre chte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Beispielhaft seien die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Zuckerrüben, Tomaten, Erbsen und andere Gemüsesorten, Baumwolle, Tabak, Raps, sowie Obstpfianzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben) genannt. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Sproß, Blatt, Blüte und Wurzel, verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stengel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper. Flüchte und Saatgut sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhi/ome. Ableger und Saatgut. Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteiie mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen, Injizieren und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Saatgut, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen. Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden transgene Pflanzen und Pflanzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Genetically Modi fi cd Organisms) und deren Teile behandelt. Die Begriffe "Teile" bzw. "Teile von Pflanzen" oder "Pflanzenteile" wurden oben erläutert.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften ("Traits"), die sowohl durch konventionelle Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive ("synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwandmengen und/oder Erweiterungen des Wirkungsspektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Emteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wirken nicht nur gegen Pflanzen-, Hygiene- und Vorratsschädlinge, sondern auch auf dem veterinärmedizinischen Sektor gegen tierische Parasiten (Ekto- und Endoparasiten) wie Schildzecken, Lederzecken, Räudemiiben, Laufmilben, Fliegen (stechend und leckend), parasitierende Fliegenlarven, Läuse, Haariinge, Federlinge und Flöhe. Zu diesen Parasiten gehören:
Aus der Ordnung der Anoplurida z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp..
Aus der Ordnung der Mallophagida und den Unterordnungen Amblycerina sowie Ischnocerina z.B. Tri menopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Wemeckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp., Felicola spp..
Aus der Ordnung Diptera und den Unterordnungen Nematocerina sowie Brachycerina z.B. Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simuiium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilla spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp..
Aus der Ordnung der Siphonapterida z.B. Pulex spp., Ctenocephalides spp. (Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis), Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.. Aus der Ordnung der Heteropterida z.B. Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp. Aus der Ordnung der Blattarida z.B. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica, Supella Ρ··
Aus der Unterklasse der Acari (Acarina) und den Ordnungen der Meta- sowie Mesostigmata z.B. Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp..
Aus der Ordnung der Actinedida (Prostigmata) und Acaridida (Astigmata) z.B. Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp..
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) eignen sich auch zur Bekämpfung von Arthropoden, die landwirtschaftliche Nutztiere, wie z.B. Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Esel, Kamele, Büffel, Kaninchen, Hühner, Puten, Enten, Gänse, Bienen, sonstige Haustiere wie z.B. Hunde, Katzen, Stubenvögel, Aquarienfische sowie sogenannte Versuchstiere, wie z.B. Hamster, Meerschweinchen, Ratten und Mäuse befallen. Durch die Bekämpfung dieser Arthropoden sollen Todesfälle und Leistungsminderungen (bei Fleisch, Milch, Wolle, 1 läuten. Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine wirts ch aftli chere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe geschieht im Veterinärsektor und bei der Tierhaltung in bekannter Weise durch enterale Verabreichung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Tränken. Drenchen, Granulaten, Pasten, Boli, des feed-through-Verfahrens, von Zäpfchen, durch parenterale Verabreichung, wie zum Beispiel durch Injektionen (intramuskulär, subcutan, intravenös, intraperitonal u.a.), Implantate, durch nasale Applikation, durch dermale Anwendung in Form beispielsweise des Tauchens oder Badens (Dippen), Sprühens (Spray), Aufgießens (Pour-on und Spot- on), des Waschens, des Einpudems sowie mit Hilfe von wirkstoffhaltigen Formkörpern, wie Halsbändern, Ohrmarken. Schwanzmarken, Gliedmaßenbändern, Halftern, Markierungsvorrichtungen usw.
Bei der Anwendung für Vieh, Geflügel, Haustiere etc. kann man die Wirkstoffe der Formel (I) als Formulierungen (beispielsweise Pulver, Emulsionen, fließfähige Mittel), die die Wirkstoffe in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% enthalten, direkt oder nach 1 00 bis 10 000-facher Verdünnung anwenden oder sie als chemisches Bad verwenden. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Insektizide Wirkung gegen Insekten zeigen, die technische Materialien zerstören.
Beispielhaft und vorzugsweise - ohne jedoch zu limitieren - seien die folgenden Insekten genannt:
Käfer wie Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini. Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleborus spec. Tryptodendron spec. Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. Dinoderus minutus;
Hautflügler wie Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus, Urocerus augur; Termiten wie Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes lucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus;
Borstenschwänze wie Lepisma saccharina.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nicht-lebende Materialien zu verstehen, wie vorzugsweise Kunststoffe, Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Holzverarbeitungsprodukte und Anstrichmittel.
Die anwendungsfertigen Mittel können gegebenenfalls noch weitere Insektizide und gegebenenfalls noch ein oder mehrere Fungizide enthalten.
Hinsichtlich möglicher zusätzlicher Zumischpartner sei auf die oben genannten Insektizide und Fungizide verwiesen.
Zugleich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz vor Bewuchs von Gegenständen, insbesondere von Schiffskörpern, Sieben, Netzen, Bauwerken, Kaianlagen und Signalanlagen, welche mit See- oder Brackwasser in Verbindung kommen, eingesetzt werden.
Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen als Antifouling-Mittel eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe eignen sich auch zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen im Haushalts-, Hygiene - und Vorratsschutz, insbesondere von Insekten, Spinnentieren und Milben, die in geschlossenen Räumen, wie beispielsweise Wohnungen, Fabrikhallen, Büros, Fahrzeugkabinen u.ä. vorkommen. Sie können zur Bekämpfung dieser Schädlinge allein oder in Kombination mit anderen Wirk- und Hilfsstoffen in Haushaltsinsektizid-Produkten verwendet werden. Sie sind gegen sensible und resistente Arten sowie gegen alle Entwi cklungs Stadien wirksam. Zu diesen Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Scorpionidea z.B. Buthus occitanus.
Aus der Ordnung der Acarina z.B. Argas persicus, Argas reflexus, Bryobia ssp., Dermanyssus gallinae, Glyciphagus domesticus, Ornithodorus moubat, Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi, Neutrombicula autumnalis, Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoides forinae.
Aus der Ordnung der Araneae z.B. Aviculariidae, Araneidae.
Aus der Ordnung der Opiliones z.B. Pseudoscorpiones chelifer, Pseudoscorpiones cheiridium, Opiliones phalangium.
Aus der Ordnung der Isopoda z.B. Oniscus asellus, Porcellio scaber.
Aus der Ordnung der Diplopoda z.B. Blaniulus guttulatus, Polydesmus spp..
Aus der Ordnung der Chilopoda z.B. Geophilus spp..
Aus der Ordnung der Zygentoma z.B. Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus.
Aus der Ordnung der Blattaria z.B. Blatta orientalies, Blattella germanica. Blattella asahinai, Leucophaea maderae, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta australasiae, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa.
Aus der Ordnung der Saltatoria z.B. Acheta domesticus.
Aus der Ordnung der Dermaptera z.B. Forficula auricularia.
Aus der Ordnung der Isoptera z.B. Kalotermes spp., Reticulitermes spp.
Aus der Ordnung der Psocoptera z.B. Lepinatus spp., Liposcelis spp.
Aus der Ordnung der Coleoptera z.B. Anthrenus spp., Attagenus spp., Dermestes spp.. Latheticus oryzae, Necrobia spp., Ptinus spp., Rhizopertha dominica, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum.
Aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles spp.. Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Drosophiia spp., Fannia canicularis, Musca domestica, Phlebotomus spp., Sarcophaga carnaria, Simulium spp., Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa. Aus der Ordnung der Lepidoptera z.B. Achroia grisella, Galleria mellonella, Plodia interpunctella. Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis. Aus der Ordnung der Hymenoptera z.B. Camponotus herculeanus, Lasius fuliginosus, Lasius niger, Lasius umbratus, Monomorium pharaonis, Paravespula spp., Tetramorium caespitum.
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pemphigus spp., Phylloera vastatrix, Phthirus pubis.
Aus der Ordnung der Heteroptera z.B. Cimex hemipterus. Cimex lectularius, Rhodinus prolixus, Triatoma infestans.
Die Anwendung im Bereich der Haushaltsinsektizide erfolgt allein oder in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen wie Phosphorsäureestern, Carbamaten, Pyrethroiden, Neo-nicotinoiden, Wachstumsregulatoren oder Wirkstoffen aus anderen bekannten Insektizidklassen.
Die Anwendung erfolgt in Aerosolen, drucklosen Sprühmitteln, z.B. Pump- und Zerstäub er sprays, Nebelautomaten, Foggem, Schäumen, Gelen, Verdampferprodukten mit Verdampferp! ttchen aus Cellulose oder Kunststoff, Flüssigverdampfern, Gel- und Membranverdampfern, propellergetriebenen Verdampfern, energielosen bzw. passiven Verdampfungssystemen, Mottenpapieren, Mottensäckchen und Mottengelen, als Granulate oder Stäube, in Streuködern oder Köderstationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) (Wirkstoffe) weisen eine ausgezeichnete herbizide Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum wirtschaftlich wichtiger mono- und dikotyler annueller Schadpflanzen auf. Auch schwer bekämpfbare perennierende Schadpflanzen, die aus Rhizomen, Wurzelstöcken oder anderen Dauerorganen austreiben, werden durch die Wirkstoffe gut erfaßt.
Die angewandte Wirkstoffmenge kann in einem größeren Bereich schwanken. Sie hängt im wesentlichen von der Art des gewünschten Effektes ab. im Allgemeinen liegen die Aufwandmengen zwischen 1 g und 10 kg Wirkstoff pro Hektar Bodenfläche, vorzugsweise zwischen 5 g und 5 kg pro ha.
Der vorteilhafte Effekt der Kulturpflanzen-Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen ist bei bestimmten Konzentrationsverhältnissen besonders stark ausgeprägt. Jedoch können die Gewichtsverhältnisse der Wirkstoffe in den Wirkstoffkombinationen in relativ großen
Bereichen variiert werden. Im allgemeinen entfallen auf 1 Gewichtsteil Wirkstoff der Formel (I) 0,001 bis 1000 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,01 bis 100 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 0,05 bis 20 Ge- wichtsteile einer der oben unter (b') genannten, die Kulturpflanzen Verträglichkeit verbessernden Verbindungen (Antidots/Safener).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen werden im allgemeinen in Form von Fertigformulierungen zur Anwendung gebracht. Die in den Wirkstoffkombinationen enthaltenen Wirkstoffe können aber auch in Einzelformulierungen bei der Anwendung gemischt, d.h. in Form von Tankmischungen zur Anwendung gebracht werden.
Für bestimmte Anwendungszwecke, insbesondere im Nachauflauf-Verfahren, kann es ferner vorteilhaft sein, in die Formulierungen als weitere Zusatzstoffe pflanzenverträgliche mineralische oder vegetabilische Öle (z.B. das Handelspräparat "Rako Binol") oder Ammoniumsalze wie z.B. Ammoniumsulfat oder Ammoniumrhodanid aul/unehmen.
Die neuen Wirkstoffkombinationen können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder der daraus durch weiteres Verdünnen bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Pasten und Granulate angewandt werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Spritzen, Sprühen, Stäuben oder Streuen. Die Aufwandmengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in einem gewissen Bereich variiert werden: sie hängen u.a. vom Wetter und von den Bodenfaktoren ab. Im allgemeinen liegen die Aufwandmengen zwischen 0,001 und 5 kg pro ha, vorzugsweise zwischen 0,005 und 2 kg pro ha, besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 0,5 kg pro ha.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Safener können je nach ihren Eigenschaften zur Vorbehandlung des Saatgutes der Kulturpflanze (Beizung der Samen) verwendet werden oder vor der Saat in die Saatfurchen eingebracht oder vor dem Herbizid separat angewendet werden oder zusammen mit dem Herbizid vor oder nach dem Ablaufen der Pflanzen angewendet werden.
Als Beispiele der Pflanzen werden die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Gerste, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Raps, Rüben, Zuckerrohr sowie Obstpflanzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben) erwähnt, wobei Getreide, Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle und Raps besonders hervorgehoben werden.
Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können alle Pflanzen und Pflan/enteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen ). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Spross, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stängel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper. Früchte und Saatgut sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhizome, Ableger und Saatgut.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen, Injizieren und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Saatgut, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Pflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen, vorzugsweise in Pflanzenkulturen, worin eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindung(en) auf die Pflanzen (z.B. Schadpflanzen wie mono- oder dikotyle Unkräuter oder unerwünschte Kulturpflanzen), das Saatgut (z.B. Körner, Samen oder vegetative Vermehrungsorgane wie Knollen oder Sprossteile mit Knospen) oder die Fläche, auf der die Pflanzen wachsen (z.B. die Anbaufläche), ausgebracht werden. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. im Vorsaat- (ggf. auch durch Einarbeitung in den Boden), Vorauflauf- oder Nachauflaufverfahren ausgebracht werden. Im einzelnen seien beispielhaft einige Vertreter der mono- und dikotylen Unkrautflora genannt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen kontrolliert werden können, ohne dass durch die Nennung eine Beschränkung auf bestimmte Arten erfolgen soll.
Monokotyle Schadpflanzen der Gattungen: Aegilops, Agropyron, Agrostis, Alopecurus, Apera. Avena,
Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Commelina, Cynodon, Cyperus, Dactyloctenium, Digitaria, Echinochloa, Eleocharis, Eleusine, Eragrostis, Eriochloa, Festuca, Fimbristylis, Heteranthera, Imperata, Ischaemum, Leptochloa, Lolium, Monochoria, Panicum, Paspalum, Phalaris, Phleum, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria, Sorghum.
Dikotyle Unkräuter der Gattungen: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Anoda, Anthemis, Aphanes, Artemisia, Atriplex, Bellis, Bidens, Capsella, Carduus, Cassia, Centaurea, Chenopodium, Cirsium, Convolvulus, Datura, Desmodium, Emex, Erysimum, Euphorbia, Galeopsis, Galinsoga, Galium, Hibiscus, Ipomoea, Kochia, Lamium, Lepidium, Lindernia, Matricaria, Mentha, Mercurialis, Mullugo, Myosotis, Papaver, Pharbitis, Plantago, Polygonum, Portulaca, Ranunculus, Raphanus, Rorippa, Rotala, Rumex, Salsola, Senecio, Sesbania, Sida, Sinapis, Solanum, Sonchus, Sphenoclea, Stellaria, Taraxacum, Thlaspi, Trifolium, Urtica, Veronica, Viola, Xanthium. Die aufgeführten Pflanzen können besonders vorteilhaft erfindungsgemäß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. den erfindungsgemäßen Wirkstoffmischungen behandelt werden. Die bei den Wirkstoffen bzw. Mischungen oben angegebenen Vorzugsbereiche gelten auch für die Behandlung dieser Pflanzen. Besonders hervorgehoben sei die Pflanzenbehandlung mit den im vorliegenden Text speziell aufgeführten Verbindungen b/vv. Mischungen.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vor dem Keimen auf die Erdoberfläche appliziert, so wird entweder das Auflaufen der Unkrautkeimlinge vollständig verhindert oder die Unkräuter wachsen bis /um Keimblattstadium heran, stellen jedoch dann ihr Wachstum ein und sterben schließlich nach Ablauf von drei bis vier Wochen vollkommen ab. Bei Applikation der Wirkstoffe auf die grünen Pflanzenteile im Nachauflaufverfahren tritt nach der Behandlung Wachstumsstop ein und die Schadpfianzen bleiben in dem zum Applikationszeitpunkt vorhandenen Wachstumsstadium stehen oder sterben nach einer gewissen Zeit ganz ab, so dass auf diese Weise eine für die Kulturpflanzen schädliche Unkrautkonkurrenz sehr früh und nachhaltig beseitigt wird.
Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete herbi/ide Aktivität gegenüber mono- und dikotylen Unkräutern aufweisen, werden Kulturpflanzen wirtschaftlich bedeutender Kulturen z.B. dikotyler Kulturen der Gattungen Arachis, Beta, Brassica, Cucumis, Cucurbita, Helianthus, Daucus, Glycine, Gossypium, Ipomoea, Lactuca, Linum, Lycopersicon, Miscanthus, Nicotiana, Phaseolus, Pisum, Solanum, Vicia, oder monokotyler Kulturen der Gattungen Allium, Ananas, Asparagus, Avena, Hordeum, Oryza, Panicum, Saccharum, Seeale, Sorghum, Triticale, Triticum, Zea, abhängig von der Struktur der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und deren Aufwandmenge nur unwesentlich oder gar nicht geschädigt. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich aus diesen Gründen sehr gut zur selektiven Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwuchs in Pflanzenkulturen wie landwirtschaftlichen Nutzpflanzungen oder Zierpflanzungen.
Darüberhinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen (abhängig von ihrer jeweiligen Struktur und der ausgebrachten Aufwandmenge) hervorragende wachstumsregulatorische Eigenschaften bei Kulturpflanzen auf. Sie greifen regulierend in den pflanzeneigenen Stoffwechsel ein und können damit zur gezielten Beeinflussung von Pflanzeninhaltsstoffen und zur Ernteerleichterung wie z.B. durch Auslösen von Desikkation und Wuchsstauchung eingesetzt werden. Desweiteren eignen sie sich auch zur generellen Steuerung und Hemmung von unerwünschtem vegetativen Wachstum, ohne dabei die Pflanzen abzutöten. Eine Hemmung des vegetativen Wachstums spielt bei vielen mono- und dikotylen Kulturen eine große Rolle, da beispielsweise die Lagerbildung hierdurch verringert oder völlig verhindert werden kann. Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden transgene Pflanzen und Pflanzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Genetically di Ii cd Organisms) und deren Teile behandelt. Die Begriffe "Teile" bzw. "Teile von Pflanzen" oder "Pflanzenteile" wurden oben erläutert.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften ("Traits"), die sowohl durch konventionelle Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive ("synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwandmengen und/oder Erweiterungen des Wirkungsspektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/ oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Aufgrund ihrer herbiziden und pflanzenwachstumsregulatorischen Eigenschaften können die Wirkstoffe auch zur Bekämpfung von Schadpflanzen in Kulturen von bekannten oder noch zu entwickelnden gentechnisch veränderten Pflanzen eingesetzt werden. Die transgenen Pflanzen zeichnen sich in der Regel durch besondere vorteilhafte Eigenschaften aus, beispielsweise durch Resistenzen gegenüber bestimmten Pestiziden, vor allem bestimmten I lerbiziden. Resistenzen gegenüber Pflanzenkrankheiten oder Erregern von Pflanzenkrankheiten wie bestimmten Insekten, Nematoden oder Mikroorganismen wie Pilzen, Bakterien oder Viren. Andere besondere Eigenschaften betreffen z.B. das Erntegut hinsichtlich Menge, Qualität, Lagerfähigkeit, Zusammensetzung und spezieller Inhaltsstoffe. So sind transgene Pflanzen mit erhöhtem Stärkegehalt oder veränderter Qualität der Stärke oder solche mit anderer Fettsäurezusammensetzung des Ernteguts bekannt. Weitere besondere Eigenschaften können in einer Toleranz oder Resistenz gegen abiotische Stressoren z.B. Hitze, Kälte, Trockenheit, Salz und ultraviolette Strahlung liegen. Die Wirkstoffe können auch in transgenen Pflanzen, die sich durch höhere Erträge , z. B. durch eine verbesserte Photosyntheseleistung oder verbesserte Nährstoffaufnahme auszeichnen, eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze in wirtschaftlich bedeutenden transgenen Kulturen von Nutz-und Zierpflanzen. z.B. von Getreide wie Weizen, Gerste, Roggen, Hafer, Hirse, Reis, Maniok und Mais oder auch Kulturen von Zuckerrübe. Baumwolle, Soja, Raps, Kartoffel, Tomate, Erbse und anderen Gemüsesorten. Vorzugsweise können die Verbindungen der Formel (I) als Flerbizide in Nutzpflanzenkulturen eingesetzt werden, welche gegenüber den phytotoxischen Wirkungen der Flerbizide resistent sind bzw. gentechnisch resistent gemacht worden sind.
Flerkömmliche Wege zur Flerstellung neuer Pflanzen, die im Vergleich zu bisher vorkommenden Pflanzen modifizierte Eigenschaften aufweisen, bestehen beispielsweise in klassischen Züchtungsverfahren und der Erzeugung von Mutanten. Alternativ können neue Pflanzen mit veränderten Eigenschaften mit Hilfe gentechnischer Verfahren erzeugt werden (siehe z.B. EP 0221044, EP 0131624). Beschrieben wurden beispielsweise in mehreren Fällen gentechnische Veränderungen von Kulturpflanzen zwecks Modifikation der in den Pflanzen synthetisierten Stärke (z.B. WO 92/011376 A, WO 92/014827 A, WO 91/019806 A), - transgene Kulturpflanzen, welche gegen bestimmte Herbizide vom Typ Glufosinate (vgl. z.B. EP 0242236 A, EP 0242246 A) oder Glyphosate (WO 92/000377 A) oder der Sulfonylharnstoffe (EP
0257993 A, US 5,013,659) oder gegen Kombinationen oder Mischungen dieser Herbizide durch „gene stacking" resistent sind, wie transgenen Kulturpflanzen z. B. Mais oder Soja mit dem Handelsnamen oder der Bezeichnung Optimum™ GAT™ (Glyphosate ALS Tolerant). Des weiteren wurden transgene Pflanzen beschrieben, die gegen synthetische Auxine (z. B 2,4 D)
HRAC mode of action Ciass O und Aryloxy-phenoxy Propionate (fops, HRAC, Class A) resistent sind ( DI IT. Dow Agroscience Flerbicide Tolerance Trait) transgene Kulturpflanzen, beispielsweise Baumwolle, mit der Fähigkeit Bacillus thuringiensis-
Toxine (Bt-Toxine) zu produzieren, welche die Pflanzen gegen bestimmte Schädlinge resistent machen (EP 0142924 A, EP 0193259 A). transgene Kulturpflanzen mit modifizierter Fettsäurezusammensetzung (WO 91/013972 A).
Gentechnisch veränderte Pflanzen, die neue Insektenresistenzen, z. B. basierend auf der Expression von Toxinen aus Photorhabdus, Xenorhabdus Symbionten aus entomopathogenen Nematoden und Toxinen aus Spinnen. Skorpionen. Ameisen, parasitischen Wespen aufweisen. - gentechnisch veränderte Kulturpflanzen mit neuen Inhalts- oder S ekundärsto f fen z. B. neuen Phytoalexinen, die eine erhöhte Krankheitsresistenz verursachen (EP 0309862 A, EP 0464461 A) gentechnisch veränderte Pflanzen mit reduzierter Photorespirntion. die höhere Erträge und höhere Stresstoleranz aufweisen (EP 0305398 A) transgene Kulturpflanzen, die pharmazeutisch oder diagnostisch wichtige Proteine produzieren („molecular pharming") - transgene Kulturpflanzen, die sich durch höhere Erträge oder bessere Qualität auszeichnen
Transgene Kulturpflanzen, die sich durch erhöhte Toleranzen gegen abiotische und biotische Stressoren auszeichnen transgene Kulturpflanzen die sich durch eine Kombinationen z.B. der o. g. neuen Eigenschaften auszeichnen („gene stacking") Zahlreiche molekularbiol ogische Techniken, mit denen neue transgene Pflanzen mit veränderten Eigenschaften hergestellt werden können, sind im Prinzip bekannt; siehe z.B. I. Potrykus und G. Spangenberg (eds.) Gene Transfer to Plants, Springer Lab Manual (1995), Springer Verlag Berlin, Heidelberg, oder Christou, "Trends in Plant Science" 1 (1996) 423-431).
Für derartige gentechnische Manipulationen können Nucleinsäuremoleküle in Plasmide eingebracht werden, die eine Mutagenese oder eine Sequenzveränderung durch Rekombination von DNA-Sequenzen erlauben. Mit Hilfe von Standardverfahren können z.B. Basenaustausche vorgenommen, Teilsequenzen entfernt oder natürliche oder synthetische Sequenzen hinzugefügt werden. Für die Verbindung der DNA- Fragmente untereinander können an die Fragmente Adaptoren oder Linker angesetzt werden, siehe z.B. Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. Aufl. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; oder Winnacker "Gene und Klone", VCH Weinheim 2. Auflage 1996
Die Herstellung von Pflanzenzellen mit einer verringerten Aktivität eines Genprodukts kann beispielsweise erzielt werden durch die Expression mindestens einer entsprechenden antisense-RNA, einer sense-RNA zur Erzielung eines Cosuppressionseffektes oder die Expression mindestens eines entsprechend konstruierten Ribozyms, das spezifisch Transkripte des obengenannten Genprodukts spaltet.
1 lier/u können zum einen DNA-Moleküle verwendet werden, die die gesamte codierende Sequenz eines Genprodukts einschließlich eventuell vorhandener flankierender Sequenzen umfassen, als auch DNA- Moleküle, die nur Teile der codierenden Sequenz umfassen, wobei diese Teile lang genug sein müssen, um in den Zellen einen antisense-Effekt zu bewirken. Möglich ist auch die Verwendung von DNA- Sequenzen, die einen hohen Grad an 1 lomologie zu den codiereden Sequenzen eines Genprodukts aufweisen, aber nicht vollkommen identisch sind.
Bei der Expression von Nucleinsäuremolekülen in Pflanzen kann das synthetisierte Protein in jedem beliebigen ompartiment der pflanzlichen Zelle lokalisiert sein. Um aber die Lokalisation in einem bestimmten Kompartiment zu erreichen, kann z.B. die codierende Region mit DNA-Sequenzen verknüpft werden, die die Lokalisierung in einem bestimmten Kompartiment gewährleisten. Derartige Sequenzen sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Braun et al., EMBO J. 11 (1992), 3219-3227; Wolter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85 (1988), 846-850; Sonnewald et al., Plant .1. 1 (1991), 95-106). Die Expression der Nukleinsäuremoleküle kann auch in den Organellen der Pflanzenzellen stattfinden.
Die transgenen Pflanzenzellen können nach bekannten Techniken zu ganzen Pflanzen regeneriert werden. Bei den transgenen Pflanzen kann es sich prinzipiell um Pflanzen jeder beliebigen Pflanzenspezies handeln, d.h., sowohl monokotyle als auch dikotyle Pflanzen.
So sind transgene Pflanzen erhältlich, die veränderte Eigenschaften durch Überexpression, Suppression oder inhibierung homologer (= natürlicher) Gene oder Gensequenzen oder Expression heterologer (= fremder) Gene oder Gensequenzen aufweisen. Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in transgenen Kulturen eingesetzt werden, welche gegen Wuchsstoffe, wie z.B. 2,4 D, Dicamba oder gegen Herbizide, die essentielle Pflanzenenzyme, z.B. Acetyl CoA Carboxylasen, Acetolactatsynthasen (ALS), EPSP Synthasen, Glutaminsynthasen (GS) oder Hydoxyphenylpyruvat Dioxygenasen (HPPD) hemmen, respektive gegen Herbizide aus der Gruppe der FOPs, Sulfonylharnstoffe, der Glyphosate, Glufosinate oder Benzoylisoxazole und analogen Wirkstoffe, oder gegen beliebige Kombinationen dieser Wirkstoffe, resistent sind.
Besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Kulturpflanzen eingesetzt werden, die gegen eine Kombination von Glyphosaten und Glufosinaten, Glyphosaten und Sulfonylharnstoffen oder Imidazolinonen resistent sind. Ganz besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Kulturpflanzen wie z. B. Mais oder Soja mit dem
Handelsnamen oder der Bezeichnung Optimum 1 GAT 1 (Glyphosate ALS Tolerant) eingesetzt werden. Des weiteren und besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Pflanzen, die gegen synthetische Auxine (z. B 2,4 D) mit„HRAC mode of action Class O" und Aryloxy-phenoxy Propionate (fops) mit„HRAC mode of action Class A" resistent sind (z. B. DI IT. Dow Agroscience Herbicide Tolerance Trait) eingesetzt werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in transgenen Kulturen treten neben den in anderen Kulturen zu beobachtenden Wirkungen gegenüber Schadpflanzen oftmals Wirkungen auf, die für die Applikation in der jeweiligen transgenen Kultur spezifisch sind, beispielsweise ein verändertes oder speziell erweitertes Unkr autsp ektrum, das bekämpft werden kann, veränderte Aufwandmengen, die für die Applikation eingesetzt werden können, vorzugsweise gute Kombinierbarkeit mit den Herbiziden, gegenüber denen die transgene Kultur resistent ist, sowie Beeinflussung von Wuchs und Ertrag der transgenen Kulturpflanzen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Herbizide zur Bekämpfung von Schadpflanzen in transgenen Kulturpflanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Sprit/pulvern, emulgierbaren Konzentraten, versprühbaren Lösungen, Stäubemitteln oder Granulaten in den üblichen Zubereitungen angewendet werden. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch herbizide und pfianzenwachstumsregulierende Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Art formuliert werden, je nachdem welche biologischen und/oder chemisch-physikalischen Parameter vorgegeben sind. Als F ormulierungsm ögli chkeiten kommen beispielsweise in Frage: Sprit/pulver (WP), wasserlösliche Pulver
(SP), wasserlösliche Konzentrate, emulgierbare Konzentrate (EC), Emulsionen (EW), wie Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, versprühbare Lösungen, Suspensionskonzentrate (SC), Dispersionen auf Öl- oder Wasserbasis, ölmischbare Lösungen, Kapselsuspensionen (CS), Stäubemittel (DP), Beizmittel, Granulate für die Streu- und Bodenapplikation, Granulate (GR) in Form von Mikro-, Sprüh-, Aufzugsund Adsorptionsgranulaten, wasserdispergierbare Granulate (WG), wasserlösliche Granulate (SG), ( J L V- Formul i erungen. Mikrokapseln und Wachse.
Diese einzelnen Formulierungstypen sind im Prinzip bekannt und werden beispielsweise beschrieben in: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl. 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying" Handbook, 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Die notwendigen Formulierungshilfsmittel wie Inertmaterialien. Tenside. Lösungsmittel und weitere
Zusatzstoffe sind ebenfalls bekannt und werden beispielsweise beschrieben in: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J., H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry"; 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvente Guide"; 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Pub!. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. ine, N.Y. 1964; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte", Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl. 1986.
Auf der Basis dieser Formulierungen lassen sich auch Kombinationen mit anderen pestizid wirksamen
Stoffen, wie z.B. Insektiziden, Akariziden, Herbiziden, Fungiziden, sowie mit Safenern, Düngemitteln und/oder Wachstumsregulatoren herstellen, z.B. in Form einer Fertigformulierung oder als Tankmix.
Als Kombinationspartner für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischungsformulierungen oder im Tank-Mix sind beispielsweise bekannte Wirkstoffe, die auf einer Inhibition von beispielsweise Acetolactat-Synthase, Acetyl-CoA-Carboxylase, Cellulose-Synthase, Enolpyruvylshikimat-3 -phosph at-
Synthase, Glutamin-Synthetase, p-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase, Phyto endes atur as e , Photosystem I, Photosystem II, Protoporphyrinogen-Oxidase beruhen, einsetzbar, wie sie z.B. in Weed Research 26 (1986) 441 -445 oder in "The Pesticide Manual", 13th Auflage, The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry, 2003 und der darin zitierten Literatur beschrieben sind.
Als bekannte Herbizide oder Pflanzenwachstumsreguiatoren, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, sind z.B. folgende Wirkstoffe zu nennen:
Acetochlor, Acibenzolar, Acibenzolar-S-methyl. Acifluorfen, Acifluorfen-sodium, Aclonifen, Alachlor, Allidochlor, Alloxydim, All oxydim-s odium, Ametryn, Amicarbazone, Amidochlor, Amidosulfuron, Aminopyralid, Amitrole, Ammoniumsulfamat, Ancymidol, Anilofos, Asulam, Atrazine, Azafenidin, Azimsulfuron, Aziprotryn, BAH-043, BAS- 1401 1. BAS-693H, BAS-714H, BAS-762H, BAS-776H, BAS-800H, Beflubutamid, Benazolin, Benazolin-ethyl, bencarbazone, Beniluralin. Benfuresate, Bensulide. Bensulfuron-methyl, Bentazone, Benzfendizone, Benzobicyclon, Benzofenap, Benzofluor, Benzoylprop, Bifenox, Bilanafos, Bilanafos-natrium, Bispyribac. Bispyribac-natrium, Bromacil, Bromobutide, Bromofenoxim, Bromoxynil, Bromuron, Buminafos, Busoxinone, Butachlor, Butafenacil, Butamifos, Butenachlor, Butralin, Butroxydim, Butylate, Cafenstrole, Carbetamide, Carfentrazone, Carfentrazone-ethyl, Chlomethoxyfen, Chloramben, Chlorazifop, Chlorazifop-butyl, Chlorbromuron, Chlorbufam, Chlorfenac, Chlorfenac-natrium, Chlorfenprop, Chlorflurenol, Chlorflurenol-methyl, Chloridazon, Chlorimuron, Chlorimuron-ethyl, Chlormequat-chlorid, Chlornitrofen, Chlorophthalim, Chlorthal-dimethyl, Chlorotoluron, Chlorsulfuron, Cinidon, Cinidon-ethyl, Cinmethylin, Cinosulfuron, Clethodim, Clodinafop Clodinafop-propargyl, Clofencet, Clomazone, Clomeprop, Cloprop, Clopyralid, Cloransulam, Cloransulam-methyl, Cumyluron, Cyanamide, Cyanazine, Cyclanilide, Cycloate, Cyclosulfamuron, Cycloxydim, Cycluron, Cyhalofop, Cyhalofop-butyl, Cyperquat, Cyprazine, Cyprazole, 2,4-D, 2,4-DB, Daimuron/Dymron, Dalapon, Daminozide, Dazomet, n-Decanol, Desmedipham, Desmetryn, Detosyl-Pyrazolate (DTP), Diallate, Dicamba, Dichiobenil, Dichlorprop, Dich!orprop-P. Diclofop, Diciofop-methyl, Diciofop-P-methyl, Diclosulam, Diethatyl, Diethatyl-ethyl, Difenoxuron, Difenzoquat, Diflufenican. Diflufenzopyr, Diflufenzopyr-natrium, Dimefuron, Dikegulac- sodium, Dimefuron, Dimepiperate. Dimethachlor, Dimethametryn, Dimethenamid, Dimethenamid-P, Dimethipin, Dimetrasulfuron, Dinitramine, Dinoseb, Di noterb. Diphenamid. Dipropetryn. Diquat, Diquat-dibromide, Dithiopyr, Diuron, DNOC, Eglinazine-ethyl, Endothal, EPTC, Esprocarb, Ethalfluralin, Ethametsulfuron-methyl, Ethephon, Ethidimuron, Ethiozin, Eihofumesate, Ethoxyfen, Etboxyfen-ethyl, Ethoxysulfuron, Etobenzanid, F-5331 , d.h. N-[2-Chlor-4-fluor-5-[4-(3fiuorpropyl)-4,5- dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l -yl]-phenyl]-ethansulfonamid, Fenoprop. Fenoxaprop. Fenoxaprop-P, Fenoxaprop-ethyl. Fenoxaprop-P-ethyi, Fentrazamide. Fenuron, Flamprop. Flamprop-M-isopropy . Flamprop-M-methyl, Flazasulfuron, Florasulam, Fluazifop, Fluazifop-P, Fluazifop-butyl, Fluazifop-P- butyl, Fluazolate, Flucarbazone, Flucarbazone-sodium, Flucetosulfuron, Fluchloralin, Flufenacet (Thiafluamide), Flutenpyr. Flufenpyr-ethyl, Flumetralin, Flumetsulam, Flumiclorac, Flumiclorac-pentyl, Flumioxazin, Flumipropyn. Fluometuron, Fluorodifen, Fluoroglycofen, Fluoroglycofen-ethyl, Flupoxam, Flupropacil, Flupropanate. Flupyrsulfuron, Flupyrsulfuron-methyl-sodium, Flurenol, Flurenol-butyl, Fluridone. Flurochloridone, Fluroxypyr, Fluroxypyr-meptyl, Flurprimidol. Flurtamone. Fluthiacet, Fluthiacet-methyl, Fluthiamide, Fomesafen, Foramsulfuron, Forchlorfenuron, Fosamine, Furyloxyfen, Gibberellinsäure, Glufosinate, L-Glufosinate, L-Glufosinate-ammonium, Glufosinate-ammonium, Glyphosate, Glyphosate-isopropylammonium. 1 1-9201. Halosafen, Halosulfuron, Halosulfuron-methyl, Haloxyfop, Haloxyfop-P, Flaloxyfop-ethoxyethyl, 1 laloxyfop-P-ethoxyethyl. Flaloxyfop-methyl, 1 laloxyfop-P-methyl. Hexazinone, HNPC-9908, HOK.-201. HW-02, Imazamethabenz, Ima/amethabenz- methyl, Imazamox, Imazapic, Imazapyr, Imazaquin, Imazethapyr, Imazosulfuron, Inabenfide, Indanofan, Indoiessigsäure (IAA), 4-Indol-3-ylbuttersäure (IBA), Iodosulfuron, lodosulfuron -methyl -nairium, Ioxynil, Isocarbamid, Isopropalin, Isoproturon, Isouron, Isoxaben, Isoxachlortole, Isoxaflutole, Isoxapyrifop, ID1 1- 1 00. KUI 1-043. KU 1 1-071 . Karbutilate, Ketospiradox. Lactofen, Lenacil, Linuron, Maleinsäurehydrazid, MCPA, MCPB, MCPB-methyl. -ethyl und -natrium. Mecoprop, Mecoprop- natrium, Mecoprop-butotyl. Mecoprop- -butolyl. Mecoprop-P-dimethylammonium, Mecoprop-P-2- ethylhexyl, Mecoprop-P-kalium. Mefenacet. Metluidide. Mepiquat-chlorid, Mesosulfuron, Mesosulfuron-methyl, Mesotrione, Methabenzthiazuron, Metam, Metami op. Metamitron. Meta/achlor. Methazole. Methoxyphenone. Methyldymron, 1 -Methylcyclopropen. Methylisothiocyanat, Metobenzuron, Metobenzuron, Metobromuron. Metolachlor, S-Metolachlor, Metosulam, Metoxuron. Metribu/in. Metsulfuron, Metsulfuron-methyl, Molinate, Monalide. Monocarbamide. Monocarbamide- dihydrogensulfat, Monolinuron, Monosulfuron, Monuron, MT 128, MT-5950, d. h. N-[3-Chlor-4-(l - methylethyl)-phenyl]-2-methylpentanamid, NGGC-01 1, Naproanilide, apropamide. Naptalam, NC -310, d.h. 4-(2,4-dichlorobenzoyl)-l -methyl-5-benzyloxypyrazole, Neburon, Nicosulfuron, Nipyraclofen, Nitralin, Nitrofen, Nitrophenolat-natrium (Isomerengemisch), Nitrofluorfen, Nonansäure, Norflurazon, Orbencarb, Orthosulfamuron, Oryzalin, Oxadiargyl, Oxadiazon, Oxasulfuron, Oxaziclomefone, Oxyfluorfen, Paclobutrazol, Paraquat, Paraquat-dichlorid, Pelargonsäure (Nonansäure), Pendimethalin, Pendralin, Penoxsulam, Pentanochlor, Pentoxazone, Perfluidone, Pethoxamid, Phenisopham. Phenmedipham, Phenmedipham-ethy], Picloram, Picolinafen, Pinoxaden, Piperophos, Pirifenop, Pirifenop-butyl, Pretilachlor, Primisulfuron, Primisulfuron-methyl, Probenazole, Profluazol, Procyazine, Prodiamine, Prifluraline, Profoxydim, Prohexadione, Prohexadione -calcium, Prohydroj asmone, Promet n. Promeiryn, Propach lor. Propanil, Propaquizafop, Propazine, Propham, Propisochlor, Propoxycarbazone. Propoxycarbazone-natrium, Propyzamide, Prosulfalin, Prosulfocarb, Prosulfuron, Prynachlor, Pyraclonil, Pyraflufen, Pyraflufen-ethyl, Pyrasulfotole, Pyrazolynate (Pyrazolate), Pyrazosulfuron-ethyl, Pyrazoxyfen, Pyribambenz, Pyribambenz-isopropyl, Pyribenzoxim, Pyributicarb, Pyridafol, Pyridate, Pyriftalid, Pyriminobac, Pyriminobac-methyl, Pyrimisulfan, Pyrithiobac, Pyrithiobac- natrium, Pyroxasulfone, Pyroxsulam, Quinclorac, Quinmerac, Quinoclamine, Quizalofop, Quizalofop- ethyl, Quizalofop-P, Quizalofop-P-ethyl, Quizalofop-P-tefuryl, Rimsulfuron, Secbumeton, Sethoxydim, Siduron, Simazine, Simetryn, SN- 106279, Sulcotrione, Sulfallate (CDEC), Sulfentrazone, Sulfometuron, Sulfometuron-methyl, Sulfosate (Glyphosate-trimesium), Sulfosuifuron, SYN-523, SYP-249, SYP-298, SYP-300, Tebutam, Tebuthiuron. Tecnazene, Tefuryltrione, Tembotrione, Tepraloxydim, Terbacil, Terbucarb, Terbuchlor, Terbumeton, Terbuthylazine, Terbutryn, TH-547, Thenylchlor, Thiafluamide, Thiazafluron, Thiazopyr, Thidiazimin, Thidiazuron, Thiencarbazone, Thiencarbazone-methyl, Thifensulfuron, Thifensulfuron-methyl, Thiobencarb, Tiocarbazil, Topramezone, Tralkoxydim, Triallate, Triasulfuron, Triaziflam, Triazofenamide, Tribenuron, Tribenuron-methyl, Trichloressigsäure (TCA), Triclopyr, Tridiphane. Trietazine, Trifloxysulfuron, Trifloxysulfuron-natrium, Trifluralin, Triflusulfuron, Triflusulfuron-methyl, Trimeturon, Trinexapac, Trinexapac-ethyl, Tritosulfuron, Tsitodef, Uniconazole, Uniconazole-P, Vernolate, ZJ-0166, ZJ-0270, ZJ-0543, oder ZJ-0862 sowie die folgenden Verbindungen
Verbindungen sind entweder mit dem "common name" nach der International Organization for Standardization (ISO) oder mit ihrem chemischen Namen oder Codenummer bezeichnet und umfassen stets sämtliche Anwendungsformen wie Säuren, Salze, Ester oder Modifikationen, wie Isomere, Stereoisomere und optische Isomere. Beispielhaft sind eine oder auch mehrere Anwendungsformen oder Modifikationen genannt.
Spritzpulver sind in Wasser gleichmäßig dispergierbare Präparate, die neben dem Wirkstoff außer einem Verdünnungs- oder Inertstoff noch Tenside ionischer und/oder nichtionischer Art (Netzmittel, Dispergiermittel), z.B. polyoxyethylierte Alkylphenole, polyoxethylierte Fettalkohole, polyoxethylierte Fettamine, Fettalkoholpolyglykolethersulfate, Alkansulfonate, Alkylbenzolsulfonate, ligninsulfonsaures Natrium, 2,2'-dinaphthylmethan-6,6'-disulfonsaures Natrium, dibutylnaphthalin-sulfonsaures Natrium oder auch oleoylmethyltaurinsaures Natrium enthalten. Zur Herstellung der Spritzpulver werden die herbiziden Wirkstoffe beispielsweise in üblichen Apparaturen wie Hammermühlen, Gebläsemühlen und Luftstrahlmühlen feingemahlen und gleichzeitig oder anschließend mit den Formulierungshilfsmitteln vermischt.
Emulgierbare Konzentrate werden durch Auflösen des Wirkstoffes in einem organischen Lösungsmittel z.B. Butanol, Cyclohexanon, Dimethylformamid, Xylol oder auch höhersiedenden Aromaten oder Kohlenwasserstoffen oder Mischungen der organischen Lösungsmittel unter Zusatz von einem oder mehreren Tensiden ionischer und/ oder nichtionischer Art (Emulgatoren) hergestellt. Als Emulgatoren können beispielsweise verwendet werden: Alkylarylsulfonsaure Calzium-Salze wie Ca-Dodecylbenzolsulfonat oder nichtionische Emulgatoren wie Fettsäurepolyglykolester, Alkylarylpolyglykolether, Fettalkoholpolyglykolether, Propylenoxid-Ethylenoxid-Kondensationsprodukte, Alkylpolyether, Sorbitanester wie z.B. Sorbitanfettsäureester oder Polyoxethylensorbitanester wie z.B. Polyoxyethylensorbitanfettsäureester.
Stäubemittel erhält man durch Vermählen des Wirkstoffes mit fein verteilten festen Stoffen, z.B. Talkum, natürlichen Tonen, wie Kaolin, Bentonit und Pyrophyllit, oder Diatomeenerde. Suspensionskonzentrate können auf Wasser- oder Ölbasis sein. Sie können beispielsweise durch Naß -Vermahlung mittels handelsüblicher Perlmühlen und gegebenenfalls Zusatz von Tensiden, wie sie z.B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, hergestellt werden.
Emulsionen, z.B. Öl-in-Wasser-Emulsionen (EW), lassen sich beispielsweise mittels Rührern, Kolloidmühlen und/oder statischen Mischern unter Verwendung von wäßrigen organischen
Lösungsmitteln und gegebenenfalls Tensiden, wie sie z.B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, herstellen.
Granulate können entweder durch Verdüsen des Wirkstoffes auf adsorptionsfähiges, granuliertes Inertmaterial hergestellt werden oder durch Aufbringen von Wirkstoffkonzentraten mittels Klebemitteln, z.B. Polyvinylalkohol, polyacrylsaurem Natrium oder auch Mineralölen, auf die Oberfläche von Trägerstoffen wie Sand, Kaolinite oder von granuliertem Inertmaterial. Auch können geeignete Wirkstoffe in der für die Herstellung von Düngemittelgranulaten üblichen Weise - gewünschtenfalls in Mischung mit Düngemitteln - granuliert werden.
Wasserdispergierbare Granulate werden in der Regel nach den üblichen Verfahren wie Sprühtro cknung, Wirbelbett-Granulierung, Teller-Granulierung, Mischung mit Hochgeschwindigkeitsmischern und Extrusion ohne festes Inertmaterial hergestellt.
Zur Herstellung von Teller-, Fließbett-, Extruder- und Sprühgranulate siehe z.B. Verfahren in "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, Seiten 147 ff; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, S. 8-57.
Für weitere Einzelheiten zur Formulierung von Pflanzenschutzmitteln siehe z.B. G.C. Klingman, "Weed Control as a Science", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961 , Seiten 81-96 und .I.D. Freyer. S.A.
Evans, "Weed Control Handbook", 5th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, Seiten 101 -103. Die agrochemischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0.1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0.1 bis 95 Gew.-%, erfindungsgemäße Verbindungen.
In Sprit/pulvern beträgt die Wirkstoffkonzentration z.B. etwa 10 bis 90 Gew.-%, der Rest zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Formulierungsbestandteilen. Bei emulgierbaren Konzentraten kann die Wirkstoffkonzentration etwa 1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% betragen. Staubförmige Formulierungen enthalten 1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise meistens 5 bis 20 Gew.-% an Wirkstoff, versprühbare Lösungen enthalten etwa 0.05 bis 80, vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% Wirkstoff. Bei wasserdispergierbaren Granulaten hängt der Wirkstoffgehalt zum Teil davon ab, ob die wirksame Verbindung flüssig oder fest vorliegt und welche Granulierhilfsmittel, Füllstoffe usw. verwendet werden. Bei den in Wasser dispergierbaren Granulaten liegt der Gehalt an Wirkstoff beispielsweise zwischen I und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%.
Daneben enthalten die genannten Wirkstofformulierungen gegebenenfalls die jeweils üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, onservierungs-, Frostschutz- und Lösungsmittel, Füll-, Träger- und Farbstoffe, Entschäumer, Verdunstungshemmer und den pH-Wert und die Viskosität beeinflussende Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke mikrobizide Wirkung auf und können zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, wie Fungi (Pilze) und Bakterien, im Pflanzenschutz und im Materialschutz eingesetzt werden.
Fungizide lassen sich Pflanzenschutz zur Bekämpfung von Plasmodiophoromycetes, Oomycetes, Chytri- diomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes und Deuteromycetes einsetzen.
Bakterizide lassen sich im Pflanzenschutz zur Bekämpfung von Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae und Streptomycetaceae einsetzen. Beispielhaft aber nicht begrenzend seien einige Erreger von pilzlichen und bakteriellen Erkrankungen, die unter die oben aufgezählten Oberbegriffe fallen, genannt:
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger des Echten Mehltaus wie z.B.
Blumeria-Arten, wie beispielsweise Blumeria graminis;
Podosphaera-Arten, wie beispielsweise Podosphaera leucotricha;
Sphaerotheca-Arten, wie beispielsweise Sphaerotheca fuliginea;
Uncinula-Arten, wie beispielsweise Uncinula necator;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger von Rostkrankheiten wie z.B.
Gymnosporangium-Arten, wie beispielsweise Gymnosporangium sabinae
Hemileia-Arten, wie beispielsweise Hemileia vastatrix;
Phakopsora-Arten, wie beispielsweise Phakopsora pachyrhizi und Phakopsora meibomiae;
Puccinia-Arten, wie beispielsweise Puccinia recondita;
Uromyces-Arten, wie beispielsweise Uromyces appendiculatus;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger der Gruppe der Oomyceten wie z.B.
Bremia-Arten, wie beispielsweise Bremia lactucae;
Peronospora-Arten, wie beispielsweise Peronospora pisi oder P. brassicae;
Phytophthora- Arten, wie beispielsweise Phytophthora infestans;
Plasmopara-Arten, wie beispielsweise Plasmopara viticola; Pseudoperonospora-Arten, wie beispielsweise Pseudoperonospora humuli oder Pseudoperonospora cubensis;
Pythium-Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum;
Blattfleckenkrankheiten und Blattwelken, hervorgerufen durch z.B.
Altemaria-Arten, wie beispielsweise Alternaria solani;
Cercospora-Arten, wie beispielsweise Cercospora beticola;
Cladosporium-Arten, wie beispielsweise Cladosporium cucumerinum;
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus
(Konidienform: Drechslera, Syn: Helminthosporium);
Colletotrichum- Arten, wie beispielsweise Colletotrichum lindemuthanium;
Cycloconium- Arten, wie beispielsweise Cycloconium oleaginum;
Diaporthe -Arten, wie beispielsweise Diaporthe citri;
Elsinoe-Arten, wie beispielsweise Elsinoe fawcettii;
Gloeosporium- Arten, wie beispielsweise Gloeosporium laeticolor;
Glomerella-Arten, wie beispielsweise Glomerella cingulata;
Guignardia-Arten, wie beispielsweise Guignardia bidwelli;
Leptosphaeria-Arten, wie beispielsweise Leptosphaeria maculans;
Magnaporthe-Arten, wie beispielsweise Magnaporthe grisea;
Mycosphaerella-Arten, wie beispielsweise Mycosphaerella graminicola und Mycosphaerella fijiensis; Phaeosphaeria-Arten, wie beispielsweise Phaeosphaeria nodorum;
Pyrenophora-Arten, wie beispielsweise Pyrenophora teres;
Ramularia-Arten, wie beispielsweise Ramularia collo-cygni;
Rhynchosporium-Arten, wie beispielsweise Rhynchosporium secalis;
Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria apii;
Typhula- Arten, wie beispielsweise Typhula incarnata;
Venturia-Arten, wie beispielsweise Venturia inaequalis;
Wurzel- und Stengelkrankheiten, hervorgerufen durch z.B.
Corticium- Arten, wie beispielsweise Corticium graminearum;
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium oxysporum;
Gaeumannomyces-Arten, wie beispielsweise Gaeumannomyces graminis;
Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Tapesia-Arten, wie beispielsweise Tapesia acuformis;
Thielaviopsis-Arten, wie beispielsweise Thielaviopsis basicola;
Ähren- und Rispenerkrankungen (inklusive Maiskolben), hervorgerufen durch z.B.
Alternaria- Arten, wie beispielsweise Alternaria spp.;
Asp ergillus -Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus; Cladosporium-Arten, wie beispielsweise Cladosporium cladosporioides;
Claviceps-Arten, wie beispielsweise Claviceps purpurea;
Fusarium- Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum;
Gibberella-Arten, wie beispielsweise Gibberella zeae;
Monographella-Arten, wie beispielsweise Monographella nivalis;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Brandpilze wie z.B.
Sphacelotheca-Arten, wie beispielsweise Sphacelotheca reiliana;
Tilletia-Arten, wie beispielsweise Tilletia caries;
Urocystis-Arten, wie beispielsweise Urocystis occulta;
Ustilago-Arten, wie beispielsweise Ustilago nuda;
Fruchtfäule hervorgerufen durch z.B.
Aspergillus-Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus;
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Penicillium-Arten, wie beispielsweise PeniciUium expansum und PeniciUium purpurogenum;
Sclerotinia-Arten, wie beispielsweise Sclerotinia sclerotiorum;
Verticilium- Arten, wie beispielsweise Verticilium alboatrum;
Samen- und bodenbürtige Fäulen und Welken, sowie Sämlingserkrankungen, hervorgerufen durch z.B.
Alternaria- Arten, wie beispielsweise Alternaria brassicicola
Aphanomyces-Arten, wie beispielsweise Aphanomyces euteiches
Ascochyta- Arten, wie beispielsweise Ascochyta lentis
Aspergillus-Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus
Cladosporium-Arten, wie beispielsweise Cladosporium herbarum
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus
( Konidienform: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium);
Colletotrichum- Arten, wie beispielsweise Colletotrichum coccodes;
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum;
Gibberella-Arten, wie beispielsweise Gibberella zeae;
Macrophomina-Arten, wie beispielsweise Macrophomina phaseolina
Monographella-Arten, wie beispielsweise Monographella nivalis;
Penicillium-Arten, wie beispielsweise PeniciUium expansum
Phoma-Arten, wie beispielsweise Phoma lingam
Phomopsis-Arten, wie beispielsweise Phomopsis sojae;
Phytophthora Arten, wie beispielsweise Phytophthora cactorum;
Pyrenophora-Arten, wie beispielsweise Pyrenophora graminea
Pyricularia- Arten, wie beispielsweise Pyricularia oryzae;
Pythium-Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum; Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Rhizopus-Arten, wie beispielsweise Rhizopus oryzae
Sclerotium-Arten, wie beispielsweise Sclerotium rolfsii;
Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria nodorum;
Typhula-Arten, wie beispielsweise Typhula incamata;
Verticillium-Arten, wie beispielsweise Verticillium dahliae
Krebserkrankungen, Gallen und Hexenbesen, hervorgerufen durch z.B.
Nectria-Arten, wie beispielsweise Nectria galligena;
Welkeerkrankungen hervorgerufen durch z.B.
Monilinia-Arten, wie beispielsweise Monilinia laxa;
Deformationen von Blättern, Blüten und Früchten, hervorgerufen durch z.B.
Taphrina-Arten, wie beispielsweise Taphrina deformans;
Degenerationserkrankungen holziger pflanzen, hervorgerufen durch z.B.
Esca-Arten, wie beispielsweise Phaeomoniella chlamydospora und Phaeoacremonium aleophilum und Fomitiporia mediterranea;
Blüten- und Samenerkrankungen, hervorgerufen durch z.B.
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Erkrankungen von Pflanzenknollen, hervorgerufen durch z.B.
Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Helminthosporium-Arten, wie beispielsweise Helminthosporium solani;
Erkrankungen, hervorgerufen dur h bakterielle Erreger wie z.B.
Xanthomonas-Arten, wie beispielsweise Xanthomonas campestris pv. oryzae;
Pseudomonas-Arten, wie beispielsweise Pseudomonas syringae pv. lachrymans;
Erwinia-Arten, wie beispielsweise Erwinia amylovora;
Bevorzugt können die folgenden Krankheiten von Soja-Bohnen bekämpft werden:
Pilzkrankheiten an Blättern, Stängeln, Schoten und Samen verursacht durch z.B.
Alternaria leaf spot (Altemaria spec. atrans tenuissima), Anthracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), Brown spot (Septoria glycines), Cercospora leaf spot and blight (Cercospora kikuchii), Choanephora leaf blight (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), Dactuliophora leaf spot (Dactuliophora glycines), Downy Mildew (Peronospora manshurica), Drechslera blight (Drechslera glycini), Frogeye Leaf spot (Cercospora sojina), Leptosphaerulina Leaf Spot (Leptosphaerulina trifolii), Phyllostica Leaf Spot (Phyllosticta sojaecola), Pod and Stem Blight (Phomopsis sojae), Powdery Mildew (Microsphaera diffusa), Pyrenochaeta Leaf Spot (Pyrenochaeta glycines), Rhizoctonia Aerial, Foliage, and Web Blight (Rhizoctonia solani), Rust (Phakopsora pachyrhizi), Scab (Sphaceloma glycines), Stemphylium Leaf Blight (Stemphylium botryosum), Target Spot (Corynespora cassiicola) Pilzkrankheiten an Wurzeln und der Stängelbasis verursacht durch z.B.
Black Root Rot (Calonectria crotalariae), Charcoal Rot (Macrophomina phaseolina), Fusarium Blight or Wilt, Root Rot, and Pod and Collar Rot (Fusarium oxysporum, Fusarium orthoceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), Mycoleptodiscus Root Rot (Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), Pod and Stem Blight (Diaporthe phaseolorum), Stem Canker (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), Phytophthora Rot (Phytophthora megasperma), Brown Stem Rot (Phialophora gregata), Pythium Rot (Pythium aphanidermatum, Pythium irreguläre, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), Rhizoctonia Root Rot, Stem Decay, and Damping- Off (Rhizoctonia solani), Sclerotinia Stem Decay (Sclerotinia sclerotiorum), Sclerotinia Southern Blight (Sclerotinia rolfsii), Thielaviopsis Root Rot (Thieiaviopsis basicola).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen auch eine stärkende Wirkung in Pflanzen auf. Sie eignen sich daher zur Mobilisierung pflanzeneigener Abwehrkräfte gegen Befall durch unerwünschte Mikroorganismen.
Unter pflanzenstärkenden (resistenzinduzierenden) Stoffen sind im vorliegenden Zusammenhang solche Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, das Abwehrsystem von Pflanzen so zu stimulieren, dass die behandelten Pflanzen bei nachfolgender Inokulation mit unerwünschten Mikroorganismen weitgehende Resistenz gegen diese Mikroorganismen entfalten.
Unter unerwünschten Mikroorganismen sind im vorliegenden Fall phytopathogene Pilze, Bakterien und Viren zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Stoffe können also eingesetzt werden, um Pflanzen inner- halb eines gewissen Zeitraums nach der Behandlung gegen den Befall durch die genannten Schaderreger zu schützen. Der Zeitraum, innerhalb dessen Schutz herbeigeführt wird, erstreckt sich im Allgemeinen von 1 bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 7 Tage nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen.
Die gute Pflanzenverträglichkeit der Wirkstoffe in den zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten notwendigen Konzentrationen erlaubt eine Behandlung von oberirdischen Pflanzenteilen, von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens.
Dabei lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit besonders gutem Erfolg zur Bekämpfung von Getreidekrankheiten, wie z.B. gegen Puccinia-Arten und von Krankheiten im Wein-, Obst- und Gemüseanbau, wie z.B. gegen Botrytis-, Venturia- oder Alternaria-Arten, einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich auch zur Steigerung des Ernteertrages. Sie sind außerdem mindertoxisch und weisen eine gute Pflanzenverträglichkeit auf.
Darüber hinaus kann durch die erfindungsgemäße Behandlung der Mykotoxingehalt im Erntegut und den daraus hergestellten Nahrungs- und Futtermitteln verringert werden. Besonders, aber nicht ausschließlich sind hierbei folgende Mykotoxine zu nennen: Deoxynivalenol (DON), Nivalenol, 15-Ac-DON, 3-Ac- DON, T2- und 1 1T2- Toxin, Fumonisine, Zearaienon, Moniliformin, Fusarin, Diaceotoxyscirpenol (DAS), Beauvericin, Enniatin, Fusaroproliferin, Fusarenol, Ochratoxine, Patulin, Mutterkornalkaloide und Aflatoxine, die beispielsweise von den folgenden Pilzen verursacht werden können: Fusarium spec, wie Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminearum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musamm, F. oxysporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminearum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotrichoides, F. langsethiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides u.a. sowie auch von Aspergillus spec, Penicillium spec, Claviceps purpurea, Stachybotrys spec. u.a.
Im Materialschutz lassen sich die erfindungsgemäßen Stoffe /um Schutz von technischen Materialien gegen Befall und Zerstörung durch unerwünschte Mikroorganismen einsetzen.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nichtlebende Materialien zu verstehen, die für die Verwendung in der Technik zubereitet worden sind. Beispielsweise können technische Materialien, die durch erfindungsgemäße Wirkstoffe vor mikrobielier Veränderung oder Zerstörung geschützt werden sollen, Klebstoffe, Leime, Papier und Karton, Textilien, Leder, Holz, Anstrichmittel und Kunststoffartikel, Kühlschmierstoffe und andere Materialien sein, die von Mikroorganismen befallen oder zersetzt werden können. Im Rahmen der zu schützenden Materialien seien auch Teile von Produktionsanlagen, beispielsweise Kühlwasserkreisläufe, genannt, die durch Vermehrung von Mikroorganismen beeinträchtigt werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung seien als technische Materialien vorzugsweise Klebstoffe, Leime. Papiere und Kartone, Leder. Holz, Anstrichmittel, Kühlschmiermittel und Wärmeübertragungsflüssigkeiten genannt, besonders bevorzugt Holz.
Als Mikroorganismen, die einen Abbau oder eine Veränderung der technischen Materialien bewirken können, seien beispielsweise Bakterien. Pil/e. Hefen, Algen und Schleimorganismen genannt. Vorzugs- weise wirken die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Pilze, insbesondere Schimmelpilze, holzverfärbende und holzzerstörende Pilze (Basidiomyceten) sowie gegen Schleimorganismen und Algen.
Es seien beispielsweise Mikroorganismen der folgenden Gattungen genannt:
Alternaria, wie Alternaria tenuis,
Aspergillus, wie Aspergillus niger,
Chaetomium, wie Chaetomium globosum,
Coniophora, wie Coniophora puetana,
Lentinus, wie Lentinus tigrinus,
Penicillium, wie Penicillium glaucum,
Polyporus, wie Polyporus versicolor, Aureobasidium, wie Aureobasidium pullulans,
Sclerophoma, wie Sclerophoma pityophila,
Trichoderma, wie Trichoderma viride,
Escherichia, wie Escherichia coli,
Pseudomonas, wie Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus, wie Staphylococcus aureus.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zum Bekämpfen unerwünschter Mikroorganismen, umfassend wenigstens eines der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dazu in Abhängigkeit von ihren jeweiligen physikalischen und/ oder chemischen Eigenschaften in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Schäume, Pasten, Granulate, Aerosole, Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen und in Hüllmassen für Saatgut, sowie ( Jl.V-K.nlt- und Warmnebel-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/ oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgi ermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Im Falle der Benutzung von W'asser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im Wesentlichen infrage: Aromaten, wie Xylol, Toluol oder Alkyl- naphthaline, chlorierte Aromaten oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, Alkohole, wie Butanol oder Glycol sowie deren Ether und Ester, Ketone, wie Aceton, Methyl ethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Di- methylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser. Mit verflüssigten gasförmigen Streckmitteln oder Trägerstoffen sind solche Flüssigkeiten gemeint, welche bei normaler Temperatur und unter Normaldruck gasförmig sind, z.B. Aerosol-Treibgase, wie Halogenkohlenwasserstoffe sowie Butan, Propan, Stickstoff und Kohlendioxid. Als feste Trägerstoffe kommen infrage: z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide. Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate. Als feste Trägerstoffe für Granulate kommen infrage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Bims. Marmor, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnussschalen, Maiskolben und Tabakstängel. Als Emulgier und/oder schaumerzeugende Mittel kommen infrage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether, z.B. Alkylarylpolyglycolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweißhydrolysate. Als Dis- pergiermittel kommen inirage: z.B. Lignin-Sulfitablaugen und Methylcellulose.
Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulverige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide. wie Kephaline und Lecithine, und synthetische Phospholipide. Weitere Additive können mineralische und vegetabile Öle sein.
Es können Farbstoffe wie anorganische Pigmente. z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe und Spurennährstoffe, wie Salze von Eisen, Mangan, Bor. Kup er. Kobalt, Molybdän und Zink verwendet werden.
Die Formulierungen enthalten im Allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 %.
Die zuvor beschriebenen Formulierungen können in einem erfindungsgemäßen Verfahren zum Bekämpfen unerwünschter Mikroorganismen verwendet werden, bei dem die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Mikroorganismen und/oder in deren Lebensraum ausgebracht werden.
Die Bekämpfung von phytopathogenen Pilzen durch die Behandlung des Saatguts von Pflanzen ist seit langem bekannt und ist Gegenstand ständiger Verbesserungen. Dennoch ergeben sich bei der Behandlung von Saatgut eine Reihe von Problemen, die nicht immer zufrieden stellend gelöst werden können. So ist es erstrebenswert, Verfahren zum Schutz des Saatguts und der keimenden Pflanze zu entwickeln, die das zusätzliche Ausbringen von Pflanzenschutzmitteln nach der Saat oder nach dem Auflaufen der Pflanzen überflüssig machen oder zumindest deutlich verringern. Es ist weiterhin erstrebenswert, die Menge des eingesetzten Wirkstoffs dahingehend zu optimieren, dass das Saatgut und die keimende Pflanze vor dem Befall durch phytopathogene Pilze bestmöglich geschützt wird, ohne jedoch die Pflanze selbst, durch den eingesetzten Wirkstoff zu schädigen. Insbesondere sollten Verfahren zur Behandlung von Saatgut auch die intrinsischen fungiziden Eigenschaften transgener Pflanzen einbeziehen, um einen optimalen Schutz des Saatguts und der keimenden Pflan/e bei einem minimalen Aufwand an Pflanzenschutzmitteln zu erreichen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher insbesondere auch auf ein Verfahren zum Schutz von Saatgut und keimenden Pflanzen vor dem Befall von phytopathogenen Pilzen, indem das Saatgut mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt wird.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Saatgut zum Schutz des Saatguts und der keimenden Pflanze vor phytopathogenen Pilzen. Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf Saatgut, welches zum Schutz vor phytopathogenen Pilzen mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt wurde.
Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung ist es, dass aufgrund der besonderen systemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mittel die Behandlung des Saatguts mit diesen Mitteln nicht nur das Saatgut selbst, sondern auch die daraus hervorgehenden Pflanzen nach dem Auflaufen vor phytopathogenen Pilzen schützt. Auf diese Weise kann die unmittelbare Behandlung der Kultur zum Zeitpunkt der Aussaat oder kurz danach entfallen.
Ebenso ist es als vorteilhaft anzusehen, dass die erfindungsgemäßen Mischungen insbesondere auch bei transgenem Saatgut eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich zum Schutz von Saatgut jeglicher Pflanzensorte, die in der Landwirtschaft, im Gewächshaus, in Forsten oder im Gartenbau eingesetzt wird. Insbesondere handelt es sich dabei um Saatgut von Getreide (wie Weizen, Gerste, Roggen, Hirse und Hafer), Mais, Baumwolle, Soja, Reis, Kartoffeln, Sonnenblume, Bohne, Kaffee, Rübe (z.B. Zuckerrübe und Futterrübe), Erdnuss, Gemüse (wie Tomate, Gurke, Zwiebeln und Salat), Rasen und Zierpflanzen. Besondere Bedeutung kommt der Behandlung des Saatguts von Getreide (wie Weizen, Gerste, Roggen und Hafer), Mais und Reis zu.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel alleine oder in einer geeigneten Formulierung auf das Saatgut aufgebracht. Vorzugsweise wird das Saatgut in einem Zustand behandelt, in dem so stabil ist, dass keine Schäden bei der Behandlung auftreten. Im Allgemeinen kann die Behandlung des Saatguts zu jedem Zeitpunkt zwischen der Ernte und der Aussaat erfolgen. Üblicherweise wird Saatgut verwendet, das von der Pflanze getrennt und von Kolben, Schalen, Stängeln, Hülle, Wolle oder Fruchtfleisch befreit wurde. So kann zum Beispiel Saatgut verwendet werden, das geerntet, gereinigt und bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von unter 15 Gew.-% getrocknet wurde. Alternativ kann auch Saatgut verwendet werden, das nach dem Trocknen z.B. mit Wasser behandelt und dann erneut getrocknet wurde.
Im Allgemeinen muss bei der Behandlung des Saatguts darauf geachtet werden, dass die Menge des auf das Saatgut aufgebrachten erfindungsgemäßen Mittels und/oder weiterer Zusatzstoffe so gewählt wird, dass die Keimung des Saatguts nicht beeinträchtigt bzw. die daraus hervorgehende Pflanze nicht geschädigt wird. Dies ist vor allem bei Wirkstoffen zu beachten, die in bestimmten Aufwandmengen phytotoxische Effekte zeigen können.
Die erfindungsgemäßen Mittel können unmittelbar aufgebracht werden, also ohne weitere Komponenten zu enthalten und ohne verdünnt worden zu sein. In der Regel ist es vorzuziehen, die Mittel in Form einer geeigneten Formulierung auf das Saatgut aufzubringen. Geeignete Formulierungen und Verfahren für die Saatgutbehandlung sind dem Fachmann bekannt und werden z.B. in den folgenden Dokumenten beschrieben: US 4,272,417 A, US 4,245,432 A, US 4,808,430 A, US 5,876,739 A, US 2003/0176428 AI, WO 2002 080675 AI, WO 2002/028186 A2. Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffkombinationen können in die üblichen Beizmittel- Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver. Schäume, Slurries oder andere Hüllmassen für Saatgut, sowie ULV-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, indem man die Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen mit üblichen Zusatzstoffen vermischt, wie zum Beispiel übliche Streckmittel sowie Lösungs- oder Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Konservierungsmittel, sekundäre Verdickungsmittel, Kleber. Gibberelline und auch
Wasser.
Als Farbstoffe, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel -Formulierungen enthalten sein können, kommen alle für derartige Zwecke üblichen Farbstoffe in Betracht. Dabei sind sowohl in Wasser wenig lösliche Pigmente als auch in Wasser lösliche Farbstoffe verwendbar. Als Beispiele genannt seien die unter den Bezeichnungen Rhodamin B, C.I. Pigment Red 112 und C.I. Solvent Red 1 bekannten Farbstoffe.
Als Netzmittel, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Bei/mitte! -Formulierungen enthalten sein können, kommen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen, die Benetzung fördernden Stoffe in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkylnaphthalin-Sulfonate, wie Diisopropyl- oder Diisobutyl-naphthalin-Sulfonate.
Als Dispergiermittel und/oder Emulgatoren, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel- Formulierungen enthalten sein können, kommen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen nichtionischen, anionischen und kationischen Dispergiermittel in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind nichtionische oder anionische Dispergiermittel oder Gemische von nichtionischen oder anionischen Dispergiermitteln. Als geeignete nichtionische Dispergiermittel sind insbesondere Ethylen- oxid-Propylenoxid Blockpolymere, Alkylphenolpolyglykolether sowie Tristryrylphenolpolyglykolether und deren phosphatierte oder sulfatierte Derivate zu nennen. Geeignete anionische Dispergiermittel sind insbesondere Ligninsulfonate, Polyacrylsäuresalze und Arylsulfonat-Formaldehydkondensate. Als Entschäumer können in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel -Formulierungen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen schaumhemmenden Stoffe enthalten sein. Vorzugsweise verwendbar sind Silikonentschäumer und Magnesiumstearat. Als Konservierungsmittel können in den ernndungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen alle für derartige Zwecke in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe vorhanden sein. Beispielhaft genannt seien Dichlorophen und Benzylalkoholhemiformal.
Als sekundäre Verdickungsmittel, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle für derartige Zwecke in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe in Frage. Vorzugsweise in Betracht kommen Cellulosederivate, Acrylsäurederivate, Xanthan, modifizierte Tone und hochdisperse Kieselsäure.
Als Kleber, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle üblichen in Beizmitteln einsetzbaren Bindemittel in Frage. Vorzugsweise genannt seien Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Tylose.
Als Gibberelline, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen vorzugsweise die Gibberelline AI, A3 (= Gibb er ellins äur e) , A4 und A7 in frage, besonders bevorzugt verwendet man die Gibb er ellins äur e. Die Gibberelline sind bekannt (vgl. R. Wegler „Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel", Bd. 2, Springer Verlag, 1970, S. 401 - 412).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen können entweder direkt oder nach vorherigem Verdünnen mit Wasser zur Behandlung von Saatgut der verschiedensten Art eingesetzt werden. So lassen sich die Konzentrate oder die daraus durch Verdünnen mit Wasser erhältlichen Zubereitungen einsetzen zur Beizung des Saatgutes von Getreide, wie Weizen, Gerste, Roggen, Hafer und Triticale, sowie des Saatgutes von Mais, Reis, Raps, Erbsen, Bohnen, Baumwolle, Sonnenblumen und Rüben oder auch von Gemüsesaatgut der verschiedensten Natur. Die erfindungsgemäß verwendbaren Bei/mittel- Formulierungen oder deren verdünnte Zubereitungen können auch zum Beizen von Saatgut transgener Pflanzen eingesetzt werden. Dabei können im Zusammenwirken mit den durch Expression gebildeten Substanzen auch zusätzliche synergistische Effekte auftreten. Zur Behandlung von Saatgut mit den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen oder den daraus durch Zugabe von Wasser hergestellten Zubereitungen kommen alle üblicherweise für die Beizung einsetzbaren Mischgeräte in Betracht. Im einzelnen geht man bei der Beizung so vor, dass man das Saatgut in einen Mischer gibt, die jeweils gewünschte Menge an Beizmittel-Formulierungen entweder als solche oder nach vorherigem V erdünnen mit Wasser hinzufügt und bis zur gleichmäßigen Verteilung der Formulierung auf dem Saatgut mischt. Gegebenenfalls schließt sich ein Trocknungsvorgang an. Die Aufwandmenge an den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Sie richtet sich nach dem jeweiligen Gehalt der Wirkstoffe in den Formulierungen und nach dem Saatgut. Die Aufwandmengen an Wirkstoffkombination liegen im Allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 15 g pro Kilogramm Saatgut.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit bekannten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Insektiziden verwendet werden, um so z.B. das Wirkungs Spektrum zu verbreitern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen. Auch eine Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen, wie I lerbi/iden oder mit Düngemitteln und Wachstumsregulatoren, Safener bzw. Semiochemicals ist möglich.
Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch sehr gute antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungs sp ektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze, Schimmel und diphasische Pilze (z.B. gegen Candida-Spezies wie Candida albicans, Candida glabrata) sowie Epidermophyton floccosum, Aspergiilus-Spezies wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Spezies wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Spezies wie Microsporon canis und audouinii. Die Aufzählung dieser Pilze stellt keinesfalls eine Beschränkung des erfassbaren mykotischen Spektrums dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl in medizinische als auch in nichtmedizinische Anwendungen eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Verspritzen, Versprühen, Verstreuen, Verstäuben, Verschäumen, Bestreichen usw. Es ist ferner möglich, die Wirkstoffe nach dem Ultra-Low-Volume-V erfahren auszubringen oder die Wirksto ffzub er ei tung oder den Wirkstoff selbst in den Boden zu injizieren.
Es kann auch das Saatgut der Pflanzen behandelt werden.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen als Fungizide können die Aufwandmengen je nach Applikationsart innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Bei der Behandlung von Pflanzenteilen liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 10 und 1.000 g/ha. Bei der Saatgutbehandlung liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 g pro Kilogramm Saatgut. Bei der Behandlung des Bodens liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im Allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 1 und 5.000 g/lia.
Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren wird vorzugsweise auf genetisch modifizierten Organismen, wie beispielsweise Pflanzen oder Pf! an/enteile, verwendet.
Genetisch modifizierte Pflanzen, sogenannte transgene Pflanzen, sind Pflanzen, bei denen ein heterologes Gen stabil in das Genom integriert worden ist.
Der Begriff "heterologes Gen" bedeutet im wesentlichen ein Gen, das außerhalb der Pflanze bereitgestellt oder assembliert wird und das bei Einführung in das Zellkerngenom, das Chloroplastengenom oder das Hypochondriengenom der transformierten Pflanze dadurch neue oder verbesserte agronomische oder sonstige Eigenschaften verleiht, daß es ein interessierendes Protein oder Polypeptid exprimiert oder daß es ein anderes Gen, das in der Pflanze vorliegt bzw. andere Gene, die in der Pflanze vorliegen, herunterreguliert oder abschaltet (zum Beispiel mittels Antisense-Technologie, Cosuppressionstechnologie oder RNAi-Technologie [RNA Interference]). Ein heterologes Gen, das im Genom vorliegt, wird ebenfalls als Transgen bezeichnet. Ein Transgen, das durch sein spezifisches Vorliegen im Pflanzengenom definiert ist, wird als Transformations- bzw. transgenes Event bezeichnet.
In Abhängigkeit von den Pflanzenarten oder Pflanzensorten, ihrem Standort und ihren Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) kann die erfindungsgemäße Behandlung auch zu üb er additiven ("synergistischen") Effekten führen. So sind /um Beispiel die folgenden Effekte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen: verringerte Aufwandmengen und/oder erweitertes Wirkungsspektrum und/oder erhöhte Wirksamkeit der Wirkstoffe und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegenüber Trockenheit oder Wasser- oder Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, Ernteerleichterung, Reifebeschleunigung, höhere Erträge, größere Früchte, größere Pflanzenhöhe, intensiver grüne Farbe des Blatts, frühere Blüte, höhere Qualität und/ oder höherer Nährwert der Ernteprodukte, höhere Zuckerkonzentration in den Früchten, bessere Lagerfähigkeit und/oder Verarbeitbarkeit der Ernteprodukte.
In gewissen Aufwandmengen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen auch eine stärkende Wirkung auf Pflanzen ausüben. Sie eignen sich daher für die Mobilisierung des pflanzlichen Abwehrsystems gegen Angriff durch unerwünschte phytopathogene Pilze und/oder Mikroorganismen und/oder Viren. Dies kann gegebenenfalls einer der Gründe für die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationen sein, /um Beispiel gegen Pilze. Pflanzenstärkende (resistenzinduzierende) Substanzen sollen im vorliegenden Zusammenhang auch solche Substanzen oder Substanzkombinationen bedeuten, die fähig sind, das pflanzliche Abwehrsystem so zu stimulieren, daß die behandelten Pflanzen, wenn sie im Anschluß daran mit unerwünschten phytopathogenen Pilzen und/oder Mikroorganismen und/oder Viren inokkuliert werde, einen beträchtlichen Resistenzgrad gegen diese unerwünschten phytopathogenen Pilze und/oder Mikroorganismen und/ oder Viren aufweisen. Im vorliegenden Fall versteht man unter unerwünschten phytopathogenen Pilzen und/oder Mikroorganismen und/oder Viren phytopathogene Pilze, Bakterien und Viren. Die erfindungsgemäßen Substanzen lassen sich daher zum Schutz von Pflanzen gegen Angriff durch die erwähnten Pathogene innerhalb eines gewissen Zeitraums nach der Behandlung einsetzen. Der Zeitraum, über den eine Schutzwirkung erzielt wird, erstreckt sich im allgemeinen von 1 bis 10 Tagen, vorzugsweise 1 bis 7 Tagen, nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen.
Zu Pflanzen und Pflanzensorten, die vorzugsweise erfindungsgemäß behandelt werden, zählen alle Pflanzen, die über Erbgut verfügen, das diesen Pflanzen besonders vorteilhafte, nützliche Merkmale verleiht (egal, ob dies durch Züchtung und/oder Biotechnologie erzielt wurde). Pflanzen, die weiterhin vorzugsweise erfindungsgemäß behandelt werden, sind gegen einen oder mehrere biotische Streß laktoren resistent, d. h. diese Pflanzen weisen eine verbesserte Abwehr gegen tierische und mikrobielle Schädlinge wie Nematoden, Insekten, Milben, phytopathogene Pilze, Bakterien, Viren und oder Viroide auf.
Neben den vorgenannten Pflanzen und Pflanzensorten, können auch solche erfindungsgemäß behandelt werden, die gegen einen oder mehrere abiotische Streßfaktoren widerstandsfähig sind.
Zu den abiotischen Streßbedingungen können zum Beispiel Dürre, Kälte- und Hitzebedingungen, osmotischer Streß, Staunässe, erhöhter Bodensalzgehalt, erhöhtes Ausgesetztsein an Mineralien, Ozonbedingungen, Starklichtbedingungen, beschränkte Verfügbarkeit von Stickstoffhährstoffen, beschränkte Verfügbarkeit von Phosphornährstoffen oder Vermeidung von Schatten zählen. Pflanzen und Pflanzensorten, die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind solche Pflanzen, die durch erhöhte Ertragseigenschaften gekennzeichnet sind. Ein erhöhter Ertrag kann bei diesen Pflanzen z. B. auf verbesserter Pflanzenphysiologie, verbessertem Pflanzenwuchs und verbesserter Pflanzenentwicklung, wie Wasserverwertungseffizienz, Wasserhalteeffizienz, verbesserter Stickstoffverwertung, erhöhter Kohlenstoffassimilation, verbesserter Photosynthese, verstärkter Keimkraft und beschleunigter Abreife beruhen. Der Ertrag kann weiterhin durch eine verbesserte Pflanzenarchitektur (unter Streß- und nicht-Streß-Bedingungen) beeinflußt werden, darunter frühe Blüte, Kontrolle der Blüte für die Produktion von Hybridsaatgut, Keimpflanzen wüchsigkeit. Pflanzengröße, Intemodienzahl und -abstand, Wurzelwachstum, Samengröße, Fruchtgröße, Schotengröße, Schoten- oder Ährenzahl, Anzahl der Samen pro Schote oder Ähre, Samenmasse, verstärkte Samenfüllung, verringerter Samenausfall, verringertes Schotenplatzen sowie Standfestigkeit. Zu weiteren Ertragsmerkmalen zählen Samenzusammensetzung wie Kohlenhydratgehalt, Proteingehalt. Ölgehalt und Ölzusammensetzung, Nährwert, Verringerung der nährwidrigen Verbindungen, verbesserte Verarbeitbarkeit und verbesserte Lagerfähigkeit.
Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Hybridpflanzen, die bereits die Eigenschaften der Heterosis bzw. des Hybrideffekts expri mieren. was im allgemeinen zu höherem Ertrag, höherer Wüchsigkeit, besserer Gesundheit und besserer Resistenz gegen biotische und abiotische Streß faktoren führt. Solche Pflanzen werden typischerweise dadurch erzeugt, daß man eine ingezüchtete pollensterile Elternlinie (den weiblichen Kreuzungspartner) mit einer anderen ingezüchteten pollenfertilen Elternlinie (dem männlichen Kreuzungspartner) kreuzt. Das Hybridsaatgut wird typischerweise von den pollensterilen Pflanzen geemtet und an Vermehrer verkauft. Pollensterile Pflanzen können manchmal (z. B. beim Mais ) durch Entfahnen (d. h. mechanischem Entfernen der männlichen Geschlechtsorgane bzw. der männlichen Blüten), produziert werden; es ist jedoch üblicher, daß die Pollensterilität auf genetischen Determinanten im Pflanzengenom beruht. In diesem Fall, insbesondere dann, wenn es sich bei dem gewünschten Produkt, da man von den Hybridpflanzen ernten will, um die Samen handelt, ist es üblicherweise günstig, sicherzustellen, daß die PoUenfertilität in Hybridpflanzen, die die für die Pollensterilität verantwortlichen genetischen Determinanten enthalten, völlig restoriert wird. Dies kann erreicht werden, indem sichergestellt wird, daß die männlichen Kreuzungspartner entsprechende Fertilitätsrestorergene besitzen, die in der Lage sind, die PoUenfertilität in Hybridpflanzen, die die genetischen Determinanten, die für die Pollensterilität verantwortlich sind, enthalten, zu restorieren. Genetische Determinanten für Pollensterilität können im Cytoplasma lokalisiert sein. Beispiele für cytoplasmatische Pollensterilität (CMS) wurden zum Beispiel für Brassica-Arten beschrieben. Genetische Determinanten für Pollensterilität können jedoch auch im Zellkerngenom lokalisiert sein. Pollensterile Pflanzen können auch mit Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie Gentechnik, erhalten werden. Ein besonders günstiges Mittel zur Erzeugung von pollensterilen Pflanzen ist in WO 89/10396 beschrieben, wobei /um Beispiel eine Ribonuklease wie eine Barnase selektiv in den Tapetum/ellen in den Staubblättern exprimiert wird. Die Fertilität kann dann durch Expression eines Ribonukleasehemmers wie Barstar in den Tapetumzellen restoriert werden. Pflanzen oder Pflanzensorten (die mit Methoden der Pflanzenbiotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten werden), die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind herbizidtolerante Pflanzen, d. h. Pflanzen, die gegenüber einem oder mehreren vorgegebenen Herbiziden tolerant gemacht worden sind. Solche Pflanzen können entweder durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Herbizidtoleranz verleiht, erhalten werden. Herbizidtolerante Pflanzen sind zum Beispiel glyphosatetolerante Pflanzen, d. h. Pflanzen, die gegenüber dem Herbizid Glyphosate oder dessen Salzen tolerant gemacht worden sind. So können zum Beispiel glyphosatetolerante Pflanzen durch Transformation der Pflanze mit einem Gen, das für das Enzym 5- Enolpyruvylshikimat-3-phosphatsynthase (EPSPS) kodiert, erhalten werden. Beispiele für solche EPSPS- Gene sind das AroA-Gen (Mutante CT7) des Bakterium Salmonella typhim rium, das CP4-Gen des Bakteriums Agrobacterium sp., die Gene, die für eine EPSPS aus der Petunie, für eine EPSPS aus der Tomate oder für eine EPSPS aus Eleusine kodieren. Es kann sich auch um eine mutierte EPSPS handeln. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man ein Gen exprimiert, das für ein Glyphosate -Oxidoreduktase-Enzym kodiert. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man ein Gen exprimiert, das für ein Glyphosate-acetyltransferase-Enzym kodiert. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man Pflanzen, die natürlich vorkommende Mutationen der oben erwähnten Gene selektiert.
Sonstige herbizidresistente Pflanzen sind zum Beispiel Pflanzen, die gegenüber I lerbi/iden. die das Enzym Glutaminsynthase hemmen, wie Bialaphos, Phosphinotricin oder Glufosinate, tolerant gemacht worden sind. Solche Pflanzen können dadurch erhalten werden, daß man ein Enzym exprimiert, das das Herbizid oder eine Mutante des Enzyms Glutaminsynthase, das gegenüber Hemmung resistent ist, entgiftet. Solch ein wirksames entgiftendes Enzym ist zum Beispiel ein Enzym, das für ein Phosphinotricin-acetyltransferase kodiert (wie zum Beispiel das bar- oder pat- rotei aus Streptomyces- Arten). Pflanzen, die eine exogene Phosphinotricin-acetyltransferase exprimieren, sind beschrieben. Weitere herbizidtolerante Pflanzen sind auch Pflanzen, die gegenüber den Herbiziden, die das Enzym Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase (HPPD) hemmen, tolerant gemacht worden sind. Bei den Hydroxyphenylpyruvatdioxygenasen handelt es sich um Enzyme, die die Reaktion, in der para- Hydroxyphenylpyruvat (HPP) zu Homogentisat umgesetzt wird, katalysieren. Pflanzen, die gegenüber HPPD-Hemmem tolerant sind, können mit einem Gen, das für ein natürlich vorkommendes resistentes HPPD-Enzym kodiert, oder einem Gen, das für ein mutiert es HPPD-Enzym kodiert, transformiert werden. Eine Toleranz gegenüber HPPD-Hemmem kann auch dadurch erzielt werden, daß man Pflanzen mit Genen transformiert, die für gewisse Enzyme kodieren, die die Bildung von Homogentisat trotz Hemmung des nativen HPPD-Enzyms durch den HPPD-Hemmer ermöglichen. Die Toleranz von Pflanzen gegenüber HPPD-Hemmem kann auch dadurch verbessert werden, daß man Pflanzen zusätzlich zu einem Gen. das für ein HPPD-tolerantes Enzym kodiert, mit einem Gen transformiert, das für ein Pr ephenatdehydrogen as e -Enzym kodi ert .
Weitere herbizidresistente Pflanzen sind Pflanzen, die gegenüber Acetolactatsynthase (ALS)-Hemmem tolerant gemacht worden sind. Zu bekannten ALS-Hemmern zählen zum Beispiel Sulfonylharnstoff, Imidazolinon, Triazolopyrimidine, Pyrimidinyloxy(thio)benzoate und/oder Sulfonylaminocarbonyl- triazolinon-I lerbi/ide. Es ist bekannt, daß verschiedene Mutationen im Enzym ALS (auch als Acetohydroxysäure-Synthase, AHAS, bekannt) eine Toleranz gegenüber unterschiedlichen Herbiziden bzw. Gruppen von Herbiziden verleihen. Die Herstellung von sulfonylharnstofftoleranten Pflanzen und imidazolinontoleranten Pflanzen ist in der internationalen Veröffentlichung WO 1996/033270 beschrieben. Weitere Sulfonylharnstoff- und imidazolinontolerante Pflanzen sind auch in z.B. WO 2007/024782 beschrieben.
Weitere herbizidresistente Pflanzen sind Pflanzen, die gegenüber ACCase-Hemmern tolerant gemacht worden sind.
Weitere Pflanzen, die gegenüber Imidazolinon und/oder Sulfonylharnstoff tolerant sind, können durch induzierte Mutagenese, Selektion in Zellkulturen in Gegenwart des Herbizids oder durch Mutationszüchtung erhalten werden.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind insektenresistente transgene Pflanzen, d.h. Pflanzen, die gegen Befall mit gewissen Zielinsekten resistent gemacht wurden. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Insektenresistenz verleiht, erhalten werden.
Der Begriff "insektenresistente transgene Pflanze" umfaßt im vorliegenden Zusammenhang jegliche Pflanze, die mindestens ein Transgen enthält, das eine Kodiersequenz umfaßt, die für folgendes kodiert:
1) ein Insektizides Kristallprotein aus Bacillus thuringiensis oder einen Insektiziden Teil davon, wie die Insektiziden Kristallproteine, die online bei: http://www.lifesci.sussex.ac.uk Home/Neil_ Crickmore/Bt/ beschrieben sind, zusammengestellt wurden, oder Insektizide Teile davon, z.B. Proteine der Cry-Proteinklassen CrylAb, CrylAc, CrylF, Cry2Ab, Cry3Ae oder Cry3Bb oder Insektizide Teile davon; oder
2) ein Kristallprotein aus Bacillus thuringiensis oder einen Teil davon, der in Gegenwart eines zweiten, anderen Kristallproteins als Bacillus thuringiensis oder eines Teils davon insektizid wirkt, wie das binäre Toxin, das aus den Kristai lproteinen Cy34 und Cy35 besteht; oder
3) ein Insektizides Hybridprotein, das Teile von zwei unterschiedlichen Insektiziden Kristallproteinen aus Bacillus thuringiensis umfaßt, wie zum Beispiel ein Hybrid aus den Proteinen von 1) oben oder ein Hybrid aus den Proteinen von 2) oben, z. B. das Protein CrylA. 105, das von dem Mais-Event MON98034 produziert wird (WO 2007/027777); oder
4) ein Protein gemäß einem der Punkte 1) bis 3) oben, in dem einige, insbesondere I bis 10, Aminosäuren durch eine andere Aminosäure ersetzt wurden, um eine höhere Insektizide Wirksamkeit gegenüber einer Zielinsektenart zu erzielen und/ oder um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern und/oder wegen Veränderungen, die in die K dier- DNA während der Klonierung oder Transformation induziert wurden, wie das Protein Cry3Bbl in Mais-Events MON863 oder MON88017 oder das Protein Cry3A im Mais-Event MIR 604;
5) ein Insektizides sezerniertes Protein aus Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus oder einen Insektiziden Teil davon, wie die vegetativ wirkenden insektentoxischen Proteine (vegetative insekticidal proteins, VIP), die unter http://wwwJifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html angeführt sind, z. B. Proteine der Proteinklasse VIP3Aa; oder
6) ein sezerniertes Protein aus Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus, das in Gegenwart eines zweiten sezernierten Proteins aus Bacillus thuringiensis oder B. cereus insektizid wirkt, wie das binäre Toxin, das aus den Proteinen VIP1 A und VIP2A besteht.
7) ein Insektizides Hybridprotein, das Teile von verschiedenen sezernierten Proteinen von Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus umfaßt, wie ein Hybrid der Proteine von 1) oder ein
Hybrid der Proteine von 2) oben; oder
8) ein Protein gemäß einem der Punkte 1) bis 3) oben, in dem einige, insbesondere 1 bis 10, Aminosäuren durch eine andere Aminosäure ersetzt wurden, um eine höhere Insektizide Wirksamkeit gegenüber einer Zielinsektenart zu erzielen und/ oder um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern und/oder wegen Veränderungen, die in die
Kodier- DNA während der Klonierung oder Transformation induziert wurden (wobei die Kodierung lür ein Insektizides Protein erhalten bleibt), wie das Protein VIP3Aa im Baumwoll- Event COT 102.
Natürlich zählt zu den insektenresistenten transgenen Pflanzen im vorliegenden Zusammenhang auch jegliche Pflanze, die eine Kombination von Genen umfaßt, die für die Proteine von einer der oben genannten Klassen 1 bis 8 kodieren. In einer Ausführungsform enthält eine insektenresistente Pflanze mehr als ein Transgen, das für ein Protein nach einer der oben genannten 1 bis 8 kodiert, um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern oder um die Entwicklung einer Resistenz der Insekten gegen die Pflanzen dadurch hinauszuzögern, daß man verschiedene Proteine einsetzt, die für dieselbe Zielinsektenart insektizid sind, jedoch eine unterschiedliche Wirkungsweise, wie Bindung an unterschiedliche Rezeptorbindungssteiien im Insekt, aufweisen.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind gegenüber abiotischen Streß faktoren tolerant. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Streßresistenz verleiht, erhalten werden. Zu besonders nützlichen Pflanzen mit Streßtoleranz zählen folgende: a. Pflanzen, die ein Transgen enthalten, das die Expression und/oder Aktivität des
Gens für die Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) in den Pflanzenzeilen oder Pflanzen zu reduzieren vermag. b. Pflanzen, die ein streßtoleranzförderndes Transgen enthalten, das die Expression und/oder Aktivität der für PARG kodierenden Gene der Pflanzen oder
Pflanzenzellen zu reduzieren vermag; c. Pflanzen, die ein streßtoleranzförderndes Transgen enthalten, das für ein in
Pflanzen funktionelles Enzym des Nicotinamidadenindinukleotid-Salvage- Biosynthesewegs kodiert, darunter Nicotinamidase,
Nicotinatphosphoribosyltransferase,
Nicotinsäuremononukleotidadenyltransferase,
Nicotinamidadenindinukleotidsynthetase oder
Nicotinamidphosphoribosyltransferase. Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, weisen eine veränderte Menge, Qualität und/oder Lagerfähigkeit des Ernteprodukts und/oder veränderte Eigenschaften von bestimmten Bestandteilen des Ernteprodukts auf, wie zum Beispiel:
1) Transgene Pflanzen, die eine modifizierte Stärke synthetisieren, die bezüglich ihrer chemisch- physikalischen Eigenschaften, insbesondere des Amylosegehalts oder des
Amylose/Amylopektin-Verhältnisses, des Verzweigungsgrads, der durchschnittlichen Ketteniänge, der Verteilung der Seitenketten, des Viskositätsverhaltens, der Gelfestigkeit, der Stärkekorngröße und/ oder Stärkekornmorphologie i m Vergleich mit der synthetisierten Stärke in Wildtyppflanzenzell en oder -pflanzen verändert ist, so daß sich diese modifizierte Stärke besser für bestimmte Anwendungen eignet.
2) Transgene Pflanzen, die Nichts tärkekohlenhydratpolymere synthetisieren, oder Nichtstärkekohlenhydratpolymere, deren Eigenschaften im Vergleich zu Wildtyppflanzen ohne genetische Modifikation verändert sind. Beispiele sind Pflanzen, die Polyfructose, insbesondere des Inulin- und Levantyps, produzieren, Pflanzen, die alpha- 1 ,4-Giucane produzieren, Pflanzen, die alpha- 1,6-verzweigte alpha- 1 .4-Glucane produzieren und Pflanzen, die Alternan produzieren.
3) Transgene Pflanzen, die Hyaluronan produzieren. Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit veränderten Fasereigenschaften. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solche veränderten Fasereigenschaften verleiht, erhalten werden; da/u zählen: a) Pflanzen wie Baumwollpflanzen, die eine veränderte Form von Cellulosesynthasegenen enthalten, b) Pflanzen wie Baumwollpflanzen, die eine veränderte Form von rsw2- oder rsw3- homologen Nukleinsäuren enthalten; c) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit einer erhöhten Expression der Saccharosephosphats ynthase; d) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit einer erhöhten Expression der Saccharosesynthase; e) Pflanzen wie Baumwollpflanzen bei denen der Zeitpunkt der Durchlaßsteuerung der Plasmodesmen an der Basis der Faserzelle verändert ist, z. B. durch Herunterregulieren der faserselektiven ß-l ,3-Glucanase; f) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit Fasern mit veränderter Reaktivität, z. B. durch Expression des N-Acetylglucosamintransferasegens, darunter auch nodC, und von Chitinsynthasegenen.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen wie Raps oder verwandte Brassica-Pflanzen mit veränderten Eigenschaften der Ölzusammensetzung. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solche veränderten Öleigenschaften verleiht, erhalten werden; dazu zählen: a) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem hohen Ölsäuregehalt produzieren; b) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem niedrigen Linolensäuregehalt produzieren.
c) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem niedrigen gesättigten Fettsäuregehalt produzieren. Besonders nützliche transgene Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen mit einem oder mehreren Genen, die für ein oder mehrere Toxine kodieren, sind die transgenen Pflanzen, die unter den folgenden Handelsbezeichnungen angeboten werden: YIELD GARD® (zum Beispiel Mais, Baumwolle, Sojabohnen), KnockOut® (zum Beispiel Mais), BiteGard® (zum Beispiel Mais), BT-Xtra® (zum Beispiel Mais), StarLink® (zum Beispiel Mais), Bollgard® (Baumwolle), Nucotn® (Baumwolle), Nucotn 33B® (Baumwolle), NatureGard® (zum Beispiel Mais), Protecta® und NewLeaf® (Kartoffel). Herbizidtolerante Pflanzen, die zu erwähnen sind, sind zum Beispiel Maissorten, Baumwollsorten und Sojabohnensorten, die unter den folgenden Handelsbezeichnungen angeboten werden: Roundup Ready® (Glyphosatetol er anz, zum Beispiel Mais, Baumwolle, Sojabohne), Liberty Link® (Phosphinotricintoleranz, zum Beispiel Raps), IMI® (Imidazolinontoleranz) und SCS® (Sylfonylharnstofftoleranz), zum Beispiel Mais. Zu den herbizidresistenten Pflanzen (traditionell auf Herbizidtoleranz gezüchtete Pflanzen), die zu erwähnen sind, zählen die unter der Bezeichnung Clearfield® angebotenen Sorten (zum Beispiel Mais).
Besonders nützliche transgene Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen, die Transformations-Events, oder eine Kombination von Transformations-Events, enthalten und die zum Beispiel in den Dateien von verschiedenen nationalen oder regionalen Behörden angeführt sind (siehe zum Beispiel http://gmoinfo.jrc.it/gmp browse.aspx und http://www.agbios.com/dbase.php).
Die Bezeichnung „Wirkstoffe" bzw. „Verbindungen" schließt immer auch die hier genannten Wirkstoffkombinationen mit ein. Herstellun»sheispiele:
Beispiel (l-l -a-1 ):
Verfahren A
1.52 g (4.2 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel 11- 1 -a- l werden in einer Lösung von 5 ml DMA (N,N-
Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1.1 g (2.2 eq) Kalium-t-butylat bei 0° C zugetropft und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Wasser und stellt den Ansatz mit konzentrierter Salzsäure auf pl 1=2 ein und saugt den erhaltenen Rückstand ab. Nach säulenchromatographischer Reinigung (RP-Silicagel Gradient Acetonitril / Wasser) erhält man das erfindungsgemäße Produkt (I-l -a-1) = 600 mg (43 % d. Theorie) vom Schmelzpunkt Fp. 257° C. 11 1 -NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.51 -1.54 (d, br. 21 1 ). 2.04 (s, 61 1. ArCH3), 2.07-2.32 (m, 6H), 2.23 (s, 31 1. ArCH3), 6.84 (s, 21 1. Arl l ). 8.19 (s, br. I I I. NU ). 10.8 (s, br. I I I. OH) ppm. Beispiel I-l-a-9 Verfahren J
In 4.3 ml Ethylenglykoldimethylether werden 0,424 g (1 mmol) der Verbindung gemäß Bsp. I-l -5-a vorgelegt, 7.2 ml 2M Natriumcarbonatlösung zugetropft und 6 mg Bis(trisphenylphosphin)palladium (Il)chlorid zugegeben. Anschliessend gibt man 0.25 g (1.6 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure zu und rührt über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird mit 2N Salzsäure angesäurert, mit Essigsäureetyhlester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch eine M LC-T rennung an Kieselgel mit Hexan + Essigsäureethylester 1 : 1 als Elutionsmittel. Ausbeute: 0,24 g (48 % d. Theorie), Fp. 243 °C
Beispiel l- l-a-8:
Verfahren K
0.424 g (1.0 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l-a-5) werden in 3.5 ml DMA gelöst und mit 0.236 g (2 eq) Kalium-t-butylat versetzt (Lösung 1). Weiterhin werden 0.19 g (1 eq) Kupfer-(I)-iodid und 0,8 g (8 eq) 2,2,2 -Tri fluorethanol in 6 ml DMA unter Inertgas suspendiert und mit 0.65 g (5.5 eq) Kalium-t-butylat versetzt. Lösung 1 wird bei 70° C zugetropft und unter Rückfluss (125 °C) über Nacht gerührt. Der Reaktionsansatz wird unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, mit Wasser versetzt, der zurückbleibende Rückstand wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und und der entstandene Rückstand abfiltriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (RP-Silicagel, Gradient Wasser / Methanol) erhält man 0.276 g = 64 % d. Theorie an erfindungsgemäßer Verbindung I-i-a-8 mit einem Fp. von 253 °C. itcxt - 199 -
In Analogie zu Beispiel (I-l -a-1), (I-l-a-8), (I-l -a-9) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Formel (I-l -a):
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei Herstellung von Beispiel (I-l-a-2) in einer Ausbeute von 4% erhalten.
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei Herstellung von Beispiel (I-l-a-7) in einer Ausbeute von 1 % erhalten. Analvtik:
I-l-a-2
!H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-1.59 (cm, 211).1.98 (s,3H,ArCH3), 2.10-2.28 (m, 6H) 2.13 (s, 311. ArCH3), 7.02-7.04 (d, III. ArH).7.09-7.11 (d, III. ArH), 7.19-7.25 (m, 211. ArH), 7.27-731 (m, 211. ArH), 8.10 (s, br, III. NH), 10.74 (s, br. III. Oll) ppm.
I-l-a-3
Ι-N R (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-1.57 (m, br, 2H), 2.07-2.30 (m, 6H), 2.19 (s, 3H, ArCH3), 7.24-7.34 (m, 411).7.45-7.47 (dd, III, Arll), 7.63-7.67 (m, 211. ArH), 8.28 (s,br, III. NH), 11.05 (s, br. Oll) ppm.
I-l-a-4
ΊΙ-NMR (600 MHz, d„-l)MSO>: δ = 1.50-1.52 (d, br, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 7.46-7.50 (m, 311. ArH), 7.56-7.57 (dd, III. ArH), 7.62-7.64 (m, 211. ArH), 8.35 (s, br. III. NH), 11.3 (s, br, III, OH) ppm.
1-1 -a-5
ΊΙ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.53-1.55 (d, br, 2H).2.08 (s, 611. ArCH3), 2.10-2.26 (m, 611) 7.26 (s, 211. ArH).8.28 (s, br. III. NH), 11.0 (s, br. III.011) ppm.
I-l-a-6
Ι- MR (400 MHz, d„-I)MSO): δ = 1.54-1.56 (d, br, 2H), 2.07-2.33 (m, 611). 2.19 (s, 3H, ArCH3), 7.29-7.31 (d, IH, ArH), 7.36 (d, III, ArH), 7.48-7.53 (m, 3H, ArH), 7.64-7.71 (m, 2H, ArH), 8.28 (s, br. III. NH), 11.5 (s, br. III. OH) ppm.
1-1 -a-7
!H-NMR (400 MHz, d„-D SO): δ = 1.53 1.55 (d, br.2H), 2.09 (s, 611. ArCH3), 2.11-2.27 (m, 6H), 7.12 (s, 211. ArH), 8.28 (s, br. III. NH), 10.99 (s, br. III.011) ppm.
I-l-a-8
ΊΙ- MR (601 MHz, d„-l)MSO): δ = 1.51-1.53 (d, br, 2H), 2.07 (s, 6H, ArCH3), 2.05-2.27 (m, 611).3.29-3.35 (q, 211.0-CH2CF3), 6.76 (s, 2H, ArH), 8.27 (s, br, III. NH), 10.88 (s, br, III. OH) ppm.
I- l-a-9
I- N R (400 MHz, d,-DMSO): δ = 1.54 1.57 (d, br. 211). 2.09-2.33 (m, 6H), 2.16 (s, 611. ArCH3), 7.34 (s, 2 II. ArH), 7.49-7.51 ("d", 2H, ArH), 7.67-7.69 ("d", 2H, ArH), 8.26 (s, br, IH, NH), 10.96 (s, br. III. OH) ppm. I-l-a-10
!H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55 (cm, br, 2H), 2.07-2.33 (m, 6H), 1.98 (d, 311. ArCH3), 2.13 (s, 311. ArCH3), 7.03-7.05 (d, III. ArH), 7.11-7.13 (d, III. ArH), 7.28-7.31 (m, 211. ArH), 7.46-7.49 (m, 211. ArH), 8.22 (s, br. III. NU).10.95 (s, br. III.011) ppm.
I-l-a-11
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.01 (t, 3H, CFFC . 1.48-1.54 (t, br, 2H), 2.03 (s, 3H, ArCH3), 2.07-2.28 (m, 6H), 2.25 (s, 311. Art" II·,), 2.34-2.40 (q, 211. ΠΙ ΊΙ,).6.85 (s, 211. ArH), 8.21 (s, br. III. NU).10.77 (s, br. III. OH) ppm.
1-1 -a- 12
ΐ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.57-1.68 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, III).1.98, 1.99 (2s, 311. ArCH3), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.15, 2.16 (2s, je 3H, ArCH3), 2.25-2.33 (m, IH), 2.68-2.78 (m, 1H), 5.22-5.27 (d, m, 1H C F-OI-).7.02-7.04 (d, III. ArH), 7.09-7.11 (d, III. ArH), 7.19-7.25 (m, 211. ArH), 7.28-7.31 (m, 211. ArH), 7.74 (s, br. III. NH), 10.65 (s, br. III. OH) ppm.
I-l-a-13
!H-NMR (400 MHz, d«,-D SO): δ = 1.55-1.63 (m, III).1.87-1.91 (d, m.1H), 2.07-2.17 (m, 211). 2.09, 2.10 (2s, 611. ArCH3), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 5.23-5.28 (dm, III. -CF=CH-). 7.12 (s, 211. ArH), 8.01 (s, br. III. NU).10.88 (s, br. III. OH) ppm.
I-l-a-14
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.53-1,56 (m, 2H), 1.92-2.23 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.24 (d, 1 I), 7.36-7.40 (dd, 1 I), 8.80 (s, IH), 11.2 (s, III) ppm.
I-l-a-15
'H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 1.56-1.58 (d, br.211).2.07-2.26 (m, 6H), 2.19 (s, 311. ArCH3), 7.30-7.2 (d, III. ArH), 7.37 (d, III. ArH), 7.48-7.53 (m, 411. ArH), 7.68-7.73 (m, III. ArH), 8.36 (s, br. III. Nil).11.8 (s, br, III.011) ppm.
I-l-a-1
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.50-1.62 (m, 2H), 2.05-2.31 (m, 611).2.20 (s, 311).7.32 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.64 (t, III).7.69 (dd, III), 8.32 (s, IH), 11.08 (s, III) ppm. ie
-202-
Beispiel (l-l-h-1)
0.2 g (0.6 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l-a-11) werden in 8 ml Essigsäureethylester vorgelegt und 0.116 g Triethylamin (1.5 eq) sowie 0.01 g DMAP (0.15 eq) hinzugegeben. Anschließend tropft man bei 60 °C eine Lösung von 0.076 g (1.2 eq) Isobuttersäurechlorid in 2ml Essigsäureethylester innerhalb von 60 min zu. Man rührt 5 h bei 60 °C nach und lässt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgei, Eluent: n-Heptan / Essigsäureethylester, Gradient: 10 : 1 nach 0 : 100). Man erhält so 0.15 g (59 % der Theorie) an Zielverbindung (l-l-b-1 ) ΐ-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.52 (s (breit), III. Nil).6.86 (d, 211. Ar-Ii).2.50 (m, 3H, CH2- Ar, CH-(CH3)2), 2.23 (s, 311. Ar-CH3), 2.16 (s, 311. Ar-CH3), 2.30 - 1.90 (Signalhaufen, 611).1.79 (m, 2H), 1.12 (t, 311. CH-CH,).0.99 (m, 611. CH-(CH3 ppm.
Beispiel (I-l-c-1)
0.2 g (0.6 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l-a-11) werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 0.078 g (1.3 eq) Triethylamin hinzugegeben. Anschließend tropft man 0.071 g (1.1 eq) Chlorameisensäureethylester hinzu und lässt für 24 h bei Raumtemperatur rühren. Man versetzt ; exi
- 203 - mit 5 ml lun pro/enüger Natnumhydrogencarbonatlösung, lässt 30 min nachrühren, trennt die organische Phase ab, trocknet diese und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der so erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Eluent: n-Heptan / Essigsäureethylester, Gradient: 10 : 1 nach 0 : 100) gereinigt. Man erhält 0.10 g (39 % der Theorie) an Zielverbindung (I-l-c-1).
' I I -NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.69 (s, (breit), I I I. NU ), 6.89 (d, 2H, Ar-H), 4.02 (m, 211. ()- CH2), 2.50 (m, 211. CM -Ar). 2.24 (s, 311. Ar-CH3), 2.16 (s, 311. Ar-CH3), 2.20 - 1.90 (Signalhaufen, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.17 (t, 311. O-CI L-Cl h ). 1.10 (m, 311. Ar-CH2-CH3) ppm. Beispiel 11-1 :
1.26 g (5.5 mmol) 4,4-Dilfuorl-amino-cyclohexancarbonsäure-methylester (XVI- 1) sowie 1.24 g (11 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Tetrahydrofuron vorgelegt und eine Lösung von 1 g (5 mmol) Mesitylessigsäurechlorid in 5 ml T etr ahydro für on bei 20° C innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 4 h Rühren bei 40°C wird der Ansatz eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel Gradient Methylenchlorid/Essigsäureethylester gereinigt. Man erhält 1.6 g (75% d. Theorie) von Beispiel 11- 1 vom Schmelzpunkt Fp. 160°C.
1H-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1.82-2.16 (m, 8H), 2.22 (s, 311. ArCH3) 2.24 (s, 611. ArCH3), 3.55 (s, 211. COCH2), 3.60 (s, 311. OCH , ). 6.41 (s, br, I I I. NH), 6.85 (s, 211. Arl l ) ppm. In Analogie zu Beispiel (II-l) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Forme! (II):
(II) i e
-204-
Ph = Phenyl
Analytik:
11-2
il-NMR (400 MHz, CD3CN): δ = 1.83-2.17 (m, 8H), 2.14 (s, 311. ArCH3), 2.33 (s, 3)1. ArCH3), 3.61 (s, 311. C02CH3), 3.69 (s, 211. COC H,).6.55 (s, br. III. NU).6.99-7.01 (d, III.Arll).7.07- 7.09 (d, III. ArH), 7.11-7.15 (m, 211. ArH), 7.25-7.28 (m, 211. ArH) ppm.
11-3
ΊΙ-NMR (400 MHz, d„-DMSO): δ = 1.88-2.14 (m, 8H), 2.27 (s, 311. ArCH3), 3.54 (s, 311. C02CH3), 3.59 (s, 211. C OC H.).7.22-7.29 (m, 311. ArH), 7.40-7.42 (m, III. ArH).7.48-7.49 (m, III. ArH), 7.63-7.66 (m, 211. ArH).8.48 (s, br. III. NID ppm.
11-4
ΊΙ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.89-2.17 (m, 8H), 3.56 (s, 3H, C02CH3), 3.74 (s, 211. COCH,).7.49-7.59 (m, 411. ArH), 7.67-7.71 (m, 311. ArH), 8.56 (s, br. III. Nil) ppm.
11-5
!H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.88-1.92 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 411).2.10-2.13 (dm, 211). 2.23 (s, 611. ArCH3), 3.55 (s, 311. C02CH3), 3.56 (s, 211. COCH,).7.12 (s, 211. ArH), 8.49 (s, br. III. Nll) ppm.
11-6
ΊΙ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.89-2.15 (m, 8H), 2.11 (s, 311. ArCH3), 2.28 (s, 311. ArCH3), 3.55 (s, 3H, COC II-,) 3.68 (s, 2H, COC H .6.94-6.96 (d, IH, ArH), 7.05-7.07 (d, III. ArH), 7.26- 7.28 ("d", 211. ArH), 7.46-7.48 ("d", 211. ArH).8.46 (s, br. III. Nil) ppm.
1hl
Ή-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.87-2.07 (m, 6H), 2.11-2.15 (dm, 211).2.28 (s, 311. ArCH3), ;exi
-205 -
3,55 (s, 3H, C02CH3), 3.60 (s, 211. COCHA 7.23-7.25 (d, III. ArH), 7.43-7.45 (dd, III. ArH), 7.49-7.52 (m, 311. ArH).7.63-7.66 (m, 211. ArH), 8.49 (s, br. III. U» ppm.
II-8
!II-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.87-2.07 (m, 6H), 2.10-2.14 (dm, 211).2.23 (s, 611. ArCH3), 3.55 (s, 311. C02CH3), 3.57 (s, 211. COCH 7.06 (s, 211. ArH), 8.44 (s, br. III. NU) ppm.
Ή-NMR (400 Milz. d„-DMSO): δ = 1.09 (t, 311. (ΊΙ.-ΠΙ,).1.86-2.04 (m, 6H), 2.09-2.13 (dm, 211). 2.18 (s, 311. ArCH3), 2.20 (s, 311. ArCH3), 2.51-2.57 (qm, 211. C H C IL). 3.54 (s, 511. C02CH3, ( O C H ).6.79 (s, 211. ArH).8.36 (s, br. III. NU) ppm.
11-10
il-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.91-2.02 (m, 6H), 2.09-2.13 (m, 2H).2.19 (s, 311. ArCH3), 3.54 (s, 211. COCH2), 3.58 (s, 311. C02CH3), 7.11-7.13 (d, III. ArH).7.31-7.33 (dd, III. ArH), 7.39-7.40 (d, III. ArH), 8.54 (s, br. III. NU) ppm.
Beispiel ( l-2-a-l )
183 mg (1,63 mmol) Kalium-tert-butylat werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt, eine Lösung von 400 mg (1,01 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (ΙΠ-1) in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugetropft und 16h gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Methyl-tert-butylether verteilt, die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an RP-18 Kieselgel (Laufmittel Gradient Acetonitril / Wasser / Ameisensäure) aufgereinigt. Ausbeute: 84 mg (24% d.Th.) ΐ-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.15-2.38 (m, 8H), 2.18(s,3H), 2.23(s,3H), 2.24(s,3H), 6.95(s, III).7.08 (s,lH)ppm. ie
-206-
In Analogie zu Beispiel (Ι-2-a-l) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Formel (Ι-2-a):
Analytik:
I-2-a-2
1 II - MR (400 MHz, ds-DMSO): δ = 1.7-2.3 (m, 8H), 2.0 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 7.07-7.34 (m, 611) ppm.
I-2-a-3
!H-NMR (400 MHz, d7-DMF): δ = 1.9-2.3 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (m, 211) ppm.
I-2-a-4
Ίΐ-NMR. (400 MHz, d„-DMSC»: δ = 1.78-2.28 (m, 8H), 2.07 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 6.89 (s, 211) ppm.
Beispiel (Ι-2-b-l)
; exi
- 207 -
100 mg (0,31 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (1-2 -a-1) und 38 mg (0,37 mmol)
Triethylamin werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, 40 mg (0,37 mmol) 2- Methylpropionylchlorid zugesetzt und 16h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohgemisch mittels Säulenchromatographie an RP-18 Kieselgel (Laufmittel Gradient Acetonitril / Wasser / Ameisensäure) aufgereinigt.
Ausbeute: 60 mg (49% d.Th.)
Ή-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 1.0 (d, 6H), 1.9-2.2 (m,8H), 2.10 (s,3H), 2.18(s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.72 (m,lH), 6.82 (s,lH), 7.02 (s,lH) ppm.
Beispiel (III-l
833 mg (4 mmol) 1 -I lydroxy 4,4'-difluro-cyclohexancarbonsäure-ethylester und 787 mg (4 mmol) des 2,4,5-Trimethylphenylessigsäurechlorids werden in 30 ml Toluol 16h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 5%iger Natronlauge und Methyl -tert-butylether verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 100: 15) aufgereinigt.
Ausbeute: 400 mg (27% d.Th.) ΐ-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 1.12 (t, 3H), 1.7-2.0 (m,8H), 2.15(s, 61 1 ). 2.18 (s, 3H), 3.65 (s,2H), 4.1 (q, 2H), 6.93(s,lH), 6.97 (s,lH) ppm. i e
- 208 -
Beispiel XVI- 1
4.3 g der Verbindung gemäß Bsp. XV II- 1 werden unter Argon in 100 ml Methanol bei 0 bis 5°C vorgelegt. Es wird 10 ml Thionylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt und 24 h bei 70°C. Anschließend kühlt man auf 5°C und saugt den Niederschlag ab. Die Lösung wird einrotiert und der Rückstand mit Methyl-tert.-Buty lether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 5.2 g quantitativ, enthält noch Salze
Ή-NM R (400 MHz, d6-DMSO): δ
C02CH3), 9.00 (br, 3H, NH3 +) ppm.
Beispiel XVI I- 1
Es werden 4. 1 g der Verbindung gemäß Beispiel .XV I II- 1 in 100 ml 30 %ige KOI I unter Stickstoffgas suspendiert und am Rückfluß über Nacht gerührt.
Es wird auf ca 25 % des Volumens einrotiert; bei 0 - 10°C mit HCI-konz. auf pH 5.5 gestellt. Die Lösung wird einrotiert und getrocknet. Der Rückstand (4.3 g) wird direkt in die Veresterung zu XV I- 1 eingesetzt.
Beispiel .X VI I I- 1
In 100 ml Wasser werden Ammoniumcarbonat (33 g) und Natriumcyanid (3.5 g) vorgelegt. Bei
Raumtemperatur beginnend wird 7.7 g 4,4'-Difluor-cyclohexanon zugetropft und die i e
- 209 -
Reaktionsmischung über 24 Stunden bei 55°C bis 60°C gerührt, dann bei 0° bis 5°C zwei Stunden gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Eiswasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10.1 g (88 % d. Theorie)
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.77-1.84 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 41 1 ». 2.17-2.28 (m, 21 1 ) ppm.
Anwendungsbeispiele
Beispiel 1
Phaedon-Test (PHAECO Spritzbehandlun»)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorh altigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis) werden mit einer Wirksto ffzub er eitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Larven des Meen-ettichblattkäfers (Phaedon cochleariae) besetzt.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Käferlarven abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Käferlarven abgetötet wurden. Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha: I-l-a-2, 1-l -a-3, 1-l -a-4, 1-l -a-5, 1-l -a-6, 1-l-a-7, 1- 1 - a-8, 1-l -a-9, i-l -a-12, 1-l -a-13, 1-l-a-15, 1-l -a-16, 1-2-a-2, 1-2-a-3, 1-2-a-4. i e
- 210 -
Beispie! 2
Spodoptera fru«iperda-Tesr (SPODFR Spritzbehandlun«)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Maisblattscheiben (Zea mays) werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Raupen des Heerwurms (Spodoptera frugiperda) besetzt.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Raupe abgetötet wurde.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 83 % bei einer Aufwandmenge von 500 g ha : !- l -a- l . 1-2 -b-1 Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von
100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha : I-l -a-2, 1-l-a-3, 1-l -a-4, 1-l -a-6, 1-l-a-12, 1-l-a-16, I-2-a-2, 1-2-a-3.
Beispiel 3
Myzus-Test (MYZUPE Spritzbehandlun«) Lösungsmittel: 78 GewichtsteileAceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis), die von allen Stadien der Grünen Pfirsichblattlaus
(Myzus persicae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt. i e
- 21 1 -
Nach 6 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Blattläuse abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Blattläuse abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 90 % bei einer Aufwandmenge von 500 g ha: I-l -a-3, 1-l -a-4, 1-l -a-16, 1-l -c-1 , 1-2 -a-3. Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Hersteilungsbeispieie Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha: ί-1-a-l, i-l -a-2, i-l -a-5, 1-l -a-6, I- l -a-7. 1-l-a-8, 1- 1 - a-9, 1-l -a-10, 1-l-a-12, 1-l -a-13, 1-l -a-14, i-l-a-15, !- 1 -b- l . Ι-2-a-l, I-2-a-2, 1-2-a-4, 1-2-b-l .
Beispiel 4 Tetranyehus-Test; OP-resistent (TETRUR Spritzbehandlung)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator : 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man I Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Bohnenblattscheiben (Phaseohls vulgaris), die von allen Stadien der Gemeinen Spinnmiibe (Tetranychus urticae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt. Nach 6 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Spinnmilben abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Spinnmilben abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500g/ha: I-l -a-2, 1-l -a-12, 1-2-a-2.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 90 % bei einer Aufwandmenge von 100g/ha: I-l-a-4, 1-l-a-10, 1-l -a-13, I-l -a-15, 1-l-a-16.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Hersteilungsbeispieie eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von lOOg/ha: I-l-a-1 , I-l -a-3, I-l -a-5, 1-l -a-6, 1-l-a-7, 1-l -a-8, I-l -a-9, I-l -a-1 1, 1-l -b-1, 1-l -c-1. ; exi
- 212 -
Beispiel 5
Meloidogyne iacogaita-Test (MELGI ) Lösungsmittel: 125 Gewichtsteile Aceton
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration. Gefäße werden mit Sand, Wirkstofflösung, Meloidogyne incognita-Ei-Larvensuspension und Salatsamen gefüllt. Die Salatsamen keimen und die Pflänzchen entwickeln sich. An den Wurzeln entwickeln sich die Gallen. Nach 14 Tagen wird die nematizide Wirkung anhand der Gallenbildung in % bestimmt. Dabei bedeutet 1 00 %, dass keine Gallen gefunden wurden; 0 % bedeutet, dass die Zahl der Gallen an den behandelten Pflanzen der der unbehandelten Kontrolle entspricht.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 20 ppm: I-l -a-2, 1-l -a-10.
Beispiel 6 Lucilla euprina Test (LÜCICÜ) Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 10 mg Wirkstoff mit
0,5 ml Dimethylsulfoxid und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration. Gefäße, die Pferdefleisch enthalten, das mit der Wirksto ff zub er eitung der gewünschten Konzentration behandelt wurde, werden mit ca 20 Lucilla euprina Larven besetzt.
Nach 2 Tagen wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Larven abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Larven abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z.B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von l OOppm: I-l -a-2. i e
- 213 -
Beispiel 7
Boophilus microplus -Test (BOOPMI Injektion)
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 10 mg Wirkstoff mit 0,5 ml Lösungsmittel und verdünnt das Konzentrat mit Lösungsmittel auf die gewünschte Konzentration. Die Wirkstofflösung wird in das Abdomen (Boophilus microplus) injiziert, die Tiere werden in Schalen überführt und in einem klimatisierten Raum aufbewahrt. Die Wirkungskontrolle erfolgt auf Ablage tertiler Eier.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass keine Zecke fertile Eier gelegt hat.
Bei diesem Test zeigen z.B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 80 % bei einer Aufwandmenge von 20μg /Tier : I-l-a-2.
Beispiel 8
1 Herbizide Wirkung im Vorauflauf
Samen von mono- bzw. dikotylen Unkraut- bzw. Kulturpflanzen werden in Holzfasertöpfen in sandiger Lehmerde ausgelegt und mit Erde abgedeckt. Die in Form von benetzbaren Pulvern (WP) formulierten Testverbindungen werden dann als wässrige Suspension mit einer Wasseraufwandmenge von umgerechnet 600 1/ha unter Zusatz von 0,2% Netzmittel in unterschiedlichen Dosierungen auf die Oberfläche der Abdeckerde appliziert.
Nach der Behandlung werden die Töpfe im Gewächshaus aufgestellt und unter guten Wachstumsbedingungen für die Testpflanzen gehalten. Die visuelle Bonitur der Auflaufschäden an den Versuchspflanzen erfolgt nach einer Versuchszeit von ca. 3 Wochen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (herbizide Wirkung in Prozent: 100% Wirkung = Pflanzen sind abgestorben, 0 % Wirkung = wie Kontrollpflanzen ).
Folgende Verbindungen zeigen neben den zuvor genannten Verbindungen im Vorauflauf mit 320 g/ha a.i. gegen Alopecurus myosuroides, Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und Setaria viridis eine Wirkung von 90 -100 %: i-l -a-8, ί-1-b-l , I-l -c-1.
2. I !erbi/ide Wirkung im Nachauflauf i e
- 214 -
Samen von mono- bzw. dikotylen Unkraut- bzw. Kulturpflanzen werden in Holzfasertöpfen in sandigem Lehmboden ausgelegt, mit Erde abgedeckt und im Gewächshaus unter guten Wachstumsbedingungen angezogen. 2-3 Wochen nach der Aussaat werden die Versuchspflanzen im Einblattstadium behandelt. Die als Spritzpulver (WP) formulierten Testverbindungen werden in verschiedenen Dosierungen mit einer
Wasseraufwandmenge von umgerechnet 600 1/ha unter Zusatz von 0,2% Netzmittel auf die grünen Pflanzenteile gesprüht. Nach ca. 3 Wochen Standzeit der Versuchspflanzen im Gewächshaus unter optimalen Wachstumsbedingungen wird die Wirkung der Präparate visuell im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen bonitiert (herbizide Wirkung in Prozent: 100% Wirkung = Pflanzen sind abgestorben, 0 % Wirkung = wie Kontrollpflanzen).
Neben den zuvor genannten Verbindungen zeigen folgende Verbindungen im Nachauflauf mit 80 g/ha gegen Alopecurus myosuroides, Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und Setaria viridis eine Wirkung von 90 -100 %: I-l -a-1, 1-l -a-8, 1-l -a-1 1, ί-1 -c-l .
Neben den zuvor genannten Verbindungen zeigen folgende Verbindungen im Nachauflauf mit 80 g ha gegen Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und Setaria viridis eine
Wirkung von 90 -100 %: I-l -a-3, 1-l-a-4, 1-l -a-9.
Beispiel 9: Vergieichsversuch
PhaedoB-Test (PHAECO Spritzhehandlunj.)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das
Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis) werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Larven des
Meerrettichblattkäfers (Phaedon cochleariae) besetzt.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle
Käferlarven abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Käferlarven abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle i e
- 215 -
Mvzus Test (MYZUPE Spritzbefaandlung)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis), die von allen Stadien der Grünen Pfirsichblattlaus (Myzus persicae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Blattläuse abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Blattläuse abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle Tctranvehus-Test ; OP-resistent (TETRUR Spritzbehandlung)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Bohnenblattscheiben (Phaseolus vulgaris), die von allen Stadien der Gemeinen Spinnmilbe (Tetranychus urticae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt. Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle
Spinnmilben abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Spinnmilben abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene
Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle ie
-216-
Tabelle
ίίΰΧί
- 217 -
Figuren:
ACCl Expression in Tumor- und korrespondierendem Normalgewebe
1 : gesundes Brustgewebe (2 Proben)
2: Brusttumorgewebe (26 Proben )
3: gesundes Kolongewebe (30 Proben)
4: Kolontumorgewebe (71 Proben)
5: gesundes Lungengewebe (27 Proben)
6: Lungentumorgewebe (40 Proben)
7: gesundes Pankixasgewebe (22 Proben)
8: Pankreastumorgewebe (19 Proben)

Claims

; exi
- 218 -
Patentansprüche
1 . Verbindung gemäß Foi
wobei
Rla für eine Methylgruppe oder ein Chloratom und
R2a für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3a für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und
R4a für ein Chlor- oder Fluoratom stehen.
sowie deren Salze
2. Verbindungen
- 3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, - 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiiO[4.5]dec-3-en-2-on,
- 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
- 8,8-Difluor-3-(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
- 3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2- on,
i e
- 219 - wobei
la
R für eine Methylgruppe oder ein Chloratom und
2a
R- für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
3a
R für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und
,4a
R- für ein Chlor- oder Fluoratom stehen,
sowie deren Salze
zur Verwendung als Arzneimittel.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Verbindung gemäß Anspruch 4 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen oder Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen. 7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe
und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen,
Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Therapie von Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen oder
Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers. 1 1. Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen. ; exi
- 220 -
12. Verwendung gemäß Anspruch 1 1 zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Mammakarzinomen. Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen oder Nicht- Kleinzeliigen Bronchialkarzinomen. 13. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen oder Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen.
14. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem weiteren
Wirkstoff.
15. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
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