EP4444703A1 - Verfahren zur herstellung von isoxazolincarbonsäure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von isoxazolincarbonsäure-derivaten

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EP4444703A1
EP4444703A1 EP22829714.9A EP22829714A EP4444703A1 EP 4444703 A1 EP4444703 A1 EP 4444703A1 EP 22829714 A EP22829714 A EP 22829714A EP 4444703 A1 EP4444703 A1 EP 4444703A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
alkyl
compounds
general formula
ethyl
Prior art date
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Pending
Application number
EP22829714.9A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Denise CIBU
Diana Isabel YEPES TEJADA
Anton Lishchynskyi
Michael Edmund Beck
Mark James Ford
Frank Memmel
Andreas REMBIAK
Detlev Sülzle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/04—Acrylic acid; Methacrylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters

Definitions

  • the present invention relates to a new process for preparing isoxazolinecarboxylic acid derivatives of the formula (I).
  • Isoxazolinecarboxylic acid derivatives of the general formula (I) are important precursors of agrochemical active substances (e.g. for herbicides, which are described in WO2014/048882 and WO2018/228985).
  • the invention was therefore based on the object of providing a process for preparing isoxazolinecarboxylic acid derivatives of the general formula (I) which is suitable for large-scale synthesis and has a high yield and isomeric purity, so that complex purification methods can be dispensed with.
  • X 2 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN
  • X 3 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, chlorine, CN,
  • X 4 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN,
  • X 5 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, chlorine, CN,
  • X 6 is H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-fluoroalkyl, Ci-C4-fluoroalkoxy, Ci-C4-alkoxy, fluorine, CN, R 1 is H, Ci-C12-alkyl, unsubstituted benzyl or one or is di-C1-C4 alkyl substituted benzyl,
  • R 2 is Ci-C 4 -alkyl, characterized in that the compounds of the general formula (II) (II) (IIa) (Hb) wherein
  • X 7 , X 8 , X 10 , X 11 are independently H or Ci-C4-alkyl
  • X 9 is H, Ci-C4-alkyl or N(Ci-C4-alkyl)2, with compounds of the formula (III)
  • R 1 and R 2 have the meanings given above, with the addition of an additional base and a combination of reagents which makes it possible that - based on compounds of the general formula (II) - 1 to 3.5 equivalents of a reactive species "R 3 OMgHal" (IV) can be formed, wherein
  • R 3 is alkyl, unsubstituted or alkyl-substituted benzyl and
  • Hal is halogen, to give compounds of the general formula (I).
  • X 2 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN,
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X 4 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X 6 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, fluoro, methoxy, CN,
  • X 7 , X 8 , X 10 , X 11 are independently H, methyl, ethyl,
  • X 9 is H, methyl, ethyl or N(methyl)2
  • R 1 is H, Ci-C 4 alkyl
  • R2 is methyl, ethyl.
  • the compounds of the general formulas (IV) are preferably generated with one of the following combinations of reagents:
  • R 3 is C2-C12-alkyl, unsubstituted benzyl or benzyl substituted by C1-C4-alkyl and,
  • M means alkali metal
  • R 4 is alkyl, unsubstituted aryl, substituted aryl, unsubstituted benzyl, substituted benzyl, allyl, vinyl.
  • R 5 means Ci-Ce-alkyl, aryl, benzyl,
  • R 6 , R 7 is H, Ci-Ce-alkyl, aryl, and the resulting radical definition
  • R 3 R 5 R 6 R 7 corresponds to C.
  • R 5 means Ci-C4-alkyl, phenyl, benzyl, p-tolyl,
  • R 6 , R 7 means H, Ci-C 4 alkyl, phenyl.
  • radical definitions for the compounds of the general formulas (I), (II) and (HI) are the following:
  • X2 is H
  • X 3 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X 4 is fluorine, H,
  • X 5 is H, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoro, chloro, methoxy, CN,
  • X6 is H
  • X 7 , X 8 , X 11 are independently H, methyl, ethyl
  • X 9 is H, N(methyl) 2
  • X10 is H
  • R 1 is H, methyl, ethyl, z -propyl, z -butyl,
  • R2 is methyl
  • the compounds of the general formulas (IV) are particularly preferably generated with one of the following combinations of reagents:
  • R 3 is C2-Cs-alkyl
  • Hal means bromine, chlorine
  • M means alkali metal
  • R 4 is Ci-Cs-alkyl, phenyl, benzyl, p-tolyl, vinyl.
  • radicals for the compounds of the general formulas (I), (II) and (III) are as follows:
  • X2 is H
  • X 3 is H, fluorine
  • X 4 is H, fluorine
  • X 5 is H, fluorine
  • X6 is H
  • X8 is H, methyl, ethyl X 7 , X 11 is independently H, methyl,
  • R 1 is H, methyl, z -propyl, z -butyl.
  • R2 is methyl
  • the compounds of the general formulas (IV) are very particularly preferably generated with one of the following combinations of reagents:
  • R 3 is z-propyl, z-butyl, 2-butyl,
  • Hal means bromine, chlorine
  • R 4 is methyl, ethyl, z -butyl, z -propyl.
  • X2 is H
  • X 3 is fluorine
  • X4 is H
  • X 5 is fluorine
  • X6 is H
  • X 7 , X 8 , X 11 is independently H, methyl
  • R 1 is H, methyl, z -butyl.
  • R2 is methyl
  • Alkyl means saturated, straight-chain or branched hydrocarbon radicals with the specified number of carbon atoms, for example C1-C12-alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl , pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethy
  • Hal means halogen and represents fluorine, chlorine, bromine or iodine. When the designation is used for a radical, Hal means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Alkali metal means lithium, sodium or potassium.
  • Aryl means phenyl or naphthyl.
  • the compounds of the formula (I) can exist as isomer mixtures.
  • the desired diastereomeric excess is increased by the optimized reaction conditions compared to the prior art.
  • Particularly advantageous are 1.8 to 2.2 equivalents of a reactive species “R 3 OMgHal” (IV).
  • the major product When using an fS')-alcohol the major product is the (NS'J diastereomer and the (//.//( diastereomer is the minor diastereomer.
  • the major product When using an (R)-alcohol the major product is the (//.//( diastereomer and the (5, //( diastereomer the minor diastereomer. If one uses a rac alcohol then the major product is the fS'.ö' //.///( rac diastereomer and the (5,R/R,S)-rac diastereomer the minor diastereomer.
  • the compounds of the formula (I) can be isolated as the corresponding esters or as the carboxylic acid after hydrolytic work-up.
  • the diastereomer ratio of up to 100:0 can be achieved via enrichment by crystallization.
  • the object was achieved by a process for preparing isoxazolinecarboxylic acid derivatives of the formula (I), characterized in that the compounds of the general formula (II) are reacted with compounds of the formula (III) with the addition of an additional base and a combination of reagents which makes it possible that - based on compounds of the general formula (II) - 1 to 3.5 equivalents of a reactive species "R 3 OMgHal" (IV) can be formed, are converted into compounds of the general formula (I) (scheme 1).
  • the additional base can be any base, preferred are tertiary amines, pyridines and amide bases. Particularly preferred bases are tertiary amines with N(C1-C4-alkyl)s, with two or three different alkyl substituents preferably occurring: triethylamine [EhN], tributylamine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine [CyN(methyl)2], 2-and 3-picoline, methylpyridine, methyl-ethylpyridine, ethylpyridine. EtsN and CyN(methyl)2 are very particularly preferred.
  • amide bases such as N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-diethylformamide (DEF), dimethylacetamide (DMAc), N,N-dibutylformamide (DBF) or N-methylpyrrolidone (NMP)
  • a combination of a tertiary amine base with an amide base is very particularly preferred.
  • the cyclization is usually carried out in a temperature range of -25°C to 70°C, preferably 10°C to 30°C.
  • the cyclization is optionally carried out in the presence of a solvent or diluent or a solvent mixture.
  • the preferred solvents are toluene, xylene, tetrahydrofuran (THF), isopropyl acetate (z-PrOAc), acetonitrile, methyl tert-butyl ether (MTBE), methyl THF, ethyl acetate (EtOAc) or mixtures thereof in any ratio.
  • the compounds of the general formula (III) are prepared via a two-stage process and are known from the literature.
  • the first stage is a Baylis-Hillman reaction.
  • a relevant reference is: Drewes, S.E.; Hoole, R.F.A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067 - 1074], for the second stage a relevant reference is: Nascimento et al. (2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311).
  • the compounds of the general formulas (II) and (III) are also known from WO 2018/228985.
  • the preparation of the compounds of the formula (Ila) from (II) is from Binenfeld, Zlatko; et al Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50 and Daroszewski, J.; et al Pharmazie (1986), 41(10), 699-702.
  • Various possible combinations of reagents can be found in Table 1, although this selection is not final.
  • the products were characterized by means of 1 H-NMR spectroscopy and/or LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry).
  • the NMR spectra were determined with a Bruker Avance 400 equipped with a flow-through probe (60 ⁇ l volume). In individual cases, the NMR spectra were measured with a Bruker Avance II 600. In quantitative NMR (qNMR) measurements, methyl 3,5-dinitrobenzoate was used as an internal standard.
  • reaction mixture is treated with HCl solution and extracted with ethyl acetate.
  • the water phase is extracted again with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are concentrated in vacuo.
  • An excess of aqueous sodium hydroxide solution is added to the residue and the mixture is stirred at 65.degree.
  • the reaction mixture is cooled to RT, acidified (pH 1-2) and extracted twice with ethyl acetate.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I).

Description

Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I).
Isoxazolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (z.B. für Herbizide, die in der WO2014/048882 und WO2018/228985 beschrieben werden).
Im Stand der Technik sind zahlreiche Zyklisierungsmethoden zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten beschrieben, beispielsweise Tetrahedron Letters, 1991, 6367 - 6370; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 - 5460; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685. Es werden mögliche Übergangszustände für die Cycloaddition diskutiert. Außerdem werden Ausbeuten und Isomerenverhältnisse in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen gezeigt.
Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach einem der literaturbekannten Verfahren durchgeführt, resultieren Ausbeuten und Isomerenreinheiten, die für eine großtechnische Synthese nicht ausreichend sind.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung zu stellen, welches für die großtechnische Synthese geeignet ist sowie eine hohe Ausbeute und Isomerenreinheit aufweist, sodass aufwändige Reinigungsmethoden entfallen können.
Die Aufgabe wurde erfmdungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I)
(I), worin
X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, R1 H, Ci-C 12- Alkyl, unsubtituiertes Benzyl oder ein- oder zweifach mit C1-C4 Alkyl substituiertes Benzyl ist,
R2 Ci-C4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (II) (Ila) (Hb) worin
X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen hat,
X7, X8, X10, X11 unabhängig voneinander H oder Ci-C4-Alkyl bedeuten,
X9 H, Ci-C4-Alkyl oder N(Ci-C4-Alkyl)2 bedeuten, mit Verbindungen der Formel (III)
(HI), worin
R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, unter Zugabe einer zusätzlichen Base und einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1 bis 3,5 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV), gebildet werden können, wobei
R3 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und
Hal für Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:
X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,
X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl oder N(Methyl)2
R1 ist H, Ci-C4-Alkyl,
R2 ist Methyl, Ethyl.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:
R4MgHal und R3OH oder
MgHah und R30M oder MgHah und Mg(OR3) 2, wobei
R3 C2-C 12- Alkyl, unsubstituiertes oder mit C1-C4- Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und,
Hal Halogen bedeutet,
M Alkalimetall bedeutet,
R4 Alkyl, unsubtituiertes Aryl, subtituiertes Aryl, unsubtituiertes Benzyl, subtituiertes Benzyl, Allyl, Vinyl bedeutet.
Alternativ werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit der folgenden Reagenzienkombination generiert:
R5MgHal und R6R7CO, wobei
R5 Ci-Ce-Alkyl, Aryl, Benzyl bedeutet,
R6, R7 H, Ci-Ce-Alkyl, Aryl bedeutet, und die resultierende Restedefinition
R3 R5R6R7C entspricht.
Bevorzugte Restedefinitionen für die Reagenzien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), dargestellt über die Alternative, sind die folgenden:
R5 bedeutet Ci-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl,
R6, R7 bedeutet H, Ci-C4-Alkyl, Phenyl.
Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (HI) sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H, X7, X8, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,
X9 ist H, N(Methyl)2
X10 ist H,
R1 ist H, Methyl, Ethyl, z-Propyl, z-Butyl,
R2 ist Methyl.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:
R4MgHal und R3OH oder
MgHah und R30M oder
MgHah und Mg(OR3) 2, wobei
R3 C2-Cs-Alkyl bedeutet,
Hal Brom, Chlor bedeutet,
M Alkalimetall bedeutet,
R4 Ci-Cs-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist H, Fluor,
X4 ist H, Fluor,
X5 ist H, Fluor,
X6 ist H,
X8 ist H, Methyl, Ethyl X7, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl,
X9, X10 ist H
R1 ist H, Methyl, z-Propyl, z-Butyl.
R2 ist Methyl.
Ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert:
R4MgHal und R3OH oder
MgHah und R30M oder
MgHah und Mg(OR3) 2, wobei
R3 z-Propyl, z-Butyl, 2-Butyl bedeutet,
Hal Brom, Chlor bedeutet,
M Natrium bedeutet,
R4 Methyl, Ethyl, zz-Butyl, z-Propyl bedeutet.
Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:
X2 ist H,
X3 ist Fluor,
X4 ist H,
X5 ist Fluor,
X6 ist H,
X7, X8, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl,
X9, X10 ist H,
R1 ist H, Methyl, z-Butyl.
R2 ist Methyl. Definitionen
Alkyl bedeutet gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. C1-C12- Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1 -Dimethylethyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 , 1 -Dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 , 1 -Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl- 1 -methylpropyl und l-Ethyl-2-methylpropyl.
Hal bedeutet Halogen und steht für Fluor, Chlor, Brom oder lod. Wird die Bezeichnung für einen Rest verwendet, dann bedeutet Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom.
Alkalimetall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium.
Aryl bedeutet Phenyl oder Naphtyl.
Die Verbindungen der Formel (I) können als Isomerengemische vorliegen. Der gewünschte Diastereomerenüberschuss wird durch die optimierten Reaktionsbedingungen gegenüber dem Stand der Technik gesteigert. Insbesondere vorteilhaft sind 1,8 bis 2,2 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV).
Wenn man einen fS')- Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (NS'J-Diastereomer und das (//.//(-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen (R)- Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (//.//(-Diastereomer und das (5, //(-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen rac -Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das fS'.ö' //.//(-rac-Diastereomer und das (5, R/R,S)-rac -Diastereomer das Nebendiastereomer.
Die Verbindungen der Formel (I) können als entsprechende Ester oder als Carbonsäure nach einer hydrolytischen Aufarbeitung isoliert werden.
Das Diastereomerenverhältnis bis 100:0 kann bei den Verbindungen der Formel (I) erreicht werden über eine Anreicherung durch Kristallisation. Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukt
Schema 1
Die Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Zugabe einer zusätzlichen Base und einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1 bis 3,5 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV), gebildet werden können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden (Schema 1).
Bevorzugt ist der Einsatz von 1,5 bis 3,0 Äquivalenten der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).
Bevorzugt ist auch der Einsatz von 0,05 bis 3,0 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).
Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0,1 bis 1,5 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).
Ganz besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0,2 bis 1,0 Äquivalenten einer zusätzlichen Base (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).
Bei der zusätzlichen Base handelt es sich um eine beliebige Base, bevorzugt sind tertiäre Amine, Pyridine und Amid-Basen. Besonders bevorzugte Basen sind tertiäre Amine mit N(CI-C4- Alkyl)s, wobei zwei oder drei unterschiedliche Alkyl-Substituenten bevorzugt auftreten: Triethylamin [EhN], Tributylamin, Diisopropylethylamin, Cyclohexyldimethylamin [CyN(Methyl)2], 2-und 3-Picolin, Methylpyridin, Methyl-ethylpyridin, Ethylpyridin. Ganz besonders bevorzugt ist EtsN und CyN(Methyl)2.
Außerdem besonders bevorzugte Basen sind Amid-Basen wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Diethylformamid (DEF), Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dibutylformamid (DBF) oder N-Methylpyrrolidon (NMP)
Außerdem besonders bevorzugt sind Kombinationen von einer tertiären Amin-Base oder einer Pyridin-Base mit einer Amid-Base.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Kombination von einer tertiären Amin-Base mit einer Amid- Base.
Außerdem kann der Zusatz von Wasser vorteilhaft sein und zur weiteren Verbesserung des Diastereomerenverhältnisses (d.r.) führen. Bevorzugt ist der Einsatz von bis zu 1,0 Äquivalenten Wasser (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)).
Die Zyklisierung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -25°C bis 70°C, vorzugsweise 10°C bis 30 °C durchgeführt.
Des Weiteren wird die Zyklisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Bevorzugt sind die Lösungsmittel Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (z-PrO Ac), Acetonitril, Methyl-tert-butylether (MTBE), Methyl-THF, Ethylacetat (EtOAc) oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden über ein zweistufiges Verfahren hergestellt, und sind literaturbekannt. Die erste Stufe ist eine Baylis-Hillman Reaktion. Eine relevante Literaturstelle ist: Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067 - 1074], Für die zweite Stufe ist eine relevante Literaturstelle: Nascimento et al. (2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind des Weiteren bekannt aus WO 2018/228985. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (Ila) aus (II) ist aus Binenfeld, Zlatko; et al Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50 und Daroszewski, J.; et al Pharmazie (1986), 41(10), 699-702 bekannt. Der Tabelle 1 können verschiedene mögliche Reagenzienkombinationen entnommen werden, wobei diese Auswahl nicht abschließend ist.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Messverfahren
Die Produkte wurden mittels 1 H-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert.
Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 pl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen. In quantitativen NMR (qNMR) Messungen wurde Methyl-3,5-dinitrobenzoat als Interner Standard verwenden.
* t-BuOMgCl wurde eingesetzt
** i-PrOMgCl hergestellt von MeMgCl und CH3CHO in THF bei 0 °C Beispiel 3 (Reaktionsdurchführung Typ A)
Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,00 mL, 2mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 min zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,49 mL, 99,8 Gew.-%) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq Triethylamin (0,56 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT wird die Lösung von 3,5-Difluor-N- hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (4,14 g, 18,5 Gew.-%) mit zusätzlichen 1,5 Äq VN-Di-N-butylformamid (DBF) (1,10 mL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,90 g Produkt (83%). Diastereomerenverhältnis = 93 :7 (HPLC).
Beispiel 15 (Reaktionsdurchführung Typ B)
Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,00 mL, 2mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 min zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,49 mL, 99,8 Gew.-%) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq ÄÄ-Dimethylcyclohexylamine (0,60 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT werden 0,3 Äq DMF (92 pL) zugegeben, die Suspension wird für weitere 10 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (3,33 g, 23,00 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (32pL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,89 g Produkt (82%). Diastereomerenverhältnis = 94:6 (HPLC).
Beispiel 19 (Reaktionsdurchführung Typ C)
Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) Methylmagnesiumchlorid (2,67 mL, 3mol/L in THF) bei 0 °C vorgelegt (Eisbadkühlung). Eine Lösung von 2,075 Äq Acetaldehyd in trockenem THF (0,47 mL in 1,25 mL THF) wird bei 0 °C, unter Rühren, über 10 Minuten (min) zugetropft. Während der Zugabe fällt ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wird 30 min bei 0 °C nachgerührt und danach über ca. 15 min auf Raumtemperatur (RT) erwärmt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-(35)-3-hydroxy-2-methylenbutanoat (0,52 mL, 95,5 Gew.-%, 98,8% e.e.) bei RT zugegeben und 15 min weiter gerührt. Der Ansatz wird flüssiger. Danach wird 1 Äq Triethylamin (0,56 mL) über 5 min bei RT, unter Rühren, zugetropft. Nach 15 min Nachrühren bei RT werden 0,3 Äq DMF (92 pL) zugegeben, die Suspension wird für weitere 10 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor- N-hydroxybenzencarboximidoylchlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (2,58 g, 29,6 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (22pL) bei ca. 15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,92 g Produkt (84%). Diastereomerenverhältnis = 93 :7 (HPLC). Beispiel 20
6.79g (51.2 mmol) Methyl (3S)-3-hydroxy-2-methylene-butanoate wurden unter
Argonatmosphäre bei Raumtemperatur in 650 ml Dichlormethan gelöst und mit Isopropanol versetzt. Die klare Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 156 ml (156 mmol) EtMgBr (IM) in THF langsam (exotherm) zugetropft. Die Lösung wurde trüb. Dann wurde eine Lösung vom 10.00 g (52.2 mmol) 3,5-Difluoro-N-hydroxy-benzimidoyl chlorid in 100 ml DCM langsam unter Rühren zugetropft (15 min) und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Es trat eine deutliche Gelbfärbung auf. DC in EE / nHeptan 1 : 1 zeigte vollständigen Umsatz nach 30 min.
Aufarbeitung:
Die Lösung wurde auf 1 1 eines 1 : 1 Gemisches von 2N HCl und gesättigter NaCl Lösung gegeben und zweimal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die LCMS Analyse des Rohproduktes zeigte ein Diastereomerenverhältnis der Produkte von 86% zu 14%.
Chromatographie über Kieselgel (nHep/Essigester)
Fr. 1 m = 600 mg (4.0 %) lipophiles Diastereomer
^NMR CDCh) : 1.10 (d, 3H, CHCH3), 2.3 (s br., 1H, OH), 3.53 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.72 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.84b(s, 3H, OCH3), 4,34 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.22 (m, 2H, arom. H).
Fr. 2 m = 7700 mg (51.7%) polarers Diastereomer
'HNMR (CDCh) : 1.29 (d, 3H, CHCH3), 2.10 (d, 1H, OH), 3.57 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.69 (d, 1H, CHH isoxazolin), 3.84b(s, 3H, OCH3), 4,24 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom. H).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I) worin
X2 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X3 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X4 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
X5 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist,
X6 H, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Fluoralkyl, Ci-C4-Fluoralkoxy, Ci-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist,
R1 H, Ci-C 12-Alkyl, unsubtituiertes Benzyl oder ein- oder zweifach mit C1-C4 Alkyl substituiertes Benzyl ist
R2 Ci-C4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II) (Ha) (Hb) worin
X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen hat,
X7, X8, X10, X11 unabhängig voneinander H oder Ci-C4-Alkyl bedeuten,
X9 H, Ci-C4-Alkyl oder N(Ci-C4-Alkyl)2 bedeuten, mit Verbindungen der Formel (III)
(HI), worin
R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, unter Zugabe einer zusätzlichen Base und einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)- 1 bis 3,5 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV), gebildet werden können, wobei
R3 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und
Hal für Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN,
X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN,
X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,
X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl oder N(Methyl)2
R1 ist H, Ci-C4-Alkyl,
R2 ist Methyl, Ethyl. - 17 - Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
X2 ist H,
X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist Fluor, H,
X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X6 ist H,
X7, X8, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 ist H, N(Methyl)2
X10 ist H,
R1 ist H, Methyl, Ethyl, z-Propyl, z-Butyl,
R2 ist Methyl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
X2 ist H, X3 ist H, Fluor, X4 ist H, Fluor, X5 ist H, Fluor, X6 ist H,
X8 ist H, Methyl, Ethyl
X7, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl,
X9, X10 ist H
R1 ist H, Methyl, z-Propyl, z-Butyl.
R2 ist Methyl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind:
X2 ist H, X3 ist Fluor, X4 ist H, X5 ist Fluor, X6 ist H, - 18 -
X7, X8, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl,
X9, X10 ist H,
R1 ist H, Methyl, z-Butyl.
R2 ist Methyl.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha) die folgenden sind:
X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,
X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl, oder N(Methyl)2.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha) die folgenden sind:
X7, X" ist H,
X8, X10 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl,
X9 ist H, Methyl, Ethyl, N(Methyl)2.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert werden:
R4MgHal und R3OH oder MgHah und R30M oder
MgHah und Mg(OR3) 2, wobei
R3 C2-C 12- Alkyl, unsubstituiertes oder mit Ci-C4-Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und,
Hal Halogen bedeutet,
M Alkalimetall bedeutet,
R4 Alkyl, unsubtituiertes Aryl, subtituiertes Aryl, unsubtituiertes Benzyl, subtituiertes Benzyl, Allyl, Vinyl bedeutet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert werden:
R4MgHal und R3OH oder MgHah und R30M oder
MgHah und Mg(OR3) 2, wobei - 19 -
R3 C2-Cs-Alkyl bedeutet,
Hal Brom, Chlor bedeutet,
M Alkalimetall bedeutet,
R4 Ci-Cs-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert werden:
R4MgHal und R3OH oder
MgHah und R30M oder
MgHah und Mg(OR3) 2, wobei
R3 z-Propyl, z-Butyl, 2-Butyl bedeutet,
Hal Brom, Chlor bedeutet,
M Natrium bedeutet,
R4 Methyl, Ethyl, zz-Butyl, z-Propyl bedeutet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass 1,5 bis 3,0 Äquivalente der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - verwendet werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 0,05 bis 3,0 Äquivalente zusätzlicher Base bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 0,1 bis 1,5 Äquivalente zusätzlicher Base bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass 0,2 bis 1,0 Äquivalente zusätzlicher Base bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die zusätzliche Base EtsN oder CyN(Methyl)2 ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (z-PrOAc), - 20 -
Acetonitril, Methyl-tert-butylether (MTBE), Methyl-THF, Ethylacetat (EtOAc) oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus ist. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -25°C bis 70°C durchgeführt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 10°C bis 30 °C durchgeführt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Base eine Kombination von einer tertiären Amin-Base oder einer Pyridin-Base mit einer Amid-Base ist. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass bis zu 1,0 Äquivalente Wasser (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Diastereomerenverhältnis durch einen weiteren Kristallisationsschritt erhöht wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) über eine Grignard-Reaktion generiert werden, und zwar mit der folgenden Reagenzienkombinationen:
R5MgHal und R6R7CO, wobei
R5 Ci-Ce-Alkyl, Aryl, Benzyl bedeutet,
R6, R7 H, Ci-Ce-Alkyl, Aryl bedeutet, und die resultierende Restedefinition
R3 R5R6R7C entspricht.
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