EP4598511A1 - Verfahren zur herstellung einer anthropogenen zielsubstanz - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer anthropogenen zielsubstanz

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EP4598511A1
EP4598511A1 EP23776273.7A EP23776273A EP4598511A1 EP 4598511 A1 EP4598511 A1 EP 4598511A1 EP 23776273 A EP23776273 A EP 23776273A EP 4598511 A1 EP4598511 A1 EP 4598511A1
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EP
European Patent Office
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superabsorbent
liquid
target substance
liquid volume
volume
Prior art date
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Pending
Application number
EP23776273.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Timo Hillebrand
Elmara Graser
Wiebke JACOBI
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IST Innuscreen GmbH
Original Assignee
IST Innuscreen GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by IST Innuscreen GmbH filed Critical IST Innuscreen GmbH
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/1003—Extracting or separating nucleic acids from biological samples, e.g. pure separation or isolation methods; Conditions, buffers or apparatuses therefor
    • C12N15/1006—Extracting or separating nucleic acids from biological samples, e.g. pure separation or isolation methods; Conditions, buffers or apparatuses therefor by means of a solid support carrier, e.g. particles, polymers

Definitions

  • the invention relates to a process for producing an anthropogenic target substance.
  • Superabsorbent polymers are plastics that are able to absorb many times their own weight in polar liquids. These are mainly water or aqueous solutions. When the liquid is absorbed, the superabsorbent swells and forms a hydrogel. Hydrogels can form all cross-linked polymers that are polar (e.g. polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone, amylopectin, gelatin, cellulose).
  • acrylamide sodium salt of acrylic acid
  • acrylamide acrylamide
  • a so-called core cross-linker (CXL) is added to the monomer solution, which connects the long-chain polymer molecules formed to one another in places using chemical bridges, also known as cross-linking. These bridges make the polymer insoluble in water.
  • This so-called base polymer may be subjected to a process known as surface cross-linking (SXL). This involves applying another chemical to the surface of the particles, which, when heated, creates a second network only on the outer layer of the grain. This shell supports the swollen gel so that it stays together even under external stress (movement, pressure).
  • the product is traditionally used, for example, as white granules with particle sizes of 100 to 1000 pm. It is mainly used in baby diapers, sanitary napkins, incontinence care, in dressing material and, in small quantities, in cable sheathing for deep-sea cables.
  • Other areas of application include so-called gel beds, gel-forming extinguishing agents in fire fighting, as a mechanical stabilizer for cut flowers in a vase or as an additive for plant soil to permanently store water.
  • acrylic acid neutralized with potassium hydroxide is used because of its better environmental compatibility.
  • the use of superabsorbents is known as toys under names such as "water beads", "aqua beads" or "water beads”.
  • the nanoparticles are present in a high concentration in the second liquid volume.
  • the concentration or the presence of the correct substance can be examined in a subsequent analysis, e.g. by means of a spectroscopic examination.
  • the second liquid volume can also be further concentrated in a cascading process in one or more additional stages, e.g. by adding a superabsorbent again or adding it to a superabsorbent again and incubating again, or by using a conventional method for concentrating target substances, e.g. by one of the methods given at the beginning. If only part of the liquid portion is removed as a second liquid volume, the target substance in the liquid portion of the mixture remaining after removal can be further concentrated by incubating again over a second period of time. Both variants of the process can be repeated several times so that a higher concentration of the target substance is obtained at each stage of the cascaded concentration.
  • the further concentration of the target substance in the withdrawn second liquid volume can be carried out by means of a filtration, ultrafiltration or precipitation reaction technique.
  • the further concentration of the target substance in the second liquid volume taken can also be carried out again - and optionally repeated in cascading fashion once or several times - by carrying out the following process steps:
  • Fig. 1 is a schematic representation of the cascading concentration of a target substance in a liquid: a) liquid before adding a superabsorbent; b) liquid after adding a superabsorbent and incubating the mixture; c) Second volume of liquid removed from the mixture after adding another superabsorbent and incubating the mixture; d) Remaining mixture of liquid and superabsorbent, if applicable after removing the second volume of liquid and after incubating again;
  • Further processing can, for example, be a quantitative and/or qualitative detection of the target substance in the liquid.
  • the detection is carried out using a spectroscopic or microscopic method, for example.
  • the degree of concentration and the speed of this process can be controlled very precisely by the type of superabsorbent used, by the amount used, or by the incubation time and/or the incubation temperature.
  • the process can therefore easily solve the problem of concentration when producing nanoparticles.
  • the process shown in Fig. 1 a and b does not require equipment such as ultracentrifuges, expensive ultrafiltration membranes, complex processes such as PEG precipitation or general precipitation reactions for concentrating nucleic acids, etc.
  • the process is flexible in terms of the type of nanoparticles. universally applicable.
  • Another advantage is that the superabsorbents are non-toxic and harmless and often biodegradable. The method according to the invention can therefore greatly simplify the investigation of low-concentration nanoparticles.
  • a cascading concentration of the target substance is possible.
  • the described method with the above-mentioned steps 1-3 can be used to concentrate the target substance.
  • the second liquid volume 4 can be reduced in volume to re-concentrate the target substance. This can be done either by means of a conventional filtration or precipitation process or other conventional methods. Alternatively, the re-concentration of the target substance in the second liquid volume 4 can also be carried out, as shown in Fig.
  • the liquid portion 6 remaining in the mixture with the superabsorbent 2 after removal of the second liquid volume 4 can be further reduced by incubating the mixture over a third period of time t3, as shown in Fig. 1 d.
  • the latex nanoparticles were provided by the Fraunhofer Institute for Applied Polymer Research.
  • the concentration of the latex particles in the stock solution was 2.02 M%.
  • the particles were added to a 500 ml water sample, thereby producing a 1:10,000-fold dilution.
  • the industrial process includes, for example, a sol-gel process, an emulsion polymerization process, or an interfacial polymerization process.
  • the nanoparticles or nano-particles have an average size of less than one micrometer.
  • the suspension can also be produced by crystallization or complex formation. Adding the emulsion or suspension to the superabsorbent results in the superabsorbent absorbing the liquid of the emulsion or suspension, so that the nanoparticles or nanoparticles are present in a high concentration in the remaining residue.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer anthropogenen Zielsubstanz, umfassend: - Erzeugen einer Emulsion oder Suspension der Zielsubstanz, wobei die Emulsion, bzw. Suspension Partikel und/oder Teilchen der Zielsubstanz mit einer durchschnittlichen Partikel-, bzw. Teilchengröße im Nanometerbereich enthält, und - Aufkonzentrieren der Emulsion, bzw. Suspension, mittels: a) Zugebens eines Superabsorbers (2) zu einem initialen ersten Flüssigkeitsvolumen (1) der Emulsion, bzw. Suspension oder Zugeben des ersten Flüssigkeitsvolumens (1) zu dem Superabsorber (2), b) Inkubierens des aus dem Superabsorber (2) und dem ersten Flüssigkeitsvolumen (1) gebildeten Gemisches über einen ersten Zeitraum (t1), und Entnehmens eines zweiten Flüssigkeitsvolumens (4) aus dem nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteils (3) des Gemisches.

Description

Verfahren zur Herstellung einer anthropogenen Zielsubstanz
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer anthropogenen Zielsubstanz.
Nanopartikel und Nanoteilchen spielen eine immer größere Rolle in unserem Leben. Dies betrifft beispielsweise die Nutzung, und in diesem Zusammenhang auch die Herstellung, dieser Partikel und Teilchen für eine Vielzahl von Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie (beispielsweise im Zusammenhang mit verkapselten mRNA- Wirkstoffen), der Lebensmitteltechnologie oder der Elektrotechnik-, bzw. Elektronikindustrie (beispielsweise im Zusammenhang mit Quantumdots).
Aufgrund ihrer geringen Größe und den damit verbundenen Veränderungen der physikalischen Charakteristiken können die Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen für den Transport von Arzneistoffen in gewünschte Organe eingesetzt werden, da sie die Blut-Hirn-Schranke (beispielsweise geeignet für eine Anwendung für die Pharmazie) und die Haut (beispielsweise geeignet für eine Anwendung für die Kosmetikindustrie) durchdringen können. Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen werden aber auch für diagnostische Anwendungen eingesetzt, beispielsweise für den Farbnachweis bei Schnelltests auf der Basis von kolloidalem Gold. Auch stabilisieren sie Lebensmittel und sorgen damit für längere Haltbarkeiten.
Bei den Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen, handelt es sich fast ausschließlich um anthropogene Substanzen. Das bedeutet, dass die Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen von Menschen durch industrielle, gewerbliche und kommunale Prozesse erzeugt worden sind, und nicht beispielsweise von biologischen Organismen erzeugt wurden. Als Bestandteile kommen sowohl natürliche Polymere wie Albumin aber auch biokompatible, synthetische Polymere wie Polymethylmethacrylat, Polyalkylcyanoacrylat und Copolymere als auch diverse anorganische oder organische Partikel in Frage.
Die meisten Herstellverfahren der Nanopartikel basieren auf Sol-Gel-Verfahren, auf Emulsionspolymerisation, Grenzflächenpolymerisation und ähnlichen Verfahren. Am Ende des Prozesses liegt eine Nanopartikel-Emulsion in einem geeigneten Solvent vor.
Die Konzentration der gewünschten Nanopartikel im Solvent schwankt natürlicherweise im Produktionsprozess und ist oft zu gering. Die hergestellten Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen müssen deshalb aufkonzentriert werden. Aufgrund der geringen Größe stellt dies aber ein Problem dar. In der Regel wird das Aufkonzentrieren mittels Ultrazentrifugation durchgeführt. Dieses Verfahren ist aufwendig und kann oftmals nur mit einem für die Großindustrie relativ geringen Volumen erfolgen. Auch könnten einige Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen bei der Zentrifugation zerstört werden. Eine Filtration kommt wegen der zu geringen Größe der Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen nicht in Frage. Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein Herstellungsverfahren für eine Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen enthaltende anthropogene Zielsubstanz vorzustellen, welches ein einfaches, schnelles und universell einsetzbares Aufkonzentrierungsverfahren der Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen beinhaltet.
Diese Aufgabe wird in überraschend einfacher und universell anwendbarer Weise mittels des in Anspruch 1 definierten Verfahrens. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Die Lösung basiert auf der Verwendung sogenannter Superabsorber, mit welchen jede wässrige Flüssigkeit, beispielsweise eine Emulsion, bzw. Suspension, bearbeitet werden kann, um die in der Flüssigkeit enthaltenen Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen aufzukonzentrieren.
Superabsorber (Superabsorbent Polymers, SAP) werden Kunststoffe genannt, die in der Lage sind, ein Vielfaches ihres Eigengewichts an polaren Flüssigkeiten aufzusaugen. Dies sind vor allem Wasser bzw. wässrige Lösungen. Bei der Aufnahme der Flüssigkeit quillt der Superabsorber auf und bildet ein Hydrogel. Hydrogele können alle vernetzten Polymere bilden, die polar sind (z. B. Polyacrylamid, Polyvinylpyrrolidon, Amylopektin, Gelatine, Cellulose). Meist wird jedoch ein Copolymer aus Acrylsäure (Propensäure, H2C=CH-COOH) oder Natriumacrylat (Natriumsalz der Acrylsäure, H2C=CH-COONa) einerseits und Acrylamid andererseits verwendet, wobei das Verhältnis der beiden Monomere zueinander variieren kann. Zusätzlich wird ein so genannter Kernvernetzer (Core-Cross-Linker, CXL) der Monomerlösung zugesetzt, der die gebildeten langkettigen Polymermoleküle stellenweise untereinander durch chemische Brücken verbindet, auch als Vernetzen bezeichnet. Durch diese Brücken wird das Polymer wasserunlöslich. Dieses sogenannte Basispolymer wird eventuell einer sogenannten Oberflächen-Nachvernetzung, Surface-Cross-Linking (SXL) genannt, unterzogen. Dabei wird eine weitere Chemikalie auf die Oberfläche der Partikel aufgebracht, die durch Erwärmung ein zweites Netzwerk nur auf der äußeren Schicht des Korns knüpft. Diese Hülle stützt das aufgequollene Gel, um auch bei äußerer Belastung (Bewegung, Druck) zusammen zu halten.
Das Produkt kommt beispielsweise herkömmlich als weißes Granulat mit Partikelgrößen von 100 bis 1000 pm zum Einsatz. Es findet größtenteils in Babywindeln, Damenbinden, bei der Inkontinenzversorgung, in Verbandmaterial und in geringen Mengen auch in Kabelummantelungen für Tiefseeleitungen Verwendung. Weitere Anwendungsgebiete sind sogenannte Gelbetten, gelbildende Löschmittel in der Brandbekämpfung, als mechanischer Stabilisator für Schnittblumen in einer Vase oder als Zusatz für Pflanzenerde, um dauerhaft Wasser zu speichern. Hierbei kommt jedoch wegen der besseren Umweltverträglichkeit kalilaugeneutralisierte Acrylsäure zum Einsatz. In Form von kugelförmigen Partikeln ist die Verwendung von Superabsorbern unter Bezeichnungen wie „Wasserperlen“, „Aqua Beads“ oder „Water beads“ als Spielzeug bekannt. Hierbei handelt es sich um Superabsorber, welche in Form von Kugeln von variabler Größe (Submillimeter bis Zentimeter) kommerziell angeboten werden. Der Erfindung lag die folgende unerwartete Beobachtung zu Grunde: Eine Wasserprobe wurde mit fluoreszierenden Nanoteilchen mit einer durchschnittlichen Partikel,- bzw. Teilchengröße von 30 nm versetzt. Nach Zugabe von kommerziell verfügbaren Wasserperlenkügelchen und einer Inkubationszeit, in welcher die Kügelchen zu einem Vielfachen ihres ursprünglichen Volumens aufquollen, zeigte sich, dass die Nanoteilchen nicht von den Superabsorbern aufgenommen, sondern in der verbleibenden Restflüssigkeit aufkonzentriert wurden.
Diese Beobachtung zeigt damit, dass mittels der Verwendung von Superabsorbern und hierbei insbesondere von Superabsorbern, die in Form von sog. Wasserperlenkügelchen kommerziell verfügbar sind, einfach und schnell unterschiedlichste Nanoteilchen in einer flüssigen Probe aufkonzentriert werde können. Bei industriellen Herstellungsprozessen von Nanoteilchen, bzw. Nanopartikel können diese durch diese einfache Möglichkeit der Aufkonzentrierung (es ist bspw. keine aufwendige und ineffiziente Ultrazentrifugation oder Ultrafiltration notwendig) in höheren Konzentrationen bereitgestellt werden.
Auf der Basis dieser Beobachtung konnte die der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe gelöst werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer anthropogenen Zielsubstanz umfasst:
- Erzeugen einer E Emulsion, bzw. Suspension mulsion der Zielsubstanz, wobei die Emulsion, bzw. Suspension Partikel und/oder Teilchen der Zielsubstanz mit einer durchschnittlichen Partikel-, bzw. Teilchengröße im Nanometerbereich enthält, und
- Aufkonzentrieren der Emulsion, bzw. Suspension, mittels: a) Zugebens eines Superabsorbers zu einem initialen ersten Flüssigkeitsvolumen der Emulsion, bzw. Suspension oder Zugeben des ersten Flüssigkeitsvolumens zu dem Superabsorber, b) Inkubierens des aus dem Superabsorber und dem Flüssigkeitsvolumen gebildeten Gemisches über einen ersten Zeitraum, und c) Entnehmens eines zweiten Flüssigkeitsvolumens aus dem nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteils des Gemisches.
Als „anthropogene Substanzen“ werden Substanzen verstanden, welche nicht von der Natur, sondern durch den Menschen erschaffen werden, beispielsweise durch industrielle, gewerbliche oder kommunale Prozesse. Sie umfassen beispielsweise Kunststoffe, aber auch Pestizide, Pharmaka, Körperpflege mittel und Industriechemikalien sowie deren Abbauprodukte und Metabolite. Biomoleküle, die bspw. von Mikroorganismen erzeugt werden (bspw. Enzyme, DNA/RNA-Fragmente, etc.) und ähnliche Größenordnungen im Nanometerbereich aufweisen, fallen nicht unter die in dieser Anmeldung genannten Teilchen, bzw. Partikel der anthropogenen Substanzen.
Bei dem oben angegebenen erfindungsgemäßen Verfahren kann das zweite Flüssigkeitsvolumen, das aus dem nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteil des Gemisches aus Flüssigkeit und Superabsorber entnommen wird, der gesamte verbliebene flüssige Anteil sein. Es ist aber auch möglich, nur ein Teilvolumen des vorliegenden flüssigen Anteils als zweites Flüssigkeitsvolumen zu entnehmen.
In dem zweiten Flüssigkeitsvolumen liegend die Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen in einer hohen Konzentration vor. Die Konzentration, bzw. das Vorliegen der korrekten Substanz kann in einer nachfolgenden Analyse untersucht werden, z.B. mittels einer spektroskopischen Untersuchung. Das zweite Flüssigkeitsvolumen kann aber auch in einem kaskadierenden Verfahren in einer oder mehreren zusätzlichen Stufen weiter aufkonzentriert werden, z.B. durch erneute Zugabe eines Superabsorbers bzw. erneutes Zugeben zu einem Superabsorber und erneutes Inkubieren oder mittels eines herkömmliches Verfahren zur Aufkonzentrierung von Zielsubstanzen, z.B. durch eines der einleitend angegebenen Verfahren. Wird nur ein Teil des flüssigen Anteils als zweites Flüssigkeitsvolumen entnommen, kann die Zielsubstanz im nach der Entnahme verbliebenen flüssigen Anteil des Gemisches durch erneutes Inkubieren über einen zweiten Zeitraum weiter aufkonzentriert werden. Beide Varianten des Verfahrens können mehrmals wiederholt durchgeführt werden, so dass auf jeder Stufe der kaskadierten Aufkonzentrierung eine höhere Konzentration der Zielsubstanz erhalten wird.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens ist vorgesehen, dass die Emulsion, bzw. Suspension durch ein Sol-Gel-Verfahren, ein Emulsionspolymerisationsverfahren, oder ein Grenzflächenpolymerisationsverfahren erzeugt. Alternativ wird die Emulsion, bzw. Suspension durch eine Kristallisation bzw. eine Komplexbildung erzeugt. Dies sind etablierte Verfahren zum Erzeugen von Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen, wobei diese nach Abschluss der Prozesse in einer Emulsion, bzw. Suspension vorliegen.
Vorteilhaft ist es, in einer ersten Stufe das initiale Probenvolumen mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung eines Superabsorbers zu reduzieren, und in einer nachfolgenden zweiten Stufe eine weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz mittels einer herkömmlichen Aufkonzentrierungs-Technik, z.B. Filtration, Ultrafiltration, Präzipitationsreaktion, Ultrazentrifugation oder einer Anreichung mittels des in EP 2283026 B1 beschriebenen Verfahrens, durchzuführen. Diese bekannten Techniken sind in bereits reduzierten Flüssigkeitsvolumina deutlich effizienter als in stärker verdünnten Lösungen einsetzbar. Somit eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren dazu, bekannte Verfahren zur Aufkonzentrierung von Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen für großvolumige und/oder die Zielsubstanz nur in geringer Konzentration enthaltende Probenflüssigkeiten deutlich zu vereinfachen. Wie erwähnt, kann das Verfahren in einer vorteilhaften Ausgestaltung nach dem Entnehmen der ersten Probe eine weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in der entnommenen ersten Probe umfassen.
Die weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in dem entnommenen zweiten Flüssigkeitsvolumen kann mittels einer Filtrations-, Ultrafiltrations- oder Präzipitationsreaktions-Technik durchgeführt werden. Die weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in dem entnommenen zweiten Flüssigkeitsvolumen kann alternativ aber auch erneut - und optional kaskadierend ein- oder mehrfach wiederholt - durchgeführt werden durch Ausführen der folgenden Verfahrensschritte:
- Zugeben eines Superabsorbers zu der ersten Probe oder Zugeben der ersten Probe zu dem Superabsorber,
- Inkubieren des aus dem Superabsorber und dem zweiten Flüssigkeitsvolumen gebildeten Gemisches über einen zweiten Zeitraum, und
- Entnehmen eines aufkonzentrierten dritten Flüssigkeitvolumens des nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteils des Gemisches.
Ganz analog wie zuvor bei der ersten Stufe der Kaskade beschrieben, kann das aufkonzentrierte dritte Flüssigkeitsvolumen, das aus dem nach dem Inkubieren verbliebenen flüssigen Anteil entnommene aufkonzentrierte dritte Flüssigkeitsvolumen das gesamte Volumen des flüssigen Anteils umfassen. Alternativ kann das aufkonzentrierte dritte Flüssigkeitsvolumen ein Teilvolumen des verbliebenen flüssigen Anteils sein.
Die Zielsubstanz kann in dem aufkonzentrierten dritten Flüssigkeitsvolumen oder in einem durch weitere Aufkonzentrierung, insbesondere mittels eines Superabsorbers, erhaltenen weiter aufkonzentrierten zweiten Flüssigkeitsvolumen mittels einer Filtrations-, Ultrafiltrations- oder Präzipitationsreaktion noch weiter aufkonzentriert werden. Dies ist vorteilhaft, wenn das Volumen der aufkonzentrierten ersten Probe nur noch einigen Millilitern, z.B. 1 bis 10 ml, entspricht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das initial eingesetzte erste Flüssigkeitsvolumen, also die Emulsion, bzw. Suspension, eine polare Flüssigkeit, insbesondere als Hauptbestandteil, enthalten. In einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Flüssigkeitsvolumen ein polares Lösungsmittel, insbesondere als Hauptbestandteil, enthalten. Beispielsweise kann das Flüssigkeitsvolumen zu einem Massenanteil von mindestens 50 % aus einem polaren Lösungsmittel bestehen. Die polare Flüssigkeit bzw. das polare Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser sein.
Die Zielsubstanz ist ein Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen. Ein solches besteht aus einer anthropologen Substanz, insbesondere aus zumindest einem natürlichen Polymer, aus zumindest einem biokompatiblen synthetischen Polymer, aus einem anorganischen Material oder aus einem organischen Material.
Wie erwähnt, kann der Superabsorber in einer vorteilhaften Ausgestaltung ein Kunststoff sein oder einen Kunststoff umfassen, der einen Anteil des ersten Flüssigkeitsvolumens, z.B. ein in dem ersten Flüssigkeitsvolumen enthaltenes polares Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, unter Bildung eines Gels bzw. Hydrogels aufnimmt. Vorteilhaft ist der Kunststoff so ausgewählt, dass er im Wesentlichen keine Nanoteilchen, bzw. Nanopartikel aufnimmt. Dies ist beispielsweise bei den erwähnten Superabsorbern aus den genannten Polymer- bzw. Copolymermaterialien, z.B. bei den kommerziell erhältlichen Wasserperlen, Waterbeads etc. der Fall.
Der Superabsorber kann in Form von Partikeln, z.B. als Pulver, als Granulat oder in Form geometrischer Körper, insbesondere Kugeln (kugelförmige Partikel), eingesetzt werden. Er kann dem Flüssigkeitsvolumen bzw. der ersten Probe somit in Form solcher Partikel zugegeben werden oder das Flüssigkeitsvolumen bzw. die erste Probe kann dem Superabsorber in dieser Form zugegeben werden. Die Partikel oder Kugeln können einen Durchmesser zwischen 100 bis 5000 pm aufweisen.
Vorteilhafterweise handelt es sich bei dem Superabsorber um kommerziell erhältliche Superabsorber- Kugeln, beispielsweise um unter den Bezeichnungen „Aquabeads“, „Water Beads“, „Wasserperlen“, „Aquaperlen“, „Hydrokugeln“, „Gelkugeln“ erhältliche Superabsorber-Kugeln.
In einer vorteilhaften Verfahrensausgestaltung kann das Volumen des nach dem Schritt des Inkubierens verbleibenden flüssigen Anteils, und damit die Konzentration der Zielsubstanz im verbleibenden flüssigen Anteil, durch die Länge des Zeitraums oder der Zeiträume des Inkubierens, durch die Größe und Anzahl der dem initial eingesetzten ersten Flüssigkeitsvolumen der Probenflüssigkeit bzw. der ersten Probe zugesetzten Superabsorber-Partikel oder Superabsorber- Kugeln, und/oder durch die während des Inkubierens herrschende Temperatur gesteuert werden.
Auch nachfolgende phyikalische Nachweisverfahren zur qualitativen und/oder quantitativen Detektion der Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen in den entnommenen Flüssigkeitvolumina sind möglich, um beispielsweise festzustellen, ob sich bestimmte Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen in dem entsprechenden aufkonzentrierten Flüssigkeitsvloumen befinden, bzw. wie hoch deren Konzentration ist. In der Emulsion, bzw. Suspension wären diese mittels des physikalischen Detektionsverfahren nicht feststellbar, da deren Konzentration zu gering ist. Für die qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung wird ein Mikroskop verwendet. Hier werden beispielsweise in einem Ausschnitt definierter Größe die Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen gezählt. Alternativ wird ein Fluoreszenz-Messverfahren oder ein spektroskopisches Messverfahren verwendet. Hierzu müssen die Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen einen Fluoreszenzfarbstoff aufweisen, welcher insbesondere vor dem Aufkonzentrieren ein Fluoreszenzfarbstoff hinzugegeben wird.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand der Figuren und einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert. Diese Beispiele stellen keine Limitierung der erfindungsgemäßen Mittel und Verfahren dar. Es zeigen
Fig. 1 eine schematische Darstellung der kaskadierenden Aufkonzentrierung einer Zielsubstanz in einer Flüssigkeit: a) Flüssigkeit vor dem Zusetzen eines Superabsorbers; b) Flüssigkeit nach dem Zusetzen eines Superabsorbers und Inkubieren des Gemisches; c) Aus dem Gemisch entnommenes zweites Flüssigkeitsvolumen nach Zusetzen eines weiteren Superabsorbers und Inkubieren des Gemisches; d) Verbliebenes Gemisch aus Flüssigkeit und Superabsorber, ggfs. nach Entnehmen des zweiten Flüssigkeitsvolumens und nach erneutem Inkubieren;
Fig. 2 eine Darstellung von Proben und Leerproben, die teilweise mittels des erfindungsgemäßen Aufkonzentrierens gewonnen und mit UV-Licht exponiert wurden; und
Fig. 3 Auswertungen der Messdaten: a) eine grafische Darstellung der Mittelwerte der Messwerte in einem Balkendiagramm; b) eine Korrelation zwischen dem Aufkonzentrierungsgrad und der Fluoreszenzzunahme der Proben.
Die Verwendung von Superabsorbern zur Aufkonzentrierung einer Zielsubstanz, insbesondere von Nanoteilchen, bzw. Nanopartikeln, in einer polaren Flüssigkeit als Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, zur Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in der Flüssigkeit ist sehr einfach und universell einsetzbar. Ein geeignetes Verfahren ist anhand von Fig. 1 a und b wie folgt kurz beschrieben:
1 . Zugabe eines Superabsorbers 2 zu einem Volumen einer, insbesondere wässrigen, Flüssigkeit 1 , oder alternativ: Zugabe der Flüssigkeit 1 zu einem vorgelegten Superabsorber 2;
2. Inkubation des Gemisches aus der Flüssigkeit 1 und dem Superabsorber 2 über einen ersten Zeitraum t1 zur Einengung (Volumenreduzierung) des flüssigen Anteils 3 des Gemisches; und anschließend
3. Überführung mindestens eines zweiten Flüssigkeitsvolumens 4 des flüssigen Anteils 3 des Gemisches in ein neues Gefäß zur weiteren Bearbeitung.
Die weitere Bearbeitung kann beispielsweise ein quantitativer und/oder qualitativer Nachweis der in der Flüssigkeit befindlichen Zielsubstanz sein. Der Nachweis erfolgt beispielsweise mithilfe eines, spektroskopischen oder mikroskopischen Verfahrens.
Der Grad der Aufkonzentrierung und die Geschwindigkeit dieses Prozesses können sehr genau mittels der Art des eingesetzten Superabsorbers, mittels seiner eingesetzten Menge, oder mittels der Inkubationszeit und/oder der Inkubationstemperatur gesteuert werden.
Mit dem Verfahren kann damit das Problem der Aufkonzentrierung bei einer Herstellung von Nanopartikeln, bzw. Nanoteilchen einfach gelöst werden. Das in Fig. 1 a und b dargestellte Verfahren kommt ohne Geräte wie z.B. Ultrazentrifugen, teure Ultrafiltrationsmembranen, aufwändige Verfahren wie PEG-Fällungen oder generell Fällungsreaktionen zur Aufkonzentrierung von Nukleinsäuren etc. aus. Darüber hinaus ist das Verfahren in Bezug auf die Art der Nanoteilchen, bzw. Nanopartikeln universell einsetzbar. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Superabsorber ungiftig und ungefährlich und oftmals auch biologisch abbaubar sind. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann damit die Untersuchung von niedrigkonzentrierten Nanoteilchen, bzw. Nanopartikeln stark vereinfacht werden.
Bei großvolumigen und/oder stark verdünnten Flüssigkeiten, die die Nanoteilchen, bzw. Nanopartikeln in einer sehr geringen Konzentration enthalten, kommt eine kaskadierende Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in Frage. Zum Beispiel kann in einer ersten Stufe das beschriebene Verfahren mit den oben genannten Schritten 1-3 eingesetzt werden, um die Zielsubstanz aufzukonzentrieren. In einer zweiten Stufe kann das zweite Flüssigkeitsvolumen 4 zur erneuten Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in ihrem Volumen reduziert werden. Dies kann entweder mittels eines herkömmlichen Filtrations- oder Präzipitationsverfahrens oder anderer herkömmlicher Methoden geschehen. Alternativ kann die erneute Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in dem zweiten Flüssigkeitsvolumen 4 aber auch, wie in Fig. 1 c dargestellt, durch Zugeben von frischem Superabsorber 5 zu dem zweiten Flüssigkeitsanteil 4, bzw. Überführung der ersten Probe 4 zu einem neuen Superabsorber 5, und erneutes Inkubieren über einen zweiten Zeitraum t2 erfolgen. Zusätzlich oder alternativ kann der nach der Entnahme des zweiten Flüssigkeitsvolumens 4 im Gemisch mit dem Superabsorber 2 verbliebene flüssige Anteil 6 durch Inkubieren des Gemisches über einen dritten Zeitraum t3 weiter reduziert werden, wie in Fig. 1 d dargestellt. Dies führt zum weiteren Aufquellen unterVolumenvergrößerung der aus dem Superabsorber 2 bestehenden Kugeln und zur weiteren Volumenreduktion des flüssigen Anteils 6, die mit einer Konzentrationserhöhung der Zielsubstanz in dem flüssigen Anteil 6 einhergeht.
In beiden alternativen Verfahrenspfaden können kaskadierend weitere Aufkonzentrierungs-Stufen folgen.
Im Folgenden wird ein Ausführungsbeispiel der Erfindung genauer beschrieben.
Ausführungsbeispiel: Aufkonzentrierung von mit Rhodamin B gefüllten Latexnanopartikeln (0 25,8 nm) in einer Wasserprobe
Die Latexnanopartikel wurden vom Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung zur Verfügung gestellt. Die Konzentration der Latexpartikel in der Stammlösung betrug 2,02 M%. Die Partikel wurden in eine Wasserprobe von 500 ml gegeben und dabei eine 1 :10.000-fache Verdünnung hergestellt.
Nachfolgend wurden der Wasserprobe ein Superabsorber in Form von kommerziell verfügbaren „Waterbeads“ zugegeben. Während der Aufkonzentrierung durch die Aufnahme von Wasser in die Wasserkügelchen wurden zu unterschiedlichen Zeiten Proben PO, P1 , P2 entnommen, die damit jeweils unterschiedlichen Aufkonzentrierungen entsprachen. Die Proben sind unterteilt in Leerproben LO, L1 , L2 zur Kontrolle (ohne Latexnanopartikel) und Proben PO, P1 , P2, die die Latexnanopartikel enthalten. Konkret handelt es sich bei den Proben um folgende: Leerprobe LO: Reinstwasser ohne Latexpartikel (500 ml)
Leerprobe L1 : Einengung der 500 ml Reinstwasser auf 40 ml Reinstwasser
Leeprobe L2: weitere Einengung von L 1 auf 1 ml Reinstwasser
Probe PO: 1 :10.000 Verdünnung der Latexpartikel-Stammlösung in 500 ml Reinstwasser Probe P1 : Einengung der 500 ml Reinstwasser auf 40 ml Reinstwasser Probe P2: weitere Einengung von P 1 auf 1 ml Reinstwasser
Der Nachweis der Partikel in den jeweiligen Proben erfolgte mittels der Fluoreszenzmessung des in den Latexnanopartikeln enthaltenen Farbstoffs.
Fig. 1 zeigt einen qualitativen Nachweis der Latexnanopartikeln. Hierfürwurden die jeweiligen Proben PO, P1 , P2 und die Leerproben L0, L1 , L2 in jeweils dreifacher Ausführung auf eine UV-durchsichtige Messplatte überführt. Die Messplatte mit den Proben wurde dann mit UV-Licht exponiert. Durch die Exponierung mit UV-Licht erfolgt eine Fluoreszenzanregung in denjenigen Proben, in welchen sich Latexpartikel befinden. Zu sehen ist keine Fluoreszenz in den Leerproben L0, L1 , L2 und eine mit zunehmender Aufkonzentrierung sich erhöhende Fluoreszenz der Proben PO, P1 , P2, welche die Latexnanopartikel enthalten.
Die Tabelle 1 zeigt eine quantitative Vermessung der jeweiligen Proben mithilfe eines Fluoreszenzmessgeräts. Die Messungen erfolgen bei einer Anregung der Proben PO, P1 , P2 und der Leerproben L0, L1 , L2 (in jeweils dreifacher Ausführung) bei einer Emmission von 559 nm. Während die Werte der Leerproben L0, L1 , L2 mit der Aufkonzentrierung stabil niedrig bleiben, wachsen die Werte derjenigen Proben PO, P1 , P2, welche die Nanopartikel enthalten, proportional zum Aufkonzentrierungsgrad an.
Tabelle 1 :
In Fig. 2 sind die gemessenen und in Tabelle 1 aufgeführten Messwerte grafisch dargestellt, bzw. ausgewertet. In Fig. 2a) sind die Mittelwerte der jeweiligen Messwerte einer Probe als Balkendiagramm dargestellt. In Fig. 2b) ist eine Korrelation zwischen dem Aufkonzentrierungsgrad und der Fluoreszenzzunahme der Proben PO („1“), P1 („2“) und P2 („3“), welche Nanopartikel enthielten, dargestellt. Die Daten des Versuchs zeigen eindeutig, dass die fluoreszierenden Latexnanopartikel der Probe nicht in den eingesetzten Superabsorber („Waterbeads“) hineindiffundieren, sondern in der Außenlösung verbleiben und somit die Konzentration der Latexnanopartikel kontinuierlich und korrespondierend zum Aufkonzentrierungsgrad steigt. Dadurch lassen sich Nanopartikel, bzw. Nanoteilchen, welche in einem industriellen Prozess gefertigt werden, optimal aufkonzentrieren. Der industrielle Prozess umfasst beispielsweise ein Sol-Gel-Verfahren, ein Emulsionspolymerisationsverfahren, oder ein Grenzflächenpolymerisationsverfahren. Dadurch wird eine Emulsion, bzw. Suspension, bestehend aus einem flüssigen Anteil und den Nanoteilchen, bzw. Nanopartikeln erzeugt. Die Nanoteilchen, bzw. Nanopartikel haben durchschnittliche Größen von kleiner als einem Mikrometer. Alternativ kann die Suspension auch durch eine Kristallisation bzw. eine Komplexbildung erzeugt werden. Das Zugeben der Emulsion, bzw. Suspension zu dem Superabsorber resultiert darin, dass der Superabsorber die Flüssigkeit der Emulsion, bzw. Suspension aufnimmt, so dass im zurückbleibenden Rest die Nanoteilchen, bzw. Nanopartikel in einer hohen Konzentration vorliegen.
Bezugszeichenliste
1 intiales erstes Flüssigkeitsvolumen 2, 5 Superabsorber
3, 6 flüssiger Anteil der des Gemischs
4 zweites Flüssigkeitsvolumen t1 , t2, t3 Zeiträume
L0, L1 , L2 Leerproben P0. P1. P2 Proben

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer anthropogenen Zielsubstanz, umfassend:
- Erzeugen einer Emulsion oder Suspension der Zielsubstanz, wobei die Emulsion, bzw. Suspension Partikel und/oder Teilchen der Zielsubstanz mit einer durchschnittlichen Partikel-, bzw. Teilchengröße im Nanometerbereich enthält, und
- Aufkonzentrieren der Emulsion, bzw. Suspension, mittels: a) Zugebens eines Superabsorbers (2) zu einem initialen ersten Flüssigkeitsvolumen (1) der Emulsion, bzw. Suspension oder Zugeben des ersten Flüssigkeitsvolumens (1) zu dem Superabsorber (2), b) Inkubierens des aus dem Superabsorber (2) und dem ersten Flüssigkeitsvolumen (1) gebildeten Gemisches über einen ersten Zeitraum (t1), und c) Entnehmens eines zweiten Flüssigkeitsvolumens (4) aus dem nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteils (3) des Gemisches.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Emulsion, bzw. Suspension durch ein Sol-Gel-Verfahren, ein Emulsionspolymerisationsverfahren, oder ein Grenzflächenpolymerisationsverfahren erzeugt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Emulsion, bzw. Suspension durch eine Kristallisation bzw. eine Komplexbildung erzeugt wird.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, weiter umfassend eine weitere Aufkonzentrierung der anthropogenen Zielsubstanz in dem entnommenen zweiten Flüssigkeitsvolumen (4).
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in dem entnommenen zweiten Flüssigkeitsvolumen (4) mittels einer Filtrations-, Ultrafiltrations- oder Präzipitationsreaktions-Technik durch geführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die weitere Aufkonzentrierung der Zielsubstanz in der entnommen zweiten Zielsubstanz (4) erneut durchgeführt wird durch:
- Zugeben eines Superabsorbers (5) zu dem zweiten Flüssigkeitsvolumen (4) oder Zugeben des zweiten Flüssigkeitsvolumens (4) zu dem Superabsorber (5),
- Inkubieren des aus dem Superabsorber (5) und des zweiten Flüssigkeitsvolumens (4) gebildeten Gemisches über einen zweiten Zeitraum (t2), und
- Entnehmen eines aufkonzentrierten dritten Flüssigkeitsvolumens aus dem nach dem Inkubieren vorliegenden flüssigen Anteils des Gemisches.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Zielsubstanz im dritten Flüssigkeitsvolumen noch weiter aufkonzentriert wird, insbesondere mittels eines Superabsorbers.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das erste Flüssigkeitsvolumen (1) eine polare Flüssigkeit, beispielsweise Wasser, enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Partikel, bzw. Teilchen, der anthropogenen Zielsubstanz aus zumindest einem natürlichen Polymer, aus zumindest einem biokompatiblen synthetischen Polymer, aus einem anorganischen Material oder aus einem organischen Material bestehen.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Superabsorber (2, 5) einen Kunststoff umfasst, der einen Anteil des Flüssigkeitsvolumens, Wasser, unter Bildung eines Hydrogels aufnimmt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 und 10, wobei der Kunststoff im Wesentlichen keine in der anthropogenen Zielsubstanz enthaltenen Partikel, bzw. Teilchen, aufnimmt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , wobei der Superabsorber (2, 5) in Form von Partikeln, z.B. als Pulver, als Granulat oder in Form geometrischer Körper, insbesondere Kugeln, eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei der Superabsorber (2, 5) in Form von, insbesondere kommerziell erhältlichen, Wasserperlen, Hydrokugeln, Aquaperlen, Aquabeads, Waterbeads, oder Gelkugeln, eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Volumen des nach dem Inkubieren verbleibenden flüssigen Anteils durch Länge des Zeitraums oder der Zeiträume (t1 , t2) des Inkubierens und/oder durch die Art und/oder die Menge des Superabsorbers 2, 5) und/oder durch die während des Inkubierens herrschende Temperatur des Gemisches gesteuert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Superabsorber (2, 5) in Form von Partikeln, z.B. als Pulver, als Granulat oder in Form geometrischer Körper, insbesondere Kugeln, eingesetzt wird, und wobei das Volumen des nach dem Inkubieren verbleibenden flüssigen Anteils durch die Größe und/oder Anzahl der Partikel gesteuert wird.
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