ES2052476T5 - Un procedimiento para la produccion de finasterida. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO PROCESO PARA PRODUCIR FINASTERIDA QUE COMPRENDE REACCIONAR SAL DE HALURO DE MAGNESIO DE 17BETACARBOALCOXI-4AZA-5ALFA-ANDROST-1-EN-3-ONA CON HALURO DE MAGNESIO TBUTILAMINO, PRESENTE EN AL MENOS UNA PROPORCION 2:1 MOLAR AL ESTER, FORMADO DE T-BUTILO AMINO Y UN HALURO DE MAGNESIO ALIFATICO/AROMATICO A TEMPERATURA AMBIENTE EN UN DISOLVENTE ORGANICO INERTE BAJO UNA ATMOSFERA INERTE SEGUIDO DE EL CALENTAMIENTO Y RECUPERACION DE FINASTERIDE. TAMBIEN SE DESCRIBEN DOS FORMAS CRISTALINAS POLIMORFICAS I Y II DE FINASTERIDE, Y LOS METODOS DE PRODUCCION.
Description
Un procedimiento para la producción de
finasterida.
La finasterida, comercializada con el nombre
comercial de PROSCAR®, por Merck & Co., Inc. es la
17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
y es un inhibidor de la 5\alpha-reductasa para
usar en el tratamiento del acné, hirsutismo femenino, y
particularmente la hiperplasia prostática benigna. Véase la patente
US 4.760.071 (1988), cuya revelación se incorpora aquí
completamente por referencia.
La síntesis de la finasterida en la patente US
4.760.071 implica la reacción del
17\beta-(2-piridiltio)carboxilato de
4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
con t-butilamina. Se describe otra síntesis de la
finasterida en Synthetic Communications, 30 (17), pág.
2683-2690 (1990), cuya revelación completa se
incorpora aquí por referencia, que incluye la reacción del
17-acilimidazol de
4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
con terc-butilamina.
Sin embargo ambas reacciones requieren el uso de
aminas aromáticas heterocíclicas que son caras y dan lugar a
consideraciones medioambientales de seguridad y toxicidad. Ambos
intermedios se preparan a partir del ácido
17\beta-carboxílico.
McCauley, en "Detection and Characterisation
of Polymorphism in Pharmaceutical Industry", AlChE Symposium
Series, volumen 87, No. 284 (1991) págs. 58-63,
describe dos polimorfos enantiotrópicos de la finasterida
(PROSCAR®), pero no describe como obtener ningún polimorfo, excepto
que, dado el polimorfo más estable a temperaturas más bajas, se
puede calentar a través de un punto de transición y enfriar para
obtener el polimorfo más estable a temperaturas más altas.
El Ejemplo 1 del documento EP 0 428 366 describe
un procedimiento para obtener finasterida cristalina que comprende
disolver la finasterida en 10 ml de ácido acético, añadir lentamente
100 ml de agua, madurar a temperatura ambiente y filtrar y secar el
sólido cristalino obtenido.
El polimorfismo se puede definir como la
capacidad de una misma sustancia química de existir en diferentes
estructuras cristalinas. Las diferentes estructuras se denominan
polimorfos, modificaciones o formas polimorfas. Se ha encontrado
que la finasterida existe en al menos dos formas polimorfas no
solvatadas, la Forma I y la Forma II, cada una de las cuales se
puede obtener por un control cuidadoso de las condiciones de
cristalización.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para producir la Forma I polimorfa de
la finasterida, que comprende las siguientes etapas:
(1) cristalización a partir de una mezcla de
finasterida en:
- (a)
- una mezcla de acetato de etilo y agua, en la que la cantidad de agua en la mezcla de disolvente es como mucho de aproximadamente 3,5 mg/ml; o
- (b)
- una mezcla de acetato de isopropilo y agua, en la que la cantidad de agua en la mezcla de disolvente es como mucho de aproximadamente 1,6 mg/ml;
a una temperatura ambiente de aproximadamente
25ºC;
(2) recuperación de la fase sólida resultante;
y
(3) eliminación del disolvente.
Los ejemplos de cristalización de más arriba son
para procedimientos llevados a cabo a temperatura ambiente. Como
pueden apreciar aquellos expertos en la técnica, la cantidad de agua
necesaria para obtener la Forma I en cualquier mezcla de disolvente
orgánico variará con la temperatura, puesto que cambios en la
temperatura alterarán la solubilidad del soluto. Por ejemplo,
cuando se usa acetato de isopropilo para obtener la Forma I, pueden
estar presentes las siguientes cantidades de agua a las temperaturas
indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir la Forma polimorfa II de
la finasterida, que comprende las etapas de:
(1) cristalización a partir de una mezcla de
finasterida en un disolvente orgánico y agua, en el que el
disolvente orgánico es ácido acético glacial, y el porcentaje en
peso de agua en la mezcla del disolvente es menos de
aproximadamente el 83%, o en el que el disolvente orgánico es
acetato de etilo y la cantidad de agua en la mezcla de disolvente
es mayor de aproximadamente 3,5 mg/ml, o en el que el disolvente
orgánico es acetato de isopropilo, y la cantidad de agua en la
mezcla del disolvente es mayor de aproximadamente
1-6 mg/ml, de forma que la cantidad de agua y
disolvente orgánico en la mezcla sea suficiente para conseguir que
se exceda la solubilidad de la forma solvatada de la finasterida y
que la forma solvatada de la finasterida sea menos soluble que
cualquier otra forma de finasterida en la mezcla;
(2) recuperación de la fase sólida resultante;
y
(3) eliminación del disolvente.
Cuando se obtiene la Forma II en un disolvente
miscible con agua, el porcentaje en peso de agua usado en la mezcla
de disolvente será menor que la usada para obtener la Forma I en el
mismo disolvente miscible con el agua. Por ejemplo, para obtener la
Forma II de la finasterida en una mezcla de ácido acético
glacial/agua, el porcentaje en peso de agua en la mezcla de
disolventes es menor de aproximadamente un 83%, a una temperatura
ambiente de aproximadamente 25ºC.
Por otra parte, cuando se usa un disolvente
inmiscible con agua tal como acetato de etilo o acetato de
isopropilo para obtener la Forma II, entonces la cantidad de agua
usada en la mezcla de disolventes será más mayor que la usada para
obtener la Forma I en el mismo disolvente orgánico. Por ejemplo,
para obtener la Forma II de la finasterida en una mezcla de acetato
de etilo/agua, la cantidad de agua usada es mayor de aproximadamente
3,5 mg/ml, y en una mezcla de acetato de isopropilo/agua, la
cantidad de agua usada es mayor de aproximadamente 1,6 mg/ml, ambos
a una temperatura ambiente de aproximadamente 25ºC. Como se ha
explicado más arriba, aquellos expertos en la técnica se darán
cuanta que los cambios en la temperatura pueden afectar la cantidad
de agua necesaria para obtener la Forma II en cualquier mezcla de
disolventes dada.
Los siguiente ejemplos ilustran procedimientos
para obtener las Formas polimorfas I y II de la finasterida
(Proscar®, MK 906) y algunos datos de caracterización. Los
siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más detalles para
preparar los compuestos de la presente invención. No se pretende que
los ejemplos sean limitaciones del alcance de la presente invención
de ningún modo, y no deben interpretarse así.
Ejemplo
ilustrativo
La Forma I de la finasterida se puede preparar
por disolución de la finasterida en ácido acético glacial
(aproximadamente 100 mg/ml) y adición de agua con agitación hasta
que el % en peso de agua iguale o exceda el 84%. La fase sólida
resultante se recoge por filtración y se seca a vacío y a
aproximadamente 50ºC. La Forma I resultante se caracteriza por una
curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC), a una velocidad
de calentamiento de 20ºC/min y en un vaso cerrado, presentando una
endoterma secundaria con una temperatura pico de aproximadamente
232ºC, una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente
223ºC con un calor asociado de aproximadamente 11 julios/g y por
una endoterma de fusión principal con una temperatura pico de
aproximadamente 261ºC, una temperatura de inicio extrapolada de
258ºC con un calor asociado de 89 J/g. El diagrama de difracción de
rayos-X en polvo se caracteriza por
separaciones-d de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55,
4,31, 3,85, 3,59 y 3,14. El espectro de FT-IR (en
KBr) muestra bandas a 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 y 688 cm^{-1}.
Las solubilidades en agua y ciclohexano a 25ºC son de 0,05+0,02 y
0,27+0,05 mg/g respectivamente.
Se puede preparar la Forma I de la finasterida
por recristalización en acetato de etilo seco (H_{2}O<1 mg/ml)
y acetato de isopropilo, a temperatura ambiente (\approx 25ºC).
Los sólidos aislados se secan a vacío, a aproximadamente 50ºC y
tienen los mismos datos de caracterización física que los dados más
arriba.
La Forma II de la finasterida se puede preparar
por disolución de la finasterida en ácido acético glacial
(aproximadamente 100 mg/ml) y adición de agua con agitación, hasta
que el % en peso de agua se iguale a aproximadamente un 75%, pero
no excede el 80%. La fase sólida resultante se recoge por filtración
y se seca a vacío, a aproximadamente 100ºC. La Forma II resultante
se caracteriza por una curva de DSC, a una velocidad de
calentamiento de 20ºC/min y en un vaso cerrado, presentando una
única endoterma de fusión con una temperatura pico de
aproximadamente 261ºC, una temperatura inicial extrapolada de
aproximadamente 258ºC, con un calor asociado de aproximadamente 89
J/g. El modelo de difracción de rayos-X en polvo se
caracteriza por espaciados-d de 14,09. 10,36, 7,92,
7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 y 3,25. El espectro
de FT-IR (en KBr) muestra bandas a 3441, 3215,
1678, 1654, 1597, 1476 y 752 cm^{-1}. Las solubilidades en agua y
ciclohexano a 25ºC son 0,16+0,02 y 0,42+0,05 mg/gm
respectivamente.
Además, la Forma II de la finasterida se puede
preparar por recristalización en acetato de etilo que contiene
entre aproximadamente 3,5 y 30 mg/ml de agua, o en acetato de
isopropilo que contiene entre aproximadamente 1,6 y 15 mg/ml de
agua, a temperatura ambiente (\approx 25ºC). Los sólidos aislados
se secan a vacío a aproximadamente 80ºC y tienen los mismos datos
de caracterización física que los dados más arriba.
Claims (2)
1. Un procedimiento para producir la forma
polimorfa I de la
17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
que comprende las etapas de:
(1) cristalización a partir de una mezcla de
finasterida en:
- (a)
- una mezcla de acetato de etilo y agua, en la que la cantidad de agua en la mezcla de disolventes es como mucho de aproximadamente 3,5 mg/ml; o
- (b)
- una mezcla de acetato de isopropilo y agua, en la que la cantidad de agua en la mezcla de disolventes es como mucho de aproximadamente 1,6 mg/ml;
a una temperatura ambiente de aproximadamente
25ºC;
(2) recuperación de la fase sólida resultante;
y
(3) eliminación del disolvente de la misma.
2. Un procedimiento para producir la Forma
polimorfa II de la
17\beta-(N-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5\alpha-androst-1-en-3-ona
que comprende las etapas de:
(1) cristalización a partir de una mezcla de
finasterida en un disolvente orgánico y agua, en la que el
disolvente orgánico es ácido acético glacial, y el porcentaje en
peso de agua en la mezcla de disolventes es de menos de
aproximadamente un 83%,
o en la que el disolvente orgánico es acetato de
etilo, y la cantidad de agua en la mezcla de disolventes es de más
de aproximadamente 3,5 mg/ml,
o en la que el disolvente orgánico es acetato de
isopropilo, y la cantidad de agua en la mezcla de disolventes es de
más de aproximadamente 1,6 mg/ml, de forma que la cantidad de
disolvente orgánico y agua en la mezcla es suficiente para
conseguir que se exceda la solubilidad de la forma solvatada de la
finasterida y que la forma solvatada de la finasterida sea menos
soluble que cualquier otra forma de finasterida en la mezcla;
(2) recuperación de la fase sólida resultante;
y
(3) eliminación del disolvente de la misma.
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