BG99637A - Метод за получаване на финастерид - Google Patents
Метод за получаване на финастерид Download PDFInfo
- Publication number
- BG99637A BG99637A BG99637A BG9963795A BG99637A BG 99637 A BG99637 A BG 99637A BG 99637 A BG99637 A BG 99637A BG 9963795 A BG9963795 A BG 9963795A BG 99637 A BG99637 A BG 99637A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- water
- finasteride
- organic solvent
- mixture
- solvent
- Prior art date
Links
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 halide salt Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 15
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 12
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical group CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 claims 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N hexan-2-one hydrate Chemical compound O.CCCCC(C)=O ZRJUCHNILNOEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940072254 proscar Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000000520 4-azasteroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010639 Bodroux reaction Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N phenylseleninyl benzeneseleninate Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se](=O)O[Se](=O)C1=CC=CC=C1 FHPZOWOEILXXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- H—ELECTRICITY
- H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
- H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
- H04N5/00—Details of television systems
- H04N5/74—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor
- H04N5/7416—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal
- H04N5/7458—Projection arrangements for image reproduction, e.g. using eidophor involving the use of a spatial light modulator, e.g. a light valve, controlled by a video signal the modulator being an array of deformable mirrors, e.g. digital micromirror device [DMD]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Multimedia (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване нафинастерид (2) в полиморфна форма. По метода естерът 17 -карбоалкокси-4-аза-5 -андрост-1-ен-3-он взаимодейства с трет.-бутиламиномагнезиев халогенид при молно съотношение най-малко 2:1, в среда на инертен органичен разтворител и в азотна атмосфера, като температурата на реакционната смес се поддържа най-малко 250С, след което се изолира реакционният продукт финастерид (2).
Description
МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ФИНАСТЕРИД Предшестващо състояние в а техниката финастеридът, предлаган от Merck & Co., Inc под търгоВската марка PROSCAR®, представлява 173-(N-mpem-6ymuA карбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он и е инхибитор на 5аредуктазата при лечение на акне, хирсутизъм (прекомерно окосмяване) у жените, и особено на доброкачествена хиперплазия на простатата. Виж US Patent 4,760, 071 (1988), чието цяло описание е включено тук като справка.
Синтезът на финастерид в US Patent 4,760,071 включва взаимодействие на 17 р-(2-пиридилтио)карбоксилат на 4-аза-5аандрост-1-ен-З-он с t-бутиламин. В Synthetic Communications, 30 (17), ρ. 2683-2690 (1990), чието цяло описание е включено тук като справка, е описан друг синтез на финастерид, състоящ се във взаимодействие на 17-ацилимидазол на 4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он с tбушиламин.
Тези две реакции, обаче, изискват използването на хетероциклени ароматни амини, които са скъпи и изискват съобразяване с екологичната чистота и токсичност И двете междинни съединения са получени от 17р-карбоксилна киселина.
Реакцията на Bodroux, описана от F. Bodroux в справочниците, Bull Soc. Chim France 33, 831 (1905); 35, 519 (1906); 1, 912 (1907); Compt. Rend. 138, 1427 (1904); 140, 1108 (1905); 142, 401 (1906) описва взаимодействието на магнезиевохалидни соли на амини с естери. Няма, обаче описание или указания за това, че реакцията може да бъде приложена при взаимодействието на пространствено запречени амини, например взаимодействие па t-бупшламин със етерично запречен естер, такива като 1.
Това, което се търси в тази област на техниката, е метод за синтезиране на финастерид, който е екологично чист и нетоксичен и при който не се използва ароматен амин. За предпочитане е, изходното съединение да бъде 17-β естер(1), с което може да се елиминира един етап от процеса на получаване на цитираните погоре хетероциклени междинни съединения.
Същност на изобретението
С това изобретение се осигурява метод за получаване на финастерид 2:
където R е Cj-Сю с права верига, разклонен или цикличен алкил, незаместен или заместен с един или повече фенила, включващ етапите на:
(1) взаимодействие на естера 1 с t-бутиламиномагнезиев халид, при което моларното съотношение на третичния бутиламиномагнезиев халид и естера е най-малко 2:1, в среда на инертен органичен разтворител и в азотна атмосфера;
(2) поддържане на температурата на реакционната смес поне 10°С; и (3) изолиране на реакционния продукт финастерид 2.
Изобретението осигурява също междинни съединения, приложими при синтезирането на финастерид. Освен това се предлага и метод за синтезиране, включително разделяне и изкристализиране, на някои полиморфни Хфистални форми на финастерид а, както и на самите полиморфни форми.
Подробно описание на изобретението
Установено бе, че 17р-карбоалкокси естерът на 4-аза-5аандрост-1-ен-З-он (1) може да реагира с t-бутиламин едновременно с алкил/арилмагнезиев халиден реагент, например етилмагнезиев бромид, като магнезиевохалидният реагент и t-бутиламинът са в моларно съотношение поне 2:1 спрямо естера (1), при което се получава с добър добив финастерид. При реакцията между алкил/арилмагнезиевия халид и t-бутпламина се получава tбутиламиномагнезиев халид. Един мол от t-бутиламиномагнезиевия халид може да бъде използван за депротонизиране на естерния Апръстенен лактам, което е сързапо с разтваряне на стероида, втори мол е необходим за реакцията на амидиране, а трети мол може да бъде използван за депротонизиране на новообразувания амид. В друг вариант естерът (1) може да бъде депротонизиран отделно с реагент на Grinard и след това да бъде подложен на взаимодействие с два мола t-бутиламиномагнезиев халид, за да се извърши реакцията на амидиране.
Като друга възможност, t-бутиламиномагнезиевият халид може първо да бъде получен при стайна температура в същия или в отделен съд и след това да взаимодейства с 4-аза-стероидния естер 1 при моларно съотношение халиден реагент : естер най малко 3:1, за предпочитане последвано от нагряване, до например около 100°С. Като допълнителна възможност t-бутилмагнезиевият халид може да се получи в същия или в отделен съд при моларно съотношение с естера 1 2:1 и след това да взаимодейства с естера 1, който предварително е бил в контакт със същия или с различен реактив на Grignard в моларно съотношение 1:1, за депротонизиране и превръщане на естера в разтворимо състояние.
При едно специално изпълнение на изобретението, методът за получаване на финастерид 2 включва следните етапи:
(1) взаимодействие 6 един съд на 4-аза-стероидния естер 1 с t-бутиламин и алифатен/арилмагнезиев халид в инертен органичен разтворител, в инертна атмосфера, при температура в интервал от -20° до 10°С и при разбъркване на реакционната смес до получаване на t-бутилмагнезиев халид in situ, при моларно съотношение с естер 1 най-малко 3:1, като при това се изключва взаимодействието на естера с алифапшия/арилмагнезиевия халид до образуване на съответните нежелани кето- и алкохолни продукти.
(2) нагряване на реакционната смес до 15°C - 100°С, при което естерът взаимодейства с t-бутиламиномагнезиевия халид, и (3) изолиране на споменатия продукт финастерид 2 (където t-Bu означава t-бутил).
Междинната магнезиевохалидна сол на 4-аза-стероид 1 има следната формула:
Мдхалид където R е СрСю е линеен, разклонен или цикличен алкил, незаместен или заместен с един или повече фенила.
Изходният естер 1 и неговото синтезиране са описани в US Patent 4,760071. Съединението, използвано за образуване на 1, е известен стероиден естер, наситен на позиции' 1,2, които се дехидрогенира с дехидрогениращо съединение, например бензенселенов анхидрид, в кипящ на обратен хладник хлорбензен.
Изходният естер може да бъде съединение, в което R е СрСдо линеен, разклонен или цикличен алкил, като алкилната верига може евентуално да бъде заместена с един или повече фенила. Естерната част включва, например, метил (Ме), етил (Et), пропил, бутал, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, изо-пропил (i-Pr), изобутил (i-Bu), третичен бутал (t-Bu), вторичен бутал (s-Bu), изопентил, циклохексил и други подобни, както и бензил -СЕЬСЕЬ-фснил, -СНоСНзСНз-фенил, и подобна R обикновено е алкил с права верига, незаместен или моно-заместен с фенил, и по-специално с метил. Могат също, но не се изисква, да бъдат използвани и алкилни групи с по-дълга верига.
Т-бутиламинът и алифатначт/арилмагнезиевачт халид поотделно се използват в моларно съотношение спрямо естера (1) най-малко 3:1, така че да се получи моларно съотношение на tбутиламиномагнезиев халид към естера (1) 3:1 и за предпочиmane моларно отношение 3.5:1 go 5.5:1, с което да се осигури правилно и пълно превръщане на (1) в (2) и за да се сведат до минимум онечистванията. Реакцията може механично да се онагледи като взаимодействие на 3 мола t-бушиламиномагнезиев халид, образуван чрез взаимодействието между алкил/арилмагнезиевия халид и t-бушиламина с един мол от естера (1). По друг начин реакцията може да се онагледи и като взаимодействие на два мола от t-бутиламиномагнезиевия халид с един мол от магнезиевохалидната сол на естера (1).
Алкил/арилмагнезиевият халид е от обичайно използваните и може да бъде избран измежду тези, при които:
(1) алкил/арилната част представлява Cj-Cjs линеен разклонен или цикличен алкил, например, метил, етил, пропил, изопропил, п-бушил, sec-бутил, t-бутил, хексил, циклохексил, октил, децил, додецил, тетрадецил, октадецил, бензил, алил, винил, ешинил и др. подобни; и (2) арилната част представлява фенил или моно-, ди- или три-заместен фенил, където заместителите могат да включват CjС4 алкил, С4-С4 алкокси, например, метил, метокси, флуоро и др. подобни.
Халидът представлява хлорид, бромид, флуорид или йодид и поспециално бромид или хлорид и още по-специално бромид. Предпочитан е етилмагнезиевият бромид. Терминът ’'алкил/ арилмагнезиев халид включва алкилмагнезиев халид и арилмагнезиев халид.
Използваният разтворител е обичаен разтворител на Grignard и може да бъде Сд-Сд линеен u.w цикличен етер, Включително диешилов етер, ди-п-бутилов етер, диметоксиетан, тетрахидрофуран, диоксан и др. подобни. Разтворителят трябва да бъде сух в условията на реакцията, като последната обикновено се провежда в инертна атмосфера, например сух азот, при разбъркване.
Първоначално реакцията се провежда при температура, подходяща за получаване на реакционния продукт, след което може да продължи, например, при между около -40°С и 40°С или по-точно при понижена температура, например, от около -20° до 10°С по време на:
(1) взаимодействието на t-бутиламина с алкиларилмагнезиевия халид до образуване на t-бутиламиномагнезиев халид, и (2) взаимодействието между естера 1 и t-бутиламиномагнезиевия халид (или реактива на Grignard) до образуването на магнезиевохалидната сол на естера 1.
След това реакционната смес се разбърква и поддържа при температура, подходяща за протичането на процеса амидиране. Реакционната смес може да се остави да се шемперира до температура, например, 10°С или до стайна температура, като впоследствие може да бъде загрята до около 100°С ти до температурата на кипене на разтворителя. Обикновено времето за нагряване е от 2 до 12 часа.
Друга възможност е, t-бутиламиномагнезиевият халид да бъде получен предварително при стайна температура и след това да взаимодейства с 4-аза-естерния стероид (1) също при стайна температура.
Методът за получаване на суровия финастерид, както и апаратурата, използвана за изпълнението му, са от обичайно използваните. За пречистване на финастерида най-общо могат да бъдат използвани хроматография върху силикагел и/или прекристализация из подходящ разтворител, например метилен хлорид/етилацетат или оцетна киселина/вода.
Редът на прибавяне на естера, на t-бушиламина и на алкил/ арилмагнезиевия халид може успешно да се променя и обръща по желание. По-точно t-бупшламинът, преди взаимодействието си с естера 1, може да взаимодейства първо с алкил/арилмагнезиевия халид до предварителното образуване на t-бушиламиномагнезиев халид.
Следващите примери илюстрират метода съгласно изобретението,без да представляват някакво ограничение или да стесняват обхвата или същността на описаното изобретение.
1.t-BuNH2 2 EtMgBr.
THF/кипене на обратен хладник 12 часа
I н н
В колба, снабдена с окачена бъркалка, с отвор за подаване на азот и с обратен хладник, се поставят 840 ml сух тетрахидрофуран и 20.0 g Δΐ-метилов естер (1). Получената в резултат на това суспензия се охлажда от -5°С до -10°С и се прибавят 27.6 ml tбутиламин. Прибавя се разтвор на етилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран (122 ml, 2 М), като температурата на реакционната смес се поддържа под 10°С. Реакционната смес се загрява на обратен хладник до кипене в продължение на 12 часа и се прибавя студен (10°С) 25 %-ен разтвор на амониев хлорид във вода. Сместа се затопля до 25°С и се оставя да се разслои. Тетрахидрофурановият разтвор се отделя и се концентрира чрез дестилация при нормално налягане до обем 200 ml и реакционният продуктът изкристализира при прибавянето на приблизително 600 ml разреден воден разтвор на HCL Полученото 6 резултат на това бяло вещество се изолира чрез филтруване и се изсушава във вакуум npu 70°C go получаването на 21.7 g (97% добив) на финастерид. Полученият финастерид може да се пречисти по обичайните методи, например чрез прекристализация из метиленхлорид/ етилацетат или оцетна киселина/вода; температура на топене 261° С.
Пример 2
В колба, снабдена с окачена бъркалка, с отвор за подаване на азот и с обратен хладник, се поставят 516 ml сух тетрахидрофуран и 27.6 ml t-бутиламин. Разтворът се охлажда до 10°С и се прибавят 244 ml 1 М разтвор на етилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран, като температурата се поддържа под 30°С. Прибавя се суспензия, която съдържа 10.0 g Л^метил естер 1 в 100 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник при кипене в продължение на 4 часа и се прибавя студен (10°С) 25% разтвор на амониев хлорид във вода. Сместа се темперира до 25°C и се оставя да се разслои. Тетрахидрофурановият разтвор се разделя, концентрира се чрез дестилация при нормално налягане до обем 200 ml и се прибавят 200 ml разредена НС1, при което реакционният продуктът изкристализира. Полученото в резултат на това бяло твърдо вещество се изолира чрез филтруване и се суиш във вакуум при 70°С до получаването на 21.6 g (97% добив) финастерид.
Полиформизът може да се дефинира като способността на едно и също химическо вещество да съществува в различни кристални структури. Различните структури се обозначават като полиморфи, полиморфни модификации или форми. Установено е, че финастеридът съществува попе в две несолватирани полифорфни форми, форма I и форма И, всяка от които може да бъде получена чрез прецизен кантрол на условията на кристализация.
Полиморфната Форма I може да се получи посредством:
(1) кристаризация из смес на финастерид в органичен разтворител и 0% или повече тегловни процента вода, така че количеството на органичниа разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се увеличи разтворимостта на несолвашираната форма на финастерида (форма I) и несолвашираната форма на финастерида да бъде по-слабо разтворима от всяка друга форма на финастерида в сместа;
(2) изолиране на получената в резултат на това твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворителя.
Органичните разтворители, които могат да бъдат използвани в този метод, включват всички разтворители, в които финастеридът е разтворим. Примерите на органични разтворители включват, например, тетрахидрофуран, органични киселини, етилацетат (EtOAc), толуен, изопропилацеташ и други подобни. Нещо повече, органичният разтворител може да бъде един от тези, които са известни в съответната област на техниката като водосмесими. Терминът водосмесим разтворител, в смисъла в който е използван тук, е предназначен за означаване на разтворители, които не образуват двуфазна система с водата в условията, подходящи за кристализацията на разтворимите полиморфи. Например, водосмесимите разтворители включват, но без да се ограничават до тях, тешрахидрофуранът и органичните киселини, такива като мравчена, оцетна киселина, пропионова киселина и други подобни. Също органичният разтворител може да бъде един от тези, известни в тази област на техниката като несмесваеми с вода. Терминът несмесваеми с вода разтворители, в смисъла, в който е използван тук, е предназначен за означаване на разтворители, които образуват двуфазна система с водата в условията, подходящи за кристализиране на разтворимите полиморфи. Например, несмесваеми с вода разтворители включват, но без да се ограничават до тях, толуен, етилацетат, изопропилацетат и др. подобни.
Когато в описания по-горе метод се използват смесими с вода разтворители, полиморфната форма I на финастерида може да се получи при използване на сравнително водна смес от разтворители, например при използване на ледена оцетна киселина за получаването на форма I, при стайна температура около 25°С, могат да се включат около 83% или повече тегловни процента вода.
Когато се използват органични разтворители, които общо взето се считат за несмесваеми с вода, например толуен, етилацетат, изопропилацетат и др. подобни, описаният по-горе метод за получаване на форма I се осъществява в относително сух разтворител. Например, при получаването на форма I на финастерид в смес етилацетат/вода, количеството на използваната вода е най-много около 3.5 mg/ml, а в смес на изопропил/вода, количеството на използваната вода е най-много около 1.6 mg/ml, като и в двата случая температурата е стайната - около 25°С.
Посочените по-горе примери на кристализация се отнасят за извършвани при стайна температура процедури. Както може да се оцени от експерта в дадената област, количеството на водата, необходимо за получаването на форма I във всяка дадена смес с органичен разтворител, може да се променя с температурата, тъй като измененията в температурата водят до промени в разтворимостта на разтвореното вещество. Например, когато за получаване на форма I се използва изопропилацетат, количеството на водата при посочените температури е както следва:
| Температура 1.4°С 6°С 12°С | Количество вода 0.8 mg/ml вода ил по-малко 0.9 mg/ml или по-малко 1.0 mg/ml или по-малко |
18°С 1.3 mg/ml или по-малко
Полиморфнаша форма I може да се получи посредством нагряване иа форма II на финастерида до най-малко около 25°С във вода или в органичен разтворител за време, достатъчно за пълното превръщане на форма II във Форма I и изолиране на получената в резултат на това твърда фаза, например чрез филтруване.
Полиморфиаша форма II може да се получи посредством:
(1) кристализация из смес на финастерид в органичен разтворител и вода, така че количеството на органичния разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се увеличи разтворимостта на солватираната форма на финастерида и солватираната форма на финастерида да е по-малко разтворима от всяка друга форма на финастерида в сместа;
(2) изолиране на получената в резултат на това твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворителя.
Използваните в този метод органични разтворители са съгласно описаното по-горе, и по подобен начин включват водосмесими и несмесваеми с вода разтворители. Но, когато се получава форма II във водосмесим разтворител, тегловният процент на използваната вода в сместа от разтворители ще бъде по-малък от този, използван за получаването на форма I в същия водосмесим разтворител. Например, за получаването на форма II на финастерида при стайна температура - около 25°С, в смес ледена оцетна киселина/водна тегловният процент на водата в сместа от разтворители е по-малък от около 83%.
Нещо повече, когато несмесваем с вода разтворител, такъв като етилацетат или изопропилацетат, се използва за получаването на форма II, количеството на използваната вода в сместа от разтворители ще бъде повече от това, използвано за получаването на форма I на финестерида в същия органичен разтворител. Например, за получаването на форма II на финестерида в смес етилацетат/вода количеството на използваната вода е по-голямо от около 3.5 mg/ml, а в смес изопропилацетат/ вода количеството на използваната вода е по-галямо от около 1.6 mg/ml, като и в двата случая температурата е стайната - около 25° С. Както беше споменато по-горе, специалистът в дадената област на техниката може да прецени, че промените в температурата могат да повлияят върху количеството вода, необходимо за получаването на форма II във всяка една смес от разтворители.
Полиморфната форма II може също да се получи чрез нагряване на полиморфната форма I на финастерида до най-малко около 150°С за време, достатъчно за пълното превръщане на Форма I във форма II, например около един час, и изолиране на получената 6 резу.хтат на процеса твърда фаза.
Следните примери илюстрират методи за получаване на полиморфните форми I и II на финастерид a (Proscar®, МК 906) и някои характеризиращи ги данни). Примерите са предназначени за по-нататъшно илюстриране на подробностите при получаването на съединенията съгласно настоящето изобретение. Те, обаче, нямат за цел да ограничават обхвата на изобретението и не трябва да бъдат тълкуВани по този начин.
Пример 3 финастерид форма I може да се получи посредством разтваряне в ледена оцетна киселина (са. 100 mg/ml) и прибавяне на вода при разбъркване, докато тегловният процент на водата достигне или надвиши 84%. Получената в резултат на това твърда фаза се отделя чрез филтруване и се суши във вакуум при около 50°С. Получената при това форма I се характеризира с диференциална сканирана калориметричиа крива (DSC) при скорост на нагряване
20°С/мин 8 затворена кювета и показва минимална ендотерма с температурен пик около 232°С, с екстраполирана начална температура около 223°С, със съответстваща топлина около 11 J/gm и с основна ендотерма на топене с температурен пик около 261 °C, с екстраполирана начална температура около 258°С, със съответстваща топлина окло 89 J/gm Дифракционната Х-лъчева рентгенограма на прахообразна проба се характеризира с dотмествания на: 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 и 3.14. FT-IR спектърът (в КВг) показва ивици при 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 cm1. Разтворимостта във вода и в циклохексан при 25°С е съответно 0.05+0.02 и 0.27+0.05 mg/g.
форма I на финастерида може да се получи също така и посредством прекристализация из сухи (ЩО по-малко от 1 mg/ml) етилацетат и изопропилацетат при стайна температура (около 25° С. Изолираните твърди вещества се сушат във вакуум при около 50° С и имат физични характеристики, аналогични на посочените погоре.
Форма I е получена допълнително и чрез разбъркване на форма II в продължение на една нощ в сух толуол при стайна температура и следващо извличане на получената в резултат твърда фаза, форма I може да се получи също и чрез разбъркване на форма II в продължение на една нощ в сух ацетонитрил при стайна температура и извличане на получената в резултат на това твърда фаза.
Пример 4 форма II на финастерида може да се получи чрез разтваряне на финастерид в ледена оцетна киселина (са. 100 mg/ml) и прибавяне на вода при разбъркване, докато тегловният процент на водата достигне около 75%, но да не надвиши 80%. Получената в резултат твърда фаза се изолира чрез филтруване и се суши във вакуум при около 100°С. Получената 8 резултат на това форма II се характеризира с диференциална сканирана крива (DSC) при скорост на нагряване 20°С/мин в затворена кювета и показва единична ендотерма на топене с температурен пик около 261°С, с есктраполирана начална температура около 258°С със съответстваща топлина около 89 J/g . Дифракционната х-лъчева рентгенограма на прахообразна проба се характеризира с dотмествания на: 14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 и 3.25. FT-IR спектърът (в КВг) показва ивици при 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 . и 752 ст-1. Разтворимостта във вода и в циклохексан при 25°С е съответно 0.16+0.02 и 0.42+0.05 mg/g.
форма II на финастерида може да се получи допълнително и чрез прекристаризация из етилацетат, съдържащ от около 3.5 до 30 mg/ml вода или из изопропилацетат, съдържащ от около 1.6 до 15 mg/ml вода при стайна температура (около 25°С). Изолираните твърди вещества се сушат във вакуум при около 80°С. Те имат физични характеристики, аналогични на посочени по-горе.
Форма II може да се получи също и чрез нагряване па форма I до около 150°С, поддържане на тази температура около един час и следващо охлаждане обратно до стайна температура, форма И, получена по този начин, има характеристики, аналогични на посочени по-горе.
Claims (39)
- (1) кристализация из смес на финастерид в органичен разтворител и 0% или повече тегловни процента вода, така че количеството на органичния разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се получи увеличаване на разтворимостта на несолвашираната форма на финастерида, и солватираната форма на финастерида да бъде по-слабо разтворима 8 сравнение със всички останали форми на финастерида в с сместа;(1) кристализация из смес на финастерид в органичен разтворители 0% или повече тегловни процента вода, така че количеството на органичния разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се получи увеличаване на разтворимостта на несолватираната форма на финастерида, а неразтворимата форма на финастерида да бъде по-слабо разтворима в сравнение със всички останали форми на финастерида в с сместа;(1) кристализация из смес на финастерид в органичен разтворител и вода, така че количеството на органичния разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се получи увеличаване на разтворимостта на солваширанаша форма на финастерида и солватираната форма на финастерида да бъде послабо разтворима в сравнение със всички останали форми на финастерид а в сместа;(1) взаимодействие на естера 1 с t-бутиламиномагнезиев халид, при което моларното съотношение на треппншия бутиламиномагнезиев халид и естера е най-малко 2:1, в среда на инертен органичен разтворител и в азотна атмосфера;1. Метод за получаване на финастерид 2:където R е СЦ-Сю линеен, разклонен или цикличен алкил, незаместен или заместен с един или повече фенила, характеризиращ се с това, че включва етапите на:
- (2) изолиране на получената твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворителя от нея.(2) изолиране на получената твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворителя от нея.(2) изолиране на получената твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворите ля от нея.(2) изолиране на получената твърда фаза; и (3) отстраняване на разтворителя от нея.2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва допълнително етап на взаимодействие на t-бушилакнш с алифатен или с арилмагнезиев халид в среда на органичен разтворител до получаването на t-бутиламиномагнезиев халид преди взаимодействието му с естера 1.(2) поддържане на температурата на реакционната смес поне 10°С; и (3) изолиране на реакционния продукт финастерид 2.
- 3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва допълнително етап на взаимодействие на естера 1 с алифатен или арилмагнезиев халид при температура в интервала от -20°С до 30°С, в среда на органичен разтворител до получаването на магнезиевохалидната сол на естера 1 преди взаимодествието му с t бушиламиномагнезиевия халид.
- 4. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че халидът е избран измежду бромид и хлорид.
- 5. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че алюи/арилмагнезиевият халид включва C-i-C-is линеен, разклонен или цикличен алкил, бензил, алил, винил или ешинил и че арилният радикал е фенил или фенил, заместен с един до пари С4-С4 алкокси или флуоро.
- 6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с тоВа, че алкил/арилмагнезиевият халид е избран измежду алкилмагнезиев бромид или циклоалкилмагнезиев бромид.
- 7. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инертният разтворител е С4-С8 линеен или цикличен етер.
- 8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че инертният органичен разтворител е избран измежду диетилетер, ди-п-бутилетер, диметоксиетан, тетрахидрофуран и диоксан.
- 9. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R е избран измежду метил, етил, пропил и бутил.
- 10. Метод, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че R представлява метал.
- 11. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че моларното съотношение между t-бутиламиномагнезиевия халид и естера 1 е в интервала от около 3.5 до 5.5 към 1.
- 12. Метод, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че моларното съотношение между t-бутиламиномагнезиевия халид и естера 1 е в интервала от около 2:1 до 5:1.
- 13. Съединение с формула:CC6RI н Мдхалид където R е Cj-Cjo линеен, разклонен или цикличен алкил. незаместен или заместен с един или повече фенила.
- 14. Съединение съгласно претенция 13, където халидът е избран измежду бромид и хлорид.
- 15. Съединението е t-бутиламшюмагнезиев халид.
- 16. Съединение съгласно претенция 15, където халидът е избран измежду бромид и хлорид.
- 17. 173-(М-трет-бушилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он със структураMe ^CONHt-Bu кошпо е в полиморфна форма I, получен чрез (1) кристализация из смес на финастерид в органичен разтворител и 0% или повече тегловни процента вода, така че количеството на органичния разтворител и водата в сместа да е достатъчно, за да се получи увеличаване на разтворимостта на несолватираната форма на финастерида, а несолватираната форма на финастерида да бъде по-малко разтворима в сравнение със всички останали форми на финастерида в сместа;
- 18. Съединение, получено както в претенция 17, като органичният разтворител е ледена оцетна киселина и количеството на водата в сместа от разтворители е най-много 3.5 mg/ml
- 19. Съединение, получено както в претенция 17, като органичният разтворител е етилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е най-много 3.5 mg/ml
- 20. Съединение, получено както в претенция 17, като органичният разтворител е изопропилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е най-много 1.6 mg ml.
- 21. 17 р-(№трет-бушилкарбамоил)-4-аза-5а-андрос1п-1-ен-3-он със структураMe .CONHt-Bu които е в полиморфна форма I, получен чрез загряване на форма II на финастерида в органичен разтворител или във вода до температура най-малко 25°С и изолиране на получената твърда фаза.
- 22. Съединение съгласно претенция 21, като разтворителят е избран измежду вода и ацетонитрил.
- 23. 17р-(К-трет-бутилкарбамо1Ьу)-4-аза-5а-андрост--1-ен-3-оп със структураMe .CONHt-BuМе който е 6 полиморфна форма II, получен чрез:
- 24. Съединение, получено както в претенция 23, като органичният разтворител е ледена оцетна киселина и тегловното процентно съдържание на водата в сместа от разтворители е помалко от 83%.
- 25. Съединение, получено както в претенция 23, като органичният разтворител е етилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 3.5 mg/ml
- 26. Съединение, получено както в претенция 23, като органичният разтворител е изопропилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 1.6 mg/ml
- 27. 17 р-(К-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он със структура който е в полиморфна форма II, получен чрез загряване на форма I на финастерида до температура най-малко 150°С.
- 28. 17 р-(№трет-бушилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он полиморфна форма I, охарактеризиран посредством характеристичните абсорбционни ивици, получени от Х-лъчевите дифракционните спектрални d-отмествания на прахообразна пхроба на: 6.44, 5.69, 5.36, 4.89, 4.55, 4.31, 3.85, 3.59 и 3.14; диференциалната сканирана калоримешрична крива, получена при загряване със скорост 20°С/минута, която показва второстепенна ендотерма с температурен пик около 232°С, екстраполирана начална температура около 223°С със съответстваща топлина от около 11 J/gm и основна ендотерма на стапяне с температурен пик при около 261°С, екстраполирана начална температура около 89°С и съответстваща топлина от около 11 J/gm; и FT-IR спектър (в КВг), показващ ивици при 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 cm1; и разтворимост във вода и циклохексанон при 25°С съответно 0.05+0.02 и 0.27+0.05 mg/gm
- 29. 17 р-(№пфет-бутилкарбамоил)-4-аза-5 α-андрост- 1-ен-З-он полиморфна Форма И, охарактеризиран посредством характеристичните абсорбционни ивици, получени от Х-лъчевите дифракционните спектрални d-отмествания на прахообразна проба на: 14.09, 10.36, 7.92, 7.18, 6.40, 5.93, 5.66, 5.31, 4.68, 3.90, 3.60 и 3.25; диференциалната сканирана калоримешрична крива (DSC), получена при загряване със скорост 20оС/минуша, която показва единично ендотермично стапяне с температурен пик около 261°С, екстраполирана начална температура около 258°С и съответстваща топлина от около 89 J/gm; и FT-IR спектър (в КВг), показващ ивици при 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 и 752 спг1; и разтворимост във вода и циклохексанон при 25°С съответно 0.16+0.02 и 0.42+0.05 mg/gm
- 30. Метод за получаване на полиморфна форма I на 17β-(Νтрет-бупшлкарбамоил)-4-аза-5(х-андрост-1-ен-3-он основно в чиста форма, характеризиращ се с това, че включва:
- 31. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е ледена оцетна киселина и тегловното процентно съдържание на водата в сместа от разтворители е помалко от 83%.
- 32. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е етилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 3.5 mg/ml
- 33. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е изопропилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 1.6 mg/ml
- 34. Метод за получаване на полиморфна Форма I на 17β-(Νтрет-бутилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он основно в чиста форма, характеризиращ се с това, че се състои в загряване на форма II на финастерид във вода или в органичен разтворител до температура най-малко 25°С и изолиране на получената твърда фаза.
- 35. Метод за получаване на полиморфна форма II на 17β-(Νтрет-бутилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он основно в чиста форма, характеризиращ се с това, че включва:
- 36. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е ледена оцетна киселина и тегловното процентно съдържание на водата в сместа от разтворители е помалко от 83%.
- 37. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че органичнияш разтворител е етилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 3.5 mg/ml
- 38. Метод съгласно претенция 35, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е изопропилацетат и количеството на водата в сместа от разтворители е повече от около 1.6 mg/ml
- 39. Метод за получаване на полиморфна форма II на 17β-(Νшрет-бутилкарбамоил)-4-аза-5а-андрост-1-ен-3-он основно в чиста форма, характеризиращ се с това, че се състои в загряване на форма I на финастерид до температура най-малко 150°С.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97853592A | 1992-11-19 | 1992-11-19 | |
| US08/010,734 US5468860A (en) | 1992-11-19 | 1993-01-29 | New finasteride processes |
| PCT/US1993/010659 WO1994011387A2 (en) | 1992-11-19 | 1993-11-05 | A process for the production of finasteride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99637A true BG99637A (bg) | 1996-04-30 |
| BG62362B1 BG62362B1 (bg) | 1999-09-30 |
Family
ID=26681536
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99637A BG62362B1 (bg) | 1992-11-19 | 1995-05-16 | Метод за получаване на финастерид |
| BG103170A BG64464B1 (bg) | 1992-11-19 | 1999-02-11 | Метод за получаване на полиморфна форма ii на финастерид |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103170A BG64464B1 (bg) | 1992-11-19 | 1999-02-11 | Метод за получаване на полиморфна форма ii на финастерид |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5468860A (bg) |
| EP (3) | EP0655458B1 (bg) |
| JP (2) | JPH07110875B2 (bg) |
| CN (1) | CN1058018C (bg) |
| AT (2) | ATE177112T1 (bg) |
| AU (1) | AU658774B2 (bg) |
| BG (2) | BG62362B1 (bg) |
| CA (1) | CA2103107C (bg) |
| CY (1) | CY2135B1 (bg) |
| CZ (3) | CZ301160B6 (bg) |
| DE (4) | DE69323754T2 (bg) |
| DK (2) | DK0599376T4 (bg) |
| DZ (1) | DZ1733A1 (bg) |
| ES (2) | ES2072848T3 (bg) |
| FI (4) | FI107450B (bg) |
| GR (4) | GR940300045T1 (bg) |
| HR (2) | HRP931410B1 (bg) |
| HU (2) | HU216195B (bg) |
| IL (1) | IL107574A (bg) |
| IS (2) | IS1692B (bg) |
| LV (2) | LV12212B (bg) |
| MX (1) | MX9307222A (bg) |
| MY (2) | MY110410A (bg) |
| NO (3) | NO305912B1 (bg) |
| PH (1) | PH31120A (bg) |
| RO (2) | RO115164B1 (bg) |
| RU (1) | RU2120445C1 (bg) |
| SI (1) | SI9300603B (bg) |
| SK (2) | SK286488B6 (bg) |
| TW (1) | TW257766B (bg) |
| UA (1) | UA41341C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994011387A2 (bg) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| IT1270660B (it) * | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Poli Ind Chimica Spa | Procedimento microbiologico per la preparazione di 3-oxo-4-azasteroidi-17beta-carbossi sostituiti e uso dei prodotti come inibitori dell'enzima 5alfa-riduttasi |
| US5670643A (en) * | 1995-03-16 | 1997-09-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Method for preparing finasteride |
| US5585383A (en) * | 1995-05-03 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process for crystallizing a 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitor |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| GB2338234B (en) * | 1998-06-10 | 2000-05-03 | Torcan Chemical Ltd | Preparation of finasteride |
| ES2153789B1 (es) * | 1999-07-05 | 2001-10-16 | Raga Consultores S L | Procedimiento para la obtencion de 178-(n-terc-butlcarbamoil)-3-ona-4-aza-esteroides |
| EP1228084A1 (en) * | 1999-11-01 | 2002-08-07 | TORCAN CHEMICAL Ltd | Production of polymorphic forms i and ii of finasteride by complexation with group i or ii metal salts |
| EP1790653A3 (en) * | 2000-09-07 | 2010-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR20030029947A (ko) * | 2000-09-07 | 2003-04-16 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 17-β-(엔-티-부틸카르바모일)-4-아자-5-α-안드로스트-1-엔-3-온의 신규의다형태 및 그 제조방법 |
| PL361014A1 (en) * | 2000-09-07 | 2004-09-20 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Novel polymorphic form of 17-beta-(n-ter.butyl carbamoyl)-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one and a process for preparing it |
| KR100415858B1 (ko) * | 2001-09-22 | 2004-01-24 | 한미약품 주식회사 | 17베타-(엔-3차-부틸카바모일)-3-온 스테로이드 화합물의제조방법 |
| CN100428897C (zh) * | 2002-08-16 | 2008-10-29 | 浙江寿峰堂生物工程有限公司 | 抗疲劳改善亚健康的保健食品及其制备方法 |
| ES2206065B1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-08-16 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de la forma polimorfica i de finasterida. |
| AU2003217439A1 (en) * | 2003-03-19 | 2004-10-11 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of finasteride |
| US7550593B2 (en) * | 2003-07-03 | 2009-06-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of finasteride Form I |
| US20050136015A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | McKie Derrick B. | Topical use of halosalicylic acid derivatives |
| US20070167477A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Mandava Venkata Naga Brahmeswa | Processes to prepare finasteride polymorphs |
| US7531658B2 (en) * | 2006-01-20 | 2009-05-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of 17-N-substituted-carbamoyl-4-aza-androst-1-en-3-ones |
| US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
| KR101324578B1 (ko) | 2006-02-03 | 2013-11-01 | 제이알 켐, 엘엘씨 | 구리 및 아연 조성물을 사용하는 노화 방지 치료법 |
| US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
| US20090076058A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched finasteride |
| US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
| ATE551604T1 (de) * | 2008-05-05 | 2012-04-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur beurteilung der löslichkeit eines kristallinen stoffes in einem polymer |
| CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
| US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| EP0285383B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-03-16 | Merck & Co. Inc. | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| NZ225100A (en) | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
| US5084574A (en) * | 1988-04-18 | 1992-01-28 | Merck & Co., Inc. | Dehydrogenation process |
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
| ES2078447T3 (es) * | 1990-06-15 | 1995-12-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales. |
| EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
| US5120847A (en) † | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
| US5091534A (en) | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
| CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
| US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
| US5468860A (en) * | 1992-11-19 | 1995-11-21 | Merck & Co., Inc. | New finasteride processes |
-
1993
- 1993-01-29 US US08/010,734 patent/US5468860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 SK SK1897-2000A patent/SK286488B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 US US08/411,685 patent/US5652365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 RO RO95-00940A patent/RO115164B1/ro unknown
- 1993-11-05 WO PCT/US1993/010659 patent/WO1994011387A2/en not_active Ceased
- 1993-11-05 IS IS4286A patent/IS1692B/is unknown
- 1993-11-05 CZ CZ20003685A patent/CZ301160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 CZ CZ20003686A patent/CZ301191B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 RO RO99-00785A patent/RO115165B1/ro unknown
- 1993-11-05 SK SK659-95A patent/SK281765B6/sk unknown
- 1993-11-05 CZ CZ19951268A patent/CZ287842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 UA UA95058438A patent/UA41341C2/uk unknown
- 1993-11-05 RU RU95112521A patent/RU2120445C1/ru active
- 1993-11-11 MY MYPI93002365A patent/MY110410A/en unknown
- 1993-11-11 MY MYPI96001019A patent/MY110411A/en unknown
- 1993-11-11 IL IL10757493A patent/IL107574A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-11 TW TW082109464A patent/TW257766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 EP EP95200270A patent/EP0655458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK93203163T patent/DK0599376T4/da active
- 1993-11-12 AT AT95200270T patent/ATE177112T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ES ES95200270T patent/ES2072848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 AT AT93203163T patent/ATE164850T1/de active
- 1993-11-12 DE DE69323754T patent/DE69323754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 EP EP93203163A patent/EP0599376B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE69317856T patent/DE69317856T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP97201712A patent/EP0823436A3/en not_active Withdrawn
- 1993-11-12 ES ES93203163T patent/ES2052476T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE0599376T patent/DE599376T1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE0655458T patent/DE655458T1/de active Pending
- 1993-11-12 DK DK95200270T patent/DK0655458T3/da active
- 1993-11-15 CA CA2103107A patent/CA2103107C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-16 IS IS4094A patent/IS1671B/is unknown
- 1993-11-17 DZ DZ930120A patent/DZ1733A1/fr active
- 1993-11-18 JP JP5289536A patent/JPH07110875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-18 MX MX9307222A patent/MX9307222A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HR HR931410A patent/HRP931410B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 HU HU9303275A patent/HU216195B/hu unknown
- 1993-11-18 AU AU50787/93A patent/AU658774B2/en not_active Expired
- 1993-11-19 PH PH47298A patent/PH31120A/en unknown
- 1993-11-19 SI SI9300603A patent/SI9300603B/sl unknown
- 1993-11-19 CN CN93114530A patent/CN1058018C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-29 GR GR940300045T patent/GR940300045T1/el unknown
- 1994-11-07 HU HU94P/P00041P patent/HU210535A9/hu unknown
-
1995
- 1995-05-16 BG BG99637A patent/BG62362B1/bg unknown
- 1995-05-18 FI FI952422A patent/FI107450B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 NO NO951986A patent/NO305912B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 GR GR950300043T patent/GR950300043T1/el unknown
-
1996
- 1996-09-30 JP JP8259373A patent/JP2742409B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-26 US US08/824,426 patent/US5886184A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-09 GR GR980400749T patent/GR3026577T3/el unknown
- 1998-10-26 LV LVP-98-236A patent/LV12212B/en unknown
-
1999
- 1999-02-01 NO NO19990468A patent/NO307888B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-11 BG BG103170A patent/BG64464B1/bg unknown
- 1999-03-04 GR GR990400546T patent/GR3029554T3/el unknown
- 1999-05-28 NO NO992580A patent/NO307609B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-07 CY CY9900028A patent/CY2135B1/xx unknown
-
2000
- 2000-02-23 LV LVP-00-26A patent/LV12460B/en unknown
- 2000-05-12 HR HR20000295A patent/HRP20000295B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-15 FI FI20010289A patent/FI114800B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 FI FI20010290A patent/FI114215B/fi not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-21 FI FI20040559A patent/FI116941B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG99637A (bg) | Метод за получаване на финастерид | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| US5399757A (en) | Process for the preparation of N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide | |
| IL125770A (en) | A polymorphic form of finasteride and its production | |
| JP3044383B2 (ja) | 含窒素６員環化合物の製造方法 | |
| JP2915068B2 (ja) | ジヒドロフラノン誘導体の製造方法 | |
| HK1008338B (en) | New method of preparation of finasteride | |
| PL186740B1 (pl) | Sposoby wytwarzania polimorficznej formy I i formy II 17beta-(N-t-butylokarbamoilo)-4-aza-5-androst-1-en-3-onu w zasadniczo czystej postaci | |
| JP2973519B2 (ja) | フルジアゼパムの結晶化方法 | |
| KR840000961B1 (ko) | 환상 카르본산류의 제조방법 | |
| JPH08239357A (ja) | シクロヘキシルオキシカルボニルアセトヒドラジド類及びそれを用いた１ｈ−１，２，４−トリアゾール類の製造法 | |
| JP2004161727A (ja) | トリアジン誘導体の製造方法 | |
| JPH05320136A (ja) | ４−ヒドロキシメチルピラゾール類の合成法 |