ES2111065T5 - Procedimiento para producir una dispersion solida. - Google Patents

Abstract

UN SIMPLE Y CONVENIENTE METODO DE FABRICAR UN SOLIDO DE DISPERSION, EL CUAL ELIMINA INCONVENIENTES DEL METODO TRADICIONAL, POR EL USO DE UN EXTRUSOR DE DOBLE HELICE. ESTA INVENCION PERMITE SIMPLE Y FACIL FABRICACION DE UN SOLIDO DE DISPERSION SIN PORTADORES POLIMERICOS QUIMICOS CALENTADOS A TEMPERATURAS MAYORES QUE LOS RESPECTIVOS PUNTOS DE FUSION DE ELLOS Y TAMBIEN SIN USAR NINGUN DISOLVENTE ORGANICO PARA DISOLVER AMBOS PRODUCTOS QUIMICOS. EL SOLIDO DE DISPERSION ASI FABRICADO EXHIBE ELEVADAS CARACTERISTICAS FUNCIONALES.

Description

Procedimiento para producir una dispersión sólida.

Campo técnico

La presente invención trata de un procedimiento para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto en un polímero. Más en particular, la invención trata de un procedimiento para producir una dispersión sólida utilizando un extrusor de doble tornillo, que encuentra su aplicación fundamentalmente en el campo de la producción farmacéutica.

El término "dispersión sólida" se utiliza en la presenta con el significado de una sustancia farmacéutica base que contiene un fármaco, que incluye el fármaco disuelto o dispersado en un polímero.

Técnica anterior

Las dispersiones sólidas se utilizan para aumentar la solubilidad de fármacos, o para controlar la velocidad de liberación de un fármaco desde su forma de dosificación, o para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos, y por tanto resultan de un importante valor comercial.

La tecnología convencional para la producción de una dispersión sólida incluye un proceso de fusión que se caracteriza por la fusión de un fármaco y de un polímero a una temperatura elevada, y luego el enfriamiento del producto fundido hasta su solidificación, un proceso disolvente que se caracteriza por la disolución de un fármaco y un polímero en un disolvente apropiado, y luego la eliminación del disolvente, y un proceso de fusión-disolvente que posee las características de dichos procesos.

Sin embargo, el proceso de fusión presenta la desventaja de que no puede aplicarse a un fármaco o a un polímero que se degrada térmicamente, o que es probable que se degrade térmicamente.

El proceso disolvente está exento de la desventaja anterior del proceso de fusión, pero debido a que emplea un disolvente orgánico, como un alcohol o un disolvente que contiene cloro, este proceso presenta las siguientes desventajas:

(1) cuando se utiliza un alcohol como disolvente, deben proporcionarse unas medidas estrictas para evitar el riesgo de explosión durante la producción;

(2) puesto que los disolventes orgánicos poseen una afinidad por el polímero bastante elevada, no pueden eliminarse con facilidad de las dispersiones sólidas producto;

(3) la eliminación del disolvente necesariamente da como resultado su difusión en la atmósfera, provocando una contaminación atmosférica;

(4) después de la eliminación del disolvente, la dispersión sólida que esté adherida íntimamente a las paredes del recipiente no pueden retirarse con facilidad de éste.

En el documento EP-A-O.240.906 se expone un proceso continuo para pre-formar mezclas farmacéuticas extrusionables. De dicho documento no puede derivarse que por el procedimiento conocido pueda obtenerse una dispersión sólida, ni que se debe utilizar un extrusor de doble tornillo equipado con la paleta.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es establecer un proceso mejorado para producir una dispersión sólida, que haya solucionado las desventajas anteriormente mencionadas de los procesos de fusión y disolvente.

Dicho objeto se cumple mediante la presente invención según la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas se pueden derivar de las sub-reivindicaciones dependientes.

La característica sustantiva de la presente invención reside en el procesamiento del fármaco, del polímero y de otros componentes para lograr una dispersión sólida, utilizando un extrusor de doble tornillo.

La presente invención se describe ahora en detalle.

El extrusor de doble tornillo es un extrusor-granulador de descarga frontal, caracterizado por la utilización de un par de tornillos, que diferencia la máquina del denominado extrusor de un solo tornillo. Para ser más específicos, el extrusor de doble tornillo incluye una unidad de alimentación con medidor, un tambor (cilindro), unos tornillos, un medio de paleta, unos ejes de los tornillos, un medio calentador-refrigerante del tambor, unas boquillas de salida (boquilla de refrigeración, boquilla de calentamiento, boquilla de moldeo), y un cortador del extrusionado, y ofrece una variación libre para una composición de presión y temperatura de moldeo mediante la elección de la geometría de los tornillos, de la velocidad de rotación, y de los tornillos. Además si resulta necesario el tambor puede utilizarse en una variedad de combinaciones de longitud y tipo, según el uso previsto, y su temperatura también puede controlarse según se desee.

Por tanto, el extrusor de doble tornillo procesa el producto de alimentación con dos tornillos, y ofrece un cambio en la combinación de los elementos de tornillos axiales de forma que presenta muchas ventajas definidas frente al extrusor de un solo tornillo, v. Gr.:

(1) en el extrusor de doble tornillo, cada uno de los tornillos influyen entre sí, de forma que le material no gira junto con los tornillo, y por tanto la composición no se ve muy influenciada por las características del material. Por tanto, el extrusor de doble tornillo es capaz de procesar un material rico en aceite, o rico en agua, que no puede ser procesado adecuadamente por el extrusor de un solo tornillo;

(2) comparado con el extrusor de un solo tornillo, el extrusor de doble tornillo es muy superior en fuerza de cizallamiento, en efecto de composición, y en capacidad de transporte. Por tanto, en el procesamiento de una proteína, por ejemplo, la estructurización de la proteína que no puede lograrse con el extrusor de un solo tornillo, puede conseguirse con el extrusor de doble tornillo;

(3) el extrusor de doble tornillo proporciona una calor de fricción del tambor mínimo, y por tanto conduce a una mayor facilidad de control de la temperatura. Como consecuencia el extrusor de doble tornillo es más adecuado para los productos farmacéuticos que son vulnerables a las altas temperaturas.

El polímero que se va a utilizar en la presente invención es como se define en la reivindicación 1.

Ftalato de hidroxiporpilhipromelosa 220824 (HP50), ftalato de hidroxipropilhipromelosa 220731 (HP55), succinato acetato de hidroxiproppilhipromelosa (ACOTA), carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato acetato de celulosa (CAP), copolímero metacrílico LD (L30D55), copolímero metacrílico S (S-100), copolímero de metacrilato de aminoalquilo E (base de recubrimiento gástrica), dietilaminoacetato de poli(vinilacetal) (AEA), etilcelulosa (EC), copolímero metacrílico RS (RS 30D), metilcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC); hidroxipropilhipromelosa 2208 (Metolose 90SH), hidroxipropilhipromelosa 2906 (Metolose 65SH), hidroxipropilhipromelosa 2910 (Metolose 60SH), carboxihipromelosa de sodio (glicolato de sodio de calulosa), dextrina, pululano, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, alginato de porpilmenglicol, polvo de agar, gelatina y glucomanano.

Los polímeros pueden utilizarse de forma independiente, o si resulta necesario, en una combinación dos, o más especies.

El diámetro de partícula de dicho polímero no tiene necesariamente que ser más fino que le tamaño que puede ser introducido en la tolva del cuerpo del extrusor de doble tornillo, y en general no es mayor que 7000 \mum, y preferiblemente no es mayor que 2000 \mum. También pueden utilizarse polímeros de grano mayor triturándolos antes.

Los parámetros de procesamiento, tales como la presión, la temperatura, la velocidad de alimentación del material, las cantidades y velocidades de alimentación del agua, el plastificante y otros aditivos, en la producción del proceso de la invención son dependientes del tipo de fármaco y de polímero, del modelo de extrusor de doble tornillo utilizado. Y de otras condiciones, pero resulta importante seleccionar una combinación de parámetros de forma que el fármaco, el polímero, etc., se mantengan a unas temperaturas por debajo de sus puntos de descomposición, y variar los parámetros de funcionamiento según las características deseadas del producto.

La proporción de composición entre el fármaco y el polímero deben variar dependiendo de la especie de fármaco y de polímero, del objetivo, de las características de la película, etc.. Basándose en cada parte del fármaco, la proporción del polímero es generalmente de 0,1 a 999 partes, preferiblemente de 0,5 a 500 partes, y para lograr unos mejores resultados, de 1 a 50 partes.

Cuando el sistema contiene un fármaco y/o polímero térmicamente lábil, puede añadirse al material una solución o dispersión acuosa de un plastificante, antes de la introducción en el extrusor de doble tornillo, o durante la composición. Puesto que esta práctica disminuye la temperatura de transición del polímero, el ajuste de la temperatura de moldeo puede entonces ser más bajo que los puntos de descomposición del fármaco y del polímero, para evitar la degradación térmica del fármaco y del polímero. Por supuesto, de la misma manera puede añadirse una solución o dispersión acuosa del polímero cuando el sistema no contiene un fármaco o un polímero lábil frente al calor.

Como plastificante que puede utilizarse para disminuir la temperatura de transición del polímero, pueden mencionarse aquellos compuestos que se usan generalmente como plastificantes para composiciones de películas de recubrimiento en el campo farmacéutico. Por ejemplo pueden mencionase los siguientes compuestos:

cetanol, triglicéridos de longitud de cadena media, polioxietilen-polioxiproppilenglicol (Pluronic), macroglicoles (200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000), triacetina, citrato de trietilo (Citroflex), etc..

Debe entenderse que el plastificante que puede utilizarse en la presente invención no se limita a las especies mencionadas anteriormente, sino que puede ser cualquier compuesto que posee la propiedad de disminuir la temperatura de transición del polímero.

El nivel de adición de dicho plastificante depende del tipo de fármaco y de polímero utilizado, pero de forma apropiada des de un 1 a un 80%, y preferiblemente de un 5 a un 50% en relación al polímero.

El procedimiento para la adición del plastificante puede ser la adición directa al sistema que contiene el polímero y el fármaco antes de la composición, o la adición de una solución o dispersión acuosa del plastificante durante el desarrollo del moldeo. No existe ninguna limitación particular en el procedimiento de adición.

El fármaco que puede utilizarse en la presente invención no está particularmente limitado, pero preferiblemente es un fármaco no lábil frente al calor, en particular un fármaco que no se descompone a ninguna temperatura por encima de 50ºC. Como ejemplos de tales fármacos pueden mencionarse, entre otros:

1. Agentes antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios

Indometacina, aspirina, diclofenaco sódico, cetoprofeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, dexametasona, sulfato de sodio de dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, azuleno, fenacetina, isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de benzidamina, fenilbutazona, ácido flufenámico, salicilato de sodio, salicilato de colina, sasapirina (salsalato), clofezona, etodolac.

2. Agentes anti-úlcera

Sulpirida, clorhidrato de cetraxato, gefarnato, maleato de irsogladina, cimetidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina, nizatidina, clorhidrato de acetato de roxatidina.

3. Vasodilatadores coronarios

Nifedipina, dinitrato de isosorbida, clorhidrato de diltiazem, trapidil, dipiridamol, diclorhidrato de dilazep, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1.4- dihidropiridin-3-carboxilato de metilo, verapamil, nicardipina, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de varapamil.

4. Vasodilatadores periféricos

Tartrato de ifenprodil, maleato de cinepazida, ciclandelato, cinarizina, pentoxifilina.

5. Antibióticos

Ampocilina, amoxicilina, cefalexina, succinato de eritromicinetilo, clorhidrato de bacampicilina, clorhidrato de moinociclina, cloralfenicol, tetraciclina, eritromicina.

6. Agentes antimicrobianos sintéticos

Ácido nalidíxicos, ácido piromídico, ácidopipemídico trihidratado, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina, norfloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina, sulfametoxazol-triimetoprim, ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil-1-piperazinil]-4- oxo-4H [1,3]-tiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxílico.

7. Agentes antiespasmódicos

Bromuro de propantelina, sulfato de atropina, bromuro de oxapio, bromuro de timepidio, butilbromuro de escopolmaina, cloruro de trospio, bromuro de butropio, metilsulfato de N-metilescopolamina, metilbromuro de octatropina.

8. Agentes antitusivos y astiasmáticos

Teofilina, aninofiina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de trimetoquinol, fosfato de cedeína, sodio cromoglicato, tranilast, bromhadrato de clobutinol, clorhidrato de fominobeno, fosfato de bempropierina,a hibenzato de tipeppidina, clorhidrato de eprazinona, clorhidrato de clofedanol, clorhidrato de efedrina, noscapina, citrato de carbetapentano, tanato de oxeladina, citrato de isoamilina.

9. Brocodilatadores

Diprofilina, sultado de salbutamol, clorhidrato de clorprenalina, fumarato deformoteriol, sultado de orciprenalina, clorhidrato de pirbuteril, dulfato de hexoprenalina, mesilato de bitolterol, clorhidrato de clenbuterol, sulfato de terbutalina, clorhidrato de mabuterol, bromhidrato de fenoterol, clorhidrato de metoxifenamina.

10. Diuréticos

Furosemida, acetazolamida, triclormetiazida, ciclotiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazidia, etiazidia, ciclopentiazida, espironolactona, triamtereno, clorotiazida, piretanida, mefrusida, ácido etacrínico, azosemida, clofenamida.

11. Relajantes del músculo

Carbamato de clorofenesida, clorhidrato de tolperisona, clorhidrato de eperisona, clorhidrato de tizanidina, mefenesina, clorzoxanona, fenprobamato, metocarboamol, clormezanona, mesilato de pridinol, aflocualona, baclofen, sodio dantroleno.

12. Agentes para mejorar el metabolismo cerebral

Clorhidratao de meclofenoxato.

13. Tranquilizantes secundarios

Oxazolam, diazepam, clotiazepam, medazepam, temazepam, fludiazepam, meprobamato, nitrazepam, clordiazepóxido.

14. Tranquilizantes principales

Sulpirida, clorhidrato de clocapramina, zotepina, cloropromazina, haloperidol.

15. Bloqueadores \beta

Pindilol. Clorhidrato de propranolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidatao de bufetolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de arotinilol, nadolol, clorhidrato de bucumolol, clorhidrato de indenolol, maleato de timolol, clorhidrato de befunolol.

16. Agentes anti-arrítmicos

Clorhidratao de procainamida, disopiramida, ajmalina, sulfato de quinidina, clorhidrato de arpindina, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de mexiletina.

17. Agente anti-gota

Alopurinol, procenecid, colchicina, sulfinpirazona, benzbromarona, bucoloma.

18. Anticoagulantes

Clorhidrato de ticlopidin,a dicumarol, potasio warfarina.

19. Antiepilépticos

Fenitoína, valproato de sodio, metarbital, carbamazepina.

20. Antihistamínicos

Maleato de clorfeniramina, fumarato de clemastina, maquitzina, tartrato de alimemazina, clorhidrato de ciproheptadina.

21. Antieméticos

Clorhidrato de difenidol, metoclopramida, domperidona, mesilato de batahistina, maleato de tribebutina.

22. Agentes antihipertensivos

Clorhidrato de reserpilinato de dimetilaminoetilo, rescinamina, metildopa, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de bunazosina, clorhidrato de clonidina, budralazina, urapidil.

23. Agentes simpatomiméticos

Mesilato de dihidroergotamina, clorhidrato de isopropterenol, clorhidrato de etilifrina.

24. Expectorantes

Clorhidrato de bormhexina, carbocisterína, clohidrato de éster etílico de la cisteína, clorhidrato del éster metílico de la cisteína.

25. Agentes antidabéticos orales

Glibenclamida, tolbutamida, sodio glimidina.

26. Fármacos del sistema cardiovascular

Ubidecarenoma, ATP 2Na.

27. Preparaciones de hierro

Sulfato ferroso, sulfato de hierro seco.

28. Vitaminas

Vitaminas B_{1}, vitamina B_{2}, vitamina B_{6}, vitamina B_{12}, vitamina C, ácido fólico.

29. Agentes terapéuticos para la polaquiuria

Clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidratao de terodilina, clorhidrato de 4-dietilamino.1,
1-dimetil-2-butinil(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglicolato monohidratado.

30. Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina

Maleato de enalapril, alacepril, clorhidrato de delapril.

La dispersión sólida preparada según la invención puede triturarse con facilidad utilizando un molino apropiado, o similar, para proporcionar una dispersión sólida finamente dividida, que puede utilizarse directamente como polvos o gránulos. También puede procesarse para proporcionar una diversidad de formas de dosificación para la administración oral, tales como comprimidos, gránulos, gránulos finos, cápsulas, cápsulas rellenas de una dispersión semi-sólida, cápsulas rellenas con una sustancia oleosa, etc..

En octubre de 1991, se describió una tecnología para la fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada, utilizando un extrusor de un solo tornillo (Capsule News, junio/julio, col. 1, nº 3, Warner-Lambert Co.)

Sin embargo, la tecnología descrita en la anterior referencia bibliográfica es un proceso que utiliza un extrusor de un solo tornillo, que es mucho más interior al extrusor de doble tornillo según se ha indicado en la presente anteriormente, y el producto también es distinto a la dispersión sólida proporcionada por el proceso de la presente invención. Además, la tecnología anterior está pensada para la fabricación de una forma de dosificación de liberación lenta, y esta forma de dosificación de liberación lenta e fabrica a una temperatura elevada.

Por tanto, la anterior tecnología resulta irrelevante para el proceso de la invención, que está pensado para la fabricación de una dispersión sólida que supere las desventajas de los procesos de fusión y disolvente de la técnica anterior.

Efectos de la invención

Según la presente invención, puede proporcionarse una dispersión sólida sin exponer al fármaco no al polímero a una temperatura elevada, y son la utilización de ningún disolvente orgánico.

Según la invención, puede moldearse una dispersión sólida y puede retirarse en forma pura, y puede fabricarse una dispersión sólida de cualquier tamaño y forma, variando el diámetro y la configuración del orificio de descarga de la boquilla.

Además, se superan con éxito otras desventajas de los procesos de fusión y disolvente.

Mejor forma de poner en práctica la invención

Se pretende que los siguientes ejemplos, ejemplos comparativos, y ejemplos de ensayo describan la presente invención con más detalle.

Ejemplo 1

Se pulverizaron quinientos (500) gramos del compuesto A (nombre del compuesto: 2,6 dimentil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1,4-dihidropioridin-3-carboxilato de metilo; éste es aplicable en la presente a partir de aquí), y este polvo base (diámetro de partícula medio: 60 \mum) se mezcló con 2500 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (nombre comercial: AQOAT, AS-MF, Shin-etsu Chemical; éste es aplicable en la presente a partir de aquí). Luego, mientras se añadía una pequeña cantidad de agua, se procesó la mezcla utilizando un extrusor de doble tornillo (KEX-30, Kurimoto Iron Works; éste es aplicable en la presente a partir de aquí) equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 100ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se pulverizó en un molino de muestras (modelo AP-S, Hosokawa Iron Works; éste es aplicable en la presente a partir de aquí), y el polvo finamente dividido obtenido de esta manera se utilizó como muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], en el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 350)]; y en la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo 2

Se mezclaron quinientos (500) gramos de indometacina con 2500 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa (nombre comercial: HPMCP, calidad HF-55F, Shin-etsu Chemical; ésta es aplicable en la presente a partir de aquí), y mientras se añadía una solución acuosa de citrato de trietilo al 50% (p/p) se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se trituró en un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como muestras en el ensayo de liberación, en el análisis de difracción de rayos X de polvo, y en la solubilidad.

Ejemplo 3

Se mezclaron quinientos (500) gramos de indometacina con 1500 g de dietilaminoacetato de poli (vinilacetal) (marca comercial: AEA, HF-55F, Sankyo Organic Chemicals), y mientras se añadía una solución acuosa de triacetina al 50% (p/p) se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 90ºC, y una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Ejemplo 4

Se mezclaron doscientos (200) gramos del compuesto (nombre del compuesto: clorhidrato de 4-dietilamino-1,1-dimetil-2-butinil-(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglicolato monohidratado) con 1600 g de copolímero metacrílico LD (nombre comercial: Eudragit, calidad L30D55, que puede obtenerse en K.K. Higuchi Shokai), y 200 g de almidón de trigo. Luego, mientras se añadía agua (se vertió), se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 100ºC, y una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Ejemplo 5

Se pasaron dos mil (2000) gramos de una mezcla 1:1 (p/p) de indometacina y etilcelulosa (nombre comercial: Ethocel, tipo STD-45, Dow Chemical), y se añadió almidón de trigo en tres niveles de 300 g, 500 g, y 1000 g. Mientras se añadía una solución acuosa de triacetina al 5% (p/p) a una velocidad de 5 ml/min, cada una de las mezclas anteriores se moldeó utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida). Cada uno de los extrusionados se pulverizó en un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido [150-212 \mum (malla 65-100)] se utilizó como muestras de ensayo.

Ejemplo 6

Se mezclaron trescientos (300) gramos de nefidipina con 1500 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía agua, se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 100ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se pulverizó en un molino de muestras y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], en el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo 7

Se mezclaron doscientos (200) gramos de clorhidrato de oxibutinina con 100 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía agua, se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 2 mm \theta x 3, a una temperatura del tambor de 100ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se pulverizó en un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], en el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo 8

Se mezclaron doscientos (200) gramos de clorhidrato de nicardipina con 1000 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía una solución acuosa de propilenglicol al 50% (p/p), se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 2 mm \theta x 3, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una velocidad de extrusión de 200 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se pulverizó en un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], en el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo 9

Se mezclaron quinientos (500) gramos de diclofenaco sódico con 2500 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa, y mientras se añadía una solución acuosa de citrato de trietilo al 50% (p/p), se moldeó la composición utilizando un extrusor de doble tornillo equipado con un orificio de boquilla de 4 mm \theta x 2, a una temperatura del tambor de 80ºC, y a una velocidad de extrusión de 150 rpm, para proporcionar un extrusionado (dispersión sólida).

Este extrusionado se pulverizó en un molino de muestras, y el polvo finamente dividido obtenido se utilizó como muestras en el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], en el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y en la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo comparativo 1

Proceso disolvente

Se pesaron cinco (5) gramos del compuesto A y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo comparativo 2

Se pesaron cinco (5) gramos del nifedipina y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo comparativo 3

Se pesaron cinco (5) gramos del clorhidrato de oxibutinina y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron mediante la adición de 700 ml etanol y 300 ml de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo comparativo 4

Se pesaron cinco (5) gramos del clorhidrato de nicardipina y 25 g de succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)], y la solubilidad [150-212 \mum (malla 65-100)].

Ejemplo comparativo 5

Se pesaron cinco (5) gramos del diclofenaco sódico y 25 g de ftalato de hidroxipropilhipromelosa, y se disolvieron mediante la adición de 700 ml de etanol y 300 ml de cloruro de metileno. Entonces, utilizando un evaporador giratorio se evaporó totalmente el disolvente a 50ºC, para proporcionar un sólido (dispersión sólida). Este sólido se pulverizó en un molino compacto de mesa, y el polvo fino resultante se seleccionó según su tamaño, para proporcionar muestras de ensayo comparativas para el ensayo de liberación [150-212 \mum (malla 65-100)], y el análisis de difracción de rayos X de polvo [paso de 63 \mum (malla 250)].

Ejemplo de ensayo 1

El ensayo de liberación se llevó a cabo con las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 18 producto extrusionado) y en el ejemplo comparativo 1. Tal como aparece en la fig. 1, no se produjo liberación del compuesto A en las condiciones de solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), 900 ml de solución de ensayo, y velocidad de la pala de 100 rpm. Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en las condiciones de solución de ensayo JP 2 (pH 6,8), 900 ml de solución de ensayo, y velocidad de la pala de 100 rpm.

Los anteriores resultados indican que el polvo finamento dividido según el proceso de la invención posee la función de actuar como un producto con revestimiento entérico.

Ejemplo de ensayo 2

Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 1 se sometieron a un análisis de difracción de rayos X de polvo. Según aparece en la fig. 2, los resultados demuestran la desaparición de los picos de los cristales del compuesto A, que habían sido observados con el polvo base y una mezcla física 1:1,

Ejemplo de ensayo 3

Se determinó la solubilidad de la muestra de ensayo preparada en el ejemplo 1. Tal como aparece en la tabla 1, se descubrió un aumento de aproximadamente 4 veces en la solubilidad, cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el ejemplo comparativo 1.

TABLA 1

1

Los resultados de los ejemplos de ensayo 1, 2 y 3 indican que el extrusionado mantiene las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico, y que además se ha convertido en una dispersión sólida.

Ejemplo de ensayo 4

El ensayo de liberación se llevó a cabo con la muestra preparada en el ejemplo 2. Tal como aparece en la fig. 3, no se produjo liberación de indometacina en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).

Ejemplo de ensayo 5

La muestra obtenida en el ejemplo 2 se sometió a una análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 4, los resultados demuestran la desaparición de los picos de cristales de indometacina, que habían sido observados con el polvo base y una mezcla física 1:1.

Ejemplo de ensayo 6

Se determinó la solubilidad de la dispersión sólida preparada en el ejemplo 2 (producto extrusionado). Se descubrió un aumento de aproximadamente 2 veces en la solubilidad, cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente.

Ejemplo de ensayo 7

Se pesó el equivalente de 35 mg de indometacina de la muestra obtenida en el ejemplo 5, y se añadió a 900 ml de solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), y se llevó a cabo el ensayo de liberación con una velocidad de la pala de 100 rpm, utilizando una longitud de onda de medición de 320 nm. El resultado que aparece en la fig. 5 demuestra que se suprimió la liberación de indometacina, y que la velocidad de liberación aumentó cuando se añadía una cantidad creciente de almidón de trigo.

Ejemplo de ensayo 8

El ejemplo de ensayo se llevó a cabo con las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2. Tal como aparece en la fig. 6, no se produjo liberación de nifedipina en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).

Los anteriores resultados indican que el polvo finamente dividido según el proceso de la invención posee la función de actuar como un producto con revestimiento entérico.

Ejemplo de ensayo 9

Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2 se sometieron a un análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 7, los resultados demuestran la desaparición de los picos de los cristales de nifedipina, que habían sido observados con el polvo base y una mezcla física 1:1.

Ejemplo de ensayo 10

Se determinó la solubilidad de los productos sólidos preparados en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2. Según aparece en la tabla 2, se descubrió un aumento de aproximadamente 5 veces en la solubilidad, cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el ejemplo comparativo 2.

TABLA 2

2

Los resultados de los ejemplos de ensayo 8, 9 y 10 indican que el extrusionado que contienen nifedipina mantiene las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico, y que además se ha convertido en una dispersión sólida.

Ejemplo de ensayo 11

El ensayo de liberación se llevó a cabo con las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3. Tal como aparece en la fig. 8, no se produjo liberación de clorhidrato de oxibutinina en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).

Los anteriores resultados indican que el polvo finamente dividido proporcionado por el proceso de la invención posee la función de actuar como un producto con revestimiento entérico.

Ejemplo de ensayo 12

Las dispersiones sólidas obtenidas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3 se sometieron a un análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 9, los diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales de clorhidrato de oxibutinina, que fueron observados con el polvo base y una mezcla física 1:1.

Ejemplo de ensayo 13

Se determinó la solubilidad de las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3. Según aparece en la tabla 3, se descubrió un aumento de aproximadamente 3 veces en la solubilidad, cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el ejemplo comparativo 3.

TABLA 3

3

Los resultados de los ejemplos de ensayo 11, 12 y 13 indican que el extrusionado que contiene clorhidrato de oxibutinina mantiene las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico, y que además se ha convertido en una dispersión sólida.

Ejemplo de ensayo 14

El ensayo de liberación se llevó a cabo con las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4. Tal como aparece en la fig. 10, no se produjo liberación de clorhidrato de nicardipina en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).

Los anteriores resultados indican que el polvo finamente dividido según el proceso de la invención posee la función de actuar como un producto con revestimiento entérico.

Ejemplo de ensayo 15

Las dispersiones sólidas obtenidas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4 se sometieron a un análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 11, los diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales de clorhidrato de nicardipina, que fueron observados con el polvo base y una mezcla física 1:1.

Ejemplo de ensayo 16

Se determinó la solubilidad de las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4. Según aparece en la tabla 4, se descubrió un aumento de aproximadamente 6 veces en la solubilidad, cuando se compara con la sustancia base. Este valor de solubilidad se aproximaba al de la dispersión sólida preparada mediante el proceso disolvente en el ejemplo comparativo 4.

TABLA 4

4

Los resultados de los ejemplos de ensayo 14, 15 y 16 indican que el extrusionado que contiene clorhidrato de nicardipina mantiene las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico, y además se ha convertido en una dispersión sólida.

Ejemplo de ensayo 17

El ensayo de liberación se llevó a cabo con las dispersiones sólidas preparadas en el ejemplo 9 y en el ejemplo comparativo 5. Tal como aparece en la fig. 12, no se produjo liberación de diclofenaco sódico en la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). Por otra parte, se obtuvo una liberación rápida en la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8).

Los anteriores resultados indican que el polvo finamente dividido según el proceso de la invención posee la función de actuar como un producto con revestimiento entérico.

Ejemplo de ensayo 18

Los productos sólidos obtenidos en el ejemplo 9 y en el ejemplo comparativo 5 se sometieron a una análisis de difracción de rayos X de polvo. Tal como aparece en la fig. 13, los diagramas demuestran la desaparición de los picos de los cristales de diclofenaco sódico, que fueron observados con el polvo base y una mezcla física 1:1.

Los resultados de los ejemplos de ensayo 17 y 18 indican que el extrusionado que contiene diclofenaco sódico mantiene las propiedades fundamentales de un producto con revestimiento entérico, y que además se ha convertido en una dispersión sólida.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 muestra los resultados del ensayo de liberación con dispersiones sólidas. La curva que se extiende hasta los 180 minutos desde el comienzo del ensayo representa el resultado generado con la solución de ensayo JP 1 (pH 1,2), y la curva que se extiende después de los 180 minutos desde el comienzo del ensayo representa el resultado obtenido con la solución de ensayo JP 2 (pH 6,8). El tiempo (en minutos) se representa en el eje de abscisas, y la velocidad de liberación (%) del compuesto A se representa en el eje de ordenadas. En la figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 1, y \Box representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 1.

La fig. 2 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de las dispersiones sólidas que contenían el compuesto A. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 1; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 1; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 del compuesto A y succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (ACOTA, calidad AS-MF) (compuesto A:AQOTA = la misma que se utilizó en el ejemplo 1 y en el ejemplo comparativo 1); y el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base del compuesto A. En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

La fig. 3 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían indometacina, preparadas en el ejemplo 2. En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (5) de indometacina.

La fig. 4 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que contenían indometacina. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 2; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida 1:5 de indometacina y ftalato de hidroxipropilhipromelosa (HPMCP, calidad HP-55F) (indometacina:HPMCP = la misma que la utilizada en el ejemplo 2) preparada mediante el denominado proceso disolvente; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de indometacina y HPMCP (indometacina:HPMCP = la misma que se utilizó en el ejemplo 2); y el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base de la indometacina. En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

La fig. 5 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían indometacina, preparadas en el ejemplo 5 en una solución de ensayo JP 1 (pH 1,2). En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) de indometacina. En la figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida mediante la adición de 300 g de almidón de trigo en el ejemplo 5, \Delta representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida mediante la adición de 500 g de almidón de trigo en el ejemplo 5, y \Box representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida mediante la adición de 1000 g de almidón de trigo en el ejemplo 5.

La fig. 6 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían nifedipina, preparadas en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2. En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) de nifedipina. En la figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 6, y \square representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 2.

La fig. 7 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que contenían nifedipina. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 6; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 2; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de nifedipina y succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (ACOTA, calidad AS-MF) (nifedipina:AQOAT = la misma que se utilizó en el ejemplo 6 y en el ejemplo comparativo 2); y el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base de la nifedipina. En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

La fig. 8 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían clorhidrato de oxibutinina, preparadas en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3. En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del clorhidrato de oxibutinina. En la figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 7, y \square representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 3.

La fig. 9 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que contenían clorhidrato de oxibutinina. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 7; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 3; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de clorhidrato de oxibutinina y succinato acetato de hidroxipropilhipromelosa (AQOAT, calidad AS-MF) (clorhidrato de oxibutinina:AQOAT = la misma que se utilizó en el ejemplo 7 y en el ejemplo comparativo 3); y el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base del clorhidrato de oxibutinina. En el eje de abscisas se representa al ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

La fig. 10 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían nicardipina, preparadas en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4. En el eje de abscisas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del clorhidrato de nicardipina. En el figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 8, y \square representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 4.

La fig. 11 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que contenían clorhidrato de nicardipina. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 8; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 4; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de clorhidrato de nicardipina y ftalato de hidroxipropilhipromelosa (HPMCP, calidad HP-55F) (clorhidrato de nicadipina:HPMCP = la misma que se utilizó en el ejemplo 8 y en el ejemplo comparativo 4); y el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base del clorhidrato de nicardipina. En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

La fig. 12 muestra los resultados de un ensayo de liberación con dispersiones sólidas que contenían diclofenaco sódico, preparadas en el ejemplo 9 y en el ejemplo comparativo 5. En el eje de ordenadas se representa el tiempo (en minutos), y en el eje de ordenadas se representa la velocidad de liberación (%) del diclofenaco sódico. En la figura, \bullet representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 9, y \square representa la curva de liberación de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 5.

La fig. 13 muestra los resultados del análisis de difracción de rayos X de polvo, de dispersiones sólidas que contenían diclofenaco sódico. El diagrama de difracción de rayos X de polvo superior representa el diagrama de difracción de rayos X de la dispersión sólida obtenida en el ejemplo 9; el segundo diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una dispersión sólida obtenida en el ejemplo comparativo 5; el tercer diagrama de difracción de rayos X de polvo empezando desde arriba, es el diagrama de difracción de rayos X de una mezcla física 1:5 de diclofenaco sódico y ftalato de hidroxipropilhipromelosa (HPMCP, calidad HP-55F) (diclofenaco sódico:HPMCP = la misma que se utilizó en el ejemplo 9 y en ejemplo comparativo 5); y el diagrama de difracción de rayos X de polvo inferior es el diagrama de difracción de rayos X de la sustancia base del diclofenaco sódico. En el eje de abscisas se representa el ángulo de difracción (2\theta), y en el eje de ordenadas la intensidad de difracción (CPS).

Claims (4)

1. Un proceso para producir una dispersión sólida de un fármaco disuelto o dispersado en un polímero, que se caracteriza por emplear un extrusor de doble tornillo que está equipado con un medio de pala, en el que dicho polímero se selecciona de un grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, ácido metacrílico, copolímero LD, ácido metacrílico copolímero S, metacrilato de aminoalquilo copolímero E, poli(vinilacetal)dietilaminoacetato, etilcelulosa, ácido metacrílico copolímero RS, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, pululan, goma arábiga, goma de tragacanto, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, polvo de agar, gelatina y glucomanano.

2. El proceso según la reivindicación 1, que se lleva a cabo mientras se añade agua, o una solución o dispersión acuosa de un plastificante, al tambor del extrusor de doble tornillo.

3. El proceso según la reivindicación 1, en el cual dicho fármaco se selecciona entre el grupo formado por agentes antipiréticos/analgésicos/antiinflamatorios, agentes antiúlcera, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, antibióticos, agentes antimicrobianos sintéticos, agentes antiespasmódicos, agentes antitusivos/antiasmáticos, broncodilatadores, diuréticos, relajantes del músculo, agentes para mejorar le matabolismo cerebral, tranquilizantes secundarios, tranquilizantes principales, bloqueadores \beta, agentes antiarrítmicos, agentes anti-gota, anticoagulantes, antiepilépticos, antihistamínicos, antieméticos, agentes antihipertensivos, agentes simpatomiméticos, expectorantes, agentes antidiabéticos orales, fármacos del sistema cardiovascular, preparaciones de hierro, vitaminas, agentes terapéuticos para la polaquiuria, e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

4. El proceso según la reivindicación 5, en el cual dichos fármacos se seleccionan entre el grupo formado por indometacina, aspirina, diclofenaco sódico, sulfato de sodio de dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, azuleno, fenacetina, isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de benzidamina, isopropilantipirina, acetaminofeno, clorhidrato de benzidamina, fenilbutazona, ácido flufenámico, salicilato de sodio, salicilato de colina, sasapirina (salsalato), clofezona, etodolac, sulpirida, clorhidrato de cetraxato, gefarnato, maleato de irsogladina, cimetidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina, nizatidina, clorhidrato de acetato de roxatidina, nifedipina, nizatidina, clorhidrato de acetato roxatidiina, nifedipina , dinitrato de isosorbida, clorhidrato de diltiazem, trapidil, dipiridamol, dichorhidrato de dilazep, 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-il)-1,4-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo, verapamilo, nicardipina, clorhidrato de nicardipina, clorhidrato de verapamilo, tartrato de ifenprodilo, maleatao de cinepazida, ciclandelato, cinarizina, pentixifilina, ampicilina, amoxicilina, cefalexina, succinato de eritromicimetilo, clorhidrato de bacampocilina, clorhidrato de minociclina, cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina, ácido nalidíxico, ácido piromídico, ácido pipemídico trihidratado, enoxacina, cinoxacina, ofloxacina, norfloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina, sulfametoxazol-trimetoprim, ácido 6-fluoro-1-metil-7-[4-(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metil-1-piperazinil]-4-oxo-4H[1,3]- tiazeto [3,2-a]quinolin-3-carboxílico, bromuro de propantelina, sulfato de atropina, bromuro de oxapio, bromuro de timepidio, butilbromuro de escopolamina, cloruro de trospio, bromuro de butropio, metilsulfato de N-metilescopolamina, metilbromuro de octatropina, teofilina, aminofilina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidratoa de procaterol, clorhidrato de trimetoquinol, fosfato de codeína, sodio cromoglicato, tranilast, bromhidrato de dextrometorfano, fosfato de dimemorfano, clorhidrato de clobutinol, clorhidrato de fominobeno, fosfato de benproperina, hibenzato de tipepidina, clorhidrato de eprazinona, clorhidrato de clofedanol, clorhidrato de efedrina, noscapina, citrato de carbetapentano, tanato de oxeladina, citrato de isoamilina, diprofilina, sulfato de salbutamol, clorhidrato de clorprenalina, fumarato de formoterol, sulfato de orciprenalina, clorhidrato de pirbuterol, sulfato de hexoprenalina, mesilato de bitolterol, clorhidrato de clenbuterol, sulfato de terbutalina, clorhidrato de mabuterol, bromhidrato de fenoterol, clorhidrato de metoxifenamina, furosemida, acetazolamida, triclormetiazdia, ciclotiazida, clorhidrotiazida, hidroflumetiazida, etiazida, ciclopentiazida, espiromolactona, triamtereno, clorotiazida, piretanida, mefrusida, ácido etacrínico, azosemida, clofenamida, carbamato de clorofenesida, clorhidrato de tolperisona, clorhidrato de eperisona, clorhidrato de tizanidina, mefenesina, clorzoxazona, fenprobamato, metocarbamol, clormezanona, mesilato de prodinol, aflocuallona, baclofen, sodio dantroleno, clorhidrato de meclofenoxato, axozolam, diazepam, clotiazepam, medazepam, temazepam, fludiazepam, meprobamot, nitrazepam, clordiazepóxido, sulpirida, clorhidrato de clocapramina, zotepina, cloropromazina, haloperidol, pindilol, clorhidratao de rpopranolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de oxprenolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de bufetolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidratao de arotinolol, nadolol, clorhidrato de bucumolol, clorhidrato de indenolol, maleato de timolol, clorhidrato de befunolol, clorhidrato de rpocainaminda, disopiramida, ajmalina, sulfato de quinidina, clorhidrato de aprindina, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de mexiletina, alopurinol, probenecid, clolchicina, sulfinpirazona, benzbromarona, bucoloma, clorhidrato de ticlopidina, dicumarol, potasio warfarina, fenitoína, valproato de sodio, matarbital, carbamazepina, maleato de clorfeniramina, clorhidrato de cirpoheptadina, clorhidrato de difenidol, metoclopramida, domperidona, mesilato de betahistina, maleato de trimebutina, clorhidrato de reserpilinato de dimetilaminoetilo, rescinamina, metildopa, clorhidrato de clonidina, budralazina, urapidil, mesilato de dihidroergotamina, clorhidrato de bromhexina, carbocisteína, clorhidrato de éster etílico de la cisteína, clorhidrato del éster metílico de la cisteína, glibenclamida, tolbutamida, sodio glimidina, ubidecarenona, ATP 2Na, sulfato ferroso, sulfato de hierro seco, vitamina B_{1}, vitamina B_{2}, vitamina B_{6}, vitamina B_{12}, vitamina C, ácido fólico, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de terodilina, clorhidrato de 4-dietilamino-1,1-dimetil-2-butinil(+)-\alpha-ciclohexil-\alpha-fenilglocolato monohidratado, maleato de enalaprilo, alaceprilo, y clorhidrato de delaprilo.