ES2115596T5 - Recombinados inmunoconjugados para terapias que comprenden interleucina-2. - Google Patents
Recombinados inmunoconjugados para terapias que comprenden interleucina-2.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON UN SISTEMA PARA LA GENERACION DE ANTICUERPOS DE FUSION DE PROTEINAS, LO CUAL ES UTIL EN LA PRODUCCION DE MOLECULAS RECOMBINANTES QUE POSEEN UNA ACTIVIDAD BIOLOGICA CLINICAMENTE RELEVANTE. EL ANTICUERPO DE FUSION DE PROTEINAS DE LA INVENCION PUEDEN SER USADO TERAPEUTICAMENTE PARA ENVIAR LIGANDOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS A UN TEJIDO DESEADO. EN INCORPORACIONES PARTICULARES DE LA INVENCION, EL ANTICUERPO DE FUSION DE PROTEINAS CONTIENE UN LIGANDO BIOLOGICAMENTE ACTIVO, EL CUAL ES UNA LINFOCINA, INCLUYENDO EN UNA INCORPORACION ESPECIFICA INTERLEUCIN-2. COMO EL INTERLEUCIN-2 INDUCE LA PROLIFERACION DE LINFOCITOS, EL ANTICUERPO DE FUSION QUE LLEVA INTERLEUCIN-2 (IL-2) A UN TEJIDO MALIGNO O INFECTADO PUEDE PRODUCIR UNA AMPLIFICACION LOCALIZADA DE LA RESPUESTA INMUNE HACIA EL TEJIDO EN MAL ESTADO, Y POR LO TANTO FACILITA LA DESTRUCCION DEL TEJIDO MALIGNO O INFECTADO. EN UNA INCORPORACION ESPECIFICA DE LA INVENCION SE PRODUCE UN ANTICUERPO DE FUSION QUE CONTIENE UNA REGION VARIABLE DE EL ANTIGENO ANTI-TUMOR ANTICUERPO L6 MONOCLONAL Y IL-2 ACTIVO. INCORPORACIONES ADICIONALES DE LA INVENCION EN RELACION CON ANTICUERPOS DE FUSION QUE CONTIENEN UNA REGION VARIABLE INMUNOGLOBULINA Y UN LIGANDO BIOLOGICAMENTE ACTIVO QUE ES UN FACTOR CELULAR NO LINFOCINA. EN UNA INCOPORACION ESPECIFICA DE LA INVENCION, SE PRODUCE UN ANTICUERPO DE FUSION QUE CONTIENE UNA REGION VARIABLE DE EL ANTIGENO ANTI-TUMOR ANTICUERPO L6 MONOCLONAL Y UN FACTOR 4 LAMINILLA ACTIVO, UNA MOLECULA ASOCIADA CON ANTAGONISMO DE ANGIOGENESIS, INHIBICION DEL DESARROLLO DEL LINFOCITO T SUPRESOR, QUIMIOTAXIA Y ENLACE DE HEPARINA.
Description
Recombinados inmunoconjugados para terapias que
comprenden interleucina-2'.
La presente invención trata de proteínas con un
soporte de anticuerpos, en la que una parte de un anticuerpo que
reconoce una célula tumoral se encuentra unida a la linfocina
IL-2, proporcionando por tanto un procedimiento para
producir una respuesta inmune anti-tumoral dirigida
y amplificada.
Desde que se produjo el desarrollo de la técnica
de la fusión celular para la producción de anticuerpos monoclonales
(Kohler y Milstein, 1975, Nature, 256:495), una serie de
investigadores han producido un enorme número de anticuerpos
monoclonales, muchos de los cuales definen antígenos que hasta ahora
resultaban desconocidos. Al mismo tiempo se han desarrollado una
serie de técnicas para la generación de anticuerpos monoclonales,
incluyendo la técnica de hibridomas de células B (Kozbor et
al., 1983, Immunology Today, 4:72) y la técnica de
hibridoma EBV para producir anticuerpos monoclonales humanos (Cole
et al., 1985, en "Monoclonal Antibodies and Cancer
Therapy", Alan R. Liss, Inc., pgs. 77-96).
Por medio de la tecnología de los hibridomas
pueden desarrollarse anticuerpos monoclonales (Mab) que son capaces
de reconocer casi cualquier determinante o epitopo. La propiedad que
poseen para llevar a cabo un reconocimiento específico y una unión a
células concretas ha fomentado el desarrollo de Mabs como reactivos
de diagnóstico y terapéuticos para una diversidad de estados de
enfermedad. Se han obtenido Mabs que reconocen determinantes que se
expresan de forma preferente sobre células tumorales (Hellstrom
et al., 1984, en "Monoclonal Antibodies and Cancer",
Wright et al., Marcel Dekker, Inc., N.Y., pgs.
31-47), y actualmente se están evaluando en la
clínica para determinar su efectividad como agentes
terapéuticos.
La capacidad que poseen los anticuerpos
monoclonales (Mabs) para localizar un tejido tumoral también ha
llevado al desarrollo de Mabs conjugados con diversas sustancias, en
un esfuerzo por dirigir moléculas específicas a los sitios tumorales
(Hellstrom y Hellstrom, 1985, en "Monoclonal Antibodies for Tumor
Detection and Drug Targeting", Baldwin et al. eds.,
Academic Press, N.Y., pgs. 17-51). Se han llevado a
cabo uniones utilizando toxinas, fármacos, radionúclidos y enzimas,
para la activación de compuestos pro-fármacos.
Muchas de estas uniones implican la conjugación química del radical
reactivo con una preparación de anticuerpo dada, un proceso que
puede resultar arduo y estar sujeto a variaciones (patente de los
EEUU nº 4.671.958 por Rodwell et al., presentada el 9 de
marzo, 1982, otorgada el 9 de junio, 1987).
Recientemente, se han utilizado técnicas de ADN
recombinante para producir moléculas de inmunoglobulina alteradas
genéticamente. Por ejemplo, se han desarrollado técnicas para
producir anticuerpos quiméricos, que combinan regiones de moléculas
de inmunoglobulina procedentes de diferentes fuentes (Morrison et
al., 1984, Proc. Natl. Acad. EEUU, 81:6581; Sahagan et
al., 1986, J. Immunol., 137:1066; Sun et al., 1987, Proc.
Natl. Acad. Sci. EEUU, 84:214). Normalmente, los anticuerpos
quiméricos combinan una región que se combina con un antígeno (o
región variable) procedente de una fuente no humana, y una región
constante procedente de una fuente humana.
La tecnología de los anticuerpos quiméricos se ha
extendido para producir moléculas quiméricas que incluyen partes de
inmunoglobulina y partes de no inmunoglobulina. Por ejemplo, la
solicitud de patente internacional nº PCT/GB85/00392 por Neuberger
et al., presentada el 3 de septiembre, 1985, y publicada el
13 de marzo, 1986, describe la producción de anticuerpos quiméricos
Fab-nucleasa de Staphylococcus aureus,
Fab-myc, y Fab-fragmento de Klenow
de la ADN polimerasa I (ver también Neuberger et al., 1984,
Nature, 312:604-608, y Williams y Neuberger,
1986, Gene, 43:319-324). Schnee et al.
(1987, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU,
84:6904-6908) describen la construcción de
una molécula híbrida que incluye la región variable de un anticuerpo
anti-fibrina, y la cadena \beta catalítica del
activador del plasminógeno tisular.
El documento
EP-A-0 305 967 describe conjugados
que resultan aplicables en la terapia tumoral, en los cuales una
citocina se une químicamente a una molécula de anticuerpo.
El documento
EP-A-0 350 230 describe un
inmunoconjugado para el diagnóstico y la terapia del cáncer, que
incluye un anticuerpo anti-I5A8, conjugado
químicamente con una linfocina o una citocina.
La presente invención trata de un sistema para la
generación de proteínas de fusión con anticuerpos de acuerdo con la
reivindicación 1, que resultan de utilidad en la producción de
moléculas recombinantes que poseen una nueva actividad biológica
importante desde el punto de vista clínico. Las proteínas de fusión
con anticuerpos de la invención pueden utilizarse de forma
terapéutica para dirigir a ligandos con actividad biológica, a un
tejido deseado.
La proteína de fusión con anticuerpos de la
invención incluye un ligando con actividad biológica, que es la
linfocina interleucina-2. Debido a que la
interleucina-2 induce la proliferación de
linfocitos, un anticuerpo fusionado que dirija la
interleucina-2 (IL-2) a un tejido
maligno o infectado, puede producir una amplificación localizada de
la respuesta inmune contra el tejido enfermo, y por tanto facilitar
la destrucción del tejido infectado o maligno. En una realización
específica de la invención, se produce una anticuerpo fusionado que
incluye una región variable del anticuerpo monoclonal
anti-antígeno tumoral L6 e IL-2
activa.
Otras realizaciones de la invención tratan de la
utilización de dichas proteínas de fusión para preparar
composiciones farmacéuticas para tratar tumores y moléculas de ADN
recombinante que codifican para dichas proteínas de fusión.
Figura 1. Diagrama de la inserción de CH_{1} en
el vector pUC18.
Figura 2. Diagrama de la inserción de ADNc de
PF-4 en el vector que porta la articulación y
CH_{1}.
Figura 3. Diagrama de la inserción del constructo
en un vector de expresión de mamífero.
Figura 4. Producción de la proteína de fusión
PF-4/l6 mediante líneas celulares transfectadas con
el vector de expresión PF-4/L6, según se midió
mediante la reactividad con un anticuerpo
anti-idiotipo L6.
Figura 5. Inhibición de la unión del anticuerpo
anti-PF-4 a la proteína de fusión
PF-4/L6, mediante concentraciones crecientes de
PF-4 libre.
Figura 6. Diagramas de estrategia para la
generación de proteínas de fusión IL-2/L6. (a)
inserción de ADNc de IL-2 en el vector pUC18 que
contiene C_{H1} y las regiones 3' sin traducir (3'uT) procedentes
del locus del gen de la inmunuglobulina de ratón, con la
incorporación de secuencias articulación/conector; (b) vector de
expresión final que incluye el promotor SV40_{ori} y el gen de
resistencia neo.
Figura 7. Secuencias exactas de la articulación
(a) y de la articulación-conector (b).
Figura 8. Procedimiento para producir ADNc de
IL-2 para clonación.
Figura 9. Porción codificadora de la
IL-2 amplificada mediante la reacción en cadena de
la polimerasa.
Figura 10. Vector de cadena ligera quimérico
co-transfectado con pIL-2/L6.
La presente invención trata de un sistema para la
generación de proteínas de fusión con anticuerpos terapéuticas de
acuerdo con la reivindicación 1. En particular, la presente
invención trata de proteínas de fusión con anticuerpos terapéuticas,
así como de las moléculas de ADN recombinantes utilizadas en su
producción. A efectos de la claridad de la descripción, y no como
limitación, la descripción detallada de la invención se divide en
las siguientes partes:
(i) construcción de genes recombinantes que
codifican para las proteínas de fusión con anticuerpos;
(ii) expresión de las proteínas de fusión con
anticuerpos; y
(iii) utilidad de la invención.
Las proteínas de fusión con anticuerpos de la
invención incluyen (i) una porción de una molécula de
inmunoglobulina capaz de dirigir la proteína de fusión a una célula
tumoral o a un antígeno asociado a un tumor, (ii) una molécula de
interleucina 2 y una versión modificada de las secuencias de la
región de la articulación de la IgG_{1} humana. Los genes
recombinantes que codifican para las proteínas de fusión con
anticuerpos de la invención pueden construirse utilizando cualquier
técnica conocida en la técnica de la biología molecular, incluyendo
las siguientes (pero no se limitan a éstas).
La porción conductora de la molécula puede
incluir toda, o parte de la región variable de una inmunoglobulina,
que a su vez puede estar formada por regiones codificadas por un gen
V y/o un gen D y/o un gen J. Dichas secuencias de la región de la
articulación modificadas proporcionan flexibilidad entre los
dominios globulares de las proteínas de fusión con un soporte de
anticuerpos. Una articulación funcional puede resultar importante
para mantener la capacidad conductora. En las proteínas de fusión de
la invención pueden utilizarse regiones variables de anticuerpos, en
particular de anticuerpos monoclonales, que reconozcan antígenos
específicos de tumores.
Los ligandos que pueden incorporarse a las
proteínas de fusión con un soporte de anticuerpos de la invención,
incluyen la interleucina-2
(Weil-Hillman et al., 1988, J. Biol. Response
Mod., 7:424).
Las moléculas de ácido nucleico recombinantes que
codifican para la inmunoglobulina o la linfocina, pueden obtenerse
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica (Maniatis
et al., 1982, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold
Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY), o pueden
obtenerse a partir de clones públicamente disponibles. Por ejemplo,
puede obtenerse un ácido nucleico que codifique para una linfocina
de la siguiente forma. Puede obtenerse una población de células de
las cuales se sabe que expresan de forma activa el factor, y puede
recogerse a partir de éstas el ARN celular total. Puede utilizarse
la secuencia de aminoácidos del factor para deducir la secuencia de
una porción del ácido nucleico del factor, de forma que se pueden
diseñar cebadores de oligonucleótidos, o de forma alternativa los
cebadores de oligonucleótidos pueden obtenerse a partir de una
secuencia de un ácido nucleico conocida, que codifique para el
factor. Entonces puede utilizarse el fragmento de oligonucleótido
junto con la transcriptasa inversa, para producir ADNc que se
corresponda con la secuencia de nucleótidos que codifica para el
factor (Okayama et al., 1987, Methods Enzymol.,
154:3-29). Entonces el ADNc puede clonarse,
y/o partes de la región que codifica para el factor pueden entonces
amplificarse a partir de este ADNc, utilizando la reacción en cadena
de la polimerasa, y las secuencias cebadoras apropiadas (Saiki et
al., 1988, Science, 239:487-491).
En una realización particular de la invención,
puede crearse un sistema vector recombinante para introducir las
secuencias que codifican para el ligando en el marco de lectura
correcto, con la versión modificada de la región de articulación de
acuerdo con la reivindicación 1; en una realización específica de la
invención, el exón de la región constante que codifica para el
dominio C_{H1} de la IgG_{1} humana puede clonarse como un
fragmento HindIII-PstI en el vector pUC18, al cual
puede unirse utilizando técnicas convencionales de enzimas de
restricción La versión modificada de las secuencias de la región de
la articulación humana de la IgG_{1} humana. En la versión de la
región de la articulación humana, los dos restos cisteína que
normalmente forman un enlace disulfuro intercatenario, se sustituyen
por codones que especifican para la prolina y la serina, para
permitir una mayor flexibilidad en la molécula fusionada; en esta
realización específica, la secuencia de la región de la articulación
puede ser EPKSCDKTHTPPPSPGRVVGGRA.
Además, puede resultar deseable incluir, como
parte del sistema vector recombinante, los ácidos nucleicos que se
corresponden con la región 3' contigua de un gen de inmunoglobulina,
que incluya sitios de rotura de ARN/poliade-
nilación y secuencias cadena abajo; según una realización específica de la invención, esta secuencia de nucleótidos proporciona el ARNm con la región 3' sin traducir de la forma secretora del gen C_{\mu} murino. Además, puede resultar deseable formar una secuencia señal cadena arriba de las secuencias que codifican para la proteína de fusión con anticuerpos, para facilitar la secreción de la moléculada fusionada por parte de una célula transformada con el vector recombinante.
nilación y secuencias cadena abajo; según una realización específica de la invención, esta secuencia de nucleótidos proporciona el ARNm con la región 3' sin traducir de la forma secretora del gen C_{\mu} murino. Además, puede resultar deseable formar una secuencia señal cadena arriba de las secuencias que codifican para la proteína de fusión con anticuerpos, para facilitar la secreción de la moléculada fusionada por parte de una célula transformada con el vector recombinante.
Las secuencias de ácido nucleico que codifican
para los diversos componentes de las proteínas de fusión con un
soporte de anticuerpos, pueden unirse entre sí utilizando cualquier
técnica conocida en la técnica, incluyendo las metodologías de
enzimas de restricción, y el uso de secuencias conectoras
sintéticas.
Para proporcionar una transcripción adecuada de
los constructos recombinantes de la invención, puede incorporarse
preferiblemente una secuencia promotor/potenciador adecuada en el
vector recombinante. Los promotores que pueden utilizarse para
controlar la expresión de la proteína de fusión con un soporte de
anticuerpos incluyen (pero no se limitan a estos) la región del
promotor temprano SV40 (Bernoist y Chambon, 1981, Nature,
290:304-310), el promotor contenido en la
repetición terminal larga 3' del virus del sarcoma de Rous (Yamamoto
et al., 1980, Cell, 22:787-797), el
promotor de la timidina quinasa del herpes (Wagner et al.,
1981, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU,
78:144-1445), las secuencias reguladoras del
gen de la metalotionina (Brinster et al., 1982, Nature,
296:39-42); los sistemas de expresión
procariotas, tales como el promotor LAC, o
\beta-lactamasa (Villa-Kamaroff
et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU,
75:3727-3731), o el promotor tac del
fago \lambda (DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU,
80:21-25), ver también "Useful proteins
from recombinant bacteria" en Scientific American, 1980,
242:74-94; vectores de expresión vegetales
que incluyen la región promotora de la nopalina sintetasa
(Herrera-Estrella et al., Nature,
303:209-213), o el promotor de ARN del virus
del mosaico de la coliflor 35S (Gardner et al., 1981, Nucl.
Acids Res., 9:2871), y el promotor para la enzima
fotosintética ribulosa bifosfato carboxilasa
(Herrera-Estrella et al., 1984, Nature,
310:115-120); elementos promotores
procedentes de levaduras o de otros hongos, tales como el promotor
Gal 4, el promotor ADC (alcohol deshidrogenasa), el promotor PGK
(fosfoglicerol quinasa), el promotor de la fosfatasa alcalina, y las
siguientes regiones de control transcripcional animales, que
muestran una especificidad tisular, y que han sido utilizada en
animales transgénicos: la región de control del gen de la elastasa
I, que es activa en células acinares pancreáticas (Swift et
al., 1984, Cell, 38:639-646; Ornitz et
al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.,
50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology,
7:425-515); promotores o potenciadores del
gen de la insulina, que son activos en células beta pancreáticas
(Hanahan, 1985, Nature, 315:115-122),
potenciadores o promotores del gen de la inmunoglobulina, que son
activos en células linfoides (Grosschedl et al, 1984, Cell,
38:647-658; Adames et al., 1985,
Nature, 318:533-538; Alexander et al.,
1987, Mol. Cell. Biol., 7:1436-1444), las
regiones del potenciador y del promotor temprano del citomegalovirus
(Boshart et al., 1985, Cell,
41:512-530), la región de control del virus
del tumor de mama de ratón, que es activa en células testiculares,
de mama, linfoides y cebadas (Leder et al., 1986, Cell,
45:485-495), la región de control del gen de
la albúmina, que es activa en el hígado (Pinkert et al.,
1987, Genes and Devel., 1:268-276), la región
de control del gen de la alfa-fetoproteína, que es
activa en el hígado (Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol.,
5:1639-1648; Hammer et al., 1987,
Science, 235:53-58); la región de control del
gen de la alfa-1-antitripsina, que
es activa en el hígado (Kelsey et al., 1987, Genes and
Devel., 1:161-171), la región de control del
gen de la beta-globina, que es activa en células
mieloides (Mogram et al., 1985, Nature,
315:338-340; Kollias et al., 1986,
Cell, 46:89-94); la región de control del gen
de la proteína básica de la mielina, que es activa en la células
oligodendrocíticas del cerebro (Readhead et al., 1987, Cell,
48:703-712); la región de control del gen de
la cadena ligera 2 de la miosina, que es activa es el músculo
esquelético (Sani, 1985, Nature,
314:283-286), y la región de control del gen
de la hormona de liberación gonadotrópica, que es activa en el
hipotálamo (Mason et al., 1986, Science,
234:1372-1378).
Puede identificarse la correcta incorporación de
los constructos del gen de fusión con soporte de anticuerpos,
mediante tres enfoques generales: (a) hibridación
ADN-ADN, (b) presencia o ausencia de funciones
genéticas "marcadoras", y (c) expresión de las secuencias
insertadas. En el primer enfoque, puede detectarse la presencia de
un gen extraño insertado en un vector de expresión mediante una
hibridación ADN-ADN, utilizando sondas que incluyen
secuencias que son homólogas con el gen de la proteína de fusión con
anticuerpos insertado. En el segundo enfoque, puede identificarse el
sistema vector recombinante/huésped, y seleccionarse basándose en la
presencia o en la ausencia de ciertas funciones genéticas
"marcadoras" (por ejemplo, actividad timidina quinasa,
resistencia a antibióticos tales como G418, transformación del
fenotipo, formación de cuerpos de oclusión en baculovirus, etc.),
provocadas por la inserción de genes extraños en el vector. Por
ejemplo, si el gen de fusión con anticuerpos se inserta de forma que
interrumpa la secuencia del gen marcador del vector, los
recombinantes que contengan el gen de fusión con anticuerpos
insertado pueden identificarse por la ausencia de la función del gen
marcador. En el tercer enfoque, los vectores de expresión
recombinantes pueden identificarse mediante el ensayo del producto
del gen extraño expresado por el recombinante. Estos ensayos pueden
basarse, por ejemplo, en las propiedades físicas o funcionales del
producto del gen de fusión con anticuerpos en sistemas de bioensayo,
tal como se describe más adelante.
Cuando se ha identificado y aislado una molécula
de ADN recombinante concreta, pueden utilizarse diversos
procedimientos conocidos en la técnica para propagarla. Una vez se
establecen un sistema huésped y unas condiciones de crecimiento
adecuados, los vectores de expresión recombinantes puede propagarse
y prepararse en cantidad. Tal como se ha explicado previamente, los
vectores de expresión que pueden utilizarse incluyen (pero no se
limitan a estos) los siguientes vectores o sus derivados: virus de
humanos o de animales, tales como virus de vacuna, adenovirus o
vectores basados en retrovirus; virus de insectos, tales como
baculovirus; vectores de levadura; vectores de bacteriófagos (por
ejemplo, lambda), y vectores de ADN de plásmido y cósmido, por
nombrar algunos.
En una realización preferida de la invención, las
secuencias de promotor/potenciador y 3'reguladoras pueden estar
todas derivadas de los genes de la inmunoglobulina.
Los constructos recombinantes de la invención
pueden introducirse en células huésped que sean capaces de expresan
la proteína de fusión con un soporte de anticuerpos, utilizando
cualquier procedimiento conocido en la técnica, incluyendo la
transformación (por ejemplo, utilizando técnicas de
DEAE-dextrano o de fosfato de calcio), la
tranfección, la microinyección, la infección, la inyección celular,
y la electroporación. Puede utilizarse cualquier tipo de célula
huésped, siempre que las secuencias de ácido nucleico recombinante
de la proteína de fusión con un soporte de anticuerpos se transciban
de forma adecuada en el ARNm de ese tipo de células. En unas
realizaciones específicas de la invención, pueden utilizarse líneas
celulares de mieloma de ratón que no produzcan inmunoglobulina,
tales como Sp2/o o Ag8.653. Además, los constructos de ácido
nucleico recombinante de la invención pueden utilizarse para crear
animales transgénicos no humanos capaces de producir la proteína de
fusión con un soporte de anticuerpos. En las realizaciones
preferidas de la invención, la célula huésped es una célula
linfoide. En unas realizaciones específicas de la invención, la
célula huésped es un variante sin cadena pesada derivado de
hibridoma, que expresa las cadenas ligeras de la inmunoglobulina; en
esta realización, el hibridoma parental puede ser la fuente más
preferible del anticuerpo monoclonal que incluye las porciones de
inmunoglobulina de la proteína de fusión con un soporte de
anticuerpos. Así, por ejemplo, y sin ser limitante, la línea celular
productora de cadenas ligeras derivada de un hibridoma que produce
un anticuerpo monoclonal "X", puede transfectarse con ADN
recombinante que codifique para una proteína de fusión con un
soporte de anticuerpos, que incluye una región variable del
anticuerpo monoclonal "X"; la proteína de fusión con un soporte
de anticuerpos puede combinarse con la cadena ligera endógena, y por
tante recrear el sitio de unión al antígeno del anticuerpo
monoclonal "X".
De forma alternativa, los ácidos nucleicos
recombinantes que codifiquen para la proteína de fusión con un
soporte de anticuerpos, y para la cadena ligera correspondiente o
compatible, pueden co-transfectarse en una línea
celular que preferiblemente posee un origen linfoide. En otra
realización de la invención, las secuencias que codifican para la
proteína de fusión con anticuerpos pueden introducirse en el locus
de la inmunoglobulina de una línea celular linfoide, mediante
recombinación homóloga según los procedimientos expuestos en la
publicación de solicitud de patente europea nº 0 315 062, por
Bristol-Myers Comp., presentada el 27 de octubre,
1988, que se incorpora como referencia bibliográfica en la presente
en su totalidad.
La proteína de fusión con un soporte de
anticuerpos producida por la célula huésped puede recogerse
utilizando cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo
(pero no se limitan a éstas) la cromatografía de afinidad utilizando
el antígeno diana o el anticuerpo específico para cualquier parte de
la proteína de fusión, incluyendo por ejemplo el anticuerpo
anti-idiotipo. La actividad de la linfocina
fusionada puede confirmarse utilizando ensayos biológicos que
detectan o miden la actividad de la linfocina. Si la
IL-2 está formada por la proteína de fusión con
anticuerpos, la presencia de actividad IL-2 puede
confirmarse mediante ensayos que detectan la profileración de
células T.
La presente invención proporciona moléculas de
inmunoglobulina dímeras, así como moléculas monómeras o multímeras,
que incluyen las proteínas de fusión con un soporte de
anticuerpos.
La presente invención proporciona proteínas de
fusión con un soporte de anticuerpos que pueden utilizarse para
conducir la IL-2 a células o tejidos diana
específicos.
En diversas realizaciones de la invención, una
proteína de fusión con anticuerpos puede incluir secuencias de la
región variable que reconozcan una antígeno específico de un tumor.
Según una realización específica de la invención, las secuencias de
la región variable se derivan de L6, un anticuerpo monoclonal que
reacciona con un antígeno presente sobre el carcinoma de pulmón no
de células pequeñas humano, y sobre una serie de otros carcinomas,
incluyendo el carcinoma de mama y de colon. Como la molécula de
fusión con anticuerpos que reconoce un antígeno específico de un
tumor también incluye IL-2, puede utilizarse para
alterar la respuesta inmune en el área de la células tumorales. Por
ejemplo, tal como se muestra en la sección del ejemplo 7, a
continuación, una proteína de fusión con anticuerpos que incluye
IL-2 y la región variable de L6, mantiene la
actividad IL-2. La proteína de fusión
IL-2/L6 puede utilizarse para conducir la
IL-2 a las células tumorales; por consiguiente, las
células T activadas que se encuentran en la proximidad del tumor
serán inducidas a proliferar, amplificando por tanto la respuesta
inmune anti-tumoral. Debe hacerse notar que la
inmunoterapia actual a menudo implica la administración sistémica de
linfocinas en una concentración prevista para aumentar de forma
eficaz la actividad anti-tumoral, pero que
necesariamente afecta a los linfocitos y a los tejidos de todo el
cuerpo. En el caso de la IL-2, pueden producirse
reacciones clínicas graves y potencialmente fatales. La presente
invención ofrece la ventaja de disminuir la exposición sistémica a
la linfocina; la conducción mediada por anticuerpos permite que se
administre menos linfocina en total, y disminuye de forma importante
la exposición de tejidos no tumorales a la linfocina, minimizando
por tanto los efectos tóxicos.
Las proteínas de fusión con anticuerpos pueden
administrarse a un paciente que necesite tal tratamiento, en
cualquier vehículo farmacéutico estéril que mantenga la solubilidad
y la actividad de la proteína. Puede resultar deseable administrar
las proteínas de fusión con anticuerpos junto con otras modalidades
de tratamiento, incluyendo anticuerpos y/o proteínas de fusión con
anticuerpos que incluyan otros factores del crecimiento.
6.
Ejemplo
Se creó un sistema vector recombinante para
introducir secuencias que codifican para una nueva estructura
proteica en el marco de lectura correcto, con la región de la
articulación de la región constante de la IgG_{1} humana.
Inicialmente, el exón de la región constante que codifica para el
dominio C_{H1} de la IgG_{1} humana se clonó como un fragmento
HindIII/Pst), en el vector pUC18 (fig. 1). Cadena
abajo de estas secuencias se clonó un fragmento
PstI/KpnI de 1,6 kb, que contenía una porción de la
región 3' contigua al gen C_{\mu} murino, que incluye los sitios
de rotura de ARN/poliadenilación utilizados en la expresión del ARNm
que codifica la forma secretora de la cadena pesada de la IgM. Se
mantuvo una porción del vector policonector entre los dos fragmentos
para posteriores adiciones.
Se generaron un par de oligonucleótidos que
cuando se asociaron codificaban para una versión modificada de las
secuencias de la región de la articulación humana de la IgG_{1}
humana. Las dos cisteínas que normalmente forman un enlace disulfuro
intercatenario entre las cadenas pesadas se sustituyeron con codones
que especificaban para la prolina y la serina, y se añadieron
diversos aminoácidos al extremo carboxi terminal, de forma que la
secuencia completa de la región de la articulación es:
EPKSCDKTHTPPPSPGRVVGGRA. El par de oligonucleótidos asociados
poseían un extremo protuberante PstI compatible en el extremo
5', incluyen el sitio aceptor de rotura normal para el exón de la
articulación, y mantienen otro extremo protuberante adecuado para el
acoplamiento con otros oligonucleótidos en el extremo 3'. Se diseñó
un segundo par de oligonucleótidos para que se solaparan con el
primer par, y proporcionar extremos compatibles para el acoplamiento
con un extremo protuberante NcoI.
El clon de ADNc que codifica para el factor de
plaquetas 4 humano (PF_{4}) se unió como un fragmento
NcoI/BamI en marco con la región de la articulación,
mediante el acoplamiento en los sitios PstI/BamI del
vector con dos pares de oligonucleótidos en el extremo 5' (fig. 2).
Entonces el constructo de fusión se trasladó a un vector que
contenía un marcador seleccionable dominante (NEO) para la expresión
en células de mamífero (fig. 3), y luego se insertó justo cadena
arriba un segmento de un gen que codifica para una región variable
de la cadena pesada de la especificidad deseada.
El constructo se transfectó en una línea celular
de mieloma murino que expresaba la cadena ligera quimérica, y los
sobrenadantes se sometieron a una búsqueda para detectar la
producción de la proteína ensamblada pesada/ligera, utilizando
anticuerpos anti-idiotípicos específicos par los
determinantes de la región V de L6. Se establecieron clones que
resultaron positivos para la presencia de cadenas ligeras y pesadas
ensambladas.
El primer ejemplo de una proteína de fusión de
inmunoglobulina generada mediante este diseño incorporaba la
secuencia del factor de plaquetas 4 humano cadena abajo, como parte
de la cadena pesada quimérica de L6. Se ha indicado que el factor de
plaquetas 4 posee diversas actividades biológicas de interés,
incluyendo la unión de heparina, el antagonismo de la angiogénesis,
la inhibición del desarrollo del supresor de linfocitos T, la
quimiotaxis por células inflamatorias, etc..
Las características de crecimiento y producción
(según se determinan mediante el análisis Id/Id) para los dos clones
aparecen en la fig. 4. Como puede observarse por comparación con el
L6 quimérico purificado utilizado como patrón, se producen unas
cantidades importantes de proteína portadora de Id, aunque se debe
poner énfasis en que el L6 quimérico es una molécula bivalente, que
probablmente reacciona de una forma un tanto diferente a un
F(ab) quimérico en este ensayo.
Se utilizaron los sobrenadantes del cultivo de
una línea celular clonal, para establecer la naturaleza PF4 de la
proteína de fusión de cadena pesada. Se revistieron placas de ELISA
con anti-suero de cabra específico para el factor de
plaquetas 4 humano (un amable obsequio de la Dr. Karen Kaplan,
Universidad de Columbia). Luego se añadió el sobrenadante del clon
productor junto con diversas concentraciones de la proteína PF4
purificada (Sigma), o sólo con medio. Posteriormente se reveló la
placa con el anti-idiotipo 13B biotinilado, que
reconoce un determinante combinatorio de L6, y
avidina-HRP (TAGO). La fig. 5 muestra un
representación gráfica del porcentaje de inhibición de la señal
detectable frente a cantidades crecientes de la proteína PF4. No se
observó inhibición por co-incubación con la proteína
L6 quimérica.
Puesto que PF4 normalmente es capaz de unirse a
la heparina, esta actividad biológica caracteriza la proteína de
fusión ensamblada. Se adsorbió sobre
heparina-sepharosa el sobranadante del cultivo o el
medio con proteína L6 quimérica añadida. La cantidad de proteína
ensamblada se midió mediante un ensayo anti-Id, que
requería la presencia de la cadena ligera y de determinantes
combinatorios (15B captura y 14B biotinilado para ser detectado). En
la tabla 1 aparece la concentración antes y después de la incubación
con heparina-sepharosa.
| 1) Expresada en eq. de ChimL6 (15B-14B bio ELISA) |
\vskip1.000000\baselineskip
Se demuestra que más de un 95% de la proteína de
fusión de Ig ensamblada puede eliminarse por la heparina, una
propiedad que no está asociada con la molécula L6 quimérica. También
se demostró que la proteína de fusión L6/PF4 se une a células
tumorales humanas mediante un análisis FACS, utilizando un antisuero
específico para Fab humano o PF4 humano.
Estos estudios demuestran que el diseño básico
descrito en la presente resulta útil para generar unas proteínas de
fusión de cadena pesada que mantienen características duales, y que
pueden expresarse con unos niveles razonables.
\newpage
7.
Ejemplo
Se empleó una estrategia ligeramente diferente
para la generación de la proteína de fusión L6/IL2, que aparece en
la fig. 6. Estos constructos comenzaron con el mismo pUC18C
gamma1 3'UT que aparece en la fig. 2. Este vector se abrió
con PstI y BAmHI, para recibir tres fragmentos de ADN.
El primer fragmento era un par de oligonucleótidos que codificaban
para una versión modificada de la región de la articulación humana,
en la que las dos cisteínas que normalmente forman un enlace
disulfuro intercatenario con otra cadena pesada se sustituyen con
codones que especifican para la prolina y la serina (que aparecen
como articulación en la fig. 7). La segunda sección estaba formada
por otro par de oligonucleótidos (secuencia del conector del gen de
la articulación de la IL2 en la fig. 7) que poseía un extremo
protuberante 5' compatible con el del par de la articulación, y un
extremo protuberante 3' compatible con el de NcoI. Este sitio
de restricción incluye un codon que especifica para la metionina, y
que se ha utilizado para clonar el gen PF4 en vectores de expresión
bacterianos. El tercer componente era el segmento que codificaba
para el efector de función deseado (gen nuevo en la fig. 6), con un
extremo protuberante NcoI en el extremo 5', y un extremo
protuberante BamHI en el extremo 3', para llevar a cabo el
acoplamiento en el vector.
Se creó otro constructo utilizando
oligonucleótidos que codificaban para cada una de las tres cisteínas
que normalmente se encuentran presentes en la región de la
articulación de la IgG_{1} humana, pero que posee un codon de
terminación inmediatamente después de la secuencia de la
articulación (fig. 7 (Fab')_{2}).
Entonces cada secuencia ensamblada se trasladó
como un fragmento HindIII/EcoRI al vector que contenía
un gen seleccionable dominante (NEO), para su transfección a células
eucariotas. Después de esta etapa, se clonó inmediatamente cadena
arriba el fragmento clonado que codificaba para la region variable
de la cadena pesada de L6, o el fragmento HindIII de 2,3 kb
utilizado para la conducción genética directa al locus de la
IgH.
En el caso de la IL2, la región codificadora se
generó utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El
proceso global se resume en la fig. 8. Se estimularon con
anti-CD3 y anti-CD28 durante 6 horas
células sanguíneas periféricas procedentes de donadores humanos
normales, para permitir la producción de ARN de IL2 por parte de las
células T de la población. Entonces se extrajo el ARN celular total
de estas células, y se generó una copia de ADNc monocatenario del
mensaje de la IL2, utilizando el cebador IL2-3',
según aparece en la fig. 8. La porción de la región codificadora de
la IL2 que se especifica en la fig. 9 se amplificó a partir de este
ADNc mediante la reacción en cadena de la polimerasa, utilizando los
cebadores IL2-5' y IL2-3' (fig. 8).
El extremo 3' de cada cebador es totalmente homólogo con la
secuencia de la IL2, mientras que el extremo 5' de cada cebador está
desemparejado para incluir un sitio NcoI en el extremo 5', y
un sitio BamHI en el extremo 3' del producto final. Este
producto de PCR se clonó como un fragmento romo en el sitio
SmaI del pUC19 para la secuenciación. Cuando se confirmó la
secuencia de IL2, se trasladó la región codificadora como un
fragmento NcoI/BamHI al plásmido pUC18Cgamma
13'UT, como se ha descrito anteriormente.
El vector de fusión de cadena pesada L6/IL2 se
co-transfectó junto con el vector de cadena ligera
quimérico que aparece en la fig. 10, en la línea celular de
plasmacitoma murino no productor de Ig Sp2/0 o Ag8.653. La selección
se llevó a cabo utilizando G418, y se ensayaron poblaciones de
células resistentes para detectar la producción de cadenas pesadas y
ligeras utilizando un par de anti-idiotipos, uno de
los cuales resultaba específico para la región variable de la cadena
ligera de L6, y el otro resultaba específico para la región variable
de la cadena pesada de L6. Se eligió un sólo clon procedente de la
transfección Ag8 (10^{3}A4) para su posterior estudio.
Se utilizó el sobrenadante del cultivo procedente
de esta línea celular para demostrar la funcionalidad dual de la
proteína de fusión de la siguiente manera. Se irradiaron células
tumorales humanas (1 x 10^{4}) que llevan el antígeno L6, y se
incubaron con medio, con 20 \mu/ml de L6 quimérico, con
sobrenadante de 10^{3}A4, con sobrenadante más 20 \mu/ml de
anticuerpo L6 murino, o con sobrenadante más 20 \mu/ml de
anti-idiotipo de L6 14B. Las células se incubaron
durante 30 minutos en hielo, se lavaron, y luego se mezclaron con 2
x 10^{4} células CTLL-2, que proliferan en
respuesta a IL2.
La proliferación se midió como una función de la
incorporación de ^{3}H-timidina, y los resultados
fueron los siguientes:
| 3347s w/ | CPM | % de INHIB. |
| Medio | 8950 | |
| cL6 | 12151 | |
| Sobr. 10^{3}A4 | 78731 | |
| Sobr. + L6 | 11238 | 97 |
| Sobr. + anti-id | 13690 | 93 |
El alcance de la presente invención no se
encuentra limitado por las realizaciones concretas descritas en la
presente. Efectivamente, diversas modificaciones de la invención
además de las descritas en la presente les resultarán evidentes a
los expertos en la técnica, a partir de la anterior descripción y de
las figuras adjuntas. Se pretende que estas modificaciones se
encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de una
proteína de fusión con un soporte de anticuerpos recombinante, que
comprende:
(i) una porción de una molécula de
inmunoglobulina capaz de dirigir la proteína de fusión a una célula
tumoral o a un antígeno asociado a un tumor,
(ii) una molécula de interleucina 2 capaz de
promover la profileración de linfocitos, y
(iii) una versión modificada de las secuencias de
la región de la articulación de de la IgG_{1}, en la que los dos
restos cisteína que normalmente forman un enlace disulfuro
intercatenario, se sustituyen prolina y serina para permitir una
mayor flexibilidad en la molécula fusionada.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 para
la preparación de una proteína de fusión, en el que la porción de la
molécula de inmunoglobulina inhibe de forma competitiva la unión del
anticuerpo monoclonal L6.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2
para la preparación de una proteína de fusión, en el que la porción
de la molécula de inmunoglobulina es la región variable derivada del
anticuerpo monoclonal L6.
4. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de tumores que
comprende proporcionar al menos una proteína de fusión con un
soporte de anticuerpos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que la composición farmacéutica que aumenta una respuesta inmune
anti-tumoral.
6. Un procedimiento de preparación de una
molécula de ADN recombinante que codifica para una proteína de
fusión según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
que comprende proporcionar dicha molécula de ADN en una forma
conocida por sí.
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