JPH0687898A - 治療抗体基融合タンパク質 - Google Patents

治療抗体基融合タンパク質

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JPH0687898A
JPH0687898A JP3216674A JP21667491A JPH0687898A JP H0687898 A JPH0687898 A JP H0687898A JP 3216674 A JP3216674 A JP 3216674A JP 21667491 A JP21667491 A JP 21667491A JP H0687898 A JPH0687898 A JP H0687898A
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Abstract

(57)【要約】 〔目的〕 新規な臨床関連生物学的活性を有する抗体融
合タンパク質及びその利用法を提供する。 〔構成〕（１）免疫グロブリンの可変領域、及び（２）
生物学的に活性なリガンド（例；リンフォカイン、血小
板因子４）を含む融合タンパク質。 〔効果〕 標的細胞又は組織（例；腫瘍抗原）に対する
生物活性リガンド分子の送給に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【序】本発明は抗体の一部分が生物学的に活性なリガン
ドに融合した抗体基タンパク質に関する。生じた融合タ
ンパク質は活性分子を特定標的細胞又は組織に送給する
ために使用できる。本発明の特定態様において、腫瘍細
胞を認識する抗体の一部分が、抗腫瘍物質であるリガン
ドに連結される。本発明の好ましい態様において、腫瘍
細胞を認識する抗体の一部分がリンフォカイン例えばＩ
Ｌ−２に連結され、それにより標的化され、増幅された
抗腫瘍免疫応答を生成させる方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
１．診断及び治療薬としてのモノクローナル抗体 モノクローナル抗体の生成のための細胞融合技術の開発
〔コーラーほか（Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅ
ｉｎ）、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５〕以
来、多数のモノクローナル抗体、その多くはこれまで未
知の抗原を規定する、が多くの研究者により製造され
た。同時に多くの技術が、Ｂ細胞ハイブリドーマ技術
〔コズボル（Ｋｏｚｂｏｒ）ほか、１９８３、Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙＴｏｄａｙ、４：７２〕及びヒトモノクロ
ーナル抗体を製造するためのＥＢＶハイブリドーマ技術
〔コール（Ｃｏｌｅ）ほか、１９８５、「モノクローナ
ル抗体及び癌療法（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂ
ｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ）」アラン・Ｒ．リス（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉ
ｎｃ）、ｐｐ．７７〜９６中〕を含めてモノクローナル
抗体の発生のために開発された。
【０００３】ハイブリドーマ技術により、ほとんど任意
の決定基又はエピトープを認識できるモノクローナル抗
体を開発することができる。特定細胞を特異的に認識し
それに結合する性質は種々の疾患状態に対する診断及び
治療薬としてのＭａｂの開発を促進した。腫瘍細胞上に
優先的に発現される決定基を認識するＭａｂが得られ
〔ヘルストロム（Ｈｅｌｌｔｒｏｍ）ほか、１９８４、
「モノクローナル抗体及び癌（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ）」、ラ
イト（Ｗｒｉｇｈｔ）ほか、マルセル・デッカー（Ｍａ
ｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｎ．Ｙ．，ｐ
ｐ．３１〜４７）、現在治療薬としてのそれらの有効性
について臨床において評価されつゝある。
【０００４】２．治療薬としてのモノクローナル抗体の
使用 腫瘍組織に局在化するモノクローナル抗体（Ｍａｂ）の
能力はまた特定分子を腫瘍部位に標的させる努力におい
て、種々の物質に接合したＭａｂの開発を生じた〔ヘル
ストロムほか（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ａｎｄ Ｈｅｌｌ
ｓｔｒｏｍ）、１９８５、「腫瘍検出及び薬物標的化の
ためのモノクローナル抗体（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａ
ｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｄｅｔｅｃ
ｔｉｏｎａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）、ボ
ールドウイン（Ｂａｌｄｗｉｎ）ほか編、アカデミック
・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ）、Ｎ．Ｙ．
ｐｐ．１７〜５１中〕。連結は毒素、薬物、放射性核
種、及びプロドラッグ化合物の活性化のための酵素を用
いて行なわれた。これらの連結の多くは反応性部分と抗
体の所与調製物との化学的接合を含み、その方法は厄介
で、変化し易いことができる。〔１９８２年３月９日に
提出され、１９８７年６月９日に発行されたロドウェル
（Ｒｏｄｗｅｌｌ）ほかによる米国特許第４，６７１，
９５８号〕。
【０００５】最近、組換えＤＮＡ技術が遺伝子的に改変
された免疫グロブリンの生成に使用された。例えば、種
々の源からの免疫グロブリン分子の領域を結合するキメ
ラ抗体を生成する技術が開発された〔モリソン（Ｍｏｒ
ｒｉｓｏｎ）ほか、１９８４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８１：６５８１；サハガ
ン（Ｓａｈａｇａｎ）ほか、１９８６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．，１３７：１０６６；サン（Ｓｕｎ）ほか、１９
８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ・
Ｓ．Ａ．，８４：２１４〕。通常、キメラ抗体は非ヒト
源からの抗原結合領域（又は可変領域）及びヒト源から
の不変部領域を組合せる。
【０００６】キメラ抗体技術は免疫グロブリン及び非免
疫グロブリン部分を含むキメラ分子の生成に拡張され
た。例えば１９８５年９月３日に提出され、１９８６年
３月１３日に公表されたノイバーガー（Ｎｅｕｂｅｒｇ
ｅｒ）ほかによる国際特許出願ＮＯ．ＰＣＴ／ＧＢ８５
／００３９２号はＦａｂ−スタヒロコッカス・アウレウ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ ｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）
ヌクレアーゼ、Ｆａｂ−ｍｙｃ、及びＦａｂ−ＤＮＡポ
リメラーゼＩのクレノウフラグメントキメラ抗体の生成
を記載している〔またノイバーガー（Ｎｅｕｂｅｒｇｅ
ｒ）ほか、１９８４、Ｎａｔｕｒｅ３１２：６０４〜６
０８及びウイリアムズほか（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ
Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ）、１９８６、Ｇｅｎｅ．４３：
３１９〜３２４参照〕。シュニー（Ｓｃｈｎｅｅ）ほか
（１９８７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：６９０４〜６９０８）は抗フィブ
リン抗体の可変領域及び組織プラスミノーゲン活性化因
子の触媒β鎖を含むハイブリッド分子の構を記載してい
る。
【０００７】
【発明の概要】本発明は新規な、臨床に関連する生物学
的活性を有する組換え分子の生成に利用性を有する抗体
融合タンパク質を発生する系に関する。本発明の抗体融
合タンパク質は生物学的に活性なリガンドを所望組織へ
送給するために治療的に使用できる。
【０００８】本発明の殊に好ましい態様において、抗体
融合タンパク質は、特定態様におけるインターロイキン
を含む、リンフォカインである生物学的に活性なリガン
ドを含む。インターロイキン−２がリンパ球増幅を誘発
するので、インターロイキン−２（ＩＬ−２）を悪性又
は感染組織に標的化させる融合抗体は疾患組織に対する
免疫応答の局在化した増幅を生ずることができ、それに
より感染又は悪性組織の破壊を促進する。本発明の特定
態様において、抗腫瘍抗原モノクローナル抗体Ｌ６の可
変領域及び活性ＩＬ−２を含む融合抗体が生成される。
【０００９】本発明の他の態様において、免疫グロブリ
ン可変領域及び非リンフォカイン細胞因子である生理学
的に活性なリガンドを含む融合抗体に関する。本発明の
特定態様において、抗腫瘍抗原モノクローナル抗体Ｌ６
の可変領域及び活性血小板因子４、血管形成の拮抗作
用、サプレッサーＴリンパ球発育の抑制、走化性及びヘ
パリン結合に関連する分子、を含む融合抗体が生成され
る。
【００１０】
【発明の詳細な説明】本発明は治療抗体融合タンパク質
を発生させる系に関する。詳しくは、本発明は治療抗体
融合タンパク質並びにそれらの生成に利用される組換え
ＤＮＡ分子に関する。開示を平明にするため、しかし限
定としてではなく、発明の詳細な説明を次のサブセクシ
ョンに分割する： （１）抗体融合タンパク質をエンコードする組換え遺伝
子の構築 （２）抗体融合タンパク質の発現、及び （３）発明の利用性
【００１１】１．抗体融合タンパク質をエンコードする
組換え遺伝子の構築 本発明の抗体基融合タンパク質は（ｉ）融合タンパク質
を意図細胞又は組織へ向かわせることができる免疫グロ
ブリン分子の部分及び（ｉｉ）生物学的に活性なタンパ
ク質又はペプチドを含む。本発明の抗体融合タンパク質
をエンコードする組換え遺伝子は下記を含む、しかしそ
れらに限定されない分子生物学の技術において知られた
技術を用いて構築することができる。
【００１２】分子の標的化部分は免疫グロブリン可変領
域のすべて又は一部を含むことができ、それはまたＶ遺
伝子及び（又は）Ｄ遺伝子並びに（又は）Ｊ遺伝子によ
りエンコードされた領域を含むことができる。本発明の
好ましい態様において、抗体融合タンパク質は免疫グロ
ブリンのヒンジ領域に相当する部分又は抗体基融合タン
パク質の球状ドメイン間にたわみ性を与えるその機能的
相当物を含む。機能性のヒンジは標的化能力の保持に重
要であろう。腫瘍特異抗原、ウイルス特異抗原、細菌抗
原、寄生体抗原又は細胞の特定集団（例えばリンパ球）
上に発現される抗原を認識する抗体、殊にモノクローナ
ル抗体の可変領域が本発明の融合タンパク質中に使用さ
れよう。
【００１３】本発明の抗体基融合タンパク質中へ結合さ
せることができるリガンドはリンフォカイン及び特定細
胞レセプターと相互作用できる細胞因子を含み、しかし
それらに限定されない。本発明のリンフォカインにはイ
ンターロイキン−１〔ヘンダーソンほか（Ｈｅｎｄｅｒ
ｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ）、１９８８、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３７：４７１
７〕；インターロイキン−２〔ワイル−ヒルマン（Ｗｅ
ｉｌ−Ｈｉｌｌｍａｎ）ほか、１９８８、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｍｏｄ．７：４２４〕；インタ
ーロイキン−６〔バン・ダンメ（Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ）
ほか、１９８７、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：９１４
〜９１９〕；インターフェロンα〔ピサ（Ｐｉｔｈａ）
ほか、１９８８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：３６１
１〕；及びインターフェロンγ〔ブランチャードほか
（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ａｎｄ Ｄｊｅｕ）、１９８
８、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１；４０６７〕が含ま
れ、しかしそれらに限定されない。
【００１４】本発明の抗体基融合タンパク質中へ結合さ
せることができる細胞因子には血小板因子４〔デベル
（Ｄｅｖｅｌ）ほか、１９８１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７８：４５８４〜４
５８７〕；腫瘍壊死因子α〔プレート（Ｐｌａｔｅ）ほ
か、１９８８、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，
５３２：１４９〕；表皮増殖因子〔カーペンターほか
（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ）、Ａ．Ｒ
ｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，４８；１９３〜２１６〕；線
維芽細胞増殖因子〔フォークマンほか（Ｆｏｌｋｍａｎ
ａｎｄ Ｋｌａｇｓｂｕｍ）、１９８７、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２３５：４４２〜４４７）；インスリン様増殖因子
−１〔ブランデルほか（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ ａｎｄ Ｈ
ｕｍｂｅｌ）、１９８０、Ｎａｔｕｒｅ、２８７：７８
１〜７８７〕；インスリン様増殖因子−２〔ブランデル
ほか（Ｂｌｕｎｄｅｌｌ ａｎｄ Ｈｕｍｂｅｌ、同
上〕；血小板誘導増殖因子〔ロス（Ｒｏｓｓ）ほか、１
９８６、Ｃｅｌｌ４６：１５５〜１６９〕；形質転換増
殖因子α〔デリンク（Ｄｅｒｙｎｃｋ）、１９８８、Ｃ
ｅｌｌ、５４：５９３〜５９５〕；形質転換増殖因子β
〔シェイフェツ（Ｃｈｅｉｆｅｔｚ）ほか、１９８７、
Ｃｅｌｌ、４８：４０９〜４１６〕；インターフェロン
β及び神経成長因子〔テーネン（Ｔｈｏｅｎｅｎ）ほ
か、１９８２、「神経系の修復及び再生（Ｒｅｐａｉｒ
ａｎｄ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ Ｎ
ｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ）」、ニコルス（Ｊ．Ｇ．
Ｎｉｃｈｏｌｌｓ）編、スプリンガー・フェルラグ（Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ＮＹ、ｐｐ．１７３
〜１８５〕が含まれ、しかしそれらに限定されない。
【００１５】免疫グロブリン、リンフォカイン又は増殖
因子をエンコードする組換え核酸分子は当該技術におい
て知られた方法により得ることができ〔マニアチス（Ｍ
ａｎｉａｔｉｓ）ほか、１９８２、分子クローニング；
実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎ
ｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）、コー
ルドスプリングハーバー・ラボラトリー（Ｃｏｌｄ Ｓ
ｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、
コールドスプリングハーバー、ＮＹ〕又は公然入取でき
るクローンから得ることができる。例えばリンフォカイ
ン又は因子を活発に発現することが知られた細胞集団を
得ることができ、そして全細胞ＲＮＡをそれから採取す
ることができる。因子のアミノ酸配列は適当なオリゴヌ
クレオチドプライマーを設計するために因子の核酸の一
部の配列の演繹に使用でき、あるいは、オリゴヌクレオ
チドプライマーを、因子をエンコードする既知核酸配列
から得ることができる。次いでオリゴヌクレオチドフラ
グメントを逆転写酵素とともに因子エンコーディングヌ
クレオチド配列に相当するｃＤＮＡの生成に用いること
ができる〔オカヤマ（Ｏｋａｙａｍａ）ほか、１９８
７、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５４：３〜
２９〕。次いでｃＤＮＡをクローン化することができ、
そして（又は）因子コーティング領域の部分を次にこの
ｃＤＮＡからポリメラーゼ鎖反応及び適当なプライマー
配列を用いて増幅することができる〔サイキ（Ｓａｉｋ
ｉ）ほか、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：４８７
〜４９１〕。
【００１６】本発明の特定態様において、組換えベクタ
ー系を生成させてリガンドをエンコードする配列を、天
然又は合成ヒンジ領域を有する正しい読み枠中へ収容す
ることができる。例えば、そして限定としてではなく、
ヒトＩｇＧ１不変部領域のヒンジ領域を用いることがで
き、本発明の特定態様において、ヒトＩｇＧ１のＣＨ１
ドメインをエンコードする不変部領域エキソンをＨｉｎ
ｄ ＩＩＩ−ＰｓｔＩフラグメントとして、標準制限酵
素技術を用いて、ヒトＩｇＧ１のヒトヒンジ領域配列の
修飾型を連結させることができるベクターｐＵＣ１８中
へクローン化することができる。ヒトヒンジ領域の修飾
型において、通常鎖間ジスルフィド連結を仲介する２シ
ステイン残基を、融合分子中により大きいたわみ性を可
能にするためにプロリン及びセリンを特定するコドンに
より置換することができ；この特定態様において、ヒン
ジ領域の配列はＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＰＰＰＳＰＧＲＶ
ＶＧＧＲＡであることができる。
【００１７】さらに、組換えベクター系の部分として、
ＲＮＡ切断／ポリアデニル化部位及び下流配列を含む免
疫グロブリン遺伝子の３′フランキング領域に相当する
核酸を含むことが望ましいことができ；本発明の特定態
様によれば、このヌクレオチド配列は分泌形のマウスＣ
μ遺伝子の３′非翻訳領域ｍＲＮＡに与える。さらに、
抗体融合タンパク質をエンコードする配列の上流シグナ
ル配列を処理して組換えベクターで形質転換した細胞か
らの融合分子の分泌を促進することが望ましいであろ
う。
【００１８】本発明の抗体基融合タンパク質の種々の成
分をエンコードする核酸配列を、制限酵素法及び合成リ
ンカー配列の使用を含む当該技術において知られた技術
を用いて連結させることができる。
【００１９】本発明の組換え構築体の適当な転写に備え
るために、適当なプロモーター／エンハンサー配列を、
好ましくは組換えベクター中へ結合させることができ
る。抗体基融合タンパク質の発現の調節に使用できるプ
ロモーターにはＳＶ４０アーリープロモーター領域〔ベ
ルノイススほか（Ｂｅｒｎｏｉｓｔ ａｎｄ Ｃｈａｍ
ｂｏｎ）、１９８１、Ｎａｔｕｒｅ、２９０：３０４〜
３１０〕、ラウス（Ｒｏｕｓ）肉腫ウイルスの３′長末
端反復中に含まれるプロモーター〔ヤマモト（Ｙａｍａ
ｍｏｔｏ）ほか、１９８０、Ｃｅｌｌ、２２、７８７〜
７９７〕、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター〔ワ
グナー（Ｗａｇｎｅｒ）ほか、１９８１、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７８：１４
４〜１４４５〕、メタロチオニン遺伝子の調節配列〔ブ
リンスター（Ｂｒｉｎｓｔｅｒ）ほか、１９８２、Ｎａ
ｔｕｒｅ、２９６：３９〜４２〕；原核発現系例えばＬ
ＡＣ、又はβ−ラクタマーゼプロモーター〔ビラーカマ
ロフ（Ｖｉｌｌａ−Ｋａｍａｒｏｆｆ）ほか、１９７
８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．
Ａ．，７５：３７２７〜３７３１〕、又はｔａｃλファ
ージプロモーター〔デベール（Ｄｅｂｏｅｒ）ほか、１
９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．，８０：２１〜２５〕、またＳｃｉｅｎｔｉｆ
ｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、１９８０、２４２、７４〜９
４中の「組換えバクテリアからの有用なタンパク質」参
照；ノバリンシンテターゼプロモーター領域〔ヘレラ−
エストレラ（Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｅｓｔｒｅｌｌａ）ほ
か、Ｎａｔｕｒｅ、３０３：２０９〜２０３〕又はハナ
ヤサイモザイクウイルス３５５ＲＮＡプロモーター〔ガ
ードナー（Ｇａｒｄｎｅｒ）ほか、１９８１、Ｎｕｃ
ｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，９：２８７１〕及び光合成
酵素リブロースビスリン酸カルボキシラーゼ〔ヘレラ−
エストレラ）ほか、１９８４、Ｎａｔｕｒｅ、３１０：
１１５〜１２０〕：酵母又は他の真菌からのプロモータ
ー要素例えばＧａｌ４プロモーター、ＡＤＣ（アルコー
ルデヒドロゲナーゼ）プロモーター、ＰＧＫ（ホスホグ
リセロールキナーゼ）プロモーター、アルカリホスファ
ターゼプロモーター、並びに組織特異性を示し、形質転
換動物中に利用された次の動物転写調節領域：膵臓腺房
細胞中で活性であるエラスターゼＩ遺伝子調節領域〔ス
ウィフト（Ｓｗｉｆｔ）ほか、１９８４、Ｃｅｌｌ、３
８：６３９〜６４６；オルニッツ（Ｏｒｎｉｔｓ）ほ
か、１９８６、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５０：３９９〜
４０９；マクドナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ）、１９８
７、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、７：４２５〜５１５〕；膵
臓β細胞中で活性であるインスリン遺伝子エンハンサー
又はプロモーター〔ハナハン（Ｈａｎａｈａｎ）、１９
８５、Ｎａｔｕｒｅ、３１５：１１５〜１２２〕、リン
パ系細胞中で活性である免疫グロブリン遺伝子エンハン
サー又はプロモーター〔グロスシェドル（Ｇｒｏｓｓｃ
ｈｅｄｌ）ほか、１９８４、Ｃｅｌｌ、３８：６４７〜
６５８；アダメス（Ａｄａｍｅｓ）ほか、１９８５、Ｎ
ａｔｕｒｅ、３１８：５３３〜５３８；アレキサンダー
（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ほか、１９８７、Ｍｏｌ．Ｃｅ
ｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７：１４３６〜１４４４）、サイト
メガロウイルスアーリープロモーター及びエンハンサー
領域〔ボシャート（Ｂｏｓｈａｒｔ）ほか、１９８５、
Ｃｅｌｌ、４１：５２１〜５３０〕、精巣、胸、リンパ
系、マスト細胞中で活性であるマウス乳癌ウイルス調節
領域〔レダー（Ｌｅｄｅｒ）ほか、１９８６、Ｃｅｌ
ｌ、４５：４８５〜４９５〕、肝臓中で活性であるアル
ブミン遺伝子調節領域〔ピンカート（Ｐｉｎｋｅｒｔ）
ほか、１９８７、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．，
１：２６８〜２７６〕、肝臓中で活性であるα−フェト
プロテイン遺伝子調節領域〔クルムラウフ（Ｋｒｕｍｌ
ａｕｆ）ほか、１９８５、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ
ｌ．，５：１６３９〜１６４８；ハンマー（Ｈａｍｍｅ
ｒ）ほか、１９８７、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３５：５３〜
５８〕、肝臓中で活性であるアルファ１−抗トリプシン
遺伝子調節領域〔ケルセイ（Ｋｅｌｓｅｙ）ほか、１９
８７、Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．，１：１６１
〜１７１〕、骨髄細胞中で活性であるβ−グロブリン遺
伝子調節領域〔モグラム（Ｍｏｇｒａｍ）ほか、１９８
５、Ｎａｔｕｒｅ、３１５：３３８〜３４０；コリアス
（Ｋｏｌｌｉａｓ）ほか、１９８６、Ｃｅｌｌ、４６：
８９〜９４〕；脳中の寡突起神経膠細胞中で活性である
ミエリン塩基プロテイン遺伝子調節領域〔リードヘッド
（Ｒｅａｄｈｅａｄ）ほか、１９８７、Ｃｅｌｌ、４
８：７０３〜７１２〕；骨格筋中で活性であるミオシン
軽鎖−２遺伝子調節領域〔サニ（Ｓａｎｉ）、１９８
５、Ｎａｔｕｒｅ、３１４：２８３〜２８６〕、及び視
床下部中で活性である性腺刺激性放出ホルモン遺伝子調
節領域〔メーソン（Ｍａｓｏｎ）ほか、１９８６、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２３４：１３７２〜１３７８〕が含まれ、
しかしそれらに限定されない。
【００２０】抗体基融合遺伝子構築体の十分な取込みは
３つの一般的方法：（ａ）ＤＮＡ−ＤＮＡハイブリッド
形成、（ｂ）「マーカー」遺伝子機能の存在又は不存
在、及び（ｃ）挿入配列の発現、により確認できる。第
１の方法において、発現ベクター中に挿入された外来遺
伝子の存在は、挿入された抗体融合タンパク質遺伝子に
相同である配列を含むプローブを用いるＤＮＡ−ＤＮＡ
ハイブリッド形成により検出できる。第２の方法におい
て、組換えベクター／宿主系は、外来遺伝子の挿入によ
り生じた一定の「マーカー」遺伝子機能（例えばチミジ
ンキナーゼ活性、抗生物質例えばＧ４１８に対する耐
性、形質転換表現型、バクロウイルス中の吸蔵体形成な
ど）の存在を基にして確認及び選択できる。例えば、抗
体融合遺伝子がベクターのマーカー遺伝子配列を中断す
るように挿入されれば、抗体融合遺伝子挿入物を含む組
換え体はマーカー遺伝子の不存在により確認できる。第
３の方法において、組換え発現ベクターは組換え体によ
り発現された外来遺伝子生成物の検定により確認でき
る。そのような検定は、例えば後記のように生物検定系
中の抗体融合遺伝子生成物の物理的又は機能的性質に基
づくことができる。
【００２１】個々の組換えＤＮＡ分子が確認され、分離
されると、当該技術において知られた若干の方法をその
繁殖に使用できる。適当な宿主系及び増殖条件が決定さ
れると、組換え体発現ベクターを繁殖させて多量に調製
することができる。前に説明したように使用できる発現
ベクターには、次のベクター又はその誘導体：名を若干
あげると、ヒト又は動物ウイルス例えばワクチニアウイ
ルス、アデノウイルス又はレトロウイルス基ベクター；
昆虫ウイルス例えばバクロウイルス；酵母ベクター；バ
クテリオファージベクター（例えばラムダ）、並びにプ
ラスミド及びコスミド、が含まれ、しかしそれらに限定
されない。
【００２２】本発明の好ましい態様において、プロモー
ター／エンハンサー及び３′調節配列はすべて免疫グロ
ブリンから誘導することができる。
【００２３】２．抗体融合タンパク質の発現 本発明の組換え構築体は、形質転換（例えばＤＥＡＥデ
キストラン又はリン酸カルシウム法を用いる）、トラン
スフェクション、顕微注射、感染、細胞ガン、及びエレ
クトロポレーションを含め当該技術において知られた方
法を用いて抗体基融合タンパク質を発現できる宿主細胞
中へ挿入することができる。任意の宿主細胞型を、抗体
基融合タンパク質組換え核酸配列がその細胞型中のｍＲ
ＮＡ中へ適当に転写されれば使用できる。本発明の特定
態様において、免疫グロブリンを生じないマウス骨髄腫
細胞系例えばＳｐ２／０又はＡｇ８，６５３を使用でき
る。さらに、本発明の組換え核酸構築体は抗体基融合タ
ンパク質を生成できる非ヒト形質転換動物の生成に使用
できる。本発明の好ましい態様において、これらの宿主
細胞はリンパ系細胞である。本発明の特定態様におい
て、宿主細胞は免疫グロブリン軽鎖を発現する重鎖喪失
変異体から誘導されたハイブリドーマであり；この態様
において、親ハイブリドーマは、好ましくは抗体基融合
タンパク質の免疫グロブリン部分を含むモノクローナル
抗体の源であることができる。従って、例えば、そして
限定としてではなく、モノクローナル抗体「Ｘ」を生ず
るハイブリドーマから誘導された軽鎖生成細胞系を、モ
ノクローナル抗体「Ｘ」の可変領域を含む抗体基融合タ
ンパク質をエンコードする組換えＤＮＡで移入すること
ができ；抗体基融合タンパク質は内因性軽鎖と結合で
き、それによりモノクローナル抗体「Ｘ」の抗原結合部
位を再生する。
【００２４】あるいは抗体基融合タンバク質及び相当す
る又は適合性の免疫グロブリン軽鎖の両方をエンコード
する組換え核酸は、好ましくはリンパ系起原である細胞
系中へ同時移入することができる。本発明のなお他の態
様において、抗体融合タンパク質をエンコードする配列
を、１９８８年９月１４日に提出されたフォルジャー−
ブルース・アンド・フェル（Ｆｏｌｇｅｒ一Ｂｒｕｃｅ
ａｎｄ Ｆｅｌｌ）による米国特許出願第０７／２４
２，８７３号中に示される方法により相同組換えにより
リンパ系細胞系の免疫グロブリン座中へ導入することが
できる。
【００２５】宿主細胞により生成される抗体基融合タン
パク質、例えば抗イディオタイプ抗体を含む融合タンパ
ク質の部分に特異的な標的抗原又は抗体を用いるアフィ
ニティークロマトグラフィーを含み、しかしそれに限的
されない当該技術において知られた技術を用いて収集す
ることができる。融合したリンフォカイン又は細胞因子
の活性はリンフォカイン又は細胞因子の活性を検出又は
測定する生物学的検定を用いて確認することができる。
例えば、そして限定としてではなく、ＩＬ−２が抗体融
合タンパク質により含まれるリンフォカインであれば、
ＩＬ−２活性の存在をＴ細胞増殖を検出する検定で確認
できる。本発明の特定態様において、ＰＦ４活性の存在
が、抗体融合タンパク質が遊離非接合ＰＦ４タンパク質
により競合的に阻害される方法で抗ＰＦ４抗体に結合す
ることを観察することにより確認される。
【００２６】本発明は抗体基融合タンパク質を含む二量
体免疫グロブリン分子並びに単量体又は多量体分子のた
めに提供される。
【００２７】３，本発明の利用性 本発明は特定の標的細胞又は組織に生物学的に活性なリ
ガンド分子を送給するために使用できる。本発明の個々
の態様において、抗体融合タンパク質はリンフォカイン
又は他の細胞因子であるリガンドを含む。
【００２８】本発明の種々の態様において、抗体融合タ
ンパク質は腫瘍特異抗原を認識する可変領域配列を含む
ことができる。本発明の特定態様によれば、可変領域配
列はＬ６ヒト非小細胞肺癌並びに乳癌及び結腸癌を含む
多くの他の癌腫上に存在する抗原と反応するモノクロー
ナル抗体から誘導される。腫瘍特異抗原を認識する抗体
融合分子がリンフォカインもまた含むならば、それは腫
瘍細胞の領域中の免疫応答の改変に使用できる。例え
ば、後記実施例のセクション中に示されるように、ＩＬ
−２及びＬ６可変領域を含む抗体融合タンパク質はＩＬ
−２活性を保持する。ＩＬ−２／Ｌ６融合タンパク質は
ＩＬ−２腫瘍細胞を標的するために使用でき、従って、
腫瘍の近傍中の活性化されたＴ細胞が増殖を誘発され、
それにより抗腫瘍免疫応答を増幅するであろう。現在の
免疫療法がしばしば抗腫瘍活性を有効に高めることを意
図するが、しかし必然的に体中のリンパ球及び組織に影
響を及ぼす濃度におけるリンフォカインの全身性投与を
含むことに注意すべきである。ＩＬ−２の場合に、重い
及び潜在的致死臨床反応が起ることができる。本発明は
リンフォカインに対する全身性暴露を低下する利点を提
供し、抗体仲介標的化がより少ない全リンフォカインの
投与を可能にし、非腫瘍組織のリンフォカインに対する
暴露を実質的に低下し、それにより毒性効果を最小にす
る。他の特定態様において、ＰＦ４／Ｌ６抗体は腫瘍部
位における血管形成を阻害し、それにより腫瘍増殖を阻
害するために使用できる。
【００２９】他の態様において、本発明の抗体融合タン
パク質は、ウイルス、細菌又は寄生虫抗原を含む感染性
物質に関連する抗原に向かわせることができる。特定態
様において、抗体融合タンパク質は膿瘍の壁を含め感染
の部位に対する多形核白血球の補給に使用できる。
【００３０】あるいは、本発明の抗体融合タンパク質は
体中の細胞の亜集団上に存在する抗原に向かわせること
ができる。例えばヘルパーＴ細胞の表面上の抗原に向か
わせる抗体融合タンパク質は免疫弱化患者中のヘルパー
細胞活性を高めるリガンドを標的化し、又は自己免疫の
場合にＴ−ヘルパー応答を下方調節するリガンドを標的
化するために使用できよう。あるいは、サプレッサーＴ
細胞の表面上の抗原に向かわせる抗体融合タンパク質を
活性の調節に使用できる。細胞の亜集団はまたレセプタ
ー特異性（例えばリンパ球に対する抗原）を基にして標
的化させることができる。
【００３１】本発明の他の態様において、創傷治癒に関
連する細胞因子を抗体融合タンパク質中へ結合させるこ
とができる。例えば線維芽細胞増殖因子は、細胞損傷の
領域により暴露され、又はそれに適用された抗原を認識
する抗体と組合せることができる。
【００３２】抗体融合タンパク質は、タンパク質の溶解
度及び活性を維持する無菌の薬学的担体中で、そのよう
な治療の必要な患者に投与することができる。抗体融合
タンパク質を、追加の増殖因子を含む抗体及び（又は）
抗体融合タンパク質を含む他の処置モダリティと関連し
て投与することが望ましいであろう。
【００３３】実施例：血小板因子４活性を有する血小板
因子４／Ｌ６抗体融合タンパク質の構築及び発現 １．物質及び方法 １．１ 抗体基融合タンパク質のための発現カセットの
構築 組換えベクター系を生成し、新タンパク質構造をエンコ
ードする配列を、ヒトＩｇＧ１不変部領域のヒンジ領域
を有する正しい読み枠中に収容させた。初めにヒトＩｇ
Ｇ１のＣＨ１ドメインをエンコードする不変部領域エキ
ソンをＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｓｔＩフラグメントとしてベ
クターｐＵＣ１８中へクローン化した（図１）。これら
の配列の下流を、分泌形態のＩｇＭ重鎖をエンコードす
るｍＲＮＡの発現に使用されるＲＮＡ切断／ポリアデニ
ル化部位を含むマウスＣμ遺伝子の３′フランキング領
域の部分を含む１．６ｋｂＰｓｔＩ／ＫｐｎＩをクロー
ン化した。ベクターポリリンカーの部分が以後の添加の
ための２フラグメントの間に保持された。
【００３４】アニールしたときにヒトＩｇＧ１のヒトヒ
ンジ領域の修飾型をエンコードするオリゴヌクレオチド
の対が発現された。通常重鎖の間の鎖間ジスルフィド結
合を仲介する２つのシステインがプロリン及びセリンを
特定するコドンで置換され、若干のアミノ酸がカルボキ
シ末端に、全ヒンジ領域配列がＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＰ
ＰＰＳＰＧＲＶＶＧＧＲＡであるように付加された。ア
ニールしたオリゴヌクレオチド対は５′末端上にＰｓｔ
Ｉ適合性オーバーハングを有し、ヒンジエキソンに対す
る正常なスプライスアクセプター部位を含み、３′末端
における他のオリゴヌクレオチドとの連結のための他の
適当なオーバーハングを保持する。オリゴヌクレオチド
の第２の対は第１の組と重複し、ＮｃｏＩオーバーハン
グと連結するように設計された。
【００３５】１．２ 血小板因子４をエンコードする配
列の抗体融合タンパク質カセット中への挿入 ヒト血小板因子４（ＰＦ４）をエンコードするｃＤＮＡ
クローンを、ヒンジ領域を有するフレーム中ＮｃｏＩ／
ＢａｍＩフラグメントとして、５′末端におけるオリゴ
ヌクレオチドの２つの対によるベクターのＰｓｔＩ／Ｂ
ａｍＩ部位中への連結により連結させた（図２）。次い
で融合構築体を、哺乳動物細胞中の発現のために優性選
択マーカー（ＮＥＯ）を含むベクターに転移させ（図
３）、次いで所望特異性の重鎖可変領域をエンコードす
る遺伝子セグメントをすぐ上流に挿入した。
【００３６】１．３ 血小板因子４／Ｌ６融合タンパク
質の発現 構築体を、キメラ軽鎖を発現するマウス骨髄腫細胞系中
へ移入し、上澄みをＬ６Ｖ領域決定基に特異性の抗イデ
ィオタイプ抗体を用いて重／軽構築タンパク質の生成に
対してスクリーンした。クローンは組立てた重及び軽鎖
の存在に関して陽性であったことを確かめられた。
【００３７】２．結果及び論議 この設計により発生された免疫グロブリン融合タンパク
質の初めの例はヒト血小板因子４下流の配列をＬ６キメ
ラ重鎖の部分として結合させた。血小板因子４はヘパリ
ン結合、血管形成の拮抗、サプレッサーＴリンパ球発育
の阻害、炎症細胞に対する走化性などを含む問題の若干
の生物学的活性を有することが報告された。
【００３８】２クローンに対する増殖及び生成特性（Ｉ
ｄ／Ｉｄ検定により測定した）が図４中に示される。精
製したキメラＬ６を標準として比較することにより知る
ことができるように、Ｉｄをもつタンパク質の実質量が
生成されるが、しかし、キメラＬ６がおそらくこの検定
においてキメラＦ（ａｂ）より若干異なって反応する二
価分子であることを強調されるべきである。
【００３９】クローナル細胞系からの培養上澄みを重鎖
融合タンパク質のＰＦ４性質の証明に用いた。ＥＬＩＳ
Ａプレートを、ヒト血小板因子４に特異性のヤギ抗血清
〔Ｄｒ．カレン・カプラン（Ｄｒ．Ｋａｒｅｎ Ｋａｐ
ｌａｎ）、コロンビア大学、からの好意寄贈〕でコート
した。次に生成クローンからの上澄みを種々の濃度の精
製ＰＦ４タンパク質〔シグマ（Ｓｉｇｍａ）の存在下
に、ともに又は培養液のみを加えた。プレートを次いで
Ｌ６組合せ決定基を認識するビオチニル化１３Ｂ抗イデ
ィオタイプ及びアビシン−ＨＲＰ〔タゴ（ＴＡＧＯ）〕
で展開した。図５はＰＦ４タンパク質の量の増加量で検
出できるシグナルの阻止パーセントのプロットを示す。
キメラＬ６タンパク質との同時インキュベーションによ
り阻止は観察されなかった。
【００４０】ＰＦ４が通常ヘパリンに結合できるので、
その生物学的活性が組立てられた融合タンパク質に対し
て確認された。キメラＬ６タンパク質でスパイクした培
養上澄み又は培養液をヘパリン−セファロース上に吸着
させた。捕集されたタンパク質の量を軽鎖及び組合せ決
定基の両方の存在を必要とする抗−Ｉｄ検定により測定
した（１５Ｂ捕獲及び検出のためビオチニル化した１４
Ｂ）。ヘパリン−セファロースとともにインキュベート
する前及び後の濃度が表１中に示され、組立てたＩｇ融
合タンパク質の９５％以上がヘパリンにより除去できる
こと、キメラＬ６分子と関連のない性質、を示す。Ｌ６
／ＰＦ４融合タンパク質はまたヒトＦａｂ又はヒトＰＦ
４に特異性の抗血清を用いるＦＡＣＳ分析によりヒト腫
瘍細胞に結合することが示された：
【００４１】これらの研究は、記載した基礎設計が二元
特性を維持し、穏当なレベルで発現できる重鎖融合タン
パク質の生成に有用であることを示す。
【００４２】実施例：インターロイキン−２活性を有す
るインターロイキン−２／Ｌ６抗体融合タンパク質の構
築及び発現 １．物質及び方法 １．１ ＩＬ−２抗体融合タンパク質に対する発現ベク
ターの構築 多少異なる方策をＬ６／ＩＬ２融合タンパク質の発生に
用い、図６中に示される。これらの構築体は図２中に示
したと同じｐＵＣ１８Ｃガンマ１−３′ＵＴで始めた。
このベクターをＰｓｔＩ及びＢａｍＨＩで開き、３つの
ＤＮＡフラグメントを得た。第１のフラグメントは通常
他の重鎖に対し分子間連結を仲介するシステインをプロ
リン及びセリンで置換したヒトヒンジ領域の修飾型をエ
ンコードするオリゴヌクレオチドの対であった（図８中
にヒンジとして示す）。第２の部分はヒンジ対のそれと
５′適合性オーバーハング及びＮｃｏＩのそれと適合性
の３′オーバーハングを有するオリゴヌクレオチドの他
の対（図８中のＩＬ２ヒンジ遺伝子リンカー配列）によ
り形成された。この制限部位はメチオニンを特定するコ
ドンを包含し、ＰＦ４遺伝子を細菌発現ベクター中へク
ローン化するために用いた。第３の成分は、ベクター中
への連結を完成するための５′末端にＮｃｏＩオーバー
ハング及び３′末端にＢａｍＨＩオーバーハングを有す
る所望のエフェクター機能をエンコードするセグメント
（図６、７中の新規遺伝子）であった。
【００４３】別の構築体は、ヒトＩｇＧ１ヒンジ領域中
に通常存在する３つのシステインのそれぞれをエンコー
ドするオリゴヌクレオチドを、しかしヒンジ配列のすぐ
後の終止コドン〔図８中の（Ｆａｂ′）２〕とともに用
いることにより生成された。
【００４４】各組立配列を次いでＨｉｎｄ ＩＩＩ／Ｅ
ｃｏＲＩフラグメントとして、真核中への移入の移入の
ための優性選択遺伝子（ＮＥＯ）を含むベクターに転移
させた。この段階に続いて、Ｌ６重鎖可変領域をエンコ
ードするクローン化フラグメント又は直接遺伝子をＩｇ
Ｈ座に標的化するために使用される２．３ｋｂＨｉｎｄ
ＩＩＩフラグメントをすぐ上流にクロン化させた。
【００４５】ＩＬ２の場合に、コーティング領域はポリ
メラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）を用いて発生させた。全操作
が図９中に略示される。正常ヒト供与体からの末梢血液
細胞を抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８で６時間刺激して集団内
のＴ細胞によるＩＬ２ＲＮＡの生成を誘発させた。全細
胞ＲＮＡを次いでこれらの細胞から抽出し、ＩＬ２メッ
セージの一本鎖ｃＤＮＡコピーを図９中に示すようにプ
ライマーＩＬ２−３′を用いて発生させた。図１０中に
示すＩＬ２をコードする領域の部分を、プライマー、Ｉ
Ｌ２−５′及びＩＬ２−３′を用いるポリメラーゼ鎖反
応によりこのｃＤＮＡから増幅させた（図９）。各プラ
イマーの３′部分はＩＬ２配列に完全に相同であり、一
方、各プライマーの５′領域はミスマッチして最終生成
物の５′末端におけるＮｃｏＩ部位及び３′末端におけ
るＢａｍＨＩ部位を包含した。このＰＣＲ生成物はブラ
ントフラグメントとして配列決定のためにｐＵＣ１９の
ＳｍａＩ中へクローン化させた。ＩＬ２配列が確認され
ると、コーディング領域をＮｃｏＩ／ＢａｍＨＩフラグ
メントとして前記のようにｐＵＣ１８Ｃガンマ１−３′
ＵＴプラスミドに移入させた。
【００４６】２．結果及び論議 ２．１ ＩＬ−２／Ｌ６抗体融合タンパク質の発現 Ｌ６／ＩＬ２重鎖融合ベクターを図１０に示したキメラ
軽鎖とともにマウス形質細胞腫細胞系を生ずるＡｇ８．
６５３又はＳｐ２／０非１ｇ中へ同時移入した。選択は
Ｇ４１８を用いて行ない、耐性細胞集団を、抗イディオ
タイプの対、Ｌ６軽鎖可変領域に特異性のもの及びＬ６
の重鎖可変領域に特異性のもの、を用いて重及び軽両鎖
の生成について試験した。Ａｇ８トランスフェクション
からの単一クローン（１０３Ａ４）が以後の研究のため
に選ばれた。 ２．２ 融合タンパク質の二元機能活性に対する検定 この細胞系からの培養上澄みを用いて融合タンパク質の
二元機能性を次の方法で実証した。Ｌ６抗原をもつヒト
腫瘍細胞（１×１０４）を照射し、培養液、２０μ／ｍ
ｌのキメラＬ６、１０３Ａ４上澄み、上澄みプラス２０
μ／ｍｌのマウスＬ６抗体、又は上澄みプラス２０μ／
ｍｌのＬ６抗イディオタイプ１４Ｂとともにインキュベ
ートした。細胞は氷上で３０分間インキュベートし、洗
浄し、次いでＩＬ２に応答して増殖する２×１０４ＣＴ
ＬＬ−２細胞と混合した。増殖は３Ｈ−チミジン取込み
の関数として測定し、結果は次のとおりであった：
【００４７】次の微生物がアグリカルチュラル・リサー
チ・カルチャー・コレクション、ノーザン・レジオナル
・リサーチ・センター（ＮＲＲＬ）に寄託され、次の受
託番号を指定された：
【００４８】本発明は記載された特定態様により範囲を
限定されるべきではない。実際に、記載されたものに加
えて、本発明の種々の改変が前記記載及び図面から当業
者に明らかになろう。そのような改変は特許請求の範囲
内に属するものである。種々の刊行物が挙げられ、それ
らの開示がすべて参照される。
【図面の簡単な説明】
【図１】ｐＵＣ１８ベクター中へのＣＨ１の挿入を示す
図である。
【図２】ＣＨ１、ヒンジをもつベクター、中へのＰＦ−
４ｃＤＮＡの挿入を示す図である。
【図３】哺乳動物の発現ベクター中への構築体の挿入を
示す図である。
【図４】抗Ｌ６イディオタイプ抗体との反応性により測
定したＰＦ−４／Ｌ６発現ベクターを挿入した細胞系に
よるＰＦ−４／Ｌ６融合タンパク質の生成を示すグラフ
である。
【図５】遊離ＰＦ−４の濃度増加によるＰＦ−４／Ｌ６
融合タンパク質に対する抗ＰＦ−４抗体の結合の阻止を
示すグラフである。
【図６】ＩＬ−２／Ｌ６融合タンパク質を発生させる方
策中の、ヒンジ／リンカー配列を結合したマウス免疫グ
ロブリン遺伝子座からのＣＨ１及び３′非翻訳領域
（３′ｕＴ）を含むｐＵＣ１８ベクター中へのＩＬ−２
ｃＤＮＡの挿入を示す図である。
【図７】ＩＬ−２／Ｌ６融合タンパク質を発生させる方
策中の、ＳＶ４０ｏｒｉプロモーター及びｎｅｏ耐性遺
伝子を含む最終発現ベクターを示す図である。
【図８】正確なヒンジ（ａ）及びヒンジ−リンカー
（ｂ）配列を示す図である。
【図９】クローニングのためのＩＬ−２ｃＤＮＡの生成
操作を示す図である。
【図１０】ポリメラーゼ鎖反応中に増幅されたＩＬ−２
のコーディング部分を示す図である。
【図１１】ｐＩＬ−２／Ｌ６を同時移入したキメラ軽鎖
ベクターを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 15/62 ＺＮＡ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 8214−4Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 15/62 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 マージット アン ゲイル アメリカ合衆国 ワシントン州 98072 ウッデンヴィル ノースイースト ワンハ ンドレッドアンドフォーティナインス ア ベニュー 17833

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗体基融合タンパク質であって、（ｉ）
    融合タンパク質を意図細胞又は組織に向かわせることが
    できる免疫グロブリン分子の一部分及び（ｉｉ）生物学
    的に活性なリガンドを含む融合タンパク質。
  2. 【請求項２】 免疫グロブリンの部分が融合タンパク質
    を腫瘍細胞に向かわせる、請求項１に記載の抗体基融合
    タンパク質。
  3. 【請求項３】 免疫グロブリンの部分が融合タンパク質
    を腫瘍抗原に向かわせる、請求項１に記載の抗体基融合
    タンパク質。
  4. 【請求項４】 免疫グロブリンの部分が融合タンパク質
    を感染細胞に向かわせる、請求項１に記載の抗体基融合
    タンパク質。
  5. 【請求項５】 免疫グロブリンの部分が融合タンパク質
    をリンパ球に向かわせる、請求項１に記載の抗体基融合
    タンパク質。
  6. 【請求項６】 免疫グロブリン分子の部分が、ハイブリ
    ドーマＬ６により生成され、ＡＴＣＣに寄託され、受託
    番号ＨＢ１０２６９を有するモノクローナル抗体の結合
    を競合的に阻害する、請求項１に記載の抗体基融合タン
    パク質。
  7. 【請求項７】 生物学的に活性なリガンドがリンフォカ
    インである、請求項１に記載の抗体基融合タンパク質。
  8. 【請求項８】 生物学的に活性なリガンドがリンフォカ
    インである、請求項２に記載の抗体基融合タンパク質。
  9. 【請求項９】 生物学的に活性なリガンドがリンフォカ
    インである、請求項３に記載の抗体基融合タンパク質。
  10. 【請求項１０】 生物学的に活性なリガンドがリンフォ
    カインである、請求項４に記載の抗体基融合タンパク
    質。
  11. 【請求項１１】 生物学的に活性なリガンドがリンフォ
    カインである、請求項５に記載の抗体基融合タンパク
    質。
  12. 【請求項１２】 生物学的に活性なリガンドがリンフォ
    カインである、請求項６に記載の抗体基融合タンパク
    質。
  13. 【請求項１３】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項７に記載の抗体基融合タンパク質。
  14. 【請求項１４】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項８に記載の抗体基融合タンパク質。
  15. 【請求項１５】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項９に記載の抗体基融合タンパク質。
  16. 【請求項１６】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項１０に記載の抗体基融合タンパク質。
  17. 【請求項１７】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項１１に記載の抗体基融合タンパク質。
  18. 【請求項１８】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項１２に記載の抗体基融合タンパク質。
  19. 【請求項１９】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項１に記載の抗体基融合タンパク質。
  20. 【請求項２０】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項２に記載の抗体基融合タンパク質。
  21. 【請求項２１】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項３に記載の抗体基融合タンパク質。
  22. 【請求項２２】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項４に記載の抗体基融合タンパク質。
  23. 【請求項２３】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項５に記載の抗体基融合タンパク質。
  24. 【請求項２４】 生物学的に活性なリガンドが細胞因子
    である、請求項６に記載の抗体基融合タンパク質。
  25. 【請求項２５】 細胞因子が血小板因子４である、請求
    項１９に記載の抗体基融合タンパク質。
  26. 【請求項２６】 生物学的に活性なリガンドが血小板因
    子４である、請求項２０に記載の抗体基融合タンパク
    質。
  27. 【請求項２７】 生物学的に活性な分子が血小板因子４
    である、請求項２１に記載の抗体基融合タンパク質。
  28. 【請求項２８】 生物学的に活性なリガンドが血小板因
    子４である、請求項２２に記戴の抗体基融合タンパク
    質。
  29. 【請求項２９】 生物学的に活性な分子が血小板因子４
    である、請求項２３に記載の抗体基融合タンパク質。
  30. 【請求項３０】 生物学的に活性なリガンドが血小板因
    子４である、請求項２４に記載の抗体基融合タンパク
    質。
  31. 【請求項３１】 腫瘍細胞を、（ｉ）腫瘍細胞の表面上
    の抗原を認識する免疫グロブリン分子の一部分及び（ｉ
    ｉ）リンフォカインを免疫Ｉフェクター細胞の存在下に
    含む抗体融合タンパク質にさらすことを含む、抗腫瘍免
    疫応答を高める方法。
  32. 【請求項３２】 免疫グロブリン分子の部分が、ＡＴＣ
    Ｃに寄託され、受託番号ＨＢ１０２６９を有するハイブ
    リドーマＬ６により生成されたＬ６抗体の結合を競合的
    に阻害できる、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 リンフォカインがインターロイキン２
    である、請求項３２に記載の方法。
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