ES2124372T5 - Composiciones de liberacion sostenida que contienen morfina. - Google Patents
Composiciones de liberacion sostenida que contienen morfina.Info
- Publication number
- ES2124372T5 ES2124372T5 ES94304144T ES94304144T ES2124372T5 ES 2124372 T5 ES2124372 T5 ES 2124372T5 ES 94304144 T ES94304144 T ES 94304144T ES 94304144 T ES94304144 T ES 94304144T ES 2124372 T5 ES2124372 T5 ES 2124372T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- morphine
- dosage form
- hours
- unit dosage
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
PARA PROVEER UNA FORMULA FARMACEUTICA DE LIBERACION CONTINUADA CONTENIENDO MORFINA QUE ES APROPIADA PARA LA ADMINISTRACION DIARIA DE UNA SOLA VEZ EN UNA BASE, EN UN PRIMER ASPECTO, UNA FORMA DE UNIDAD DE DOSIFICACION DE LIBERACION CONTINUADA ADMINISTRABLE ORALMENTE CONTIENE MORFINA, O UNA SAL DE ELLO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE, COMO INGREDIENTE ACTIVO, CUYA FORMA DA UN PICO DE NIVEL DE PLASMA DE 1.0 A 6.0 HORAS DESPUES DE LA ADMINISTRACION. EN UN SEGUNDO ASPECTO, LA FORMULA CONTIENE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE MORFINA O UNA SAL DE ELLO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE, CARACTERIZADO POR UN W50 PARA EL METABOLITO M-6-G O PARA LA MORFINA DE ENTRE 4 Y 12 HORAS. EN UN TERCER ASPECTO, LA FORMA UNIDAD DE DOSIFICACION FARMACEUTICA ES OBTENIBLE POR COMPRIMIR LAS MULTIPARTICULADOS QUE COMPRENDEN UNA SUSTANCIA ACTIVA FARMACEUTICAMENTE EN UNA MATRIZ DE MATERIAL FUNDIBLE HIDROFOBICO QUE TIENE UN PUNTO DE FUSION DESDE 35 A 150 C, LA FORMA DE DOSIFICACION OPCIONALMENTE CONTENIENDO EXCIPIENTES DE TABLETADO CONVENCIONAL. EN OTRO ASPECTO DE LA INVENCION, LOS MICROPARTICULADOS DE LIBERACION CONTINUADA QUE CONTIENEN MORFINA O UNA SAL DE ELLO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE SON FABRICADOS MECANICAMENTE EN UN MEZCLADOR DE ALTA VELOCIDAD UNA MEZCLA DE MORFINA PARTICULADA O UNA SAL DE ELLO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE Y UN PORTADOR O DILUYENTE FUNDIBLE HIDROFOBICO, PARTICULADO QUE TIENE UN PUNTO DE FUSION DESDE 35 A 150 C Y OPCIONALMENTE UN COMPONENTE DE CONTROL DE LIBERACION QUE COMPRENDE UN MATERIAL FUNDIBLE SOLUBLE EN AGUA O UN MATERIAL SOLUBLE O INSOLUBLE ORGANICO O INORGANICO PARTICULADO A UNA ENTRADA DE VELOCIDAD Y ENERGIA QUE PERMITE AL PORTADOR O DILUYENTE FUNDIR O ABLANDAR POR LO CUAL AGLOMERA, Y ROMPE LOS AGLOMERADOS PARA DAR PARTICULAS DE LIBERACION CONTROLADA.
Description
Composiciones de liberación sostenida que
contienen morfina.
Esta invención se refiere a mejoras en o con
relación a composiciones de liberación sostenida y, más
particularmente, se refiere a formas unitarias de dosificación
administrables oralmente de liberación sostenida que contienen
morfina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como
ingrediente activo.
La morfina es un analgésico opioide bien
establecido para uso en el tratamiento del dolor, especialmente
dolor moderado hasta dolor severo. Las composiciones que contienen
morfina en forma de liberación sostenida están disponibles
comercialmente de forma corriente como las denominadas formulaciones
"dos veces al día", es decir, formulaciones que tienen una
duración de actividad de 12 horas o más y por consiguiente requieren
que se administren dos veces al día.
El documento EP-A 377518 describe
una composición de gránulo farmacéutico de liberación sostenida
adecuada para tratar condiciones asociadas al dolor en pacientes
que comprende un elemento de núcleo que incluye al menos un
ingrediente activo de alta solubilidad; y un revestimiento de núcleo
para el elemento de núcleo que es parcialmente soluble en un pH
altamente ácido para proporcionar una velocidad lenta de liberación
de ingrediente activo por ejemplo un compuesto de morfina, y donde
el ingrediente activo está disponible para absorción a una velocidad
más rápida relativamente constante en el intestino durante un
período de tiempo extendido, de tal manera que los niveles del
ingrediente activo en la sangre se mantienen dentro del intervalo
terapéutico durante un período de tiempo extendido. Como se
presenta en el documento PCT/WO 94/22431 publicado el 13 de Octubre
de 1994, las preparaciones de acuerdo con el documento
EP-A377518 muestran una biodisponibilidad limitada,
que reducen la administración a al menos dos veces diarias. El
documento EP-A 377518 y otra técnica anterior se
mencionan también en el documento PCT/WO 94/03161 publicado el 17
de Febrero de 1994.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una forma de dosificación unitaria administrable
oralmente de liberación sostenida que tiene una duración efectiva de
actividad de 24 horas y, por lo tanto, es adecuada para
administración sobre una base de una vez al día.
Se ha encontrado de forma sorprendente, de
acuerdo con la presente invención, que se puede obtener una
actividad terapéutica efectiva durante un período de 24 horas a
partir de una forma de dosificación unitaria de liberación sostenida
que contiene morfina tal como se define a continuación que da un
nivel de plasma punta in vivo relativamente pronto después
de la administración, que es desde 1,0 a 6 horas después de la
administración, preferiblemente de 1 a 4 horas, por ejemplo 1 a 3,5
horas.
Por consiguiente, la invención proporciona una
forma de dosificación de liberación sostenida administrable
oralmente que contiene morfina, o una sal aceptable
farmacéuticamente de la misma, como ingrediente activo de acuerdo
con la reivindicación 1.
Se ha encontrado que en un grupo, por ejemplo
n=5, de voluntarios sanos tales unidades de dosificación cuando se
administran en una dosis individual en el estado de ayuno dio
valores de tmáx medianos en el intervalo de 1 a 4,25 horas.
Cuando la morfina es administrada como sulfato de
morfina y el método de análisis de plasma es cromatografía líquida
de alto rendimiento, el nivel de plasma punta de morfina (por ml de
plasma) es preferiblemente desde 0,5 x 10^{-7} hasta 7,5 x
10^{-7} veces la cantidad de sulfato de morfina administrada
oralmente. Cuando se administra una base de morfina o sal distinta
del sulfato, la relación preferida de fármaco administrado con
respecto al nivel de plasma punta debería ajustarse de acuerdo con
el peso molecular de la base o sal.
La forma de dosificación unitaria de acuerdo con
la invención contiene morfina suficiente, o sal de la misma, para
dar actividad terapéutica durante un período de 24 horas. La
cantidad real de morfina, o sal, en cualquier forma de dosificación
particular dependerá por supuesto de un número de variables que
incluyen (i) el número de formas de dosificación destinadas para
administrarse a cualquier hora y (ii) la dosificación destinada para
cualquier paciente particular. Las formas de dosificación unitaria
de acuerdo con la invención contendrán desde 10 hasta 500 mg de
morfina (calculado como sulfato de morfina) y por lo tanto, por
ejemplo, formas de dosificación unitaria típicas de acuerdo con la
invención son aquéllas que contienen 20, 30, 60, 90, 120, 150 y 200
mg de morfina (calculado como anteriormente).
La
Morfina-6-glucuronido (a
continuación M-6-G) es un metabólico
conocido de morfina y, por sí mismo, tiene propiedades analgésicas
potentes, al menos comparables con las de la morfina.
Hemos encontrado, de acuerdo con una forma de
realización de la invención, que una formulación farmacéutica, que
contiene una cantidad efectiva de morfina o sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, efectiva para dosificación de 24 horas, se
caracteriza por un W_{50} para el metabólico
M-6-G de entre 4 y 12 horas, y
preferiblemente tiene un tmáx de
M-6-G en el intervalo de 1 a 6,5
horas, más preferiblemente 3 a 6,5 horas, e incluso más
preferiblemente de 3,5 a 6 horas.
El parámetro W_{50} define la anchura del
perfil de plasma en 50% Cmáx, es decir, la duración durante la cual
las concentraciones de plasma son iguales o mayores del 50% de la
concentración punta. El parámetro se determina por interpolación
lineal de los datos observados y representa la diferencia en tiempo
entre el primer (o único) cruce en pendiente ascendente y el último
(o único) cruce en pendiente descendente en el perfil de plasma.
Hemos observado que, de forma sorprendente, las
formulaciones de acuerdo con la invención que se caracterizan por un
W_{50} para M-6-G en el intervalo
especificado, están caracterizadas también normalmente por un
W_{50} para morfina dentro de un intervalo similar. Por
consiguiente, de acuerdo con otro aspecto preferido de la invención,
una formulación farmacéutica, que contiene una cantidad efectiva de
morfina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, efectiva para
dosificación durante al menos 24 horas, se caracteriza por un
W_{50} para morfina de entre 4 y 12 horas, y preferiblemente tiene
un tmáx en el intervalo de 1 a 6,5 horas, más preferiblemente de 1 a
4 horas por ejemplo 1 a 3,5 horas después de la administración.
Una formulación preferida de acuerdo con este
aspecto de la invención se caracteriza por los parámetros siguientes
cuando se dosifican a pacientes en el estado de ayuno.
Los valores preferidos para W_{50} para
M-6-G y morfina están en el
intervalo de aproximadamente 5,5 a 12 o de 5,5 a 11 o incluso de 6 a
10 horas.
Los Cmáx de formulaciones de acuerdo con la
invención son dependientes de la dosis. Por ejemplo, una forma de
realización preferida que contiene 60 mg de sulfato de morfina
cuando se administra como una dosis individual se caracteriza por un
Cmáx para M-6-G en el intervalo de
65 ng/ml a 150 ng/ml. Otra forma de realización preferida de este
tipo se caracteriza por un Cmáx para morfina en el intervalo de
desde 7,5 a 20 ng/ml.
Una forma de realización preferida descrita aquí,
después de dosificar a 5 voluntarios sanos se encontró que tenía
W_{50s} para morfina y M-6-G en el
intervalo de 5,5 a 12 horas.
Se ha encontrado que en un grupo, por ejemplo
n=5, de voluntarios sanos, una forma de realización de tales
unidades de dosificación de este tipo, cuando se administró en una
dosis individual en el estado de ayuno, dio valores tmáx medianos de
M-6-G en el intervalo de 3,5 a 6
horas, por ejemplo de 4 a 6,0 horas y para morfina en el intervalo
de 2,5 a 5 horas.
Se ha encontrado adicionalmente, de acuerdo con
una forma de realización de la presente invención, que con el fin de
conseguir el tiempo deseado de nivel de plasma punta de morfina y
M-6-G y para proporcionar actividad
efectiva durante un período de 24 horas, las características de
liberación in vitro de la formulación [cuando se mide por el
método Ph. Eur. Basket a 100 rpm en tampón acuoso de 900 ml (pH 6,5)
que contiene 0,05% peso/volumen Polysorbate 80 a 37ºC] son
preferiblemente como se indica a continuación:
En los dibujos:
Las figuras 1 a 5 son perfiles de plasma de
morfina y M-6-G en cada uno de los
cinco voluntarios después de dosificarlos con una formulación de
acuerdo con la invención.
La figura 6 muestra los perfiles de plasma medios
de morfina y M-6-G derivados de los
resultados ilustrados en las figuras 1 a 5.
La figura 7 muestra los perfiles de plasma medios
de morfina y M-6-G obtenidos
utilizando una preparación de morfina de liberación controlada
conocida en nueve voluntarios.
Las composiciones de la invención se proporcionan
en una variedad de formas, como comprimido o cápsulas que contienen
gránulos, esferoides o pellets. La composición comprende el
ingrediente activo (morfina o sal de la misma) junto con un
diluyente que puede servir para modificar la liberación del
ingrediente activo. Una forma de dosificación unitaria preferida de
acuerdo con la invención comprende una cápsula llena con
multipartículas que comprenden esencialmente el ingrediente activo,
un vehículo o diluyente de fusible hidrófobo y opcionalmente un
modificador de liberación hidrófilo. En particular, las
multipartículas están preparadas preferiblemente por un proceso que
comprende esencialmente formar una mezcla de ingrediente activo seco
y materiales de control de liberación fusibles seguido por trabajar
mecánicamente la mezcla en una mezcladora de alta velocidad a una
velocidad y entrada de energía tales que se suministra energía
suficiente al material fusible para fundirlo o reblandecerlo, por lo
que forma multipartículas con el ingrediente activo. Las
multipartículas resultantes son tamizadas de forma adecuada y
refrigeradas para dar multipartículas que tienen un intervalo de
tamaño de partícula desde 0,1 a 3,0 mm, preferiblemente de 0,25 a
2,0 mm.
Cuando se utiliza una técnica de procesamiento de
este tipo se ha encontrado que, con el fin de conseguir más
fácilmente las características de liberación deseadas (tanto in
vivo como in vitro como se describe anteriormente), la
composición que debe procesarse debería comprender tres ingredientes
esenciales, a saber:
- (a)
- ingrediente activo (morfina o sal de la misma); y
- (b)
- vehículo o diluyente fusible hidrófobo; junto con
- (c)
- un componente de modificación de la liberación que comprende un material fusible soluble en agua o un material en partículas farmacéuticamente aceptable.
Hemos encontrado que la cantidad total del
ingrediente activo en la composición puede variar desde 10 a 60% en
peso del mismo.
El componente fusible hidrófobo (b) es un
material hidrófobo tal como una cera natural o sintética o aceite,
por ejemplo aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino
hidrogenado, cera de abejas, cera de carnauba, cera microcristalina,
o monoestearato de glicerol, y tiene un punto de fusión de desde 35
hasta 100ºC, preferiblemente de 45 a 90ºC.
El componente de modificación de la liberación
(c), cuando es un material fusible soluble en agua, es
convenientemente un polietilenglicol y, cuando es un material en
partículas, es convenientemente un material farmacéuticamente
aceptable tal como fosfato de dicalcio o lactosa.
La incorporación de niveles más bajos de morfina,
por ejemplo entre 10 y 30% en peso, necesita la inclusión de niveles
bajos de un componente de modificación de la liberación, por ejemplo
de 5 a 15% en peso de polietilenglicol 6000, para conseguir una
velocidad de liberación in vitro satisfactoria. En cargas de
fármaco más altas, por ejemplo de 40 a 60% en peso es
particularmente sorprendente que se requiera solo la incorporación
de cantidades muy pequeñas de polietilenglicol, por ejemplo de 0,01
a 1% en peso para modificar la velocidad de liberación in
vitro.
El polialquilenglicol puede ser, por ejemplo,
polipropilenglicol, o el que es preferido, polietilenglicol. El peso
molecular medio numérico de al menos un polialquilenglicol está
preferiblemente entre 200 y 15000, especialmente entre 400 y 12000.
La matriz de liberación controlada que contiene morfina puede
prepararse fácilmente dispersando el ingrediente activo en el
sistema de liberación controlada utilizando técnicas farmacéuticas
convencionales tales como granulación fundida, granulación húmeda,
mezcla seca, granulación seca o coprecipitación.
Otra forma de formulación de liberación sostenida
comprende esferoides obtenidos por esferonización de la morfina (o
sal de la misma) con un agente de esferonización tal como celulosa
microcristalina.
Un proceso para la fabricación de multipartículas
de liberación sostenida que contiene morfina o sal de la misma
comprende:
- (a)
- trabajar mecánicamente en una mezcladora de alta velocidad, una mezcla de morfina o sal de la misma en forma de partículas y un vehículo o diluyente fusible hidrófobo en partículas tal como se define en la reivindicación 1 y un componente de modificación de la liberación tal como se define en la reivindicación 1 a una velocidad y entrada de energía que permiten al vehículo o diluyente fundirse o reblandecerse, por lo que forma aglomerados;
- (b)
- desmenuzar los aglomerados más grandes para dar semillas de liberación controlada; y
- (c)
- continuar trabajando mecánicamente con una adición complementaria de bajo porcentaje del vehículo o diluyente; y
- (d)
- repetir opcionalmente la etapa (c) y posiblemente (b) una o más veces, por ejemplo hasta cinco veces.
Este proceso es capaz de dar una producción alta
(sobre 80%) de multipartículas en un intervalo de tamaño deseado,
con una velocidad de liberación in vitro deseada, uniformidad
de velocidad de liberación y en su forma preferida sorprendentemente
un nivel de plasma punta precoz para un producto con una duración de
actividad de 24 horas.
Las multipartículas resultantes pueden tamizarse
para eliminar cualquier material sobredimensionado o demasiado
pequeño formado entonces en las unidades de dosificación deseadas
mediante, por ejemplo, encapsulación en cápsulas de gelatina duras
que contienen la dosis requerida de la sustancia activa.
Preferiblemente, el sulfato de morfina se utiliza
en una cantidad que resulta en multipartículas que contienen entre
10% y 60%, especialmente entre aproximadamente 45% y aproximadamente
60% en peso/peso de ingrediente activo para un producto de
dosificación alta y 10 y 45% para un producto de dosificación
baja.
En este método todo el fármaco es añadido en la
etapa (a) junto con una porción mayor del material de control de
liberación fusible hidrófobo utilizado. Preferiblemente la cantidad
de material de control de liberación fusible añadido en la etapa (a)
está entre 25% y 45% peso/peso de la cantidad total de ingredientes
añadidos en la operación de fabricación entera, más preferiblemente
entre 30% y 40%.
En la etapa (c), la cantidad de material de
control de liberación fusible adicional añadido está preferiblemente
entre 5% y 20% en peso/peso de la cantidad total de ingredientes
añadidos, más preferiblemente entre 8 y 17% en peso/peso.
La fase (a) del proceso puede llevarse a cabo en
mezcladores de alta velocidad convencionales con un interior de
acero inoxidable estándar, por ejemplo, una mezcladora Collette
Vactron 75 o mezcladora equivalente. La mezcla es procesada hasta
que se consigue una temperatura del lecho por encima de 40ºC y la
mezcla resultante adquiere una textura granular cohesiva, con
tamaños de partículas que oscilan desde aproximadamente
1-3 mm hasta polvo fino en el caso de material
original no agregado. Tal material, en el caso de las formas de
realización descritas a continuación, tiene la apariencia de
aglomerados que después de refrigeración por debajo de 40ºC tiene
integridad y resistencia estructural para aplastarse entre los
dedos. En esta fase, los aglomerados son de un tamaño, configuración
y apariencia irregulares.
A los aglomerados se les permite preferiblemente
enfriarse. La temperatura a la que refrigeran no es crítica y puede
utilizarse de forma conveniente una temperatura en el intervalo de
temperatura ambiente a 45ºC, por ejemplo 37ºC.
Los aglomerados se desmenuzan por cualquier medio
adecuado, que pulverizará aglomerados de tamaño excesivo y producirá
una mezcla de polvo y partículas pequeñas preferiblemente con un
diámetro por debajo de 2 mm. Se prefiere actualmente realizar la
clasificación utilizando un granulado de Jackson Crockatt que
utiliza una malla de tamaño adecuado, o un Comil con un tamiz de
tamaño adecuado. Hemos encontrado que si se utiliza un tamaño de
malla demasiado pequeño en el aparato mencionado anteriormente los
aglomerados que se funden bajo la acción de la batidora o impulsor
obstruirán la malla e impedirán la operación siguiente de la mezcla,
reduciendo por lo tanto el rendimiento. Un tamaño de malla de 12 o
mayor o un tamiz de Comill 94G se han encontrado adecuados.
El material clasificado es llevado de nuevo a la
mezcladora de alta velocidad y se continúa procesando. Se cree que
esto conduce a cementación de las partículas más finas en
multipartículas de intervalo de tamaño uniforme.
En una forma preferida del método, el
procesamiento de los materiales clasificados se continúa hasta que
los materiales fusibles hidrófobos utilizados empiezan a
reblandecerse/fundirse y se añade entonces material fusible
hidrófobo adicional. La mezcla se continúa hasta que la mezcla se ha
transformado en multipartículas del intervalo de tamaño
predeterminado deseado.
Con el fin de asegurar una entrada de energía
uniforme dentro de los ingredientes en la mezcladora de alta
velocidad se prefiere suministrar al menos parte de la energía por
medio de energía de microondas.
La energía puede administrarse también a través
de otros medios tales como por una cubierta de calentamiento o a
través de la hélice del mezclador y las paletas cortadoras.
Después que se han formado los pellets, pueden
tamizarse entonces para eliminar cualquier material de tamaño
excesivo o demasiado pequeño y se refrigeran o se deja que se
refrigeren.
Los pellets resultantes pueden utilizarse para
preparar unidades de dosificación tales como comprimidos o cápsulas
de maneras conocidas por sí.
En este proceso, la temperatura de la cubeta de
mezcla a través del trabajo mecánico se elige para evitar la
adhesión excesiva del material a las paredes de la cubeta. Hemos
encontrado generalmente que la temperatura no debería ser ni
demasiado alta ni demasiado baja con respecto a la temperatura de
fusión del material y puede ser optimizada fácilmente para evitar
los problemas mencionados anteriormente. Lo mismo se aplica al
proceso de trabajar mecánicamente una mezcla de fármaco y vehículo
fusible hidrófobo en partículas en una primera mezcla a la velocidad
alta mencionada anteriormente. Por ejemplo, en el proceso descrito a
continuación en los Ejemplos una temperatura de cubeta de
aproximadamente 60ºC se ha encontrado que es satisfactoria y evita
la adhesión a la cubeta.
Para producir comprimidos de acuerdo con la
invención, las multipartículas producidas como se describe
anteriormente pueden mezclarse o combinarse con el/los
excipiente(s) deseado(s), si existe(n),
utilizando procedimientos convencionales por ejemplo utilizando un
Cono-Y o un mezclador de cubeta y la mezcla
resultante es comprimida de acuerdo con el procedimiento de
formación de comprimidos convencional que utiliza un aparato de
formación de comprimidos dimensionado de forma adecuada. Los
comprimidos pueden producirse utilizando máquinas de formación de
comprimidos convencionales, y en las formas de realización descritas
a continuación se produjeron sobre una máquina Manesty F3 de punzón
individual estándar o máquina de formación de comprimidos giratoria
Kilian RLE15.
Con el fin de que la invención pueda entenderse
mejor se dan los siguientes ejemplos solamente a modo de
ilustración.
Ejemplos 1 a
8
Pellets que tienen las formulaciones dadas en la
Tabla I a continuación, se prepararon por las etapas de:
- (i)
- colocar los ingredientes, en una cantidad total en peso de 10 kg, en la cubeta de una Mezcladora Vactron Collette de 75 litros de capacidad (o equivalente), equipada con paletas de mezcla y de granulación de velocidad variable;
- (ii)
- mezclar los ingredientes aplicando al mismo tiempo calor hasta que los contenidos de la cubeta se granulan;
- (iii)
- descargar los pellets desde el mezclador y tamizarlos para separar los pellets acumulados entre tamices de 0,5 y 2 mm de abertura.
Las velocidades de liberación in vitro de
los productos de los Ejemplos 1, 2, 3 y 5 se determinaron por el
método Ph. Eur. Basket modificado a 100 rpm en tampón acuoso de 900
ml (pH 6,5) a 37ºC. Para cada uno de los productos, se ensayaron
seis muestras de los pellets, conteniendo cada muestra un total de
30 mg de sulfato de morfina. Los resultados indicados en la Tabla II
a continuación da los valores principales de las seis muestras
ensayadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
Los estudios farmacocinéticos en voluntarios
humanos sanos han indicado niveles de plasma punta de desde 2,2
hasta 21,6 ng/ml de morfina en tiempos medianos entre 1,0 y 3,5
horas después de la administración de una cápsula individual que
contiene pellets de los Ejemplos 1, 2, 3 ó 5 en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis de sulfato de morfina de 30
mg.
Ejemplos 9 a
12
Partículas que tienen las formulaciones dadas en
la Tabla III siguiente, se prepararon por las etapas de:
- i)
- Colocar los ingredientes (a) a (c) (peso total de la carga 20 kg) en la cubeta de 75 litros de capacidad de la Mezcladora Collette Vactron (o equivalente) equipada con paletas de mezcla y granulación a velocidad variable;
- ii)
- Mezclar los ingredientes en aproximadamente 150-350 rpm, aplicando al mismo tiempo calor hasta que se aglomeraron los contenidos de la cubeta.
- iii)
- Clasificar el material aglomerado por paso a través de un Comill y/o Jackson Crockatt para obtener semillas de liberación controladas.
- iv)
- Calentar y mezclar el material clasificado en la cubeta de 75 litros de la mezcladora Collette Vactron, con adición de ingrediente (d), hasta que se forman partículas uniformes del intervalo de tamaño predeterminado deseado en una producción mayor de 80%. Esto tarda aproximadamente 15 minutos.
- v)
- Descargar las partículas desde la mezcladora y tamizarlas para separar las partículas acumuladas entre tamices de 0,5 y 2 mm de abertura.
Las velocidades de liberación in vitro de
los ejemplos 9, 10 y 11 así como del Ejemplo 12 siguiente se
determinaron por el método Ph. Eur. Basket modificado a 100 rpm en
tampón acuoso de 900 ml (pH 6,5) que contiene 0,05% en peso/volumen
de polisorbato 80 a 37ºC. Para cada uno de los productos, se
ensayaron seis muestras de las partículas, conteniendo cada muestra
un total de 60 mg de sulfato de morfina. Los resultados mostrados en
la Tabla IV siguiente da los valores medios para cada una de las
seis muestras ensayadas.
El procedimiento del Ejemplo 11 se repitió, pero
la operación varió añadiendo las partículas clasificadas a una
cubeta fría de la mezcladora Collette Vactron, seguido por la
adición del ingrediente (d) y mezcla, calentando por caldeo de
cubierta y aplicándose microondas durante la mezcla. La velocidad de
liberación in vivo se da en la Tabla IVa y demuestra que
aunque la composición de los productos de los Ejemplos 11 y 12 son
los mismos, el procesamiento diferente da como resultado velocidades
de liberación modificadas.
Cada una de las partículas producidas de acuerdo
con los ejemplos 9 a 12 se mezclaron con talco purificado y
estearato de magnesio y se utilizaron para llenar cápsulas de
gelatinas duras, de tal manera que cada cápsula contiene 60 mg de
sulfato de morfina. Las cápsulas producidas se utilizaron en
estudios farmacocinéticos cruzados randomizados, abiertos. Como
parte de estos estudios los pacientes recibieron después de una
noche en ayunas o bien una cápsula de acuerdo con la invención con
un comprimido MST CONTINUS® 30 mg (una preparación dos veces al
día). La ingestión de fluido no se limitó de 4 horas después de la
dosificación. Se proporcionó un almuerzo bajo en grasa cuatro horas
después de la dosificación, una cena a las 10 horas después de la
dosis y un bocadillo a las 13,5 horas después de la dosis. No se
permitió otra comida hasta que se extrajo una muestra de sangre 24
horas después de la dosis. Las muestras de sangre se tomaron en los
siguientes tiempos 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24,
36, 48 y 72 horas después de la dosis.
Los estudios farmacocinéticos utilizando estas
cápsulas dieron niveles de plasma punta de 3,2 a 29,2 ng/ml de
morfina en tiempos medianos entre 2 y 6 horas después de la
administración y tomando muestra sanguínea de acuerdo con el
protocolo anterior.
Las cápsulas que contienen partículas producidas
de acuerdo con los Ejemplos 10 y 12 en particular dieron un Cmáx
medio de 11,9 ng/ml a tmáx medio de 4 horas y Cmáx medio de 9,2
ng/ml a tmáx medio de 2,5 horas, respectivamente (estos valores
representan la media de los valores Cmáx y tmáx individuales). En
cambio, el Cmáx y tmáx para los pacientes que recibieron comprimidos
MST CONTINUS® fueron 10,6-11,4 ng/ml y
2,0-2,5 horas, respectivamente. Se encontró, sin
embargo, que las concentraciones de morfina en el plasma de la
sangre de pacientes a los que se habían dado cápsulas de acuerdo con
la invención a las 24 horas fueron mayores que las concentraciones a
las 12 horas en aquellos pacientes a los que se habían dado
comprimidos MST CONTINUS®.
Los estudios farmacocinéticos basados en las
partículas producidas en el Ejemplo 9 y dirigidos a morfina y
morfina-6-glucuronido después de la
administración de una cápsula que contiene 60 mg de sulfato de
morfina en cinco voluntarios en el estado en ayunas dio los
resultados mostrados en la Tabla V y las figuras 1 a 6.
La figura 7, por el contrario, muestra los
perfiles de plasma medios obtenidos después de dosificar nueve
voluntarios sanos con la preparación que contiene sulfato de morfina
de marca conocida MST CONTINUS® bajo unas condiciones de ensayo
similares, y se analizaron las muestras de sangre utilizando un
procedimiento analítico similar, como se utilizaron en los ensayos
realizados con las formulaciones de acuerdo con la invención y que
dieron los resultados ilustrados en la Tabla V y las figuras 1 a 6.
Puede verse que MST CONTINUS® dio como resultado en 12 horas
niveles de plasma medios para M-6-G
y morfina de aproximadamente 14 ng/ml y 2 ng/ml, respectivamente:
los valores medios para niveles de plasma en 24 horas obtenidos
utilizando la preparación de acuerdo con la presente invención, y
como se ilustra en la figura 6 fueron
M-6-G 17,5 ng/ml y morfina 2,5
ng/ml.
Se produjeron partículas de forma análoga a los
Ejemplos 9 a 12, pero que tenían los ingredientes siguientes
Las muestras de las partículas se mezclaron
entonces con estearato de magnesio y talco purificado en dos lotes
(1 y 2) utilizando un máquina mezcladora de cubeta o de
Cono-Y. Las mezclas combinadas fueron comprimidas
entonces cada una sobre un aparato cóncavo normal de 7,1 mm de
diámetro en una máquina de formación de comprimidos F3 Manesty de
punzón individual. Los ingredientes por unidad de dosificación
fueron los siguientes:
La disolución de las muestras de partículas no
comprimidas (conteniendo cada muestra 60 mg de sulfato de morfina)
se determinaron por el método Ph. Eur. Basket modificado descrito
anteriormente. Para la disolución de los comprimidos se sustituyó el
Ph. Eur. Basket por el método Ph. Eur. Paddle. Los resultados se
muestran en la Tabla VII siguiente:
Los resultados anteriores muestran que el
procedimiento de formación de comprimido da como resultado una
reducción considerable en la velocidad de liberación del ingrediente
activo.
El procedimiento del Ejemplo 13 se repitió pero
con las variaciones siguientes. Las partículas se hicieron con los
siguientes ingredientes.
\newpage
Dos lotes de comprimidos (3 y 4) se produjeron a
partir de las partículas utilizando un aparato cóncavo de 7,1 mm de
diámetro. Los ingredientes por unidad de dosificación fueron como
sigue;
La disolución de los comprimidos y muestras de
partículas no comprimidas (conteniendo cada muestra 60 mg de sulfato
de morfina) se determinaron por los métodos descritos anteriormente.
Los resultados están mostrados en la Tabla IX a continuación:
Estos resultados demuestran de nuevo una
reducción drástica en la velocidad de liberación del sulfato de
morfina que da como resultado la formación de comprimidos por
compresión de las partículas; la comparación de las velocidades de
liberación para los Comprimidos 3 y 4 muestra de nuevo que la
velocidad de liberación puede ajustarse por el uso de un agente
activo de superficie (en ese caso Poloxamer 188®) como un excipiente
de comprimido, siendo la velocidad de liberación para el comprimido
4 que contiene los agentes activos de superficie mayor que la del
comprimido 3 sin el agente activo en la superficie.
Claims (14)
1. Una forma de dosificación unitaria de
liberación sostenida administrable oralmente que contiene morfina, o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como agente activo,
comprendiendo la forma de dosificación unitaria un comprimido o una
cápsula que contiene gránulos, esferoides o pellets y que contiene
de 10 mg a 500 mg de morfina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma (calculada como sulfato de morfina), comprendiendo los
comprimidos o los gránulos, esferoides o pellets un vehículo o
material diluyente fusible de control de liberación en forma de un
material hidrófobo seleccionado de entre ceras naturales y
sintéticas o aceites que tienen un punto de fusión de 35ºC a 100ºC y
un material modificador de la liberación seleccionado de entre
materiales fusibles solubles en agua y materiales en partículas
farmacéuticamente aceptables, y de 10% a 60% en peso de morfina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estando la morfina
o su sal mezclada con el vehículo o el material diluyente fusible y
el material modificador de la liberación, en donde la velocidad de
liberación de la morfina o sal farmacéuticamente aceptable es tal
que la forma de dosificación unitaria da un nivel de plasma punta de
morfina a las 1,0 a 6 horas después de la administración y
proporciona alivio del dolor durante un período de 24 horas.
2. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con la reivindicación 1, cuya composición da un nivel de plasma
punta de morfina a las 1,0 a 3,5 horas después de la
administración.
3. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizada por un W_{50}, es
decir, la duración desde que la concentración de plasma alcanza
inicialmente 50% de la concentración punta hasta que la
concentración de plasma cae finalmente hasta 50% de la concentración
punta, para el metabolito de morfina (6) glucuronido de entre 4 y 12
horas.
4. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con la reivindicación 1, caracterizada por un W_{50}, es
decir, la duración desde que la concentración de plasma alcanza
inicialmente 50% de la concentración punta hasta que la
concentración de plasma cae finalmente hasta 50% de la concentración
punta, para morfina de entre 4 y 12 horas.
5. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene 20,
30, 60, 90, 120, 150 ó 200 mg de morfina (calculada como sulfato de
morfina).
6. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene
características de liberación in vitro de manera que la
formulación (cuando se determina por el Método Ph. Eur. Basket
modificado a 100 rpm en tampón acuoso de 900 ml (pH 6,5), que
contiene 0,5% de polisorbato a 37ºC), libera desde 5 hasta 30% de
ingrediente activo dos horas después del inicio del ensayo, de 15 a
50% a las 4 horas después del inicio del ensayo; de 20% a 60% a las
6 horas después del inicio del ensayo; de 35 a 75% a las 12 horas
después del inicio del ensayo, de 45 a 100% a las 18 horas después
del inicio del ensayo y de 55 a 100% a las 24 horas después del
inicio del ensayo.
7. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que
comprende una cápsula que contiene multipartículas que comprenden
esencialmente el ingrediente activo y un vehículo o diluyente
fusible hidrófobo.
8. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con la reivindicación 7, donde las multipartículas comprenden la
morfina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz
de un material fusible hidrófobo que tiene un punto de fusión desde
35 hasta 150ºC, conteniendo opcionalmente la forma de dosificación
excipientes de encapsulación convencionales.
9. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y que se puede
obtener comprimiendo multipartículas que comprenden morfina o sal
farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz de un material
fusible hidrófobo que tiene un punto de fusión desde 35 hasta 150ºC,
conteniendo opcionalmente la forma de dosificación excipientes
convencionales de formación de comprimidos.
10. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde las
multipartículas son aquéllas obtenidas por un proceso que comprende
la etapa de trabajar mecánicamente una mezcla que contiene morfina
en partículas o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un
vehículo o diluyente fusible hidrófobo en partículas que tiene un
punto de fusión desde 35 hasta 150ºC a una velocidad y entrada de
energía que permite al vehículo o diluyente fundirse o reblandecerse
y formar multipartículas de un tamaño deseado.
11. Una forma de dosificación unitaria como se
indica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde las
multipartículas se obtienen trabajando mecánicamente una mezcla que
comprende la morfina o la sal de morfina farmacéuticamente
aceptable, un vehículo o diluyente de fusible e hidrófobo y
opcionalmente un modificador de liberación en un mezclador de alta
velocidad a una velocidad y entrada de energía suficientes para
causar que el material fusible se funda y reblandezca, por lo que
forma partículas con la morfina o sal de morfina y a continuación
separar las partículas que tienen un intervalo de tamaño
deseado.
12. Una forma de dosificación unitaria como se
indica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, donde las
multipartículas contienen un modificador de liberación que es un
modificador de liberación hidrófobo, o un material inorgánico u
orgánico en partículas soluble o insoluble en agua.
13. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo
con la reivindicación 12, donde las multipartículas contienen desde
0,01 hasta 20% en peso, basado en su peso total, de un componente de
modificación de la liberación que comprende un material fusible
soluble en agua o un material en partículas orgánico o inorgánico
soluble o insoluble.
14. Una forma de dosificación unitaria como se
indica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, donde el
vehículo o diluyente fusible hidrófobo está elegido a partir del
aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, cera de
abejas, cera de carnauba, cera microcristalina y monoestearato de
glicerol.
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8624893A | 1993-07-01 | 1993-07-01 | |
| US86248 | 1993-07-01 | ||
| GB9315467A GB2281204A (en) | 1993-07-27 | 1993-07-27 | Sustained release morphine compositions |
| GB9315467 | 1993-07-27 | ||
| US13350393A | 1993-10-07 | 1993-10-07 | |
| US133503 | 1993-10-07 | ||
| GB9324045A GB2284760B (en) | 1993-11-23 | 1993-11-23 | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
| GB9324045 | 1993-11-23 | ||
| GB9403922 | 1994-03-01 | ||
| GB9403922A GB2288117A (en) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | Sustained release morphine |
| GB9404928 | 1994-03-14 | ||
| GB9404928A GB2287880A (en) | 1994-03-14 | 1994-03-14 | Production of sustained release compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2124372T3 ES2124372T3 (es) | 1999-02-01 |
| ES2124372T5 true ES2124372T5 (es) | 2004-07-16 |
Family
ID=27547204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94304144T Expired - Lifetime ES2124372T5 (es) | 1993-07-01 | 1994-06-09 | Composiciones de liberacion sostenida que contienen morfina. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0636370B2 (es) |
| JP (1) | JP3647897B2 (es) |
| KR (1) | KR100365572B1 (es) |
| AT (1) | ATE172376T1 (es) |
| AU (2) | AU6610594A (es) |
| CA (1) | CA2127166C (es) |
| CZ (1) | CZ287918B6 (es) |
| DE (1) | DE69414046T3 (es) |
| DK (1) | DK0636370T4 (es) |
| ES (1) | ES2124372T5 (es) |
| FI (1) | FI114285B (es) |
| HU (1) | HU220075B (es) |
| IL (1) | IL109944A (es) |
| NO (1) | NO306449B1 (es) |
| PL (1) | PL179282B1 (es) |
| SG (1) | SG50706A1 (es) |
| SK (1) | SK280534B6 (es) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| GB2284760B (en) * | 1993-11-23 | 1998-06-24 | Euro Celtique Sa | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| AU735113C (en) * | 1991-12-24 | 2007-06-14 | Mundipharma Medical Gmbh | Opioid formulations for treating pain |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| GB9519363D0 (en) * | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
| JP2001526228A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | オピオイド作動薬／拮抗薬の併用 |
| US8524277B2 (en) | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| EP1551402A4 (en) * | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
| TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
| US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| WO2007048219A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-05-03 | Labopharm Inc. | Sustained drug release composition |
| PT1931346E (pt) | 2005-09-09 | 2012-08-14 | Angelini Labopharm Llc | Composição de trazodona para administração uma vez por dia |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| CA2713128C (en) | 2008-01-25 | 2016-04-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
| US9226907B2 (en) | 2008-02-01 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof |
| AU2009243681B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-12-19 | Grunenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| JP5740306B2 (ja) | 2008-10-03 | 2015-06-24 | ドクトル ファルク ファルマ ゲーエムベーハー | メサラミン顆粒を用いて腸疾患を治療するための組成物および方法 |
| CN102639118B (zh) | 2009-07-22 | 2015-07-29 | 格吕伦塔尔有限公司 | 氧化稳定的抗干扰剂型 |
| KR101738369B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-05-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 핫 멜트 압출된 제어 방출 투여형 |
| KR20130097173A (ko) | 2010-08-04 | 2013-09-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 신경병증성 통증을 치료하기 위한 ６’플루오로（Ｎ메틸 또는 Ｎ，Ｎ디메틸）４페닐４’，９’디하이드로３’Ｈ스피로[사이클로헥산１，１’피라노[３，４，ｂ]인돌]４아민을 포함하는 약제학적 투여형 |
| TWI516286B (zh) | 2010-09-02 | 2016-01-11 | 歌林達股份有限公司 | 含陰離子聚合物之抗破碎劑型 |
| BR112013005194A2 (pt) | 2010-09-02 | 2016-05-03 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico |
| EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
| BR112014001091A2 (pt) | 2011-07-29 | 2017-02-14 | Gruenenthal Gmbh | comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco |
| MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
| EP2838512B1 (en) | 2012-04-18 | 2018-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| US9737490B2 (en) | 2013-05-29 | 2017-08-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
| WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
| DE102016014603A1 (de) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Thomas Herkenroth | Synthetisches Ayahuasca |
| KR102316588B1 (ko) * | 2021-06-24 | 2021-10-21 | 이채훈 | 화장료 조성물의 제조 방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
| DE3750145T2 (de) † | 1986-06-10 | 1994-11-03 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) † | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
| WO1992001446A1 (en) * | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
| SE9003296L (sv) † | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
| SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| SE9202250D0 (sv) † | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
| SE9301057L (sv) † | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
-
1994
- 1994-06-08 IL IL10994494A patent/IL109944A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 ES ES94304144T patent/ES2124372T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 AT AT94304144T patent/ATE172376T1/de active
- 1994-06-09 DK DK94304144T patent/DK0636370T4/da active
- 1994-06-09 DE DE69414046T patent/DE69414046T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 SG SG1996009186A patent/SG50706A1/en unknown
- 1994-06-09 EP EP94304144A patent/EP0636370B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 CZ CZ19941550A patent/CZ287918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-23 SK SK763-94A patent/SK280534B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-30 FI FI943141A patent/FI114285B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-06-30 NO NO942470A patent/NO306449B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-30 AU AU66105/94A patent/AU6610594A/en not_active Abandoned
- 1994-06-30 CA CA002127166A patent/CA2127166C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-30 PL PL94304062A patent/PL179282B1/pl unknown
- 1994-07-01 KR KR1019940015740A patent/KR100365572B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 HU HU9402007A patent/HU220075B/hu unknown
- 1994-07-01 JP JP15121994A patent/JP3647897B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-06 AU AU52995/98A patent/AU722358B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2124372T5 (es) | Composiciones de liberacion sostenida que contienen morfina. | |
| US6143328A (en) | Sustained release compositions and a method of preparing pharmaceutical compositions | |
| ES2346651T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada que tramadol formulacion de liberacion controlada que contiene tramadol. | |
| ES2202302T3 (es) | Composicion masticable que libera un farmaco. | |
| AU684522B2 (en) | Pharmaceutical thermal infusion process | |
| US5380535A (en) | Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same | |
| US5690959A (en) | Pharmaceutical thermal infusion process | |
| WO2004091585A1 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| EP1077065A1 (en) | Regulated release preparations | |
| GB2284760A (en) | Sustained release morphine compositions | |
| CA2350519C (en) | Chromone enteric release formulation | |
| JP2005082594A (ja) | 苦味を隠蔽する薬理組成物 | |
| EP1961413A1 (en) | Rapidly disintegratable oral tablet | |
| US5827537A (en) | Pharmaceutical thermal infusion process | |
| EP1707192A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| NZ260883A (en) | Oral sustained-release medicaments containing morphine | |
| JP2006517929A (ja) | 溶融アグロメレーションを用いてアグロメレートを製造する方法 | |
| JP2005008640A (ja) | 不快な味を有する成分の不快な味を抑制した組成物 | |
| CN100500153C (zh) | 一种遮掩不良口感口服咀嚼用组合物和其制备方法 | |
| GB2288117A (en) | Sustained release morphine | |
| Mohan | Develoment and Evaluation of Mouth Dissolving Oro Disperssible Pellets of Meclizine Hcl Using Extrution and Spheronization Technique | |
| BG99077A (bg) | Състави с постоянно освобождаване и метод за получаване на фармацевтични състави | |
| JPH0129169B2 (es) | ||
| JP2012149078A (ja) | 脂質制御薬物製剤の製造のための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 636370 Country of ref document: ES |