ES2202302T3 - Composicion masticable que libera un farmaco. - Google Patents
Composicion masticable que libera un farmaco.Info
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Abstract
SE PROPORCIONA UNA COMPOSICION MASTICABLE, NO ACUOSA, PARA ENTREGA ORAL DE MEDICINAS DESAGRADABLES AL PALADAR. LA COMPOSICION CONTIENE LA MEDICINA INTIMAMENTE DISPERSA O DISUELTA EN UN LIPIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, QUE ES SOLIDO A LA TEMPERATURA AMBIENTE. LA COMPOSICION TAMBIEN TIENE UNA MATRIZ QUE CONTIENE UN AGENTE DE GRANULACION PARA LA COMPOSICION TOTAL Y UN AGENTE DE DISPERSION RAPIDA, Y OPCIONALMENTE ADITIVOS TALES COMO AGENTES DE TAMPONACION, AGENTES AROMATIZANTES, SURFACTANTES Y SIMILARES. TAMBIEN SE FACILITAN METODOS PARA LA PREPARACION DE LAS COMPOSICIONES MASTICABLES.
Description
Composición masticable que libera un fármaco.
La presente invención se refiere a una
composición no acuosa, masticable para la administración oral de
compuestos farmacéuticamente activos. En particular, se refiere a
formulaciones basadas en lípidos, masticables para la administración
oral de fármacos de sabor desagradable, y procedimientos para la
preparación de los mismos. Las composiciones están diseñadas para
ser chupadas y mascadas y a continuación ingeridas mientras que no
sólo enmascaran el sabor del fármaco sino que también proporcionan
un sabor de boca y una sensación agradables.
Las formulaciones para la administración oral de
varios compuestos farmacéuticamente activos, particularmente las de
sabor desagradable como aspirina, ibuprofeno, cimetidina,
acetaminofén, eritromicina, o similares, son muy conocidos en la
técnica. Generalmente, se han superado las características de un
sabor inaceptable debido a la acidez, el amargor, el ardor en la
parte posterior de la garganta, o el olor, mediante recubrimientos,
cápsulas, agentes aromatizantes o combinaciones de estas
características. Véase por ejemplo, formulaciones que se pretenden
que se ingieran enteras, tales como aquellas descritas en la Patente
de EE.UU. 4.726.966, que recubre el ibuprofeno granulado con una
resina del ácido acrílico en presencia de un disolvente orgánico y
agua; la patente de EE.UU. 4.835.186, que describe un spray seco de
ibuprofeno en una suspensión coloidal de sílice, alcohol, y acetato
de celulosa; y la Patente de EE.UU. 4.916.161, que describe el
recubrimiento de ibuprofeno por un procedimiento de granulación
húmeda usando ciertos ftalatos de metil celulosa como agentes
enmascarantes del sabor. Cada una de estas formulaciones, sin
embargo, se ha ideado para disfrazar o prevenir momentáneamente
estas características desagradables mientras el compuesto pasa a
través de la boca y la garganta y se ingiere sin masticarse.
La Patente de EE.UU. 4.755.387 emplea lípidos
para recubrir agentes terapéuticos tales como aspirina para asegurar
una absorción lenta en el estómago. Formulaciones alternativas de
aspirina liberada a lo largo del tiempo se describen en la Patente
de EE.UU. 4.375.468, que emplea tales agentes de recubrimiento de
liberación lenta como ceras, grasas, ésteres de celulosa, etc.,
solos o en varias combinaciones. Esta patente reivindica una
formulación de liberación lenta que comprende aspirina, aceites
vegetales hidrogenados, y sacáridos preparados en una disolución con
disolvente orgánico. De manera semejante, la Patente DE EE.UU.
4.761.407 describe una formulación para la administración oral de
varios agentes activos que primero se disuelven en una fase líquida
orgánica caliente, seguido de la mezcla de este líquido con una
segunda fase orgánica distinta, y enfriando este líquido a una forma
de dosificación sólida.
Desafortunadamente, para ciertas clases de
enfermos, o incluso en aplicaciones veterinarias, la ingesta de una
pastilla o una cápsula que contenga estos compuestos desagradables
es difícil o imposible, particularmente esto ocurre en ancianos o en
niños. Esta situación conduce a problemas por el incumplimiento del
mantenimiento del horario de dosificación por parte de los
pacientes. Por otra parte, muchas de tales formulaciones, como se
pone en evidencia en la técnica citada, son muy complejas en su
composición o preparación o ambas, y así resulta costoso y difícil
de hacer. Véase, por ejemplo, la formulación masticable descrita en
la Patente de EE.UU. 4.882.152 que comprende un ingrediente activo
recubierto previamente con glicéridos, lecitina, polioxialquilenos,
o polialquilen glicoles, y mezclado en un aglutinante que comprende
una gelatina, un edulcorante, glicerina, y agua.
Sería muy deseable una formulación relativamente
simple, especialmente de fármacos desagradables tales como aspirina,
ibuprofeno, cimetidina, acetaminofén, eritromicina, o similares que
se podrían masticar fácilmente antes de ingerirlos sin sufrir
amargor, ardor, o sabor no agradable u olor de estos compuestos
desagradables.
El documento
GB-A-935.639 describe composiciones
farmacéuticas que comprenden una resina de intercambio catiónico del
ácido sulfónico nuclear que tiene unida una composición farmacéutica
catiónica tal como cationes de amprotropina además, la resina se
recubre con cera de ricino. La cera proporciona enmascaramiento del
sabor de la amprotropina.
El documento
EP-A-0.322.048 describe
composiciones farmacéuticas granuladas que comprenden cimetidina, un
éster de glicerol como agente granulante y agente enmascarante del
sabor, y opcionalmente una matriz de una composición granulada
antiácida convencional.
El documento
JP-A-57.145.807 describe una
composición farmacéutica de ibuprofeno obtenida mezclando ibuprofeno
con una grasa sólida, fundiendo el preparado resultante con calor, y
congelando el fundido resultante en spray. La composición
farmacéutica tiene menos sabor amargo y produce menor irritación
estomacal que el ibuprofeno puro.
El documento
GB-A-2.166.651 describe una
composición en polvo de liberación controlada que comprende
micropartículas de un polímero no tóxico que tiene un componente
activo uniformemente distribuido en su interior.
\newpage
La presente invención proporciona una composición
no acuosa, masticable que se desintegra rápidamente en la boca para
la administración oral de fármacos desagradables en los que el sabor
desagradable del fármaco se enmascara durante la masticación,
compuesta esencialmente por:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos desagradables íntimamente dispersos en un sólido, un lípido farmacéuticamente aceptable, el cual es sólido a temperatura ambiente, o preparados de dichos lípidos, en los que el lípido está presente en la composición en una cantidad del 5-50% en peso; y
- (b)
- una matriz para dichos fármaco y lípido, dicha matriz compuesta esencialmente por:
- (i)
- uno o más agentes granulantes;
- (ii)
- un agente de dispersión rápida en una cantidad de 2 a 20 en porcentaje en peso de la composición; y
- (iii)
- opcionalmente, cantidades inferiores de aditivos seleccionados de un grupo compuesto por agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes tamponantes, edulcorantes, aceites, y tensoactivos.
La presente invención también proporciona un
procedimiento no acuoso para la preparación de una composición no
acuosa, masticable de acuerdo con la presente invención,
comprendiendo el procedimiento:
- (a)
- la mezcla de la cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos desagradables con el lípido;
- (b)
- la mezcla del agente granulante y el agente de dispersión rápida con el preparado de la etapa (a); y
- (c)
- la formación de un fármaco de composición en polvo a partir del preparado de la etapa (b).
Los productos "masticables", como se usa
aquí, pueden estar en forma de material de tabletas comprimidas, o
en forma de un polvo sin comprimir. La composición masticable
contiene un agente de dispersión rápida que preferiblemente es un
derivado de celulosa, más preferiblemente el agente de dispersión
rápida es croscarmelosa sódica. La composición masticable se formula
para que se disperse y se desintegre rápidamente en la boca mientras
enmascara el sabor del fármaco durante el proceso de
masticación.
Es importante que los componentes y el producto
final sean esencialmente no acuosos, ya que la humedad puede afectar
negativamente al sabor de la composición si se encuentra presente
antes de ser masticada. También se pueden añadir pequeñas cantidades
de aceites, tensoactivos, o líquidos no acuosos similares, si fuera
necesario, para controlar la consistencia del producto.
Se entiende por el término "de sabor
desagradable" cualquier mal sabor causado por la acidez, amargor,
ardor en la parte de atrás de la garganta, o mal olor. Un problema
particular a este respecto es el ardor en la parte posterior de la
garganta causado por el analgésico ibuprofeno de sobra conocido, y
los compuestos relacionados.
Comúnmente conocidos, los aditivos
farmacéuticamente aceptables para fármacos administrados oralmente
tales como edulcorantes, agentes aromatizantes, dispersantes,
agentes tamponantes, y similares se pueden incluir en cantidades que
no afecten negativamente las nuevas propiedades de la formulación
reivindicada aquí. De nuevo, sin embargo, ya que es necesario que la
composición final sea esencialmente no acuosa, no se debería usar
agua o materiales basados en el agua; y cuando sea necesario, se
deberían emplear condiciones de baja humedad, por ejemplo, con
aspirina, ciertos antibióticos, y similares.
Por otra parte es importante en la elaboración de
los productos de esta invención que no se empleen disolventes
dispuestos para evitar que se impartan materiales tóxicos a los
productos masticables y/o cualquier cambio adverso en las
propiedades físicas de los ingredientes.
Estas nuevas composiciones son particularmente
ventajosas, si se compara con formulaciones masticables previas, en
que previenen eficazmente, por ejemplo, la sensación de ardor de la
parte da atrás de la garganta provocada por el ibuprofeno cuando se
mastica, aunque contengan pocos componentes, y así son fáciles y
económicas de preparar.
En una forma de realización de esta invención,
las nuevas composiciones se pueden preparar fácilmente primero
calentando juntos, elevando suavemente la temperatura desde
aproximadamente 55 a 95ºC, el componente farmacéutico activo (en lo
sucesivo denominado "fármaco"), y el lípido, en que al menos el
lípido y de manera deseable ambos componentes están fundidos, para
formar una primera fase fundida por la que se dispersa el fármaco o
se disuelve en el lípido fundido. Entonces se enfría el preparado,
preferiblemente de manera rápida por refrigeración, hasta
aproximadamente la temperatura ambiente o por debajo, para dar un
sólido en el que se disuelve o se dispersa el fármaco en una fase
lipídica continua. De esta forma, el fármaco está en contacto íntimo
con el lípido. Además se entenderá que en el caso de los fármacos
sensibles a la temperatura, el fármaco se puede añadir al lípido
después de haberlo enfriado a un punto cercano a la solidificación a
temperatura ambiente. Finalmente, hemos encontrado que el fármaco y
el lípido se pueden mezclar vigorosamente a temperatura ambiente,
para dispersar el fármaco en el lípido en forma de partículas finas,
por ejemplo sin fundir primero el lípido y el fármaco. Esta mezcla
del fármaco y el lípido sin fundirlos primero se puede conseguir de
manera general por el uso de agitadores mecánicos durante
5-10 minutos a temperaturas de aproximadamente
10-40ºC.
Entonces se reduce a polvo el preparado
fármaco-lípido y se mezcla con un agente granulante
finamente molido para formar un polvo seco para el fármaco y el
lípido. Se entiende por el término "agente granulante"
cualquier material que facilite la formación de partículas, por
ejemplo, producto granular. Cuando está molido, el polvo se puede,
si se desea entonces, formar comprimidos, recubrirse, encapsularse o
similares por procedimientos conocidos en materia farmacéutica para
su uso como composición masticable para la administración oral del
fármaco.
En resumen, y para los propósitos del
procedimiento de "fusión en caliente", los fármacos que se
emplean de manera más ventajosa, además de ser desagradables, son
aquellos tales como ibuprofeno que es sólido a temperatura ambiente
pero que de manera deseable tienen una buena estabilidad térmica y
bajos puntos de fusión, por ejemplo se pueden licuar fácilmente por
calor en el curso de formularlos sin afectar su actividad,
generalmente a temperaturas no superiores a aproximadamente 95!91!C.
Los fármacos que no funden fácilmente también se pueden emplear en
esta invención dispersándolos en el lípido fundido en forma de
partículas finamente molidas. Se entiende de manera general por
"finamente molidas" partículas que pasan a través de tamices de
aproximadamente 80 a 120 No. patrón de Tyler, aunque estos tamaños
pueden variar algo de acuerdo con el fármaco. Compuestos típicos de
estos fármacos son compuestos tales como aspirina, acetaminofén,
cimetidina, ranitidina, eritromicina, piroxicam, ésteres y sales de
estos, y similares. Como una tercera alternativa, el fármaco y el
lípido se mezclan a temperatura ambiente en un procedimiento de
fusión no en caliente.
En otra forma de realización de la invención, se
emplea un procedimiento de congelación de spray para producir la
composición masticable. El procedimiento de congelación de spray
tiene la ventaja de que se forma una dispersión fina y uniforme del
fármaco en la lipídica. El procedimiento de congelación de spray
también proporciona partículas que son uniformes y tienen forma
esférica. Las partículas así producidas proporcionan una sensación y
una textura agradables en la boca durante la masticación y la
ingesta.
El procedimiento de congelación de spray se
realiza mezclando primero el fármaco y el lípido en un estado
fundido, por encima del punto de fusión de cada componente, para
formar un preparado uniforme. Entonces se introduce este preparado
en un aparato de congelación de spray que pulveriza la muestra bien
a través de un inyector estacionario o bien a través de un
atomizador rotatorio. El aparato de congelación de spray
generalmente funciona para solidificar el preparado líquido
atomizado, por ejemplo gotitas, y para permitir la solidificación
para continuar por medio de las gotitas que entran en contacto con
un entorno gaseoso frío, normalmente aire. El tamaño de partícula se
puede alterar, y generalmente el tamaño de las partículas es de
aproximadamente 10-150 micrómetros, preferiblemente
es aceptable un tamaño de aproximadamente 40-140
micrómetros. Estas partículas forman un polvo cuando se acumulan y
se encuentra que casi no tienen sabor al fármaco cuando se
mastican.
El procedimiento de congelación de spray se puede
variar de muchas maneras para producir composiciones que caen dentro
del ámbito de la invención. Preferiblemente, la relación ponderal
del fármaco al lípido en el procedimiento puede variar de
aproximadamente 1:2 a 2:1. El fármaco puede estar durante el
procedimiento bien en forma fundida o bien en forma de partículas.
Después de que se atomice el preparado del fármaco y el lípido y se
solidifique por el procedimiento de congelación de spray, el agente
granulante y cualquiera de los diversos aditivos se mezclan con las
partículas. Entonces esta mezcla se puede prensar opcionalmente en
forma de comprimidos.
Los lípidos empleados aquí incluyen glicerol,
ésteres de ácidos grasos, preferiblemente triglicéridos, que tengan
aproximadamente de 12 a 30 átomos de carbono en cada cadena, tales
como triestearina, tripalmitina, o etil palmitato, así como aceite
de coco; materiales que contengan lípidos de bajo punto de fusión
tales como el chocolate; ceras, resinas, glicoles de alto peso
molecular, por ejemplo polietilen glicoles (20-400
unidades de repetición), así como grasas hidrogenadas y aceites de
cadenas de 12-30 átomos de carbono, o preparados de
estos. De estos, se prefieren los ésteres de glicerol. Como se
indica anteriormente, estos lípidos se encuentran normalmente en
estado sólido a temperatura ambiente, pero es deseable que fundan
fácilmente con la aplicación de temperaturas suaves, por ejemplo,
aproximadamente 55 a 95ºC. Se incluyen compuestos puros y mezclas
cuyos componentes pueden caer individualmente fuera de este
intervalo, pero cuyo punto de fusión medio está dentro de este
intervalo.
Dispuesto para asegurar un producto final de
consistencia adecuada para masticar, es necesario que la composición
también incluya una matriz para el fármaco y el lípido como se
define en la Reivindicación 1. Los agentes granulantes, que deberían
estar en estado sólido a temperatura ambiente, incluyen compuestos
tales como sorbitol, manitol, dextrosa, sacarosa, lactosa, o
azucares similares, féculas, o preparados de estos. Mientras estos
agentes pueden ser sustancialmente insípidos, por ejemplo féculas,
se prefiere aquellos que tengan un sabor dulce.
Se puede conseguir la incorporación de la matriz
a la fase del fármaco/lípido simplemente mezclando los dos
componentes, con agitación, hasta que se forme un preparado
uniforme. Sin embargo, se ha encontrado que mezclando antes una
pequeña cantidad de lípido limpio con la matriz previo a la mezcla
con el fármaco y el lípido restante, se obtiene una mejora en el
sabor del producto final.
Un aditivo preferido es un agente tamponante para
el fármaco, tal como bicarbonato sódico, fosfatos sódicos, o las
correspondientes sales cálcicas o similares. El uso de tal agente
dependerá principalmente de la naturaleza, concentración y sabor del
fármaco implicado; la necesidad de este agente se puede determinar
fácilmente mediante pruebas de sabor. Se ha encontrado que tales
agentes son particularmente eficaces en la eliminación del ardor de
garganta causado por el ibuprofeno. El agente tamponante puede estar
presente en la composición del fármaco en una cantidad de 0,1 a 10
en porcentaje en peso, preferiblemente de 1 a 5 en porcentaje en
peso.
Otros aditivos opcionales que se pueden incluir
en el producto final son, como se indica anteriormente, agentes
colorantes; edulcorantes, incluyendo cantidades adicionales de
agentes granulantes, tales como sorbitol o dextrosa, o edulcorantes
sintéticos tales como el aspartamo (Nutrasweet®, Nutrasweet Co.,
Deerfield, IL); y agentes aromatizantes tales como chocolate
adicional y otros agentes aromatizantes que son bien conocidos por
aquellos expertos en la materia de la administración de fármacos,
preferiblemente los agentes aromatizantes tampoco actúan como un
lípido como se define aquí. El agente aromatizante puede estar
presente en las composiciones de fármacos en una cantidad de 0,2 a 6
en porcentaje en peso, preferiblemente de 0,5 a 5 en porcentaje en
peso.
Los agentes de dispersión rápida incluyen
féculas, celulosa, o derivados de éstas; o preparados de éstas. La
cantidad de agente de dispersión rápida presente en la composición
abarca del 2 al 20 por ciento, preferiblemente de 7 a 15 en
porcentaje en peso. Además, el agente de dispersión rápida o los
agentes usados en las composiciones contienen preferiblemente al
menos un agente de dispersión rápida preferido, ejemplos de tales
agentes de dispersión rápida preferidos incluyen glicolato sódico de
fécula, disponible como Explotab®, fabricado por Edward Mendell Co.,
fécula de maíz pregelatinizada, disponible como Starch 1.500,
fabricado por Colorcon, Inc., crospovidona, disponible como
Polyplasdone® XL series, fabricado por International Specialty
Products, y croscarmelosa sódica y derivados de éstas, disponible
como Ac-Di-Sol®, fabricado por FMC
Corp, siendo particularmente preferida la croscarmelosa sódica. La
cantidad preferida de agente de dispersión rápida abarca del 0,1 al
5 por ciento, preferiblemente de 0,25 a 2,5 en porcentaje en peso de
la composición. A menos que tales agentes sean solubles en lípidos,
es preferible añadirlos primero con el agente granulante antes de la
mezcla final con la fase lipídica. Está indicado que ciertos
aditivos se pueden usar ambos como un lípido o como agente
granulante y también como un aditivo.
Adicionalmente, la consistencia de la matriz, y
así el producto final, se puede ajustar cuando se necesario para
evitar una dureza indebida o una pobre sensación en la boca, por la
incorporación de pequeñas cantidades de otros aditivos tales como
aceites o tensoactivos a la matriz. Así, por ejemplo, se pueden
haber empleado fosfolípidos tales como lecitina derivada de soja,
aceites como aceite de soja, aceite de maíz, mantequilla de coco,
aceite de semilla de algodón, o aditivos suavizantes similares. Con
el propósito de asegurar la dispersión rápida en la boca, también se
puede haber usado el agente de dispersión rápida anteriormente
mencionado en la matriz tal como metil celulosa y derivados de éste,
fécula, y preferiblemente croscarmelosa sódica o similares que
ayuden en la dispersión de manera rápida del material masticable
cuando se empapa en la boca.
La consistencia también se puede variar en
cualquier punto del procedimiento controlando el grado de molienda
del producto enfriado, endurecido, por ejemplo, el tamaño de
partícula, así como procedimientos convencionales de formación de
comprimidos o de compactación usados para variar la dureza de los
comprimidos.
Las cantidades de cada uno de los componentes en
el producto final se puede variar considerablemente, dependiendo de
la naturaleza del fármaco, la unidad de dosificación deseada, y la
necesidad de cualquiera de los aditivos dados. Generalmente, sin
embargo, el fármaco puede abarcar del 0,1% al 75% en peso, más
preferiblemente del 0,5% al 40%, y el lípido del 5% al 50%, más
preferiblemente del 10% al 40%, basado en el peso total de la
composición, con la matriz, incluyendo cualquier aditivo opcional,
que comprenda el balance. Así, la matriz puede comprender del 10 al
94% del peso de la composición total con los aditivos opcionales, si
los hubiera, que comprenden hasta el 50% en peso, preferiblemente
hasta el 20% del peso de la matriz, más preferiblemente del
10-20% en peso de la matriz, sin embargo en algunos
casos del 10-30% en peso de la matriz. Estos
aditivos opcionales, cuando se usan en combinación, se pueden
preparar primero en forma de una mezcla por adición del agente
granulante en forma de un premezclado.
Además, en una forma de realización más
preferida, se ha encontrado que cuando la adición de la matriz, y
cualquier otro aditivo, a la fase inicial fármaco/lípido se lleva
acabo por etapas, por ejemplo incrementalmente, con agitación
cuidadosa en cada etapa hasta que se alcance la concentración final
de fármaco deseada, este producto final, sorprendentemente, tiene
incluso un mejor sabor como se contrasta con las formulaciones
obtenidas por la adición de toda la cantidad de la matriz de una
vez. Esta adición incremental de la matriz se puede aplicar a la
fase fármaco/lípido bien del "fundido en caliente" o bien de
los preparados formados a temperatura ambiente.
En otro procedimiento más para la preparación de
las composiciones de esta invención, se ha encontrado que en ciertos
casos, como por ejemplo cuando el fármaco cimetidina, acetaminofén,
o aspirina, junto con el lípido o el material que contiene el lípido
como el chocolate, se ha pulverizado, se puede emparedar entre capas
de matriz que también pueden contener cantidades adicionales de
dicho lípido dispuesto para reducir más el sabor desagradable del
fármaco.
Las formulaciones de ibuprofeno son
particularmente preferidas en el formato masticable de la presente
invención. Tales composiciones de ibuprofeno contienen el
0,1-75% en peso, preferiblemente el
0,5-40% en peso, más preferiblemente el
1-25% en peso de ibuprofeno. El contenido lipídico
es del 5-50% en peso, preferiblemente del
10-40%, más preferiblemente del
15-30% en peso y preferiblemente el lípido es un
éster de glicerol, especialmente un triglicérido. El contenido en
agente granulante es del 25-75% en peso,
preferiblemente del 30-70%, más preferiblemente del
40-60% en peso. El agente granulante es
preferiblemente manitol. La composición de ibuprofeno contiene
agentes de dispersión en una cantidad del 2-20% en
peso, más preferiblemente del 7-15% peso. Estos
agentes de dispersión incluyen preferiblemente hidroxietil celulosa,
fécula de maíz, croscarmelosa sódica
(Ac-Di-Sol® fabricado por FMC
Corp.), y preparados de éstas. Preferiblemente, los agentes de
dispersión incluyen un preparado tal como el 4-7% en
peso de hidroxietil celulosa, el 2-5% en peso de
fécula de maíz, y el 1,5-4,5% en peso de
croscarmelosa sódica. La composición de ibuprofeno también puede
contener agentes aromatizantes en una cantidad de aproximadamente el
0,2-6% en peso, preferiblemente de aproximadamente
el 0,5-5% en peso. Los agentes aromatizantes tales
como ácidos incluyendo ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido
DL-málico, o preparados de éstos representan
aproximadamente el 0,2-2% en peso, preferiblemente
el 0,5-1,5% en peso, se pueden incluir junto con
otros agentes aromatizantes tales como sabor a uva o a cítricos que
se pueden añadir el 0,1-4% en peso, preferiblemente
el 0,5-3% en peso. Los edulcorantes, particularmente
el aspartamo, también se pueden añadir aproximadamente el
0,5-10% en peso, preferiblemente el
2-8% en peso, más preferiblemente el
3-6% en peso. Se puede añadir un lubricante a la
composición para ayudar en el procesamiento de los comprimidos, el
lubricante preferido es estearato de magnesio y está presente en una
cantidad del 0,5-7% en peso, preferiblemente el
1,5-4,5% en peso. También se pueden añadir otros
aditivos tales como antioxidantes, agentes colorantes y agentes
quelantes a la composición.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos. En estos ejemplos se entenderá que con el
propósito de calcular el porcentaje en peso de los componentes, sin
tener en cuenta cuando se añaden, todos los componentes a excepción
del fármaco y el lípido se calculan como parte del peso de la
matriz.
Ejemplo 1
(Comparativo)
Se fundieron cuatrocientos mg de lípido
(tripalmitina, 90%, Sigma Chemicals, St Louis, MO) en un vial,
usando un baño de agua mantenido a aproximadamente 85ºC. Se
añadieron a la tripalmitina fundida 400 mg de ibuprofeno en polvo.
Una vez fundido el fármaco, se agitó con el lípido fundido para
producir un preparado homogéneo. Se añadieron cuarenta mg de agente
granulante sorbitol a este preparado y se mezcló dentro de ella para
dar una dispersión uniforme. Entonces el vial se sumergió
rápidamente en un baño de hielo, mientras continuamente se llevaba a
cabo la agitación. En un periodo de tiempo muy corto, se vio que el
preparado se convertía en sólido. Entonces se pulverizó el material.
Se añadieron a la mezcla en polvo final cien mg de sorbitol en polvo
y 40 mg de aspartamo en polvo y se agitó en ella. La formulación
resultante contenía ibuprofeno a una concentración de
aproximadamente el 40% (p/p). La sensación de ardor asociada con el
sabor del ibuprofeno se enmascaró eficazmente en esta preparación.
El único sabor que se pudo detectar fue el sabor dulce del sorbitol
y el aspartamo. Esta preparación de ibuprofeno granulado era
masticable y contenía una dosis de fármaco para adultos sin sabor o
sensación desagradable.
Ejemplo 2
(Comparativo)
Se preparó otra formulación en la cual la fase
interna o el fármaco era cimetidina. En este caso, se agitaron 200
mg de cimetidina en 600 mm de tripalmitina a 85ºC. El lípido se
encontraba en estado líquido mientras que el fármaco estaba presente
como un sólido disperso, ya que la temperatura estaba por debajo de
su punto de fusión. Se agitó el fármaco en el lípido y se añadieron
60 mg de sorbitol. Después de las etapas de enfriamiento y
pulverización, también se añadieron al preparado 100 mg de sorbitol
adicional junto con 40 mg de aspartamo. La preparación en polvo
resultante presentaba un marcado descenso del sabor amargo comparado
con el fármaco limpio, y también tenía un sabor dulce y
agradable.
Ejemplo 3
(Comparativo)
En la siguiente formulación, se incorporó una
mayor concentración de ibuprofeno que la empleada normalmente en el
producto final de esta invención; sin embargo, se detectó una ligera
sensación de ardor. Dispuesto para contrarrestarla, se usó algo de
bicarbonato sódico en polvo en la preparación, como agente
tamponante.
Así, se añadieron 700 mg de ibuprofeno fundido a
100 mg de tripalmitina fundida a 85ºC. Después de fundir el
ibuprofeno y mezclarlo con la tripalmitina, se añadieron 60 mg de
sorbitol y todo el preparado se enfrió mientras se agitaba
continuamente. Tras pulverizarlos, se añadieron al preparado 40 mg
de aspartamo, 50 mg de sorbitol y 50 mg de bicarbonato sódico. La
preparación final pulverizada tenía un sabor dulce y una reducción
sustancial de la sensación de ardor que se tenía cuando no estaba
presente el bicarbonato sódico.
En la siguiente formulación, la fase
fármaco/lípido se mezcló a temperatura ambiente sin la fusión final
de cada componente. Se colocaron 320 mg de aspirina en un vial y se
le añadieron 106 mg de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex® NF,
Karlshamns Lipid Specialties USA, Columbus, OH). Esto se mezcló a
temperatura ambiente para producir un preparado bien mezclado. Se
preparó entonces un premezclado que contenía 11,5 partes de manitol,
5 partes de sorbitol malla de 100, 1 parte de fécula de maíz y 2,5
partes de Nutrasweet®. Se añadieron quinientos setenta mg de este
premezclado en incrementos al preparado de lípido/aspirina en
cantidades crecientes. Después de cada adición del premezclado, el
preparado se mezcló bien usando un agitador manual. El preparado
resultante se comprimió entonces en una píldora a 17 MPa (2.500 psi)
de presión. El comprimido resultante tenía un sabor agradable y
ligeramente ácido.
Se fundieron doscientos mg de ibuprofeno junto
con 200 mg de aceite vegetal deshidrogenado, (Sterotex® NF) a 85ºC.
Se mezclaron bien y entonces se enfriaron para solidificar el
preparado. El sólido resultante se molió a un polvo fino. A este
preparado lípido/fármaco se le añadió 1 gramo de premezclado que
contenía 11,5 partes de manitol, 5 partes de sorbitol malla de 100,
1 parte de fécula de maíz y 2,5 partes de Nutrasweet®. Esto se
añadió por partes en incrementos con agitación tras cada adición. Se
añadió entonces un \mul de aceite de Wintergreen a la mezcla. El
preparado resultante se comprimió entonces en una píldora a 69 MPa
(10.000 psi) de presión. El comprimido tenía un sabor dulce y
agradable.
Se mezclaron setenta y cinco mg de ranitidina con
75 mg de aceite vegetal hidrogenado (Sterotex® K) y el lípido se
fundió a aproximadamente 90ºC. El preparado se enfrió a temperatura
ambiente, se solidificó, y se pulverizó. A esto se añadieron 850 mg
de premezclado finamente pulverizado que contenían 11,5 partes de
manitol, 5 partes de sorbitol malla de 100, 1 parte de fécula de
maíz, 2,5 partes de Nutrasweet® y 2,2 partes de lípido Sterotex® K.
Se añadió el premezclado, por partes, con agitación. También se
añadieron veinticinco mg de ácido cítrico molido, 8 \mul de aceite
de naranja dulce, y 25 mg de cloruro sódico en polvo para completar
la formulación, que se comprimió a 17 MPa (2.500 psi) para dar un
comprimido con un sabor agradablemente agrio.
En la siguiente formulación, el lípido,
incluyendo chocolate, se mezcló primero con la matriz previa a la
adición del fármaco.
La mezcla de chocolate se preparó fundiendo 6,5 g
de chocolate amargo Baker's (Kraft General Foods, Inc., White
Plains, NY) y 1,5 g de Sterotex® K a 85ºC. A este preparado fundido
bien mezclado se añadieron 7,0 g de premezclado que contenían 11,5
partes de manitol, 5 partes de sorbitol malla de 100, 1 parte de
fécula de maíz y 2,5 partes de Nutrasweet®. Entonces todo el
preparado se mezcló bien mientras se calentaba, y entonces se enfrió
a una mezcla sólida. La molienda de la mezcla sólida dio una matriz
de chocolate en polvo. Entonces se colocaron doscientos mg de
cimetidina en un vial y se añadieron 800 mg de matriz de chocolate
en polvo. Esto se calentó para ablandar la matriz mientras se
agitaba la cimetidina en ella. También se mezclaron 103 mg
adicionales de aspartamo en la mezcla ablandada. El preparado
resultante se enfrió, se solidificó, se molió a polvo y se comprimió
a 17 MPa (2.500 psi) para dar un comprimido que tenía un sabor
agradable a chocolate amargo.
Se añadieron cien mg de etil succinato de
eritromicina a 100 mg de Sterotex® N F que se había fundido en un
vial y se dejaron enfriar algo sin solidificar. Tras añadir el
fármaco, el preparado se mezcló bien para producir una mezcla
sólida. Entonces se molió la mezcla a un polvo fino. Se añadieron
entonces ochocientos mg de premezclado que contenían 11,5 partes de
manitol, 5 partes de sorbitol malla de 100, 1 parte de fécula de
maíz y 2,5 partes de Nutrasweet® en pequeñas alícuotas secuenciales
y se agitó después de cada adición. El preparado resultante entonces
se comprimió a 17 MPa (2.500 psi) para dar un comprimido de sabor
dulce sin sabor amargo.
El siguiente estudio se llevó a cabo en ratas,
dispuesto para demostrar que el ibuprofeno formulado en la matriz
lipídica todavía está disponible para la absorción en el intestino.
En un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 5, un comprimido
que contenía 100 mg de ibuprofeno se preparó mediante la técnica en
caliente en la que el fármaco y el lípido se funden juntos. El
comprimido de la formulación final contenía 100 mg de ibuprofeno,
100 mg de lípido (Sterotex® HM, Karlshamns Lipid Specialties USA,
Columbus, OH), y 800 mg de matriz que contenía 11,5 partes de
manitol, 5 partes de sorbitol malla de 100, 1 parte de fécula de
maíz y 2,5 partes de Nutrasweet®. En el proceso de formación de
comprimidos se usó una presión de 35 MPa (5.000 psi).
Los comprimidos se trituraron en agua para dar
una suspensión que contenía 20 mg de ibuprofeno/ml de suspensión.
Entonces se sondó (gavage) a las ratas con la suspensión de manera
que cada rata recibiese 0,5 ml de suspensión, que corresponde a 10
mg de ibuprofeno. Se usaron un total de 30 ratas. Se sondaron
(gavage) grupos separados de 5 ratas y entonces se alimentaron
después de sondarlas a las 0,25 hr., 0,5 hr., 1 hr., 2 hr., 4 hr., y
6 hr. Se obtuvo la sangre de estas ratas por punción cardiaca y se
separó el suero. Roche Biomedical Laboratories (Burlington, NC)
analizó el suero para obtener la concentración de ibuprofeno. Los
resultados de esos análisis se muestran en la tabla 1.
| Tiempo después de | Concentración media de | Error estándar para la |
| gavage (hr.) | ibuprofeno en suero | concentración media de |
| (mcg/ml) | ibuprofeno en suero | |
| (mcg/ml) | ||
| 0 | 0 | 0 |
| 0,25 | 4,2 | 2,02 |
| 0,50 | 22,6 | 8,28 |
| 1,0 | 50,4 | 12,04 |
| 2,0 | 15,2 | 4,68 |
| 4,0 | 11,2 | 2,94 |
| 6,0 | 3,3 | 1,41 |
Los datos demuestran que el ibuprofeno se
encuentra disponible en la circulación sanguínea de las ratas. El
área bajo la curva de concentración frente a tiempo fue 95,92
mcg.hr./ml que no es significativamente diferente del área obtenida
con ibuprofeno sin recubrir. Esto significa que el lípido utilizado
en nuestra invención no afecta significativamente de manera negativa
a la absorción sérica del fármaco.
Se congela en spray un preparado fundido de
Sterotex® HM (Karlshamns Lipid Specialties USA, Columbus, OH 43.201)
e ibuprofeno (Ethyl Corparation, Baton Rouge, LA 70.801) en una
proporción de 2:1. El producto era un polvo que estaba compuesto por
partículas esféricas con un tamaño medio de 118 micrómetros.
Se mezclaron 10 g de hidroxietil celulosa
(Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, Gardena, CA), 2 g de
ácido cítrico (Spectrum Chemical), 4 g de Nutrasweet®, 10 g de
manitol (Spectrum Chemical) con 2 ml de sabor de uva en un molinillo
de alta velocidad. El preparado se molió en 2 periodos de 15
segundos cada uno a alta velocidad. Después de la molienda, el
material se mezcló bien con una espátula. Una vez preparada la
mezcla molida, se tomaron 14 g y se transfirieron a una Batidora
Seca PK Twin Shell (Patterson-Kelley Co., East
Stroudsberg, PA).
El polvo congelado en spray que contenía
Sterotex® HM e ibuprofeno en una proporción 2:1 se tamizó a través
de una criba equivalente a una malla Tyler de 60. Se tomaron 30 g
del polvo que pasó a través de la criba, y se añadieron al material
presente en la Batidora Seca PK Twin Shell. También se añadió al
material presente en la Batidora 2 g de estearato de magnesio (Witco
Corporation; NY, NY), 2 g de
Ac-Di-Sol® (FMC Corporation,
Philadelphia, PA), 48,5 g de polvo de manitol (Spectrum Chemical), 2
g de Nutrasweet®, y 3,38 g de fécula de maíz (Spectrum Chemical).
Entonces se puso en marcha la batidora y se dejó que se mezclase su
contenido durante 10 minutos.
El polvo bien mezclado entonces se transfirió a
la tolva alimenticia de Prensa de Comprimidos Korsch
EK-0 (Korsch Tableting Inc., Somerville, NJ). Los
comprimidos que pesaban alrededor de 500 mg cada uno y que contenían
aproximadamente 50 mg de ibuprofeno se produjeron mediante la prensa
usando el procedimiento y la composición descritos
anteriormente.
Se encontró que los comprimidos masticables
producidos tenían un sabor dulce y un gusto agradable a uva cuando
se saboreaban, se masticaban y se ingerían. No se observó amargor o
ardor en la parte de atrás de la garganta o en la lengua normalmente
atribuido al ibuprofeno.
Claims (13)
1. Una composición no acuosa, masticable que se
desintegra rápidamente en la boca para la administración oral de
fármacos desagradables en los que el sabor desagradable del fármaco
se enmascara durante la masticación, compuesta esencialmente
por:
- (a)
- una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos desagradables íntimamente dispersos en un lípido sólido farmacéuticamente aceptable, el cual es sólido a temperatura ambiente, o preparados de dichos lípidos, en los que el lípido está presente en la composición en una cantidad del 5-50% en peso; y
- (b)
- una matriz para dichos fármaco y lípido, estando dicha matriz compuesta esencialmente por:
- (i)
- uno o más agentes granulantes;
- (ii)
- un agente de dispersión rápida en una cantidad de 2 a 20 en porcentaje en peso de la composición; y
- (iii)
- opcionalmente, cantidades inferiores de aditivos seleccionados de un grupo compuesto por agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes tamponantes, edulcorantes, aceites, y tensoactivos.
2. La composición de la Reivindicación 1 en la
que el fármaco se disuelve en el lípido para formar una composición
homogénea de fármaco y lípido.
3. La composición de las Reivindicaciones 1 ó 2
en la que el fármaco en ibuprofeno, aspirina, cimetidina, piroxicam,
ranitidina, o eritromicina.
4. La composición de la Reivindicación 2 en la
que el fármaco es ibuprofeno.
5. La composición de las Reivindicaciones 3 ó 4
en la que la composición es una tableta comprimida.
6. La composición de las Reivindicaciones 1, 2,
3, 4, ó 5 en la que el agente de dispersión rápida está presente en
una cantidad de 7 a 15 en porcentaje en peso de la composición.
7. La composición de cualquiera de las
Reivindicaciones precedentes, en la que dicha dispersión (a) está en
forma de partículas solidificadas de dichos uno o más fármacos
desagradables íntimamente dispersos en dicho lípido
farmacéuticamente aceptable.
8. La composición de cualquiera de las
Reivindicaciones precedentes, en la que el fármaco es
ibuprofeno.
9. Un procedimiento no acuoso para preparar una
composición no acuosa, masticable de acuerdo con la Reivindicación
1, comprendiendo el procedimiento:
- (a)
- la mezcla de dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dichos uno o más fármacos desagradables con dicho lípido;
- (b)
- la mezcla de dicho agente granulante y dicho agente de dispersión rápida con el preparado de la etapa (a); y
- (c)
- la formación de un fármaco de composición en polvo a partir del preparado de la etapa (b).
10. El procedimiento de la Reivindicación 9 en el
que el lípido se funde durante la etapa de mezcla de la etapa (a), y
que además comprende la solidificación del lípido previo a la etapa
(b).
11. El procedimiento de la Reivindicación 9 ó 10
en el que el fármaco se funde durante la etapa de mezcla de la
etapa(a).
12. El procedimiento de la Reivindicación 9, 10 u
11, que además comprende la atomización del fármaco y el lípido de
la etapa (a) en un aparato de congelación de spray.
13. El procedimiento de cualquiera de las
Reivindicaciones 9 a 12, en la que el fármaco es ibuprofeno.
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