ES2153338T3 - Mejoras introducidas en la administracion de dosis multiples de medicamento. - Google Patents
Mejoras introducidas en la administracion de dosis multiples de medicamento.Info
- Publication number
- ES2153338T3 ES2153338T3 ES98926529T ES98926529T ES2153338T3 ES 2153338 T3 ES2153338 T3 ES 2153338T3 ES 98926529 T ES98926529 T ES 98926529T ES 98926529 T ES98926529 T ES 98926529T ES 2153338 T3 ES2153338 T3 ES 2153338T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methylphenidate
- dosage form
- particles
- copolymer
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una forma de dosis para administración oral de un fármaco de metilfenidato que comprende dos grupos de partículas, conteniendo cada uno de ellos dicho fármaco, en la que: a) dicho primer grupo de partículas proporciona una dosis inmediata de dicho fármaco tras la ingestión por parte de un mamífero, y b) un segundo grupo de partículas que comprende partículas revestidas, constituyendo dichas partículas revestidas entre el 2% y el 75% en peso de dicho fármaco mezclado con uno o más aglutinantes, comprendiendo dicho recubrimiento un metacrilato de amonio farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis de dicha medicación retardada entre 2 horas y 7 horas tras dicha ingestión.
Description
Mejoras introducidas en la administración de
dosis múltiples de medicamento.
La presente invención se refiere a un sistema de
dosificación de medicaciones mejorado. En particular, la presente
invención se refiere a un sistema de dosificación de una medicación
mejorado, en virtud de la cual, se pueden proporcionar dos o más
dosis, separadas en el tiempo, más efectivas por administración de
una sola dosis unitaria. La segunda dosis, o las posteriores, se
retarda en el tiempo tras su administración. En función de tiempos
de liberación in vitro predecibles, se pueden formular las
formas de dosis para que distribuyan dosis retardadas in vivo
en tiempos deseados.
Las formas de dosis y los métodos de la presente
invención son particularmente adecuados para la administración de
hidrocloruro de metilfenidato, especialmente para la administración
de un isómero único, hidrocloruro de
d-treo-metilfenidato.
La administración de formas de dosis que
contienen una dosis inmediata y una segunda dosis retardada
proporciona un menor potencial de abuso, una administración más
cómoda y una mejor tolerancia de parte del paciente, sobre todo
cuando se utiliza metilfenidato para tratar ciertos trastornos del
sistema nervioso central.
El Trastorno por Déficit de Atención (ADD), una
enfermedad del sistema nervioso en niños comúnmente diagnosticada,
se trata generalmente con hidrocloruro de metilfenidato (distribuido
en el comercio como Ritalin®). Entre los síntomas de ADD se incluyen
la facilidad de distracción y la impulsividad. Un trastorno
relacionado, denominado Trastorno de Hiperactividad por Déficit de
Atención (ADHD), se caracteriza además por síntomas de
hiperactividad, y también se trata con hidrocloruro de
metilfenidato. Los fármacos de metilfenidato también se han
utilizado para tratar el deterioro cognitivo de pacientes afectados
por el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o estados
patológicos relacionados con el SIDA. Vease, v.g. Brown, G.
Intl. J. Psych. Med. 25(1):21-37
(1995); Holmes y cols., J. Clin. Psychiatry 50:
5-8 (1989).
Metilfenidato existe como cuatro isómeros ópticos
distintos del siguiente modo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{2} es fenilo.
Generalmente, se administran clínicamente sales farmacéuticamente
aceptables. Otros fármacos de fenidato que también se pueden
administrar con arreglo a la invención incluyen aquellos en los que
el grupo metilo en las estructuras anteriores está sustituido por
alquilo de C_{2}-C_{4} y R_{2} está sustituido
opcionalmente por alquilo de
C_{1}-C_{4}.
Clínicamente, el par treo de enantiómeros
de hidrocloruro de metilfenidato se administra por lo general para
el tratamiento de ADD y ADHD. La sal hidrocloruro se denomina
comúnmente simplemente "metilfenidato". A no ser que se indique
de otro modo, el término "metilfenidato" se utiliza aquí de
forma general para incluir metilfenidato y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo hidrocloruro de
metilfenidato.
El racemato treo (par de enantiómeros) de
metilfenidato es un estimulante del sistema nervioso central suave
con actividad farmacológica cuantitativamente similar a la de las
anfetaminas. Los efectos secundarios no deseables asociados con el
uso del racemato dl-treo de metilfenidato
incluyen anorexia, pérdida de peso, insomnio, somnolencia y
disforia. Asimismo, el racemato, que es una sustancia controlada
conforme a la Lista II, produce un efecto eufórico cuando se
administra por vía intravenosa o a través de la inhalación o
ingestión y por lo tanto conlleva un alto potencial para el
abuso.
Srinivas y cols. han estudiado la administración
de dl-treo-, d-treo y
l-treo-metilfenidato a niños que padecen
ADHD, y han descrito que la actividad farmacodinámica de
dl-treo-metilfenidato reside en el isómero
d-treo (Clin. Pharmacol. Ther.,
52:561-568 (1992)). Por lo tanto, mientras que el
dl-threo-metilfenidato se utiliza
generalmente terapéuticamente, su racemato incluye el isómero
l que, aparentemente, no aporta ninguna contribución
significativa a la eficacia farmacológica del fármaco, si bien es
probable que contribuya a los efectos secundarios asociados. Así
pues, es deseable administrar solamente la forma
d-treo activa del fármaco.
Un problema adicional es que los niños a los que
se está tratando con dl-treo metilfenidato
deben tomar generalmente una o más dosis durante el día. Esto crea
un problema para los responsables del colegio que deben almacenar
una sustancia controlada en las instalaciones escolares, con el
riesgo asociado de que pueda ser robada para uso ilícito. Por otra
parte, es posible que los niños se traumaticen por ser foco de las
burlas al tener que tomar una medicación en el colegio.
Se han desarrollado formulaciones de liberación
sostenida de dl-treo metilfenidato que
proporcionan una lenta liberación del fármaco a lo largo del día.
Sin embargo, se ha observado que las máximas concentraciones en
plasma del fármaco son más bajas cuando se utilizan formulaciones de
liberación sostenida. En algunos estudios, las formulaciones de
liberación sostenida de metilfenidato han demostrado tener una menor
eficacia de las formas de dosis convencionales.
En WO-A-9703673,
titulada "Sustained-Release Formulation of
D-Threo Methylphenidate" se describe una
formulación de liberación sostenida de
d-treo-metilfenidato. Sin embargo, en
WO-A-970673 no se describe una forma
de dosis que produce un perfil de liberación que tenga dos pulsos o
dosis separadas en el tiempo proporcionados por la administración de
una sola dosis unitaria.
Existe aún la necesidad de contar con métodos
para distribuir metilfenidato con una eficacia máxima y un potencial
para el abuso mínimo. Por otra parte, se ha determinado que existe
la necesidad de una forma de dosis que proporcione, en una sola
administración, una liberación inicial seguida, con un retardo
predecible, de una segunda liberación, de metilfenidato máximamente
eficaz. Esto eliminará el riesgo de robo o pérdida de la segunda
dosis, al tiempo que se reducirán al mínimo los efectos secundarios
no deseables y se aumentará al máximo la facilidad de
administración. La presente invención va dirigida a estos
importantes fines, junto con otros más.
La figura 1 representa la relación
tiempo-concentración in vitro (perfil de
liberación) para determinadas formas de dosis preferibles de acuerdo
con la invención.
La figura 2 representa una representación
esquemática de la concentración en plasma in vivo de un
fármaco liberado con arreglo al perfil de liberación que se muestra
en la figura 1.
La presente invención proporciona en un modo de
realización, una composición terapéutica para la administración oral
de un fármaco de metilfenidato que comprende una forma de dosis que
comprende dos grupos de partículas, que contienen el fármaco de
metilfenidato. El término "partículas", tal como se utiliza
aquí incluye pelets, granulados y similares. El primer grupo de
partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del
fármaco de metilfenidato tras la ingestión por parte de un mamífero.
El primer grupo de partículas puede comprender además un
recubrimiento y/o agente de sellado. El segundo grupo de partículas
consiste en partículas revestidas, que constituyen entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 75%, preferiblemente entre 2,5%
y aproximadamente 50%, y más preferiblemente entre aproximadamente
5% y aproximadamente 20% en peso del segundo grupo de partículas,
del fármaco de metilfenidato, en combinación con uno o más
aglutinantes. El recubrimiento consiste en un copolímero de
metacrilato de amonio farmacéuticamente aceptable en una cantidad
suficiente para proporcionar un retardo de aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 7 horas tras la ingestión antes de liberar la
segunda dosis. Si se desea, se pueden distribuir una o más dosis
adicionales a través de partículas adicionales, revestidas de manera
similar, pero con una cantidad suficiente de recubrimiento de
copolímero de metacrilato de amonio como para proporcionar la dosis
una vez transcurrido un retardo adicional. El metilfenidato y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo
hidrocloruro de metilfenidato, se pueden preparar para dar las
formas de dosis de la invención.
En un modo de realización de la presente
invención, el primer grupo de partículas comprende un fármaco de
metilfenidato y proporciona una dosis sustancialmente inmediata del
fármaco de metilfenidato tras la ingestión por parte de un mamífero.
El primer grupo de partículas puede comprender un recubrimiento y/o
agente de sellado. El segundo grupo de partículas comprende
partículas revestidas, que constituyen entre aproximadamente 2% a
aproximadamente 75%, preferiblemente entre aproximadamente 2,5% y
aproximadamente 50%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5%
y aproximadamente 20%, en peso de las partículas del fármaco de
metilfenidato en combinación con uno o más aglutinantes. El
recubrimiento consiste en un copolímero de metacrilato de amonio
farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de metilfenidato retardada entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 7 horas tras la
ingestión.
Por ejemplo, el primer grupo de partículas puede
comprender una sal farmacéuticamente aceptable de metilfenidato,
como por ejemplo hidrocloruro de metilfenidato, en forma de polvo, o
partículas revestidas o sin revestir que contienen la sal de
metilfenidato. La cantidad de sal de metilfenidato en cada grupo de
partículas puede variar, dependiendo de los requisitos de dosis del
paciente al que se administra el fármaco. Generalmente, las
necesidades de dosis diaria para fármacos de metilfenidato están
comprendidas entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg al
día, preferiblemente entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 20
mg, más preferiblemente entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente
12 mg al día. La dosis real que se administre será determinada por
el médico encargado como parte de la rutina. Según esto, dependiendo
de las cantidades de recubrimiento y/o los excipientes opcionales y
otros aditivos, la cantidad de fármaco de metilfenidato puede
consistir por ejemplo en entre aproximadamente 2% y aproximadamente
99% en peso del primer grupo de partículas. Además del fármaco de
metilfenidato, el segundo grupo de partículas comprende una carga,
como por ejemplo un a carga hidrófoba, uno o más copolímeros de
metacrilato de amonio, y excipientes opcionales y otros aditivos. La
carga puede estar presente en una cantidad comprendida por ejemplo
entre aproximadamente 35% y aproximadamente 45% en peso, en función
del peso total del segundo grupo de partículas.
Otro modo de realización de la presente invención
proporciona un método para tratar enfermedades, como por ejemplo
ADD, ADHD o demencia relacionada con SIDA, en pacientes que
necesitan tratamiento. Dicho tratamiento consiste en la
administración al paciente de una forma de dosis que proporciona una
administración oral una vez al día de un fármaco de metilfenidato
como, por ejemplo, hidrocloruro de metilfenidato. La forma de dosis
comprende al menos dos grupos de partículas, conteniendo cada uno de
ellos el fármaco metilfenidato. El primer grupo de partículas
consiste en aproximadamente 2% a aproximadamente 99% en peso del
fármaco de metilfenidato, dependiendo de la dosis diaria deseada, y
proporciona una dosis sustancialmente inmediata de metilfenidato
tras la ingestión por parte de un mamífero. El primer grupo puede
incluir un recubrimiento y/o agente de sellado. El segundo grupo de
partículas comprende partículas revestidas. Las partículas
revestidas comprenden el fármaco metilfenidato en combinación con
uno o más aglutinantes, siendo la cantidad del fármaco de
metilfenidato de aproximadamente 2% a aproximadamente 75%,
preferiblemente de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 50%,
siendo sobre todo preferible de aproximadamente 5% a aproximadamente
20% en peso del segundo grupo de partículas, y un recubrimiento que
consiste en un copolímero de metacrilato de amonio en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis de metilfenidato retardada
entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 7 horas tras la
ingestión. Los componentes de los dos grupos de partículas pueden
variar tal como se ha descrito. La dosis inicial puede administrarse
por separado de la dosis retardada, si se desea.
Otro modo de realización más de la presente
invención, se proporcionan formas de dosis para la administración
oral, en una sola forma de dosis, de dos dosis de una sal
farmacéuticamente aceptable de d-treo
metilfenidato. Las formas de dosis consisten en partículas que
contienen dentro de su interior entre aproximadamente 2% y
aproximadamente 75%, preferiblemente entre aproximadamente 2,5% y
aproximadamente 50%, siendo más preferible entre aproximadamente 5%
y aproximadamente 20%, de sal de d-treo
metilfenidato, en combinación con uno o más aglutinantes. Las
partículas tienen un recubrimiento exterior a la sal de
metilfenidato, que comprende un copolímero de metacrilato de amonio
en una cantidad suficiente para retardar la liberación de la sal
d-treo metilfenidato contenida dentro de
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas tras la
administración. Las formas de dosis pueden comprender además, fuera
del recubrimiento, una capa exterior que comprende entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 99% en peso de la sal
d-treo-metilfenidato, en función del peso de
todos los componentes en la capa exterior, para proporcionar una
dosis sustancialmente inmediata de la sal
d-treo-metilfenidato tras la administración.
La capa que comprende la dosis inmediata de la sal
d-treo-metilfenidato puede comprender además,
si se desea, una capa
de sellado exterior. Si se desea, las dos dosis de la sal de d-treo-metilfenidato pueden ser aproximadamente iguales.
de sellado exterior. Si se desea, las dos dosis de la sal de d-treo-metilfenidato pueden ser aproximadamente iguales.
La presente invención también proporciona formas
de dosis que proporcionan perfiles de concentración en plasma de
metilfenidato que tienen dos puntos máximos, separados en el tiempo
uno de otro entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas.
Preferiblemente, la magnitud de dichos puntos máximos difiere en no
más de aproximadamente un 30%, más preferiblemente en no más de
aproximadamente 20%, siendo sobre todo preferible en no más de
aproximadamente 10%.
"Metilfenidato" tal como se utiliza aquí
incluye los cuatro isómeros ópticos del compuesto y todas las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo. Cuando se contemplan uno o
más isómeros en particular, el isómero se indica como
d-treo, l-treo, etc.
Los isómeros treo combinados se pueden indicar simplemente
como "treo" y los isómeros eritro como
"eritro". Para uso terapéutico en el tratamiento de
estados patológicos que se pueden tratar con fármacos de
metilfenidato, generalmente de utiliza hidrocloruro de
dl-treo metilfenidato, si bien es preferible
el hidrocloruro d-treo metilfeniato con
arreglo a la presente invención.
Tal como se ha explicado aquí, los cuatro
isómeros han presentado diferentes niveles de actividad terapéutica
y han demostrado tener diferencias generales en el desarrollo de
efectos secundarios. La presente invención proporciona formas de
dosis que aumentan al máximo la efectividad terapéutica y reducen al
mínimo los efectos secundarios no deseables. En determinados modos
de realización preferibles, las formas de dosis de la presente
invención proporcionan la administración de las dos formas
treo de metilfenidato. En los modos de realización
particularmente preferibles, las formas de dosis de la presente
invención proporcionan la administración de un solo isómero,
d-treo-metilfenidato, si bien en dos o más
dosis.
Las formas de dosis de la presente invención
están diseñadas para la ingestión oral por parte de un mamífero, en
particular un ser humano. Las formas de dosis de la presente
invención son particularmente adecuadas para la administración de
fármacos de metilfenidato, en al menos dos dosis. Es sobre todo
preferible que las formas de dosis proporcionen dos dosis de un
fármaco d-treo metilfenidato, como, por
ejemplo, hidrocloruro de d-treo
metilfenidato. La segunda dosis puede retardarse entre
aproximadamente 2 horas y aproximadamente 7 horas, preferiblemente,
entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 6 horas, siendo
sobre todo preferible entre aproximadamente 4 horas y
aproximadamente 5 horas, tras la ingestión de la forma de dosis por
parte de un mamífero. Esto elimina la necesidad de que un paciente,
como por ejemplo un niño que siga un tratamiento de ADD, tenga que
transportar una segunda dosis para su ingestión varias horas después
de la ingestión de la primera dosis. La exclusión de los isómeros
l y el isómero d-eritro elimina la
ingestión paralela de formas de metilfenidato que se creen asociadas
principalmente con los efectos secundarios negativos y/o una
reducción de la eficacia.
La separación temporal de las dos dosis
proporcionadas según la presente invención se puede representar
gráficamente, tal como se indica en la figura 1. La figura 1 es un
perfil de liberación de fármaco in vitro de una forma de
dosis según la presente invención. Los datos fueron obtenidos
midiendo la velocidad de disolución del fármaco en función del
tiempo. En este modo de realización, se proporcionan dos dosis. La
liberación de la primera dosis tiene lugar preferiblemente
sustancialmente de manera inmediata; por ejemplo, en el curso de
aproximadamente 30 minutos tras la administración. Tras un periodo
de escasa liberación de fármaco, o sustancialmente ninguna
liberación, se libera la segunda dosis. Las dos liberaciones se
pueden denominar "pulsos" pudiéndose denominar este perfil de
liberación como "pulsátil".
La figura 2 es una representación esquemática de
la concentración en plasma de fármaco como resultado del perfil de
liberación según la figura 1. La concentración máxima a razón de la
primera dosis, C_{1}, tiene lugar en t_{1},preferiblemente entre
aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas después de la
ingestión, siendo sobre todo preferible aproximadamente 2 horas
después de la ingestión. La liberación de la primera dosis va
seguida de un período durante el cual no se libera sustancialmente
fármaco, que dura aproximadamente 2-6 horas,
preferiblemente 3-5 horas, tras la ingestión. A
continuación, se libera la segunda dosis, con la concentración
máxima, C_{2}, en t_{2}, que es preferiblemente aproximadamente
6 horas tras la ingestión. Preferiblemente, se ha liberado al menos
aproximadamente 80% del total del fármaco en aproximadamente 6 horas
tras la administración. En el modo de realización representado por
la figura 2, los niveles de fármaco liberados en los dos puntos
máximos son prácticamente iguales. Preferiblemente, si se liberan
dos dosis aproximadamente iguales, la liberación de las dos dosis
proporciona un perfil de concentración en plasma que tiene dos
puntos máximos, que difieren entre sí en no más de aproximadamente
un 40% de magnitud, preferiblemente no más de aproximadamente 30%, y
más preferiblemente no más de aproximadamente 25%. Esto se determina
a través de la relación:
[C_{1}
-
C_{2}]/C_{1}
En dicho modo de realización es sobre todo
preferible que los puntos máximos difieran en no más de un 20%. No
obstante, entran en el marco de la presente invención los modos de
realización en los que los puntos máximos de las dos liberaciones
difieren en más de un 40%. Las cantidades relativas apropiadas de
fármaco en cada liberación pueden ser determinadas fácilmente por
las personas especializadas en este campo.
Las formas de dosis de la presente invención
proporcionan la liberación controlada de un fármaco de
metilfenidato, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de
metilfenidato, en virtud de las cuales se puede combinar una dosis
inicial para liberación inmediata con una liberación retardada de
una o más dosis adicionales. Dichas formas de dosis se pueden
denominar de forma alterna como formas de dosis
"pulsátiles".
"Liberación inmediata", tal como se utiliza
aquí, se refiere a la liberación dentro del curso de aproximadamente
media hora tras la ingestión, preferiblemente aproximadamente a los
15 minutos, y más preferiblemente aproximadamente a los 5 minutos
tras la ingestión. "Liberación retardada" tal como se utiliza
aquí, se refiere a un perfil de liberación de fármaco que incluye un
período durante el cual se libera no más de aproximadamente 10% del
fármaco en una forma de dosis en particular, tras un período
comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 horas,
preferiblemente aproximadamente 1,5 horas, más preferiblemente
aproximadamente 1 hora, en el cual se libera por lo menos
aproximadamente un 70%, preferiblemente por lo menos aproximadamente
80%, siendo más preferible por lo menos aproximadamente 90% del
fármaco. Los términos "medicación" y "fármaco" se utilizan
aquí indistintamente.
De acuerdo con la presente invención, las formas
de dosis de liberación retardada se pueden combinar con formas que
proporcionan una liberación inmediata de un fármaco. Según esto, se
pueden combinar dos o más formas de dosis, en virtud de lo cual una
forma de dosis proporciona una porción de las necesidades de dosis
diaria del paciente y las formas de dosis posteriores proporcionan
las porciones adicionales de las necesidades de dosis diaria del
paciente. Por ejemplo, se puede administrar un fármaco a un paciente
en dos formas de dosis simultáneamente, de manera que una
proporcione v.g., entre aproximadamente 30 y 50% de las necesidades
diarias de fármaco del paciente y la segunda proporcione el resto de
las necesidades diarias del paciente. Alternativamente, y
preferiblemente, se puede administrar una sola forma de dosis que
incluya una dosis inmediata de cierta porción de las necesidades
diarias del paciente y una o más dosis retardadas para proporcionar
la porción o porciones restantes de las necesidades diarias
del
paciente.
paciente.
Las formas de dosis de la presente invención
proporcionan una dosis inicial de un fármaco, como por ejemplo una
sal farmacéuticamente aceptable de d-treo
metilfenidato (también denominado d-MPD), seguida de un
intervalo en el que no se libera sustancialmente fármaco adicional,
seguido a su vez de la liberación de una segunda dosis. Si se desea,
se puede proporcionar un segundo intervalo sin liberación
sustancialmente tras la segunda liberación, seguido a su vez de una
tercera dosis. Según esto, se contempla en la presente invención las
formas de dosis que proporcionan 3 ó más dosis. No obstante,
generalmente son preferibles las formas de dosis que proporcionan 2
ó 3 dosis para su uso terapeútico, prefiriéndose 2 dosis. Por
ejemplo, la primera dosis puede proporcionar entre aproximadamente
30% y aproximadamente 70% del consumo prescrito diario de un fármaco
por parte del paciente y la segunda dosis proporciona entre
aproximadamente 70% y aproximadamente 30%. Si se desean dos dosis
aproximadamente iguales, la dosis inicial proporciona
preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60%, y
la segunda dosis proporciona preferiblemente entre aproximadamente
60% y aproximadamente 40% del consumo diario prescrito del fármaco
por parte del paciente. Si se desea, la primera dosis y la segunda
dosis pueden proporcionar cada una de ellas aproximadamente 50% del
consumo diario prescrito del fármaco por parte del paciente. No
obstante, tal como será evidente para las personas especializadas en
este campo, el efecto del metabolismo del fármaco en el organismo
puede requerir un ajuste de las cantidades relativas de cada dosis,
de manera que, por ejemplo, haya que ajustar la segunda dosis para
proporcionar más cantidad del fármaco de la primera dosis, que
compense la competencia entre la liberación de fármaco y el
metabolismo de fármaco. Esto se puede observar en la figura 2, que,
tal como se ha explicado ya, representa el nivel en el plasma
sanguíneo de un fármaco, por ejemplo, un fármaco de metilfenidato,
distribuido en una forma de dosis que proporciona el perfil de
liberación que se ilustra en la figura 1.
La dosis inicial del fármaco de metilfenidato en
las formas de dosis de la presente invención se puede proporcionar
incorporando el fármaco de metilfenidato en una forma que permita
una liberación sustancialmente inmediata del fármaco una vez que el
paciente haya ingerido la forma de dosis. Entre dichas formas se
incluyen por ejemplo polvos, pelets revestidos o sin revestir y
pastillas revestidas o sin revestir. La dosis para liberación
inmediata se puede administrar en forma de una pastilla o cápsula
que incluya también la dosis retardada. Por ejemplo, se pueden
combinar dos o más grupos de pelets dentro de una cápsula de
gelatina dura o comprimir en una pastilla. Los polvos se pueden
granular y se pueden combinar con pelets y excipientes y/o otros
aditivos, e ir contenidos dentro de una cápsula o comprimirse en una
pastilla. Estas formas de dosis, así como otras formas de dosis
serán conocidas entre las personas especializadas en este campo.
La dosis retardada de un fármaco de metilfenidato
en las formas de dosis de la presente invención se proporciona en
parte a través del uso de determinados copolímeros denominados
"copolímeros de metacrilato de amonio". Los copolímeros de
metacrilato de amonio comprenden grupos éster acrílico y/o
metacrílico junto con grupos de amonio cuaternario. De acuerdo con
la presente invención, los copolímeros se incorporan en una
formulación que se utiliza para recubrir partículas que contienen
una medicación.
Los "grupos de éster acrílico y/o
metacrílico" de los copolímeros utilizados en las composiciones y
métodos de la invención se denominan en el presente documento de
manera colectiva "grupos acrílicos". Los grupos acrílicos se
derivan preferiblemente de monómeros seleccionados entre ésteres
alquílicos de C_{1}-C_{6} de ácido acrílico y
ésteres alquílicos de C_{1}-C_{6} de ácido
metacrílico. Se prefieren los ésteres de alquilo de
C_{1}-C_{4} de ácido acrílico y ácido
metacrílico. Entre los monómeros adecuados se incluyen por ejemplo
acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y
metacrilato de etilo. Son preferibles acrilato de etilo y
metacrilato de metilo, prefiriéndose sobre todo los copolímeros que
contienen acrilato de etilo y metacrilato de metilo. También
preferiblemente, los copolímeros tienen un peso molecular de
aproximadamente 150.000.
Los grupos de amonio cuaternario de los
copolímeros que son útiles para formar recubrimientos para su uso en
las formas de dosis de la presente invención se pueden derivar de
monómeros que comprenden grupos de amonio cuaternario.
Preferiblemente, los monómeros son ésteres alquílicos de ácido
acrílico o metacrílico, que comprenden grupos alquilo que tienen de
1 a 6 átomos de carbono y un grupo de amonio cuaternario en la
porción alquilo. Los monómeros que comprenden grupos amonio
cuaternario se pueden preparar por ejemplo por reacción de monómeros
que contienen grupos amino con agentes alquilantes como, por
ejemplo, haluros de alquilo, sobre todo cloruro de metilo. Entre los
monómeros adecuados que contienen grupos amino se incluyen acrilato
de 2-(N,N-dibutilamino)etilo, metacrilato de
2-(N,N-dibutilamino)etilo,
4-dietilamino-1-metil-butil
acrilamida y
4-dietilamino-1-metil-butil
metacrilamida. Otros monómeros útiles que contienen grupos amino se
describen en la patente EE.UU. Nº 5.422.121. Es particularmente
preferible como monómero que comprende un grupo de amonio
cuaternario cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo
(TAMCI).
Si bien se han venido utilizando copolímeros de
metacrilato de amonio como los aquí descritos para la distribución
sostenida de ciertos medicamentos, es decir, para la administración
relativamente constante de un fármaco, se ha observado de manera
sorprendente e inesperada que las formas de dosis que comprenden un
fármaco de metilfenidato y un recubrimiento preparado a partir de
uno o más copolímeros de metacrilato de amonio y determinadas
cargas, pueden proporcionar una liberación retardada o pulsátil de
un fármaco, un fenómeno muy diferenciado. Los fármacos de
metilfenidato contienen amina, se basan en la descarga en el
organismo o en la membrana para su eficacia y son psicotrópicos. La
capacidad para proporcionar una liberación retardada de un fármaco
de metilfenidato empleando copolímeros de meteacrilato de amonio se
debe a una combinación de factores, entre los que se incluye la
composición de los copolímeros de metacrilato de amonio utilizados y
la cantidad y composición de la carga.
La proporción de grupos acrílicos a grupos de
amonio cuaternario en los copolímeros de metacrilato de amonio
influye en las propiedades de los copolímeros utilizados para formar
los recubrimientos de la presente invención. Para su uso en las
formas de dosis y los métodos de la presente invención, la relación
entre grupos acrílicos y grupos de amonio cuaternario en los
copolímeros está comprendida preferiblemente entre aproximadamente
10:1 y aproximadamente 50:1, más preferiblemente entre
aproximadamente 15:1 y aproximadamente 45:1. Preferiblemente, en la
preparación de una forma de dosis según la presente invención, se
utilizan en combinación dos o más copolímeros. También
preferiblemente, uno de los copolímeros comprende grupos acrílicos y
grupos de amonio cuaternario en una relación comprendida entre
aproximadamente 25:1 y aproximadamente 45:1, más preferiblemente
entre aproximadamente 30:1 y aproximadamente 40:1 y otro de los
copolímeros comprende grupos acrílicos y grupos de amonio
cuaternario en una relación comprendida entre aproximadamente 10:1 y
aproximadamente 25:1, más preferiblemente entre aproximadamente 15:1
y aproximadamente 20:1. Es incluso más preferible utilizar dos
copolímeros de metacrilato de amonio: un primer copolímero que
comprende grupos acrílicos y grupos de amonio cuaternario en una
relación de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 40:1 y un segundo
copolímero que comprende grupos acrílicos y grupos de amonio
cuaternario en una relación de aproximadamente 15:1 a
aproximadamente 20:1. Es sobre todo preferible que los copolímeros
sean copolímeros de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y TAMCI
en relaciones de 2:1:0,1 para el primer copolímero y 2:1:0,2 para el
segundo copolímero.
Cuando se utilizan dos de estos copolímeros de
metacrilato de amonio para formar los recubrimientos, las cantidades
relativas de los dos polímeros determinan en parte el retardo y las
propiedades de liberación de las formas de dosis de la presente
invención. Es preferible que la relación entre el primer polímero,
que tiene de manera más preferible una relación entre grupo acrílico
y grupo amonio cuaternario de aproximadamente 30:1 a aproximadamente
40:1, y el segundo polímero, que tiene de manera más preferible una
relación entre el grupo acrílico y el grupo amonio cuaternario
comprendida entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 20:1, sea
de aproximadamente 93:7 a aproximadamente 97:3. Más preferiblemente,
la relación del primer polímero al segundo polímero es de
aproximadamente 96:4 a aproximadamente 94:6, siendo sobre todo
preferible aproximadamente 95:5.
Los copolímeros de metacrilato de amonio
utilizados en los recubrimientos de las formas de dosis de la
presente invención se pueden preparar a través de métodos conocidos
entre las personas especializadas en este campo. Entre los ejemplos
de métodos se incluyen polímerización en emulsión, polimerización de
bloque y polimerización en suspensión. En la patente EE.UU. Nº
3.979.349, cuya descripción se incorpora en el presente documento
como referencia, se describe un procedimiento adecuado. Los
copolímeros de metacrilato de amonio adecuados se conocen por sí
mismos y se pueden adquirir de proveedores comerciales. Por ejemplo,
Hüls America distribuye en el comercio polímeros de metacrilato de
amonio adecuados con las marcas registradas Eudragit®. Los polímeros
Eudragit® y polímeros similares, incluyendo los métodos de
preparación, se describen en Klaus O.R. Lehman, "Chemistry and
Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems",
Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms,
2ª ed., pp. 101-174, James Mc Ginity, Ed. Marcel
Dekker, Inc. NY (1996).
Los recubrimientos de la presente invención
también incluyen preferiblemente una carga. La carga se encuentra
preferiblemente en forma de polvo y es preferiblemente hidrófoba.
Entre los ejemplos de cargas se incluyen talco, sílice coloidal,
sílice ahumada, yeso y monoestearato de glicerina. El talco es una
carga particularmente preferible.
La cantidad de carga utilizada para preparar
recubrimientos para las formas de dosis de la presente invención
deberá ser suficiente para reducir al mínimo la aglomeración de las
partículas. La aglomeración es realmente poco deseable ya que lo que
quedaría recubierto serían los aglomerados en lugar de las
partículas una por una. Los aglomerados pueden romperse en
partículas discretas que quedarían parcialmente sin cubrir, con el
resultado de una variabilidad no deseada en las velocidades de
liberación. Preferiblemente, la cantidad de carga está comprendida
entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso, en función
del peso total del polímero seco, comúnmente denominado como
"total de sólidos". Más preferiblemente, la cantidad de carga
está comprendida entre aproximadamente 35% y aproximadamente 45% de
total de sólidos, siendo sobre todo preferible aproximadamente
40%.
Los recubrimientos utilizados en las formas de
dosis de la presente invención incluyen también preferiblemente un
material que mejora la capacidad de procesado de los copolímeros.
Dichos materiales se denominan de manera general
"plastificantes" y entre ellos se incluyen por ejemplo ésteres
de ácido cítrico, adipatos, azelatos, benzoatos, citratos,
estearatos, isoebucatos, sebacatos, acetato de propanotriol,
polietilen glicoles, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo,
propilen glicol y etilen glicol. Son preferibles los ésteres de
ácido cítrico, prefiriéndose en particular citrato de trietilo. La
cantidad de plastificante que se utilice en el recubrimiento está
comprendida preferiblemente entre aproximadamente 10% y
aproximadamente 30%, siendo más preferible entre aproximadamente 15%
y aproximadamente 25%, siendo sobre todo preferible aproximadamente
20% en función del peso del polímero seco, es decir, el total de
sólidos.
Las formas de dosis de la presente invención
comprenden preferiblemente partículas que contienen d-MPD. En
un modo de realización, la forma de dosis comprende dos grupos de
partículas. Un primer grupo de partículas proporciona la dosis
inicial de d-MPD. Tal como se ha señalado anteriormente, la
dosis inicial puede presentarse en forma de polvo, pelets, u otra
forma en partículas y puede estar sin recubrir. Si la dosis inicial
se encuentra en forma de un polvo o partículas suficientemente
pequeñas, puede prensarse si se desea en una forma sólida, como por
ejemplo una pastilla o una cápsula. En este modo de realización, se
proporciona la dosis retardada a través de un segundo grupo de
partículas. El segundo grupo de partículas se encuentra
preferiblemente en forma de pelets. Los pelets pueden presentarse en
cualquier forma, como por ejemplo esferoides o elipsoides o puede
presentarse en una forma irregular.
Los pelets adecuados para la dosis inicial y/o la
segunda dosis se pueden configurar por ejemplo depositando una capa
de fármaco, y excipientes opcionales, vehículos y otros materiales
opcionales, en partículas farmacéuticamente aceptables pequeñas
como, por ejemplo, micro-gránulos. Dicha capa se
puede depositar a través de métodos conocidos entre las personas
especializadas en este campo, como por ejemplo, por pulverizado,
empleando métodos y un equipo conocidos entre las personas
especializadas en este campo. Por ejemplo, se puede emplear un
aparato de recubrimiento en suspensión neumático de Wurster. El
pulverizado se puede llevar a cabo empleando un sistema de
recubrimiento de bandeja, en el que se deposita el fármaco por
aspersiones sucesivas acompañadas de agitación en tambor en una
bandeja rotatoria. Alternativamente, se pueden formar pelets, para
la dosis inicial o la dosis retardada o para ambas, por extrusión
del fármaco con plastificantes adecuados y otros auxiliares de
proceso según sea necesario.
Las pastillas o cápsulas, u otras formas de dosis
sólidas, que comprenden la dosis inicial y/o dosis
retardada(s), se pueden administrar de manera cómoda. Se
puede preparar una forma de dosis sólida a través de métodos
conocidos entre las personas especializadas en este campo. Por
ejemplo, se pueden comprimir d-MPD, carga y otros componentes
opcionales en pastillas o insertarse en cápsulas. Si se desea, se
pueden granular el fármaco y los demás componentes de la forma de
dosis empleando auxiliares de procesado, cargas, disolventes acuosos
y no acuosos y aglutinantes conocidos entre las personas
especializadas en este campo. Los granulados se pueden cargar en
cápsulas, si se desea. Alternativamente, se puede mezclar el
d-MPD con un disolvente y procesar a través de métodos
conocidos, como triturado de bolas, calandrado, agitación o
triturado con rodillo, y prensar a continuación para configurar la
forma deseada. Entre los disolventes adecuados útiles en la
formación de partículas que comprenden d-MPD, y otros
componentes de las formas de dosis de la invención, se incluyen
disolventes orgánicos e inorgánicos que no afectan negativamente a
los componentes de las formas de dosis. Si bien se puede emplear
agua para muchos fármacos, incluyendo metilfenidato, los disolventes
útiles se pueden seleccionar del grupo que consiste en disolventes
acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos
alifáticos, disolventes halogenados, cicloalifáticos, disolventes
heterocíclicos aromáticos y mezclas de los mismos. Otros disolventes
incluyen acetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol
butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil
propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico
de etilen glicol, monoacetato de etilo de etilen glicol, dicloruro
de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno,
nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, diglima y mezclas acuosas
y no acuosas de los mismos, como acetona y agua, acetona y metanol,
acetona y alcohol etílico y dicloruro de etileno y metanol.
Tras la formación de las partículas adecuadas, se
recubren a continuación las partículas que se van a usar para
distribuir la dosis retardada con un recubrimiento que contiene
polímero tal como se ha descrito. La cantidad de recubrimiento que
se utiliza en la obtención de formas de dosis, en particular la
dosis retardada de la presente invención, será determinada según las
propiedades de distribución deseadas, incluyendo la cantidad del
fármaco que se va a distribuir, el tiempo de retardo requerido y el
tamaño de las partículas. Preferiblemente, el recubrimiento de las
partículas que proporcionan la dosis retardada, incluyendo todos los
componentes sólidos de recubrimiento, como por ejemplo copolímero,
carga, plastificante, aditivos opcionales y auxiliares de procesado,
es de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, más preferiblemente
de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, siendo sobre todo
preferible de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, del peso
total final de las partículas. La cantidad apropiada de
recubrimiento se puede determinar de manera ventajosa utilizando
medidas in vitro de las velocidades de liberación de fármaco
obtenidas con cantidades seleccionadas de recubrimiento. El
recubrimiento se puede depositar a través de cualquiera de los
métodos conocidos entre las personas especializadas en este campo,
como por ejemplo aplicación por aspersión. La aspersión se puede
llevar a cabo a través de un recubrimiento de bandeja o mediante el
uso de un lecho fluidizado, como por ejemplo lecho fluidizado de
Wurster utilizado para depositar un fármaco.
Tras el depósito del fármaco, se puede aplicar un
agente de sellado a cualquiera y/o todas la partículas, antes de la
aplicación del recubrimiento polimérico. El agente de sellado
proporciona una barrera física entre el fármaco y el recubrimiento
para reducir al mínimo o prevenir la interacción entre el fármaco y
el recubrimiento. Los agentes de sellado adecuados se pueden
preparar a partir de materiales, como polímeros farmacéuticamente
aceptables, permeables, biológicamente inertes, como por ejemplo
hidroxipropil alquil celulosas, en los que "alquilo", se
refiere a cadenas de hidrocarburo de
C_{1}-C_{6}. Entre los materiales ilustrativos
se incluyen hidroxiproil metil celulosa, hidroxipropil etil
celulosa, hidroxipropil propil celulosa e hidroxipropil butil
celulosa. Es preferible hidroxipropil metil celulosa. Si bien se
conocen otros materiales entre las personas especializadas en este
campo para su uso como agentes de sellado, como por ejemplo acetato
metil carbamato de celulosa, acetato dietil aminoacetato de
celulosa, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados
semipermeables, polímeros reticulados semipermeables como cloruro de
poli(vinilbenciltrimetil) amonio, éstos no son preferibles ya
que pueden afectar a la velocidad de liberación de determinados
fármacos que incluyen d-MPD. Se puede preparar un agente de
sellado añadiendo el material a agua y agitando durante un período y
a una velocidad suficiente para formar una solución. La formación de
una solución quedará indicada, por ejemplo, por la transparencia y
la ausencia de material suspendido que se pueda observar a simple
vista. La cantidad de material que se añada al agua no es crítica,
sino que se determina por la viscosidad. Una solución que sea
demasiado viscosa presentará dificultades para la aspersión.
Generalmente, la cantidad de material no excederá aproximadamente
20% en peso/volumen, es decir, 20 gramos de material de sellado por
cada 100 ml de agua. Preferiblemente, la cantidad de material en el
agua está comprendida entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15%
en peso/volumen, siendo más preferiblemente aproximadamente 10% en
peso/volumen.
Tras el depósito del agente de sellado opcional y
el recubrimiento, se curan las partículas revestidas. "Curado"
se refiere a que las partículas se mantienen a una temperatura
controlada durante un período de tiempo suficiente para proporcionar
velocidades de liberación estables. La estabilidad en la velocidad
de liberación queda indicada cuando un mayor curado no afecta a la
velocidad de liberación. En contraposición, la inestabilidad de la
velocidad de liberación significa que al aumentar el tiempo de
curado, continúa variando la velocidad de liberación. El curado
durante un período de tiempo suficiente asegura que se obtiene
sustancialmente la misma velocidad de liberación con todas las
partículas de un tamaño determinado revestidas con una cantidad dada
de una composición de recubrimiento dada. Un período de curado
adecuado podrá ser determinado por las personas especializadas en
este campo sin una experimentación indebida, anotando la
variabilidad en los tiempos de liberación in vitro según se
varía el tiempo de curado. Como directriz general, se pueden curar
muchas formulaciones en aproximadamente 24 horas.
El curado se puede llevar a cabo por ejemplo en
un horno de aire forzado. El curado se puede llevar a cabo a
cualquier temperatura por encima de la temperatura ambiente,
definiéndose "temperatura ambiente" como una temperatura
comprendida entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 25ºC.
preferiblemente, el curado se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 30ºC y aproximadamente 50ºC, más
preferiblemente entre aproximadamente 35ºC y aproximadamente 45ºC,
siendo sobre todo preferible aproximadamente 40ºC. El tiempo de
curado puede oscilar entre varias horas y varios días.
Preferiblemente, las partículas revestidas se curan durante al menos
aproximadamente 24 horas, más preferiblemente al menos
aproximadamente 2 días, siendo incluso preferible al menos
aproximadamente 3 días, más preferiblemente al menos aproximadamente
4 días, siendo incluso más preferible aproximadamente 5 días, e
incluso más preferible al menos aproximadamente 6 días, y siendo
sobre todo preferible aproximadamente 7 días. Si bien no se han
observado efectos negativos significativos cuando se curan las
partículas durante períodos superiores a aproximadamente 7 días, se
ha observado que el curado durante períodos inferiores a
aproximadamente 24 horas puede tener como resultado una estabilidad
de almacenamiento relativamente más pobre en comparación con las
partículas curadas durante períodos de tiempo más prolongados.
La cantidad de fármaco de metilfenidato contenida
en los grupos de partículas primero y segundo depende de la dosis
prescrita que haya que proporcionar al paciente. El primer grupo de
partículas puede consistir de forma sustancialmente exclusiva en un
fármaco de metilfenidato. "De forma sustancialmente exclusiva"
significa que aproximadamente un 95%, o más, del peso del primer
grupo de partículas puede consistir en un fármaco de metilfenidato.
Si se desea, el primer grupo de partículas también puede contener
vehículos, excipientes y otros componentes farmacéuticamente
aceptables que no interfieren con la liberación sustancialmente
inmediata de la medicación. Liberación "sustancialmente
inmediata" tal como se utiliza aquí significa que se libera al
menos aproximadamente un 90% de la medicación aproximadamente a los
30 minutos desde el momento en el que se ingiere el fármaco. El
segundo grupo de partículas puede contener entre aproximadamente 2%
y aproximadamente 75%, preferiblemente entre aproximadamente 4% y
aproximadamente 50% de medicación, en función del peso total de las
partículas incluyendo el recubrimiento que se deposita encima.
De acuerdo con la invención, se pueden
administrar simultáneamente un primer y un segundo grupo de
partículas como parte de una forma de dosis. Se puede emplear
cualquier forma de dosis. Por ejemplo, se pueden combinar los dos
grupos de partículas dentro de una cápsula. Alternativamente, se
pueden prensar los dos grupos de partículas en una forma sólida como
una pastilla. Al prensar las partículas en una forma sólida, se
puede emplear cualquiera de los auxiliares de procesado adecuados
conocidos entre las personas especializadas en este campo.
Alternativamente, las partículas recubiertas para proporcionar una
dosis retardada de una medicación, se pueden dispersar en la
medicación en forma de polvo o se pueden mezclar con ella.
Tal como se ha explicado ya, la forma de dosis
puede comprender un solo grupo de partículas que proporcione tanto
la dosis sustancialmente inmediata de un fármaco de metilfenidato,
como una dosis retardada de fármaco de metilfenidato. Las partículas
comprenden, en combinación con uno o más aglutinantes, entre
aproximadamente 2% y aproximadamente 75% en peso de un fármaco de
metilfenidato para liberación retardada, y un recubrimiento que
comprende los copolímeros sustancialmente neutros farmacéuticamente
aceptables aquí descritos. Las partículas comprenden además, por
fuera del recubrimiento, una capa exterior que comprende fármaco de
metilfenidato, para proporcionar una dosis sustancialmente inmediata
inicial. La dosis sustancialmente inmediata se libera
preferiblemente en el curso de aproximadamente 30 minutos, más
preferiblemente aproximadamente 15 minutos, siendo sobre todo
preferible aproximadamente 5 minutos tras la ingestión. La capa
exterior puede comprender opcionalmente aditivos como por ejemplo
aglutinantes, excipientes y lubricantes conocidos entre las personas
especializadas en este campo.
Las formas de dosis que proporciona la presente
invención pueden presentarse en cualquier forma adecuada para la
administración oral de un fármaco, tales como esférica, cúbica,
ovalada, en forma de habichuela o elipsoidal. La forma de dosis
puede presentarse en forma de granulado, que puede tener una forma
irregular. En cualquiera de los modos de realización de la presente
invención, aunque el tamaño de las partículas generalmente no es
crítico, puede ser preferible un tamaño o tamaños de partículas
determinado dependiendo de las características de la forma de dosis.
Por ejemplo, la forma de dosis puede comprender una cápsula que
contiene un primer y/o segundo grupo de partículas. Las partículas
deberán tener entonces un tamaño que permita un manejo fácil, y que
permita que las partículas comprendan la cantidad deseada de fármaco
que se pueda medir fácilmente e insertar en la cápsula. Si la forma
de dosis comprende un solo grupo de partículas que proporcionan una
dosis sustancialmente inmediata y una dosis retardada, las
partículas tienen preferiblemente un tamaño y una forma que
facilitan la administración oral. Por ejemplo, las partículas pueden
presentarse en forma de pastillas, cápsulas, etc. Alternativamente,
las partículas pueden estar contenidas dentro de una cápsula de
tamaño y forma adecuados para administración oral. Si se desea, se
pueden incluir diversas cargas y/o aglu-
tinantes conocidos entre las personas especializadas en este campo para proporcionar el tamaño y la forma deseados.
tinantes conocidos entre las personas especializadas en este campo para proporcionar el tamaño y la forma deseados.
Las personas especializadas en este campo
reconocerán que las formas de dosis de la presente invención pueden
incluir en la primera dosis o en la dosis retardada, o en ambas,
vehículos, agentes de extensión, cargas, auxiliares de procesado y
excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos entre las
personas especializadas en este campo.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven
para ilustrar la presente invención.
Se preparó una solución de hidrocloruro de
d-MPD del siguiente modo. Se añadieron a 300 gramos (g) de
agua desionizada 100 g de hidrocloruro de d-MPD, seguido de
un mezclado moderado, empleando una pala de agitación, durante 5
minutos. Se añadió un 10 por ciento (en peso) de solución de
hidroxipropil metil celulosa (HPMC E-6 de Dow
Chemicals, Midland, MI; 250 g), seguido de homogenización durante 5
minutos utilizando una cabeza emulsionadora (Silverson, Chesham; RU;
modelo L4R). Tras la adición de otros 150 g de agua desionizada, se
sometió a sonicación la solución durante 15 minutos (Sonicor Modelo
SC-150T; Instruments Corporation, Copiague, NY)
momento en el cual la solución era transparente.
Se preparó una segunda solución combinando 300 g
de agua desionizada y 300 g de una solución HPMC E-6
al 10% (en peso) y mezclando durante 5 minutos.
Se pulverizó la primera solución en semillas
microgranulares de 25/30 mallas (Ozone Co., Elmwood Park, NJ) en un
aparato de lecho fluido (GPCG-1, Glatt Air
Techniques, Inc. Ramsey, NJ) utilizando un cabezal Wurster. A
continuación, se pulverizó la segunda solución para formar un agente
de sellado. Para ambas soluciones, la velocidad de aspersión fue
8-9 g/minuto. La temperatura de entrada fue
50-55ºC y se mantuvieron las semillas
microgranulares a 35-40ºC. El volumen de aire fue
6-7 metros por segundo (m/s).
Se tamizó una dispersión de 844 g de Eudragit®
RS30D (copolímero de metacrilato de amonio de Hüls America,
Somerset, NJ; EA/MMA/TAMCI 1:2:0,1) a través de un tamiz de 60
mallas, después se agitó durante 15 minutos. Se tamizó de manera
similar una dispersión de 44 g de Eudragit® RL30D (EA/MMA/TAMCI
1:2:0,.2) y se agitó. Se combinaron las dos dispersiones y se
agitaron durante 15 minutos, formando una dispersión combinada. Se
añadió citrato de trietilo (TEC; de Moreflex, Geensboro, NC; 54 g),
seguido de un período adicional de 15 minutos de agitación. Se
añadió agua desionizada (664 g) seguido de 15 minutos de agitación.
Se añadió talco (108 g de Luzenac, Eglewood, CO) seguido de
posterior agitación durante 15 minutos más.
Se pulverizó la dispersión combinada resultante
sobre pelets estratificados preparados con arreglo al ejemplo 1,
utilizando un aparato de lecho fluidizado, como el utilizado en el
ejemplo 1. La velocidad de aspersión fue 9-10
g/minuto, la temperatura de entrada 40-45ºC, y el
volumen de aire 5-6 m/s. Se mantuvieron los
microgranulados a 30-35ºC durante el pulverizado. Se
pulverizó un total de 960 g de dispersión sobre pelets, que
representaban un 30% en peso de aumento como consecuencia del
recubrimiento aplicado.
Se prepararon pelets con arreglo al ejemplo 2,
variando las proporciones de los polímeros entre 90:10 y 93:7.
Se llevó a cabo la disolución con el fin de
determinar la velocidad de liberación de d-MPD de los pelets.
Se utilizó un aparato I de USP (United States Pharmacoepia
Convention, Rockville, MD). El medio de disolución consistió en 900
ml de agua desionizada (a no ser que se especifique de otra forma) y
se mantuvo la temperatura a 37ºC. El tamaño de célula de muestra fue
1 cm (una célula a través de flujo) y se agitaron las muestras de
manera continua a 100 rpm. Se equipó el aparato con
espectrofotómetro de disposición de diodo, y se midió la absorción a
220 nanómetros (nanómetros (nm) para determinar la concentración de
d-MPD. Se midieron las muestras a 60, 120, 180, 240, 360,
480, 600, 720, 840, 900, 960, 1080, 1200, 1320 y 1440 minutos.
En la tabla 1 se muestran los resultados de las
medidas de disolución. Los resultados indican que la cantidad del
fármaco liberado está influido por la cantidad de recubrimiento, la
proporción de los dos polímeros, la cantidad de talco y el tiempo de
curado.
Ejemplo
comparativo
Se pasó una dispersión de 911,25 g de Eudragit®
RS30D a través de un tamiz de 60 mallas y se mezcló con una
dispersión tamizada de forma similar de 101,25 g de Eudragit® RL30D
durante 15 minutos a velocidad moderada. Se añadió citrato de
trietilo (61 g), seguido de 15 minutos más de mezclado. Tras el
mezclado, se añadieron 991,5 g de agua desionizada, después 61 g de
talco durante 15 minutos más de mezclado después de cada adición. Se
pulverizó la dispersión resultante (1600 g) en 800 g de los pelets
sellados estratificados preparados con arreglo al ejemplo 1.
No se observó retraso; se liberó sustancialmente
todo el fármaco en aproximadamente 1 hora. En la tabla 1 se muestran
los resultados (prueba 1).
Ejemplo
Comparativo
Se tamizó una dispersión de 600 g de Eudragit®
NE30D a través de un tamiz de 60 mallas y se mezcló con 600 g de
dispersión de estearato de magnesio durante 15 minutos a velocidad
moderada. Se pulverizó la dispersión resultante (750 g) en 750 g de
los pelets estratificados y sellados preparados con arreglo al
ejemplo 1.
Al cabo de un retardo de 2 horas, se observó la
liberación del fármaco. Se liberó aproximadamente un 85% de fármaco
al cabo de 14 horas en total.
| Prueba N° | % recubrimiento | Relación | Retardo | %, Talco | Tiempo curado | Tiempo para 85% liberación |
| 1 | 40 | 90:10 | ninguno | 20,0 | 24 h | 1,0 |
| 2 | 30 | 95:5 | 4,0 | 20,0 | '' | 8,0 |
| 3 | 30 | 95:5 | 4,0 | 20,0 | '' | 8,0 |
| 4 | 30 | 93:7 | 1,0 | 20,0 | '' | 3,0 |
| 5 | 40 | 93:7 | 1,0 | 20,0 | '' | 4,0 |
| 6 | 30 | 93,5:6,5 | 2,0 | 20,0 | '' | 5,0 |
| 7 | 40 | '' | 2,0 | 20,0 | '' | 5,0 |
| 8 | 30 | 94,5:5,5 | 2,0 | 20,0 | '' | 8,0 |
| 9 | 40 | '' | 1,0 | 20,0 | '' | 5,0 |
| 10 | 30 | 94:6 | 2,0 | 20,0 | '' | 5,0 |
| 11 | 40 | '' | 2,0 | 20,0 | '' | 5,0 |
| 12 | 30 | 95:5 | 2,0 | 40,0 | '' | 5,0 |
| 13 | 40 | '' | 3,0 | 40,0 | '' | 8,0 |
| 14 | 30 | 96:4 | 4,0 | 40,0 | '' | 10,0 |
| 15 | 40 | '' | 5,0 | 40,0 | '' | 10,0 |
| 16 | 30 | '' | 4,0 | 40,0 | 7 días | 10,0 |
TABLA 1
(continuación)
| Prueba N° | % recubrimiento | Relación | Retardo | %, Talco | Tiempo curado | Tiempo para 85% liberación |
| 17 | 20 | 95:5 | 2,0 | 40,0 | '' | 5,0 |
| 18 | 30 | '' | 3,0 | 40,0 | '' | 6,0 |
| 19 | 30 | '' | 3,0 | 40,0 | '' | 6,0 |
| 20 | 30 | '' | 2,0 | 40,0 | '' | 6,0 |
| 21 | 40 | '' | 3,0 | 40,0 | '' | 8,0 |
Claims (28)
1. Una forma de dosis para administración oral de
un fármaco de metilfenidato que comprende dos grupos de partículas,
conteniendo cada uno de ellos dicho fármaco, en la que:
a) dicho primer grupo de partículas proporciona
una dosis inmediata de dicho fármaco tras la ingestión por parte de
un mamífero, y
b) un segundo grupo de partículas que comprende
partículas revestidas, constituyendo dichas partículas revestidas
entre el 2% y el 75% en peso de dicho fármaco mezclado con uno o más
aglutinantes, comprendiendo dicho recubrimiento un metacrilato de
amonio farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente como
para proporcionar una dosis de dicha medicación retardada entre 2
horas y 7 horas tras dicha ingestión.
2. La forma de dosis de la reivindicación 1 en la
que el primer grupo de partículas comprende una sal
farmacéuticamente aceptable de metilfenidato en forma de polvo.
3. La forma de dosis de la reivindicación 1 en la
que dicho segundo grupo de partículas comprende partículas
revestidas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de
metilfenidato.
4. La forma de dosis de la reivindicación 2, en
la que la cantidad de la sal farmacéuticamente aceptable de
metilfenidato en dicho primer grupo de partículas constituye entre
2% y 99% en peso en función del peso de dichas partículas.
5. La forma de dosis de la reivindicación 4, en
el que la sal farmacéuticamente aceptable de metilfenidato comprende
hidrocloruro de dl-treo-metilfenidato.
6. La forma de dosis de la reivindicación 3, en
la que dicha sal farmacéuticamente aceptable de metilfenidato
comprende hidrocloruro de
dl-treo-metilfenidato.
7. La forma de dosis de la reivindicación 1, en
la que dicho segundo grupo de partículas comprende entre 20% en peso
y 50% en peso de carga, en función del peso total del
copolímero.
8. La forma de dosis de la reivindicación 7, en
la que dicha carga se selecciona del grupo que consiste en talco,
sílice coloidal, sílice ahumada, yeso y monoestearato de
glicerina.
9. la forma de dosis de la reivindicación 8, en
la que dicha carga es talco.
10. La forma de dosis de la reivindicación 9 en
la que la cantidad de talco constituye entre 35% y 45% en peso, en
función del peso total del copolímero.
11. La forma de dosis de la reivindicación 10 en
la que la cantidad de talco está comprendida entre 35% y 45% en
peso, en función del peso total del copolímero.
12. La forma de dosis de la reivindicación 11, en
la que la cantidad de talco es de 40% en peso, en función del peso
total del copolímero.
13. La forma de dosis de la reivindicación 1, en
la que el copolímero de metacrilato de amonio comprende grupos
acrílicos y grupos de amonio cuaternario en una proporción de 10:1 a
50:1.
14. La forma de dosis de la reivindicación 13, en
la que dicha relación es de 15:1 a 45:1.
15. La forma de dosis de la reivindicación 14, en
la que dicha relación es de 15:1 a 20.1.
16. La forma de dosis de la reivindicación 14, en
la que dicha relación es de 30:1 a 40:1.
17. La forma de dosis de la reivindicación 1, que
comprende un primer copolímero de metacrilato de amonio que
comprende, como unidades polimerizadas, grupos acrílicos y
metacrilato de trimetilamonio etilo en una proporción comprendida
entre 30:1 y 40:1 y un segundo copolímero de metacrilato de amonio
que comprende, como unidades polimerizadas, grupos acrílicos y
metacrilato de trimetilamonioetilo en una proporción comprendida
entre 15:1 y 20:1.
18. La forma de dosis de la reivindicación 17, en
la que la relación entre dicho primer copolímero y dicho segundo
copolímero es de 90:10 a 99:1.
19. La forma de dosis de la reivindicación 18, en
la que la relación entre dicho primer copolímero y dicho segundo
copolímero está comprendida entre 93:7 y 97:3.
20. La forma de dosis de la reivindicación 19, en
la que la relación entre dicho primer copolímero y dicho segundo
copolímero es 95:5.
21. La forma de dosis de la reivindicación 1, en
la que dicho retardo está comprendido entre 3 horas y 6 horas.
22. La forma de dosis de la reivindicación 1, en
la que dicho retardo está comprendido entre 4 horas y 5 horas.
23. Una forma de dosis para administración oral,
una vez al día, de un fármaco de metilfenidato que comprende:
a) partículas que comprenden entre 2% en peso y
99% en peso de dicho fármaco de metilfenidato, mezclado con uno o
más aglutinantes.
b) un recubrimiento exterior a dicho fármaco de
metilfenidato, que comprende un copolímero de metacrilato de amonio
en una cantidad suficiente como para proporcionar una dosis de dicho
metilfenidato con un retardo de 2 horas a 7 horas tras la
administración, y
c) en la superficie exterior de dicho
recubrimiento, una capa que comprende dicho fármaco de
metilfenidato, para proporcionar una dosis inmediata de dicho
metilfenidato tras la administración.
24. La forma de dosis según la reivindicación 23,
en la que dicho metilfenidato es hidrocloruro de
dl-treo metilfenidato.
25. La forma de dosis de la reivindicación 23, en
la que dicho metilfenidato es hidrocloruro de
d-treo-metilfenidato.
26. La forma de dosis de la reivindicación 23, en
la que dicho recubrimiento comprende un primer copolímero de
metacrilato de amonio que comprende, como unidades polimerizadas,
grupos acrílicos y metacrilato de trimetilamonio etilo en una
relación comprendida entre 30:1 y 40:1, y un segundo copolímero de
metacrilato de amonio que comprende, como unidades polimerizadas,
grupos acrílicos y metacrilato de trimetilamonio etilo en una
relación comprendida entre 15:1 y 20:1.
27. Una forma de dosis según la reivindicación 23
en la que dicho copolímero de metacrilato de amonio comprende un
primer copolímero de metacrilato de metilo, acrilato de etilo y
TAMCI en una relación de 2:1:0,1 y un segundo copolímero de
metacrilato de metilo, acrilato de etilo y TAMCI en una proporción
de 2:1:0,2.
28. Uso de hidrocloruro de
d-treo metilfenidato en el método de
fabricación de un medicamento en forma de dosis para administración
oral una vez al día para el tratamiento de Trastorno por Déficit de
Atención, Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención o
demencia relacionada con SIDA, comprendiendo dicha dosis dos grupos
de partículas, conteniendo cada uno de ellos,
d-treo metilfenidado, en el que:
a) dicho primer grupo de partículas comprende de
2% a 99% en peso de hidrocloruro de d-treo
metilfenidato y proporciona una dosis inmediata de dicho
d-treo metilfenidato tras su ingestión por
parte de un mamífero; y
b) dicho segundo grupo de partículas comprende
partículas revestidas, comprendiendo dichas partículas revestidas
entre 2% y 75% en peso de d-treo
metilfenidato mezclado con uno o más aglutinantes, y un
recubrimiento que consiste en un copolímero de metacrilato de amonio
en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de dicho
hidrocloruro de d-treo-metilfenidato con un
retardo comprendido entre 4 horas y 7 horas tras dicha
ingestión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/892,190 US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1997-07-14 | Delivery of multiple doses of medications |
| US892190 | 1997-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2153338T1 ES2153338T1 (es) | 2001-03-01 |
| ES2153338T3 true ES2153338T3 (es) | 2006-04-16 |
Family
ID=25399524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98926529T Expired - Lifetime ES2153338T3 (es) | 1997-07-14 | 1998-06-09 | Mejoras introducidas en la administracion de dosis multiples de medicamento. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5837284A (es) |
| EP (3) | EP1001772B1 (es) |
| JP (2) | JP2002510318A (es) |
| AT (1) | ATE306266T1 (es) |
| AU (1) | AU738744B2 (es) |
| CA (1) | CA2240329C (es) |
| DE (2) | DE69831869T2 (es) |
| DK (1) | DK1001772T3 (es) |
| ES (1) | ES2153338T3 (es) |
| HK (1) | HK1077501A1 (es) |
| WO (1) | WO1999003471A1 (es) |
Families Citing this family (250)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| US5837284A (en) * | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| US6355656B1 (en) | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
| US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
| US6962997B1 (en) * | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| US20040062802A1 (en) * | 1998-04-02 | 2004-04-01 | Hermelin Victor M. | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
| US5945123A (en) * | 1998-04-02 | 1999-08-31 | K-V Pharmaceutical Company | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
| ATE277594T1 (de) * | 1998-06-03 | 2004-10-15 | Alza Corp | Vorrichtungen um eine verlängerte medikamententherapie zu erreichen |
| AU2004200325B2 (en) * | 1998-10-21 | 2006-09-28 | Shire Llc | Oral Pulsed Dose Drug Delivery System |
| US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
| US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
| US20080118556A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-22 | Elan Corporation, Plc | Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone |
| US20090149479A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
| MXPA01004381A (es) * | 1998-11-02 | 2005-09-08 | Elan Corp Plc | Composicion de multiparticulado de liberacion modificada. |
| US6673367B1 (en) * | 1998-12-17 | 2004-01-06 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| US6419960B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations |
| US7083808B2 (en) * | 1998-12-17 | 2006-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Controlled/modified release oral methylphenidate formulations |
| US6127385A (en) * | 1999-03-04 | 2000-10-03 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using l-threo-methylphenidate |
| US6395752B1 (en) * | 1999-03-04 | 2002-05-28 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| WO2000059479A1 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| US6730349B2 (en) | 1999-04-19 | 2004-05-04 | Scimed Life Systems, Inc. | Mechanical and acoustical suspension coating of medical implants |
| US6368658B1 (en) | 1999-04-19 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Coating medical devices using air suspension |
| GB9913458D0 (en) * | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR100889069B1 (ko) | 1999-10-29 | 2009-03-17 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| ES2258072T3 (es) * | 2000-01-19 | 2006-08-16 | Mannkind Corporation | Preparacion de liberacion en varias etapas para la administracion de medicamentos. |
| US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US6881420B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation |
| US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
| US6500457B1 (en) | 2000-08-14 | 2002-12-31 | Peirce Management, Llc | Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US6344215B1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| WO2002045695A2 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Alexander Macgregor | Hydrostatic delivery system for controlled delivery of agent |
| AP1748A (en) | 2001-03-13 | 2007-06-11 | Penwest Pharmaceuticals Co | Chronotherapeutic dosage forms. |
| US20020187192A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US6500454B1 (en) | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US6663888B2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US20050025824A1 (en) * | 2001-12-14 | 2005-02-03 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| US6638533B2 (en) | 2002-01-03 | 2003-10-28 | George Krsek | Pulse dosage formulations of methylphenidate and method to prepare same |
| US20030165614A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-04 | Henrik Hansen | Coating a medical implant using a pan coater |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| CA2395819A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-13 | Bernard Charles Sherman | Dual-spike release formulation for oral drug delivery |
| AU2003262059A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
| US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| US7988993B2 (en) | 2002-12-09 | 2011-08-02 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release dosage form |
| ATE482695T1 (de) | 2002-12-13 | 2010-10-15 | Durect Corp | Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| AU2004258949B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| CA2535177A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| DE502004008834D1 (de) * | 2003-09-03 | 2009-02-26 | Pharmaton Sa | Kapseln enthaltend wirkstoffpellets mit unterschiedlichen freisetzungsprofilen |
| CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US8389008B2 (en) | 2003-09-19 | 2013-03-05 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Delayed release dosage forms |
| US20090304793A1 (en) * | 2003-09-22 | 2009-12-10 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and methods of use |
| WO2005082032A2 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Saegis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of attention disorders |
| US7404970B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-07-29 | Konec, Inc. | Pain relief composition, method to form same, and method to use same |
| US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
| ES2261006B1 (es) * | 2004-06-10 | 2007-11-01 | Laboratorios Rubio, S.A. | Pellet multicapa de liberacion controlada de metilfenidato. |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| WO2006012536A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Ritter Andrew J | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| DK2036546T3 (en) * | 2004-08-23 | 2018-12-17 | Pejo Iserlohn Heilmittel Und Diaet Gmbh & Co Kg | Psychostimulants containing a pharmaceutical composition |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ589750A (en) | 2004-10-21 | 2012-07-27 | Aptalis Pharmatech Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| WO2006063078A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceuticals composition |
| US20060127421A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Celgene Corporation | Treatment using D-threo methylphenidate |
| GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006235483B2 (en) * | 2005-04-12 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| WO2007070082A1 (en) * | 2005-05-10 | 2007-06-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising teprenone |
| WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
| ZA200711123B (en) | 2005-06-27 | 2009-08-26 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release formulations of a bupropion salt |
| US8187639B2 (en) * | 2005-09-27 | 2012-05-29 | Tissue Tech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment |
| CA2999420A1 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Tissuetech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use |
| MX2008006037A (es) * | 2005-11-10 | 2009-03-03 | Circ Pharma Res And Dev Ltd | Drogas para el sistema nervioso central para administracion una-vez-al-dia. |
| US7858609B2 (en) | 2005-11-28 | 2010-12-28 | Marinus Pharmaceuticals | Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| CN101410094B (zh) * | 2006-01-27 | 2013-04-17 | 阿普塔利斯制药股份有限公司 | 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
| CA2645855C (en) | 2006-03-16 | 2015-02-03 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| US8846100B2 (en) | 2006-05-12 | 2014-09-30 | Shire Llc | Controlled dose drug delivery system |
| EP2056818B1 (en) | 2006-08-11 | 2011-05-25 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for neuroprotection |
| DK2526933T3 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-18 | Pharmacyclics Inc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
| SI2124556T1 (sl) | 2006-10-09 | 2015-01-30 | Charleston Laboratories, Inc. | Farmacevtske sestave |
| US8298576B2 (en) | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
| US9408816B2 (en) | 2006-12-26 | 2016-08-09 | Pharmacyclics Llc | Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy |
| CN101730467A (zh) * | 2007-07-06 | 2010-06-09 | 努恩治疗学股份有限公司 | 神经病性疼痛的治疗 |
| US8263641B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-09-11 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2009049160A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
| EP2219622A1 (en) | 2007-12-06 | 2010-08-25 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
| EP3090743A1 (en) | 2008-01-09 | 2016-11-09 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea |
| CA2627198A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-09-27 | Pharmascience Inc. | Methylphenidate extended release therapeutic drug delivery system |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| US8807070B2 (en) * | 2008-08-07 | 2014-08-19 | Vector Corporation | Rotor processor for dry powders |
| US20100034968A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor |
| US20100034967A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Dry polymer layering using a rotor processor |
| TWI392673B (zh) | 2008-08-27 | 2013-04-11 | Calcimedica Inc | 調控細胞內鈣離子濃度之化合物 |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| WO2010053306A2 (ko) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | 주식회사 삼양사 | 메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물 |
| WO2010071866A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination therapy for arthritis with tranilast |
| EP2400839B1 (en) | 2009-02-24 | 2016-09-07 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| US20100227876A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Rechfensen Llp | Methods of Reducing Side Effects of Analgesics |
| US8603521B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-12-10 | Pharmacyclics, Inc. | Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof |
| WO2010124296A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Tissuetech, Inc. | Compositions containing hc•ha complex and methods of use thereof |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
| CN102574822A (zh) | 2009-08-04 | 2012-07-11 | 阿米拉制药公司 | 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物 |
| WO2011020032A2 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Kudco Ireland, Ltd. | Pharmaceutical dosage form |
| GB2474120B (en) | 2009-10-01 | 2011-12-21 | Amira Pharmaceuticals Inc | Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
| US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| CN102958515A (zh) | 2009-12-02 | 2013-03-06 | 阿普塔利斯制药有限公司 | 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 |
| AU2011218173C1 (en) | 2010-02-16 | 2015-04-16 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| WO2011130689A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors |
| JP6112486B2 (ja) | 2010-04-27 | 2017-04-12 | カルシメディカ，インク． | 細胞内カルシウムを調節する化合物 |
| EP2563759B1 (en) | 2010-04-27 | 2022-04-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| EP3202406A1 (en) | 2010-04-28 | 2017-08-09 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| ES2688072T3 (es) | 2010-05-11 | 2018-10-30 | Mallinckrodt Ard Ip Limited | ACTH para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica |
| RS56042B1 (sr) | 2010-06-10 | 2017-09-29 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe |
| EP2609095A4 (en) | 2010-08-27 | 2014-06-18 | Calcimedica Inc | COMPOUNDS MODULATING INTRACELLULAR CALCIUM |
| US8796416B1 (en) | 2010-10-25 | 2014-08-05 | Questcor Pharmaceuticals, Inc | ACTH prophylactic treatment of renal disorders |
| KR20130126659A (ko) | 2010-12-07 | 2013-11-20 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 리소포스파티드산 수용체 길항제 및 섬유증 치료에서의 그의 용도 |
| US8287903B2 (en) | 2011-02-15 | 2012-10-16 | Tris Pharma Inc | Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product |
| CA2824639A1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-08-23 | Ashish Chatterji | A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion |
| US10292937B2 (en) | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8927010B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| AU2012230733B2 (en) * | 2011-03-23 | 2016-10-20 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| WO2012149486A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Tissuetech, Inc. | Methods of modulating bone remodeling |
| EP2714680B1 (en) | 2011-05-27 | 2015-11-25 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
| EP2717888B1 (en) | 2011-06-10 | 2020-09-09 | Tissuetech, Inc. | Methods of processing fetal support tissues |
| EP2726066B1 (en) | 2011-06-28 | 2021-03-31 | Neos Therapeutics, LP | Dosage forms of amphetamine for oral administration |
| JP6330118B2 (ja) | 2011-09-13 | 2018-05-30 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用 |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| US9499538B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-11-22 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| EP3838293A1 (en) | 2012-07-11 | 2021-06-23 | Tissuetech, Inc. | Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof |
| AR091857A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-04 | Sova Pharmaceuticals Inc | INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE) |
| AR091858A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-04 | Sova Pharmaceuticals Inc | INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE) |
| CA2880456A1 (en) * | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Tris Pharma, Inc. | Methylphenidate extended release chewable tablet |
| NZ744456A (en) | 2012-09-26 | 2019-09-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| WO2014052914A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death |
| US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN113842362A (zh) | 2012-11-14 | 2021-12-28 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
| PL2945628T3 (pl) | 2013-01-15 | 2020-09-21 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Modulator receptorów androgenowych w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem do leczenia nowotworu stercza |
| EP2968475A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Questcor Pharmaceuticals, Inc. | Acth for treatment of acute respiratory distress syndrome |
| TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
| CN105025883A (zh) | 2013-03-29 | 2015-11-04 | 沃克哈特有限公司 | 右哌甲酯或其盐的调节释放的药物组合物 |
| WO2014174388A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-30 | Wockhardt Limited | Modified release pharmaceutical compositions of methylphenidate or salts thereof |
| EA031077B1 (ru) | 2013-06-19 | 2018-11-30 | Серагон Фармасьютикалз, Инк. | Модулятор рецептора эстрогена и его применения |
| CA2915534A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof |
| US9611263B2 (en) | 2013-10-08 | 2017-04-04 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9382246B2 (en) | 2013-12-05 | 2016-07-05 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
| US10406234B2 (en) * | 2014-03-24 | 2019-09-10 | Kashiv Biosciences, Llc | Method of manufacturing fine particles suitable for orally disintegrating pharmaceutical dosage forms |
| EP3125905A4 (en) | 2014-04-04 | 2017-11-08 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| TW201603818A (zh) | 2014-06-03 | 2016-02-01 | 組織科技股份有限公司 | 組成物及方法 |
| US9839644B2 (en) | 2014-09-09 | 2017-12-12 | ARKAY Therapeutics, LLC | Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome |
| CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US9359316B1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-07 | Concentric Analgesics, Inc. | Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists |
| WO2016127123A2 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | University Of Washington | Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death |
| US10227333B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-03-12 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of OLIG2 activity |
| WO2016138025A2 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Tissuetech, Inc. | Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders |
| MX394452B (es) | 2015-02-27 | 2025-03-21 | Curtana Pharmaceuticals Inc | Inhibicion de la actividad de olig2. |
| TWI720984B (zh) | 2015-05-20 | 2021-03-11 | 美商帝聖工業公司 | 用於防止上皮細胞增生及上皮-間質轉移之組合物及方法 |
| US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
| WO2017074957A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | MAX BioPharma, Inc. | Oxysterols and hedgehog signaling |
| US9637514B1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-02 | MAX BioPharma, Inc. | Oxysterols and hedgehog signaling |
| US12551509B2 (en) | 2015-11-18 | 2026-02-17 | Lucina Patent Holdco, Llc | Acellular regenerative products and methods of their manufacture |
| EP3827838B1 (en) | 2015-12-16 | 2023-06-07 | The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research | Inhibition of cytokine-induced sh2 protein in nk cells |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| TW201733600A (zh) | 2016-01-29 | 2017-10-01 | 帝聖工業公司 | 胎兒扶持組織物及使用方法 |
| CA3055170A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| EP3463576A4 (en) | 2016-05-25 | 2020-01-15 | Concentric Analgesics, Inc. | PRODRUGS BY PHENOLIC TRPV1 AGONISTS IN COMBINATION WITH LOCAL ANESTHETIC AND VASOCONSTRICTORS FOR IMPROVED LOCAL ANESTHESIA |
| WO2017205762A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
| WO2017205766A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
| WO2017205769A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
| SG11201811760VA (en) | 2016-07-06 | 2019-01-30 | Durect Corp | Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer |
| AU2017314842B9 (en) | 2016-08-26 | 2022-02-10 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of Olig2 activity |
| HUE067004T2 (hu) * | 2016-12-11 | 2024-10-28 | Zevra Therapeutics Inc | Metilfenidát prodrogokat tartalmazó készítmények, eljárások azok elõállítására és felhasználására |
| EP3372225A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-12 | Develco Pharma Schweiz AG | Novel dosage form |
| US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
| US12458592B1 (en) | 2017-09-24 | 2025-11-04 | Tris Pharma, Inc. | Extended release amphetamine tablets |
| US10702508B2 (en) | 2017-10-16 | 2020-07-07 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
| EP3706735A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Snap Bio, Inc. | Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
| WO2019118984A2 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome |
| US11685722B2 (en) | 2018-02-28 | 2023-06-27 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of Olig2 activity |
| PL3774897T3 (pl) | 2018-04-30 | 2024-01-29 | Cedars-Sinai Medical Center | Sposoby i układ do selekcji i leczenia pacjentów z chorobami zapalnymi |
| US12264368B2 (en) | 2018-07-06 | 2025-04-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of treating refractory inflammatory disease using transcriptomic and genetic risk signatures |
| WO2020023794A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Concentric Analgesics, Inc. | Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| CA3111795A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| WO2020112890A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Rnaset2 compositions and methods of treatment therewith |
| SG11202106304RA (en) | 2018-12-31 | 2021-07-29 | Biomea Fusion Llc | Irreversible inhibitors of menin-mll interaction |
| MX2021011081A (es) | 2019-03-15 | 2022-01-18 | Unicycive Therapeutics Inc | Derivados de nicorandil. |
| AU2020245535B2 (en) | 2019-03-26 | 2022-06-30 | Pinova Therapeutics Inc. | Devices and methods for delivering pharmaceutical compositions |
| AU2020275413A1 (en) | 2019-05-14 | 2021-12-23 | Cedars-Sinai Medical Center | TL1A patient selection methods, systems, and devices |
| EP3986163A2 (en) | 2019-06-19 | 2022-04-27 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| EP3986429A4 (en) | 2019-06-21 | 2023-07-19 | Entelexo Biotherapeutics Inc. | PLATFORMS, COMPOSITIONS, AND METHODS OF ADMINISTRATION OF THERAPEUTICS |
| WO2021247548A1 (en) | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Cedars-Sinai Medical Center | Treatments for a sub-population of inflammatory bowel disease patients |
| WO2022133064A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Biomea Fusion, Inc. | Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction |
| WO2022150525A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-14 | Awakn Life Sciences | Mdma in the treatment of alcohol use disorder |
| US11278709B1 (en) | 2021-03-12 | 2022-03-22 | Pocket Naloxone Corp. | Drug delivery device and methods for using same |
| US20240190809A1 (en) | 2021-05-11 | 2024-06-13 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | Therapeutic aminoindane compounds and compositions |
| AU2022283967A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-01-18 | Arcadia Medicine, Inc. | Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use |
| TW202320796A (zh) | 2021-08-11 | 2023-06-01 | 美商拜歐米富士恩股份有限公司 | 用於糖尿病的menin-mll相互作用之共價抑制劑 |
| EP4392027A4 (en) | 2021-08-23 | 2025-07-23 | Alexander Shulgin Res Institute Inc | FLUORINATED EMPATHOGENS |
| EP4392028A4 (en) | 2021-08-23 | 2025-09-24 | Alexander Shulgin Res Institute Inc | DEUTERATED EMPATHOGENS |
| WO2023027966A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3 |
| AU2022338032A1 (en) | 2021-08-31 | 2024-03-07 | Cerespir Incorporated | Co-crystals |
| EP4396162A4 (en) | 2021-09-03 | 2025-11-12 | Alexander Shulgin Res Institute Inc | ASYMMETRIC ALLYL TRYPTAMINES |
| US20240409558A1 (en) | 2021-09-13 | 2024-12-12 | Biomea Fusion, Inc. | Irreversible inhibitors of kras |
| WO2023049480A1 (en) | 2021-09-25 | 2023-03-30 | Alexander Shulgin Research Institute | Substituted phenylalkylamines |
| CN114022146A (zh) * | 2021-11-03 | 2022-02-08 | 杭州每刻科技有限公司 | 基于Jasper的网银付款文件的生成方法及系统 |
| US20250066386A1 (en) | 2021-11-09 | 2025-02-27 | Biomea Fusion, Inc. | Inhibitors of kras |
| CA3238788A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Eric Michael Schott | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| MX2024008057A (es) | 2021-12-30 | 2024-08-28 | Biomea Fusion Inc | Compuestos de pirazina como inhibidores de flt3. |
| CA3249142A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | 1,3-BENZODIOXOLE ESTERS AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| CA3244485A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Awakn Ls Europe Holdings Limited | BRIDGED CYCLIC COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE AS CNS AGENTS |
| WO2023235618A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Biomea Fusion, Inc. | Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin |
| US20250002458A1 (en) | 2023-05-24 | 2025-01-02 | Unicycive Therapeutics Inc. | Salt forms of nicorandil derivative |
| WO2024249950A1 (en) | 2023-06-02 | 2024-12-05 | Biomea Fusion, Inc. | Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin |
| US20250145571A1 (en) | 2023-09-26 | 2025-05-08 | Unicycive Therapeutics, Inc. | Amino acid prodrugs of nicorandil |
| WO2025194102A1 (en) | 2024-03-15 | 2025-09-18 | Unicycive Therapeutics, Inc. | Pyridine modified nicorandil derivatives |
| US12303604B1 (en) | 2024-10-16 | 2025-05-20 | Currax Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion |
Family Cites Families (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507631A (en) | 1944-01-19 | 1950-05-16 | Ciba Pharm Prod Inc | Pyridine and piperidine compounds and process of making same |
| GB589625A (en) | 1944-01-19 | 1947-06-25 | Chem Ind Basel | Manufacture of new pyridine and piperidine compounds |
| US2838519A (en) * | 1953-12-23 | 1958-06-10 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| GB788226A (en) | 1953-12-23 | 1957-12-23 | Ciba Ltd | Stereoisomers of ª‡-phenyl-ª‡-piperidyl-(2)-acetic acid and process of making same |
| US2957880A (en) | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
| GB878167A (en) | 1958-11-17 | 1961-09-27 | Ciba Ltd | New acetic acid esters |
| SU466229A1 (ru) | 1973-01-23 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени гидрохлорида метилового эфира трео- -фенил- (пиперидил-2)-уксусной кислоты |
| DE2322883A1 (de) | 1973-05-07 | 1974-11-28 | Roehm Gmbh | Wasserloesliche polymerisate |
| US4137300A (en) | 1976-08-20 | 1979-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Sustained action dosage forms |
| US4410700A (en) * | 1980-07-03 | 1983-10-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of chiral 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines by optical resolution |
| GB2112730B (en) * | 1981-09-30 | 1985-12-18 | Nat Res Dev | Encapsulated particles |
| US4794001A (en) * | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4904476A (en) * | 1986-03-04 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4842867A (en) | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
| US4986987A (en) * | 1986-05-09 | 1991-01-22 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US5114946A (en) | 1987-06-12 | 1992-05-19 | American Cyanamid Company | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US5391381A (en) * | 1987-06-25 | 1995-02-21 | Alza Corporation | Dispenser capable of delivering plurality of drug units |
| US5236689A (en) * | 1987-06-25 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
| US5283193A (en) | 1988-06-27 | 1994-02-01 | Asahi Kasei Kogyo K.K. | Process for producing optically active α-substituted organic acid and microorganism and enzyme used therefor |
| SE509029C2 (sv) * | 1988-08-16 | 1998-11-30 | Ss Pharmaceutical Co | Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat |
| US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
| US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| AU632602B2 (en) * | 1989-08-02 | 1993-01-07 | John David Arnold | Method and preparation for reducing risk of myocardial infarction |
| US5217718A (en) | 1989-08-18 | 1993-06-08 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5284769A (en) | 1989-10-16 | 1994-02-08 | Chiros Ltd. | Process for preparing a single enantiomer of a lactam using lactamase |
| US5362755A (en) | 1990-01-05 | 1994-11-08 | Sepracor, Inc. | Method for treating asthma using optically pure (R)-albuterol |
| IE66933B1 (en) * | 1990-01-15 | 1996-02-07 | Elan Corp Plc | Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| JPH04234812A (ja) * | 1990-03-16 | 1992-08-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 持続性製剤用顆粒 |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US5104899A (en) | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| US5156850A (en) | 1990-08-31 | 1992-10-20 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
| US5232705A (en) | 1990-08-31 | 1993-08-03 | Alza Corporation | Dosage form for time-varying patterns of drug delivery |
| US5422121A (en) | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| JPH04273816A (ja) * | 1991-02-26 | 1992-09-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | パルス放出型有核錠 |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| FI93924C (fi) | 1991-09-17 | 1995-06-26 | Martti Lauri Antero Marvola | Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan valmisteen valmistamiseksi |
| ATE183642T1 (de) * | 1991-10-04 | 1999-09-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | Tablette mit verzögerter freisetzung |
| ES2106818T3 (es) * | 1991-10-30 | 1997-11-16 | Glaxo Group Ltd | Composicion multicapa que contiene antagonistas de histamina o secotina. |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5223265A (en) | 1992-01-10 | 1993-06-29 | Alza Corporation | Osmotic device with delayed activation of drug delivery |
| US5308348A (en) | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
| US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US5299121A (en) * | 1992-06-04 | 1994-03-29 | Medscreen, Inc. | Non-prescription drug medication screening system |
| US5512293A (en) | 1992-07-23 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Oral sustained release drug delivery device |
| EP1688142A1 (en) | 1992-08-03 | 2006-08-09 | Sepracor Inc. | Terfenadine carboxylate and the treatment of dermal irritation |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP3091618B2 (ja) | 1993-01-29 | 2000-09-25 | 四郎 小林 | 開環重合法および開環重合用酵素触媒 |
| JPH0714056A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-17 | Matsushita Refrig Co Ltd | 自動販売機の制御装置 |
| IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| JP2916978B2 (ja) * | 1993-08-25 | 1999-07-05 | エスエス製薬株式会社 | 放出開始制御型製剤 |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| JPH08175977A (ja) * | 1994-09-16 | 1996-07-09 | Euro Celtique Sa | アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法 |
| JPH08143476A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-06-04 | Japan Tobacco Inc | 薬物放出制御膜及び固形製剤 |
| JPH08157392A (ja) * | 1994-12-01 | 1996-06-18 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 放出制御型製剤 |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| IT1276689B1 (it) * | 1995-06-09 | 1997-11-03 | Applied Pharma Res | Forma farmaceutica solida ad uso orale |
| WO1997003671A1 (en) * | 1995-07-14 | 1997-02-06 | Medeva Europe Limited | Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug |
| AU702801B2 (en) | 1995-07-14 | 1999-03-04 | Darwin Discovery Limited | Therapeutic use of D-threo-methylphenidate |
| GB9514451D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Chiroscience Ltd | Sustained-release formulation |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| US5733756A (en) * | 1996-01-05 | 1998-03-31 | Celgene Corporation | Lactams and processes for stereoselective enrichment of lactams, amides, and esters |
| US5837284A (en) * | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US6355656B1 (en) * | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
| US5908850A (en) * | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
| US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| MX9805870A (es) | 1996-01-22 | 1999-01-31 | ||
| US6242464B1 (en) * | 1996-01-22 | 2001-06-05 | Chiroscience Limited | Single isomer methylphenidate and resolution process |
| KR100453707B1 (ko) * | 1996-02-02 | 2005-01-25 | 메디바 유럽 리미티드 | 디-트레오-(알,알)-메틸페니데이트의제조방법및에피머화에의한불필요한거울상이성질체의재순환방법 |
| GB9604943D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| ES2173422T3 (es) | 1996-03-08 | 2002-10-16 | Medeva Europ Ltd | Disociacion de treo-metilfenidato. |
| GB9606417D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Chiroscience Ltd | Asymmetric cyclisation |
| AU3909597A (en) | 1996-08-16 | 1998-03-06 | Alza Corporation | Dosage form for providing ascending dose of drug |
| CA2264852C (en) * | 1996-09-30 | 2005-11-01 | Alza Corporation | Use of methylphenidate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| PT946151E (pt) | 1996-11-25 | 2006-07-31 | Alza Corp | Forma de dosagem de dose crescente |
| WO1998025902A1 (en) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Medeva Europe Limited | The preparation of enantiomerically-enriched threo-methylphenidate |
| GB9700912D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Chiroscience Ltd | Resolution |
| US5965734A (en) * | 1997-01-31 | 1999-10-12 | Celgene Corporation | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers |
| US5936091A (en) * | 1997-05-22 | 1999-08-10 | Celgene Corporation | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers |
| US6962997B1 (en) * | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| ATE277594T1 (de) | 1998-06-03 | 2004-10-15 | Alza Corp | Vorrichtungen um eine verlängerte medikamententherapie zu erreichen |
| MXPA01004381A (es) * | 1998-11-02 | 2005-09-08 | Elan Corp Plc | Composicion de multiparticulado de liberacion modificada. |
| US6395752B1 (en) * | 1999-03-04 | 2002-05-28 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate |
| US6127385A (en) * | 1999-03-04 | 2000-10-03 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using l-threo-methylphenidate |
| WO2000059479A1 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Pharmaquest Ltd. | Pharmaceutical dosage form for pulsatile delivery of methylphenidate |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| GB9913458D0 (en) | 1999-06-09 | 1999-08-11 | Medeva Europ Ltd | The therapeutic use of d-threo-methylphenidate |
| AU2199901A (en) | 1999-12-17 | 2001-06-25 | Medeva Europe Limited | The treatment of convulsive states |
| US6221883B1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-04-24 | Ross Baldessarini | Method of dopamine inhibition using l-threo-methylphenidate |
| EP1315495A2 (en) * | 2000-08-28 | 2003-06-04 | Sention, Inc. | Use of threo-methylphenidate compounds to enhance memory |
| US20020132793A1 (en) * | 2000-08-28 | 2002-09-19 | Mel Epstein | Use of methylphenidate compounds to enhance memory |
| US6344215B1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
| US6359139B1 (en) * | 2000-11-07 | 2002-03-19 | Celgene Corporation | Methods for production of piperidyl acetamide stereoisomers |
| AU2003272608A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-08 | University Of Utah Research Foundation | Modulating vesicular monoamine transporter trafficking and function: a novel approach for the treatment of parkinson's disease |
-
1997
- 1997-07-14 US US08/892,190 patent/US5837284A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-11 US US09/038,470 patent/US6635284B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 DK DK98926529T patent/DK1001772T3/da active
- 1998-06-09 AT AT98926529T patent/ATE306266T1/de active
- 1998-06-09 EP EP98926529A patent/EP1001772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 EP EP05076618A patent/EP1607093A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-09 DE DE69831869T patent/DE69831869T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 WO PCT/US1998/012057 patent/WO1999003471A1/en not_active Ceased
- 1998-06-09 AU AU78343/98A patent/AU738744B2/en not_active Expired
- 1998-06-09 ES ES98926529T patent/ES2153338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 EP EP05075103A patent/EP1541147A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-09 JP JP50716699A patent/JP2002510318A/ja not_active Withdrawn
- 1998-06-09 DE DE1001772T patent/DE1001772T1/de active Pending
- 1998-06-11 CA CA002240329A patent/CA2240329C/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-10 US US10/458,451 patent/US7431944B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-25 HK HK05109482A patent/HK1077501A1/en unknown
-
2010
- 2010-07-09 JP JP2010157017A patent/JP5412700B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1541147A1 (en) | 2005-06-15 |
| WO1999003471A1 (en) | 1999-01-28 |
| US6635284B2 (en) | 2003-10-21 |
| DE69831869T2 (de) | 2006-07-13 |
| CA2240329C (en) | 2004-12-28 |
| HK1077501A1 (en) | 2006-02-17 |
| CA2240329A1 (en) | 1999-01-14 |
| US5837284A (en) | 1998-11-17 |
| EP1607093A1 (en) | 2005-12-21 |
| AU7834398A (en) | 1999-02-10 |
| DE69831869D1 (de) | 2006-02-23 |
| EP1001772B1 (en) | 2005-10-12 |
| ATE306266T1 (de) | 2005-10-15 |
| AU738744B2 (en) | 2001-09-27 |
| DK1001772T3 (da) | 2006-02-20 |
| ES2153338T1 (es) | 2001-03-01 |
| US20040091532A1 (en) | 2004-05-13 |
| JP2010265299A (ja) | 2010-11-25 |
| US20030113373A1 (en) | 2003-06-19 |
| JP5412700B2 (ja) | 2014-02-12 |
| DE1001772T1 (de) | 2001-03-01 |
| EP1001772A4 (en) | 2002-10-30 |
| US7431944B2 (en) | 2008-10-07 |
| JP2002510318A (ja) | 2002-04-02 |
| EP1001772A1 (en) | 2000-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2153338T3 (es) | Mejoras introducidas en la administracion de dosis multiples de medicamento. | |
| ES2226886T3 (es) | Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. | |
| EP3137060B1 (en) | Extended release suspension compositions | |
| ES2883589T3 (es) | Procedimientos y composiciones para el tratamiento del trastorno de déficit de atención | |
| CN103517708B (zh) | 药物组合物 | |
| CA2825991C (en) | Extended release powder and aqueous suspension comprising methylphenidate | |
| CN109069480A (zh) | 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物 | |
| CA2742680C (en) | Pharmaceutical compositions for release control of methylphenidate | |
| JP2015098477A (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| JPH0759506B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| CN107205954A (zh) | 特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物 | |
| US9034902B2 (en) | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder | |
| EP1656117A1 (en) | Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process | |
| US20150125521A1 (en) | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder | |
| US6482437B2 (en) | Morphine sulfate microgranules, manufacturing process and pharmaceutical preparations | |
| JP2000502066A (ja) | 徐放性シサプリド | |
| CA2465077C (en) | Improved delivery of multiple doses of medications | |
| US20160158212A1 (en) | Extended release aqueous suspension of methylphenidate or salts thereof | |
| HK1084889A (en) | Improved delivery of multiple doses of medications |