JPH08175977A

JPH08175977A - アクリル系ポリマーの水性分散液で被覆した放出制御型製剤及びその製法

Info

Publication number: JPH08175977A
Application number: JP22151094A
Authority: JP
Inventors: Benjamin Oshlack; オシュラックベンジャミン; Mark Chasin; チェイシンマーク; Frank Pedi; ペデイフランク
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1994-09-16
Publication date: 1996-07-09

Abstract

(57)【要約】【目的】固体の放出抑制型製剤として、その中に含ま
れる活性剤の放出速度を抑制して、加速化された貯蔵条
件下に曝した後でも安定した活性剤の溶出を可能とする
ことにある。【構成】全身活性治療剤、局所活性治療剤、消毒及び
衛生剤、清浄剤、芳香剤及び肥料から選択される活性剤
を含有する基質を、有効量の可塑化された疎水性アクリ
ル系ポリマーの水性分散液で被覆した後、該分散液のガ
ラス転移点より高い温度で上記被覆を硬化させることか
ら成る固体の放出制御型製剤の製法及びその放出制御型
製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、放出抑制型の製剤とし
てその中に含まれる活性剤の安定した溶出速度を所定の
貯蔵期間後も可能とする製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする問題点】全て
の製剤の製造、規定検査及び承認の重要な点は、それら
の長時間の安定性にある。特殊な投与製剤について得ら
れた安定性のデータは、その保存期間に直接影響する。
医薬投与製剤の安定性は、貯蔵した場合、すなわち、特
別の容器及び環境で貯蔵した場合に、その物理的、化学
的、微生物学的、治療的、及び毒物学的性質を維持する
ことに関係する。安定性試験の要件は、たとえば、グッ
ド・マニュファクチュアリング・プラクティスイズ(Goo
d manufacturing Practices(GMPs))、ユー・エス・ピー
(the U.S.P.)並びに、投与製剤の市場の承認が求められ
ている国での規定要件で取り扱われている。米国におい
ては、試験及び最終的には市場の請求、薬物または薬物
製剤は、ニュー・ドラッグ・アプリケーション(New Dru
g Application(NDA)) 、簡易ニュー・ドラッグ・アプリ
ケーション(Abbreviated New Drug Application(AND
A))、またはインヴェスチゲーショナル・ニュー・ドラ
ッグ・アプリケーション(Investigational New Drug Ap
plication(IND)) をとおしてなされる。

【０００３】持続放出投与製剤に使用される薬剤は、そ
の貯蔵中の物理的安定性に関して、しばしば特別の問題
がある。たとえば、そのような製剤に使用されるワック
スは、長期間放置することにより物理的な変質が起こる
ことが知られており、従って、それらを安定化させるた
めに、または変質が起こることを防止するために予防策
を講じなければならない。脂肪及びワックス状物質は、
精製した状態で使用した場合に、不安定な状態で結晶化
することが知られており、製造時及び後の貯蔵中の安定
性試験の間に有効性の度合いが予測不能な変動を引き起
こしている。

【０００４】多くの場合、安定化された放出制御型製剤
を得るためにある戦略が取られることが知られており、
個々の試薬がそれらが製品中に導入される前に安定な形
態にされたり、処理がこの状態を変化させないものであ
ったり、追加の添加剤を加えて不安定さを減少したり、
製品が最終的に完全になる前に安定な状態に到達させる
ために投与製剤の個々の薬剤を誘導したりすることによ
る等の方法がある。

【０００５】生成物の水分含量が生成物の安定性に影響
することもまた認識されている。エチルセルロース等の
重合性フィルムの水和レベルでの変化が、水の透過性及
び薬剤の有効性を変えることができる。また、アラビア
ゴムのような結合剤は、水分及び熱にさらされた場合に
溶解性が低くなることが知られている。しかしながら、
生成物の水分含量は、処理方法における制御及び生成物
の適正な包装により、かなり好結果に制御することがで
きる。

【０００６】ある種のセルロース誘導体、ゼイン、アク
リル樹脂、ワックス、高級脂肪酸アルコール及びポリ乳
酸及びポリグリコール酸のような疎水性ポリマーは、放
出制御型投与製剤を開発するために先行技術において使
用されている。錠剤、カプセル、座剤、球剤、ビーズ、
または小球剤のような放出制御型投与製剤を開発するた
めのそれらのポリマーを使用する方法は、それらの薬剤
を放出制御マトリックス中に導入するか、或いは投与製
剤の放出制御型被膜中にそれら薬剤のあるものを使用す
ること等がある。疎水性被膜は溶液、懸濁液または乾燥
状態からそれぞれ塗布することが従来技術で知られてい
る。放出制御型被膜に使用されている多くのポリマー
は、水に対する溶解性が低いために、それらは通常、ポ
リマーを有機溶媒に溶解し、溶液を個々の薬品製剤（た
とえば、ビーズまたは錠剤）に塗布し、そして溶媒を蒸
発除去することにより適用される。

【０００７】疎水性ポリマーの水性分散液は、従来技術
において、錠剤またはビーズの膜被覆のような審美的な
理由でまたは味付けをする目的で医薬投与製剤を被覆す
るために使用されている。しかしながら、それらの投与
製剤は、投与製剤中に含まれる活性薬剤の速放性投与剤
に使用されている。

【０００８】疎水性被覆を調製する際に有機溶剤を使用
することは、一般に、引火性、発癌性、環境問題、価格
及び安全性に関する本来的な問題のために、好ましくな
いと考えられる。当業界においては、しかしながら、ア
クリル系ポリマーのような疎水性物質の水性分散液から
誘導される放出制御型被覆を与えることが非常に望まし
いと考えられている。

【０００９】活性剤の放出制御する為に、水性分散液か
ら誘導される疎水性被覆に基づく多くの製剤が実験的に
調製されているが、そのような製剤は、安定性の問題の
ために商業的に実用化できることが証明されていない。
水性重合性分散液は、安定な放出制御型投与製剤を製造
するために使用されるが、この製剤の製造は、むしろ水
性重合性分散液の被膜を使用することにより遅延性能を
得るよりも、製剤のマトリックス中にそれを導入する等
の他の方法によってのみ可能である。

【００１０】数時間またはそれ以上に亘って活性剤の所
望の放出パターンを得るために水性重合性分散液を使用
して被覆した場合、当業界においては、溶解放出パター
ンが加齢（aging ）により変化することが知られてお
り、たとえば、最終被覆生成物は一定期間貯蔵され、そ
の間、雰囲気条件を超える、上昇した温度及び／または
湿度にさらされる。

【００１１】これは、最近、マンディ等(Munday 、 et
al. 、 Drug Devel. and Indus. Phar. 、17 (15) 2135
-2143 (1991)) に記載されており、それには温度及び相
対湿度を変化させることによる、薬剤の放出速度につい
ての、エチルセルロース及びＰＥＧ（２：１の比；総被
覆量＝３重量／重量％）、エチルセルロース及びオイド
ラギットＬ(Eudragit L 、商品名)(２：１の比；総被覆
＝３重量／重量％）及びオイドラギットＲＬ(Eudragit
RL、商品名)(被覆量＝1.5 重量／重量％）で被覆したテ
オフィリン小錠剤フィルムの貯蔵の効果を報告されてい
る。試料は、28℃、35℃及び45℃で、55〜60％の間に維
持された相対湿度（ＲＨ）で等温貯蔵され、45℃、55％
ＲＨで２４時間、次いで28℃及び20％ＲＨで２４時間、
そして５℃及び10％ＲＨで２４時間のサイクル条件下
で、そしてそのサイクルを繰り返した後、条件をそれぞ
れ２４時間で、45℃及び55％ＲＨ並びに28℃及び０％Ｒ
Ｈに変更して行われる。上記した強制条件下における貯
蔵によりもたらされる加齢処理は、重合性フィルムの性
質に関係なく、溶解を妨げた。放出速度の最も大きな減
少は塗装した後、最初の２１日（等温貯蔵）に起こると
言われている。

【００１２】この不安定性の問題は、ポリマーを有機溶
媒溶液で適用した場合には存在しないことが知られてい
るが、種々の貯蔵条件において安定であるそのような水
性アクリル系ポリマー分散液から調製された塗膜を利用
した放出制御型製剤を得ることは不可能であった。

【００１３】特に、ローム・ファーマ(Rohm Pharma Gmb
H)からオイドラギット(Eudragit)の商品名で市販されて
いるもののような商業的に入手可能なアクリル系ポリマ
ーの放出制御型塗膜は、推奨される硬化条件である、45
℃で２時間の条件で硬化した場合に、安定ではないこと
が知られている。

【００１４】

【発明の要旨】それ故、本発明の目的は、活性剤、たと
えば、治療活性剤、殺菌剤、清浄剤、消毒剤及び肥沃剤
から成る基質を、疎水性アクリル系ポリマーの水性分散
液で被覆することにより、加速化された（accelerated
）貯蔵条件を含む種々の貯蔵条件にさらされたとして
も、使用環境に置かれた場合に活性剤の安定な溶解また
は他の放出パターンとなるような、放出制御型製剤を提
供することである。

【００１５】本発明の他の目的は、活性剤から成る複数
の不活性ビーズ、及び活性剤を含有する核から成る放出
制御型錠剤から成り、ビーズまたは錠剤核は疎水性ポリ
マーの水性分散液で被覆されており、加速化された貯蔵
条件にさらされたとしても再現可能で、安定な溶解を与
える放出制御型製剤、並びにその製造方法を提供するこ
とである。

【００１６】本発明のさらに他の目的は、「強制した」
または加速化された貯蔵条件を含む様々な貯蔵条件にさ
らされた後の製剤の溶解パターンを比較した場合に、溶
解中の如何なる時点においても、放出する活性剤の総量
の約15％超えない、生体外(in-vitro)の溶解におけるバ
ンド領域（band range）を与える疎水性ポリマーの水性
分散液を塗布した活性剤を含有する基質から成る放出制
御型製剤を提供することである。

【００１７】本発明の更なる目的は、加速化された貯蔵
条件にさらしたとしても、溶解の有効期限が米国食品医
薬品局(FDA) のような政府規制機関に認可されるような
放出制御が、製剤中に含有される活性剤の安定な溶解を
与える被覆であるアクリル系ポリマーのような疎水性ポ
リマーの水性分散液を製剤に被覆することによって得ら
れるような放出制御型製剤を提供することである。

【００１８】それらの及び他の目的は、その一部は、使
用環境下において、所望の効果を与えるに十分な量の活
性剤から成る基質から成り、該基質は、該製剤が雰囲気
液体にさらされた場合に、該活性剤の放出制御が得られ
るような十分な量の可塑化された医薬的に許容可能な疎
水性ポリマーの水性分散液で被覆されており、加速化さ
れた貯蔵条件にさらされた後にも変化しない活性剤の安
定な溶解を与える被覆基質に到達する硬化の終点に達す
るまでの十分な時間、可塑化されたアクリル系ポリマー
の水性分散液のガラス転移点よりも高い温度で硬化させ
たものである、放出制御型製剤に関する本発明により達
成される。終点は、たとえば、硬化直後の製剤の溶解パ
ターンと、37℃の温度及び80％の相対湿度で、または40
℃の温度及び75％の相対湿度で１〜３カ月の加速化され
た貯蔵条件にさらした後の製剤の溶解パターンとを比較
することにより決定される。好ましい実施態様におい
て、基質は約２％〜約25％の付着重量で被覆される。

【００１９】他の好ましい実施態様において、被覆基質
は、生体外(in-vitro)の溶解を行った場合、硬化後の該
被覆基質の生体外(in-vitro)溶解と比較して、如何なる
時間においても、放出する活性剤の総量の約15％を超え
る溶解曲線に沿って、変動しない量で活性剤を放出する
ものである。

【００２０】更なる他の実施態様において、硬化製剤
は、加速化された貯蔵条件にさらした後に、変化せずに
該活性剤の安定した溶解を与え、安定した溶解は、該製
剤の有効期限についての米国食品医薬品局(the United
States Food & Drug Administration)により適当と見な
されるものである。

【００２１】他の好ましい実施態様は、活性剤の放出制
御が得られるアクリル系ポリマーの水性分散液の有効量
で被覆した基質から成る放出制御型投与製剤に関し、そ
の製剤は加速化された貯蔵条件にさらした後に、貯蔵前
に行った生体外(in-vitro)溶解と比較して、如何なる時
間においても、放出する治療活性剤の総量の約20％を超
えるまでの、変動しない量で治療活性剤を放出するもの
である。アクリル系ポリマーは、好ましくは胃腸管に行
き渡っているｐＨ条件によっても影響されない透過性を
有している。

【００２２】他の実施態様において、被覆基質は、生体
外(in-vitro)の溶解試験において、加速化された貯蔵条
件にさらす前の溶解パターンと比較した場合に、如何な
る時間においても加速化された貯蔵条件にさらした後に
約20％よりも広くはないバンド領域を与えるものであ
る。

【００２３】活性剤は全身活性治療剤、局所活性治療
剤、消毒剤、清浄剤、芳香剤、肥料、消臭剤、染料、動
物忌避剤、昆虫忌避剤、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、及び
植物成長刺激剤を含む広い範囲の用途に用いられるが、
これらには限定されない。

【００２４】本発明はさらに、該製剤を経口投与した場
合に所望の治療効果を与えるに十分な量で、全身性活性
治療剤を含有する基質から成る、固体の放出制御型経口
投与製剤に関する。基質は可塑化アクリル系ポリマーの
水性分散液で被覆されており、ＵＳＰのパドル(Paddle)
法またはバスケット(Basket)法で37℃において900mlの
水性緩衝液（ｐＨが1.6 〜7.2 の間）により100 ｒｐｍ
で測定した場合に、１時間後に約０％〜約42.5％（重
量）の活性剤を放出し、２時間後に約５％〜約60％（重
量）の活性剤を放出し、４時間後に約15％〜約75％（重
量）の活性剤を放出し、８時間後に20％〜約90％（重
量）の活性剤を放出するような、該活性剤の放出制御が
得られるのに十分な時間、可塑化アクリル系ポリマーの
水性分散液のガラス転移温度より高い温度で効果される
ものである。被覆基質は、被覆基質を加速化された条件
にさらした後に活性剤を放出する速度を、硬化直後に得
られた放出速度と比較した場合に、安定な放出をする。
投与製剤は、好ましくは、約２４時間の治療硬化を与え
るものである。本発明は、さらに、投与製剤の製造方法
に関する。

【００２５】本発明は、また、活性剤から成る固体基質
を調製し、該被覆基質を雰囲気液体にさらした場合に、
該活性剤の所定の放出制御を得られるように、該基質
を、可塑化アクリル系ポリマーの水性分散液の十分な量
で被覆し、そして該被覆基質を、加速化された貯蔵条件
にさらした後でも、該活性剤の溶解性が安定で、変わら
ない状態を与える、硬化の終点まで、可塑化アクリル系
ポリマーの水性分散液のガラス転移温度よりも高い温度
で該被覆基質を硬化することから成る活性剤の放出制御
製剤を得る方法に関する。

【００２６】本発明は、さらに、上記した経口固体投与
製剤で患者を治療する方法に関する。この方法におい
て、本発明は、さらに、約１２〜約２４時間の間、所望
の治療効果を得るために、硬化した被覆基質から成る経
口固体投与製剤を患者に治療のために投与することから
成る。特に好ましい実施態様において、本発明の経口固
体投与製剤は、所望の治療効果を約２４時間与える。

【００２７】本発明のある好ましい実施態様において、
疎水性アクリル系ポリマーは、胃腸管に行き渡っている
ｐＨ条件によっても影響されない透過性を有するアクリ
ル酸エステル及びメタクリル酸のエステルの共重合物か
ら成る。好ましくは、これらの共重合物は、さらに、塩
として生じ、そしてラッカー物質の透過性に関係する、
少量の第４級アンモニウム基を含有する。

【００２８】本発明は、固有の安全性の問題（引火性、
発癌性、環境問題、費用、一般的な安全性）を有する有
機溶媒の使用を避けられること、及び保存期間及び有効
期限の延長を引き起こすであろう安全性が延長されるこ
とを含む、先行技術の被膜を超える多くの利益を提供す
るが、これらに限定されない。

【００２９】

【発明の好ましい実施態様】本発明において、被膜とし
て使用される疎水性アクリル系ポリマーの水性分散液
は、活性剤の所望の放出制御を得るために、錠剤、球剤
（またはビーズ）、小球剤、種剤、ペレット、イオン交
換樹脂ビーズ、及び他の多種粒状系のような被覆基質が
使用される。本発明により製造された粒剤、球剤、また
はペレット等は、カプセル中、または他の適当な投与製
剤中に存在することができる。本発明の錠剤は、球形、
長円形、両凹形、半球形、正方形、長方形、五角形等の
多角形等の、如何なる適当な形であってもよい。

【００３０】放出制御型製剤を得るために、約２〜約25
％の付着重量レベルが得られるように、活性剤から成る
基質を、疎水性アクリル系ポリマーの水性分散液の十分
な量でオーバーコートすることが一般に必要であり、オ
ーバーコートは、たとえば、活性剤の物理的性質及び所
望の放出速度、水性分散液中への可塑化剤の添加及びそ
の導入方法により、少なくても多くてもよい。発明のあ
る実施態様において、放出制御型被膜は、たとえば、50
％までの付着重量で基質に適用してもよい。

【００３１】本発明の硬化した、被覆基質は、室温にお
いて雰囲気湿度（たとえば、長期間（実際の時間）の試
験）で長時間貯蔵した場合、及び加速化された貯蔵条件
において試験した場合に安定な溶解パターン（たとえ
ば、使用環境中への活性剤の放出）を与える。

【００３２】「安定な溶解パターン」及び「硬化の終
点」という語は、本発明の目的のために、硬化した被覆
基質を加速化された貯蔵条件下にさらした後でさえ、使
用環境下に置かれた場合、硬化した被覆基質が活性剤の
変化しない放出を再現性よく与える意味であると定義さ
れる。当業者は、「変化しない」（unchanged ）という
語により、それが所望の効果に関し、硬化した被覆基質
製剤からの活性剤の放出について、意味のないと見なさ
れる如何なる変化をも意味することが認識されている。
薬学製剤については、安定性は、製剤の有効期限につい
て、たとえば、米国の食品医薬品局(theFood & Drug Ad
ministration (FDA)) 等の規格機関により検査される。

【００３３】「加速化された（acceleraled ）貯蔵条
件」という句については、たとえば、上昇した温度及び
／または上昇した湿度の貯蔵条件を意味する。好ましく
は、「加速化された貯蔵条件」という語は、最終薬物製
剤の規定の承認（たとえば、米国のＦＤＡの承認）及び
有効期限を得るために行われる、貯蔵条件を言う。

【００３４】「有効期限」という語は、製造物（たとえ
ば、硬化した被覆基質）の包装されたバッチを、記載さ
れた条件下に貯蔵した場合に、仕様書の範囲内に止まる
と考えられる期限として示されるものであり、その期限
の後は使用されるべきではないものである。

【００３５】「雰囲気流体」という語は、製剤を水溶液
（たとえば、生体外(in-vitro)溶解）、模擬胃液（たと
えば、ＵＳＰバスケット法（すなわち、37℃、 100ＲＰ
Ｍ、最初の時間は700 mlの胃液、酵素存在または不存
在、ｐＨ1.2 、次いで、900 mlでｐＨ7.5 に変更))また
は胃腸管流体（生体内(in-vivo))に置かれたことを意味
する。

【００３６】本発明における「バンド領域」（band ran
ge）または「バンド幅」という語は、被覆生成物（貯蔵
前）の製造終了時の製剤により得られた溶解パターン
と、被覆生成物を加速化された貯蔵条件にさらした後に
得られた溶解パターンとを比較した場合に、溶解曲線に
沿った何れかの溶解時点における被覆生成物から放出さ
れる活性剤の百分率での総（絶対）変化として示した、
放出制御型製剤の生体外(in-vitro)溶解測定での差とし
て定義される。

【００３７】一般に、医薬製剤についての、研究の長さ
及びＦＤＡ等の規格機関により要求される貯蔵試験条件
は、貯蔵、出荷、及びそれに続く使用をカバーするに十
分である。許可され得る貯蔵試験条件は、生成物の特色
により異なっていてもよい。たとえば、温度感受性の薬
剤物質は、それが長期間の試験貯蔵温度と見なされる、
代わりの、低温度条件の下で貯蔵されるべきである。そ
のような場合、加速化された試験が、少なくとも15℃の
温度でこの指定された長期間の貯蔵温度を超え、同時に
その温度での適当な相対湿度条件において行われるべき
であることが、一般に受け入れられている。

【００３８】ＦＤＡガイドラインで採用されている一般
に受け入れられている加速化された試験は、薬剤生成物
（たとえば、その容器及び包装内で）を80％の相対湿度
（ＲＨ）で37℃(1985 ＦＤＡガイドライン）で貯蔵する
ものである。もし、生成物が、たとえば、それらの条件
（化学的安定性、溶解、及び物理的特性）の下で３カ月
持ちこたえると、次いで、薬剤生成物は、たとえば、２
年間の有効期限が与えられる。この加速化された試験
は、また、現在、75％ＲＨで40℃（ＦＤＡ 1987ガイド
ライン）で行うと、許容し得ると考えられる。最近、医
薬製剤について、長期間の貯蔵試験を、25℃±２℃で60
％ＲＨ±５％を超えず、１２カ月の最少時間期限で行う
ことが提案されている。さらに、加速化された試験を、
医薬製剤について、40℃±２℃及び75％ＲＨ±５％で、
６カ月の最少時間期限で行うことも提案されている。上
記した全ての加速化された試験基準及びその他は、安定
性の測定及び硬化の終点の測定に関し、本発明の目的の
ために等価であると見なされる。上記した全ての加速化
された試験条件及び当業者に知られている他の事は、本
発明の放出制御型製剤の硬化（安定性）の終点を決定す
るための許容し得る基礎を提供する。

【００３９】本発明の放出制御型被覆は疎水性（水不溶
性）アクリル系ポリマーの水性分散液から成る。ある好
ましい実施態様において、本発明の疎水性アクリル系ポ
リマー被覆は、使用環境中に存在する流体のｐＨとは独
立の溶解性及び透過性を有する。経口固体投与製剤の場
合には、本発明の疎水性アクリル系ポリマーは、生理的
pH値とは独立の溶解性及び透過性を有する。本発明の製
剤において使用される疎水性アクリル系ポリマーは、ア
クリル酸またはその誘導体から誘導される。アクリル酸
誘導体としては、たとえば、アクリル酸及びメタクリル
酸のそれぞれのエステル、及びアクリル酸及びメタクリ
ル酸のアルキルエステルが挙げられる。ある好ましい実
施態様において、アクリル酸及びメタクリル酸のそれぞ
れアルキルエステルは、アルキル基中に約１〜約８個の
炭素原子を有する。本発明のポリマー被覆に使用される
モノマーとしては、また、スチレン及びその同族体、酢
酸ビニル、及び塩化ビニル等のビニルエステルが挙げら
れる。一般に、疎水性の水不溶性ポリマーを形成するモ
ノマーは非イオン性である。本発明における「非イオン
性モノマー」という語は、分子中にイオン性の基（アル
カリ金属カルボキシレートまたはスルホネートまたは第
４級アンモニウム基等）を有していないモノマーのみな
らず、塩基または酸等の基を形成することができないモ
ノマーも含まれる。多くの場合、疎水性アクリル系ポリ
マー被覆の組成物には、他のモノマーが含まれていても
よい。

【００４０】当業者は、塗装被膜の硬度及び伸長性及び
水性分散液からの被膜形成が可能な最も低い温度は、本
発明において使用される疎水性アクリル系ポリマーに含
まれる特有のモノマーにより影響されることを理解して
いる。メタクリル酸の低級アルキルエステルは、相対的
に固いホモポリマーを形成し、アクリル酸エステル及び
メタクリル酸の高級アルキルエステルは、相対的に柔ら
かいホモポリマーを与えることが知られている。炭素原
子が４を超えるアルキル基またはアリール基は、疎水性
化効果を有しており、それにより、膨潤容量及び拡散透
過性が減ぜられる。

【００４１】本発明のある好ましい実施態様において、
アルリルポリマーは、また、優勢なｐＨ値に関係するこ
となく、所望の拡散速度で被膜内に包含される活性剤の
放出を許容する一種またはそれ以上の重合性で透過性を
増大する化合物を含有する。経口固体投与製剤の場合に
おいて、透過性を増大する化合物は、活性剤を、投与製
剤が通路を通る間に、消化（胃腸）管（ｐＨに関係なし
に）のそれぞれの領域で同一の拡散速度での放出を許容
し、実質的に完全に抽出された後に、本発明の被膜は分
解することなく排泄される。

【００４２】ある好ましい実施態様において、透過性を
増大する化合物は、少なくとも一種の重合性第４級アン
モニウム化合物から成る。そのような化合物は、広いｐ
Ｈ領域において、たとえば、全ての生理的ｐＨ領域を通
して、安定な塩として存在する強い塩基であり、容易に
水に溶解する。共重合性試薬中に存在する第４級アンモ
ニウム化合物の性質及び、特にその量は、拡散性に影響
する重要な因子である。

【００４３】本発明の被膜（塗料）に使用される適当な
重合性第４級アンモニウム化合物は、一般に、次記一般
式：

【００４４】

【化１】

【００４５】式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ａは
酸素またはNHであり、Ｂは直鎖または分岐のアルキルま
たは脂環式炭化水素であり、好ましくは約２〜約８の炭
素原子を有しており、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、単独で、
同一又は異なったアルキルまたはアラルキルであり、よ
り特別には約１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル
であり、またはベンジルであり、または第４級窒素原子
と一緒になったＲ₁及びＲ₂はピペリジニウムまたはモ
ルホリニウムであり、そしてＸ^Θはカチオンであり、
好ましくは無機酸、特には塩化物、硫酸塩またはメト硫
酸塩のカチオンである。

【００４６】重合性第４級アンモニウム化合物の特に好
ましい例としては、アクリル酸及びメタクリル酸の第４
級化されたアミノアルキルエステル及びアミノアルキル
アミドが挙げられ、たとえば、メト硫酸β−メタクリル
オキシエチルトリメチルアンモニウム、塩化β−アクリ
ルオキシプロピルトリメチルアンモニウム、及びメト硫
酸トリメチルアミノメチルメタクリルアミド等である。
第４級アンモニウム原子は、塩化メタクリロキシエチル
メチルモルホリニウムまたはそれに対応するピペリジニ
ウム塩におけるように、複素環の一部を形成することが
でき、またはポリグリコールエーテル基のように、ヘテ
ロ原子を含む基としてアクリル酸基またはメタクリル酸
基に結合することができる。さらに適当な重合性第４級
アンモニウム化合物としては、メチルビニルピリジニウ
ム塩、第４級化アミノカルボン酸のビニルエステル、ス
チリルトリアルキルアンモニウム塩等の第４級化ビニル
置換窒素ヘテロ環が含まれる。

【００４７】本発明に有用な他の重合性第４級アンモニ
ウム化合物としては、アクリル−及びメタクリル−オキ
シエチルトリメチルアンモニウムクロリド及びメトサル
フェート、ベンジルジメチルアンモニウムメチルメタク
リレートクロリド、ジエチルメチルアンモニウムエチル
−アクリレート及びメタクリレートメトサルフェート、
Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピルメタクリルアミド
クロリド、及びＮ−トリメチルアンモニウム‐２、２‐
ジメチルプロピル‐１‐メタクリレートクロリドが挙げ
られる。

【００４８】適当な疎水性アクリルポリマーに関する更
なる情報は、米国特許第3,520,970号及び第4,737,357
号（共にローム社(Rohm G.m.b.H)に譲渡されている）に
より得られ、共にここに参照として導入される。

【００４９】当業者は、他の重合性の透過性を増大する
化合物は、本発明において、上記した第４級アンモニウ
ム化合物で置換してもよい。そのような追加の重合性の
透過性を増大する化合物は、上記した請求の範囲の範囲
内であることを意図している。

【００５０】ある好ましい実施態様において、本発明の
被膜に使用される疎水性アクリル系ポリマーは、アクリ
ル酸エステル及びメタクリル酸のエステルと少量の第４
級アンモニウム基との共重合物から成る。そのような共
重合物は、しばしば、アンモニオメタクリレート共重合
体として言及されており、ローム・ファーマ社(RohmPha
rma AG)から、たとえば、オイドラギット(Eudragit)の
商品名のもとに市販されている。アンモニオメタクリレ
ート共重合体は、NF XVII に、アクリル酸エステル及び
メタクリル酸エステルと小量の第4 級アンモニウム基と
の十分に重合した共重合体として記載されている。

【００５１】本発明のある特に好ましい実施態様におい
て、アクリル被膜は、それぞれ、オイドラギットＲＬ 3
0 Ｄ（Eudragit RL 30 D）及びオイドラギットＲＳ 30
Ｄ（Eudragit RS 30 D）の商品名のもとにローム・ファ
ーマ社（Rohm Pharma ）から市販されている、水性分散
液の形態で使用される２種類のアクリル樹脂ラッカーの
混合物から誘導される。オイドラギットＲＬ 30 Ｄ及び
オイドラギットＲＳ30 Ｄは、アクリル酸エステル及び
メタクリル酸エステルと少量の第４級アンモニウム基と
の共重合体であり、アンモニウム基の残りの中性（メ
タ）アクリル酸エステルに対するモル比は、オイドラギ
ットＲＬ 30 Ｄにおいて１：20であり、オイドラギット
ＲＳ 30 Ｄにおいて１：40である。平均分子量は、約15
0,000 である。コード表示は、それらの試薬の透過性能
を表わすものであり、ＲＬは高透過性で、ＲＳは低透過
性である。オイドラギットＲＬ／ＲＳ混合物は水に不溶
であり、消化性の流体である。しかしながら、これから
形成される被膜は、膨潤性であり、そして水性溶液及び
消化性流体を透過する。

【００５２】本発明のオイドラギットＲＬ／ＲＳ分散液
は、最終的に、所望の溶解パターンを有する放出制御型
製剤を得るために、所望の如何なる比率で一緒に混合し
てもよい。所望の放出制御型製剤は、たとえば、100 ％
のオイドラギットＲＬ、50％のオイドラギットＲＬと50
％のオイドラギットＲＳ、及び10％のオイドラギットＲ
Ｌと90％のオイドラギットＲＳ並びに100 ％のオイドラ
ギットＲＳから誘導される遅延財被膜から得られる。

【００５３】本発明において使用される疎水性アクリル
系ポリマーは、当業界において知られている如何なる方
法によっても製造することができるが、モノマー混合物
中に溶解した遊離ラジカルを形成する開始剤の存在下に
おけるバルク重合、または、有機溶媒中において溶液ま
たは沈殿重合を行い、このように形成した重合体を次い
で溶媒から単離することによる方法等が挙げられる。

【００５４】本発明の疎水性アクリル系ポリマー被膜
は、その溶解性がｐＨに依存しない親水性モノマーを含
有していてもよい。その例としては、アクリルアミド及
びメタクリルアミド、アクリル酸及びメタクリル酸のヒ
ドロキシアルキルエステル、及びビニルピロリドンが挙
げられる。そのような材料を使用する場合には、その量
は共重合体の20重量％までの少量である。また、アクリ
ル酸若しくはメタクリル酸、または第４級化モノマーの
基礎となるアミノモノマーのような少量のイオン性モノ
マーを含有していてもよい。

【００５５】本発明の他の実施態様において、疎水性ア
クリル系ポリマー被覆は、メタクリル酸及びメタクリル
酸メチルから合成されるアニオン性ポリマーのような、
その透過性がｐＨ依存性であるポリマーをさらに含有し
ていてもよい。そのようなポリマーは、オイドラギット
Ｌ（Eudragit L）及びオイドラギットＳ（Eudragit S）
の商品名のもとにローム・ファーマ社（Rohm Pharma Gm
bH）から市販されている。遊離カルボキシル基のエステ
ルに対する比率は、オイドラギットＬにおいて１：１で
あり、オイドラギットＳにおいて１：２である。オイド
ラギットＬは、酸及び純水に不溶であるが、ｐＨ5.0 を
超えると透過性が増大する。オイドラギットＳも、ｐＨ
７を超えると透過性が増大するようになること以外は同
様である。疎水性アクリル系ポリマー被覆は、メタクリ
ル酸ジメチルアミノエチル及び中性メタクリル酸エステ
ル（ローム・ファーマ社から市販されているオイドラギ
ットＥ（Eudragit E）等）に基づくその性質がカチオン
性であるポリマーを含有していてもよい。本発明におけ
る疎水性アクリル系ポリマー被膜は、さらに、ローム・
ファーマ社から市販されているオイドラギットＮＥ（Eu
dragit NE ）（NE＝中性エステル）等の、ポリ（メタ）
アクリル酸に基づく中性ポリマーを含有していてもよ
い。オイドラギットＮＥ 30 Ｄ（Eudragit NE 30D ）ラ
ッカー被膜は水に不溶な消化性の流体であるが、透過性
で膨潤性である。

【００５６】本発明により与えられる如何なる製剤の溶
解パターンも、被覆中に含有される異なるアクリル樹脂
ラッカーの相対量を変更することにより変えることがで
きる。また、重合性の透過性を増大する化合物（たとえ
ば、第４級アンモニウム化合物）の中性（メタ）アクリ
ル酸エステルのモル比を変更することにより、得られる
被膜の透過性能（及び溶解パターン）も変えることがで
きる。

【００５７】本発明の放出制御型製剤からの活性剤の放
出は、無機または有機であってもよく、使用する環境中
において被膜から溶解し、抽出し、またはロ過すること
ができる物質を含有する一種または二種以上の気孔形成
剤によって、さらに影響される、すなわち、所望の速度
に調節される。使用環境下に流体をさらすことにより、
気孔形成剤は、たとえば、溶解され、環境流体で満たさ
れる溝または孔が形成される。

【００５８】たとえば、気孔形成剤は、製剤の放出特性
を変更するために、一種またはそれ以上の水溶性親水性
ポリマーから成っていてもよい。適当な親水性ポリマー
の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
セルロースエステル、及びたんぱく質誘導物質が挙げら
れる。それらのポリマーの内、セルロースエステルとし
ては、特にヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキ
シアルキルセルロースが好ましい。また、合成水溶性ポ
リマーとしては、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレンオキシド等が使用され、プ
ルラン、デキストラン、ショ糖、グリコース、果糖、マ
ンニトール、乳糖、マンノース、ガラクトース、ソルビ
トール等の水溶性ポリデキスローズ、サッカライド、及
びポリサッカライド等も使用される。本発明のある好ま
しい実施態様において、親水性ポリマーはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースである。

【００５９】気孔形成剤の他の例としては、炭酸リチウ
ム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。気孔
形成固体は、カーボワックス（商品名、Carbowaxes）、
カーボポール（商品名、Carbopol）等のような使用環境
に於いて溶解するポリマーである。気孔形成剤は、ジオ
ール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレング
リコール、ポリグリコール、ポリ（α−ω）アルキレン
ジオール等が含有される。

【００６０】半透過性ポリマーは、製剤の放出特性を変
更するために、気孔形成剤として放出制御型被膜中に導
入してもよい。そのような半透過性ポリマーとしては、
たとえば、アクリル酸セルロース、酢酸塩、及び米国特
許第4,285,987 号（ここに参照として導入される）に開
示されているような他の半透過性ポリマー、並びに米国
特許第3,173,876 号、第3,276,586 号、第3,541,005
号、第3,541,006 号及び第3,546,142 号（ここに参照と
して導入される）に開示されているポリカチオンとポリ
アニオンの共沈法により形成される選択的透過性ポリマ
ーが挙げられる。

【００６１】本発明の製剤に有用である他の気孔形成剤
としては、デンプン、変性デンプン、及びデンプン誘導
体；キサンタンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、
ベントナイト、ビーガム、寒天、グア（guar）、イナゴ
マメゴム、アラビアゴム、マルメロシリウム（psylliu
m）、亜麻仁、オクラゴム、アラビノグラクチン、ペク
チン、トラガカント、スクレログルカン、デキストラ
ン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン等のゴ
ム；架橋ポリビニルピロリドン；ポリメタクリル酸カリ
ウム、カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギー
ナン、カラヤゴム、生合成ゴム等のイオン交換樹脂等が
挙げられる。他の気孔形成剤としては、使用環境下にお
いて微小孔のある薄膜を形成するのに有用な物質が含ま
れ、たとえば、ポリマー鎖中においてカーボネート基が
繰り返される炭酸の直鎖ポリエステルから成るポリカー
ボネート；ビスフェノール、微小孔ポリ（塩化ビニ
ル）、微小孔ポリアミド、微小孔モダクリル共重合体、
微小孔スチレン−アクリル及びその共重合体、多孔性ポ
リスルホン、ハロゲン化ポリ（ビニリデン）、ポリクロ
ロエーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸または
無水物とアルキレンポリオールとのエステル化により製
造されたポリエーテル、ポリ（アルキレンサルファイ
ド）、フェノール樹脂、ポリエステル、不斉多孔性ポリ
マー、架橋オレフィンポリマー、親水性微小孔ホモポリ
マー、嵩密度が減少した共重合体または相互共重合体、
及び他の同様の物質、ポリ（ウレタン）、架橋された連
鎖延長型ポリ（ウレタン）、ポリ（イミド）、ポリ（ベ
ンズイミダゾール）、コロジオン、再生タンパク質、半
固体の架橋化ポリ（ビニルピロリドン）等の微小孔物質
が挙げられるが、これらに限定されはしない。

【００６２】一般に、本発明の放出制御型被膜に含有さ
れる気孔形成剤の量は、疎水性アクリル系ポリマーと気
孔形成剤の総量に対し、重量で約0.1 ％〜約80％であ
る。

【００６３】本発明の放出制御型被膜は、少なくとも一
つの通路、孔等から成る出口手段を含んでいてもよい。
通路は、米国特許第3,845,770 号、第3,916,889 号、第
4,063,064 号及び第4,088,864 号（これらは全てここに
参照として導入される）に開示されているような方法で
形成される。通路は、円形、三角形、四角形、楕円形、
不規則形等の如何なる形状をも取り得る。通路は、透過
性を増大する化合物、親水性モノマー、ｐＨ−感受性ポ
リマー、及び／または気孔形成剤を含む代わりに、また
はそれに加えて、製剤中に含有される活性剤の放出を得
るために、含まれていてもよい。

【００６４】本発明のある実施態様において、水性ポリ
マー被覆分散液に含まれる疎水性ポリマーは、水不溶性
（第４級アンモニウム化合物を含有していないアクリル
酸エステル及びメタクリル酸エステルの共重合体のよう
に）であり、活性剤の放出は、被膜を通しての一若しく
はそれ以上の通路の存在を通してのみ、実質的に制御さ
れる。

【００６５】本発明による適当な放出制御型製剤の例と
しては、ＵＳＰのパドル法またはバスケット法で37℃に
おいて900ml の水性緩衝液（ｐＨが1.6 〜7.2 の間）中
において100 ｒｐｍで測定した場合に、投与製剤の生体
外（in vitro）での溶解速度が、たとえば、１２時間製
剤（１日２回投与）については、１時間後に約０％〜約
42.5％（重量）の治療活性剤を放出し、２時間後に約25
％〜約55％（重量）を放出し、４時間後に約45％〜約75
％（重量）を放出し、そして６時間後に約55％（重量）
より多くを放出するという値を与えるものである。本発
明による適当な放出制御型製剤の他の例としては、ＵＳ
Ｐのパドル法またはバスケット法で37℃において900ml
の水性緩衝液（ｐＨが1.6 〜7.2 の間）中において100
ｒｐｍで測定した場合に、投与製剤の生体外（in virt
o）での溶解速度が、たとえば、２４時間製剤（１日１
回投与）については、１時間後に約０％〜約42.5（重
量）の活性剤を放出し、２時間後に約５％〜約60％（重
量）の活性剤を放出し、４時間後に約15％〜約75％（重
量）の活性剤を放出し、そして８時間後に約20％〜約90
％（重量）の活性剤を放出するものである。許容可能な
溶解速度のこれらの例は、製剤が経口固体投与製剤であ
る、本発明のある好ましい実施態様に関するものであ
り、そして如何なる方法によっても限定することを意図
していないものである。

【００６６】本発明の被覆製剤は、平滑で精密であり、
顔料及び他の被覆添加剤を支持することが可能であり、
無毒性で、不活性でそしてべとつきがない。強靱で連続
的な膜を製造することが可能なものである。

【００６７】本発明において使用されるアクリル被膜
は、有効量の適当な可塑化剤を含有することが好まし
い。何故なら、可塑剤を使用すると、被膜の物理的生活
がさらに改良されるからである。たとえば、可塑剤を使
用すると、被膜の弾性が改良され、そして分散液の膜形
成温度を低下させる。アクリル樹脂の可塑化は、所謂、
「内部可塑化」及び「外部可塑化」の何れかにより達成
される。

【００６８】内部可塑化は、通常、たとえば、共重合等
の、その製造工程におけるポリマーの分子変性に直接関
係し、官能基の変更及び／または置換、側鎖の数の調
節、またはポリマーの長さの調節等である。そのような
技術は、通常、被覆溶液の配合物によっては行うことが
できない。

【００６９】外部可塑化は、物質を膜溶液に添加するも
のであり、それにより乾燥被膜の膜性能に要求される変
化が達成される。

【００７０】可塑剤が適当かどうかは、ポリマーに対す
る親和性または溶解力及びポリマーとポリマーの付着を
阻害する影響力に依存する。そのような活性は、分子の
剛性を和らげることにより所望の柔軟性を付与する。一
般に、被覆溶液に含有される可塑剤の量は、膜形成剤の
濃度に基づいており、たとえば、最も多くは、約１〜約
50重量％の膜形成剤である。可塑剤の濃度は、しかしな
がら、特別な被覆溶剤及び適用の方法についての注意深
い実験の後にのみ、適正に決定することができる。

【００７１】最も好ましくは、約20％の可塑剤がアクリ
ル系ポリマーの水性分散液に含有される。

【００７２】ポリマーについての適当な可塑剤を決定す
るための重要なパラメーターは、ポリマーのガラス転移
点（Ｔｇ）である。ガラス転移点は、ポリマーの物理的
性質における基本的な変化がある温度または温度領域で
ある。この変化は、状態の変化を示さず、むしろ、ポリ
マーの高分子移動度の変化である。Ｔｇより低温だと、
ポリマー鎖の移動度は厳しく制限される。したがって、
与えられたポリマーについて、もしそのＴｇが室温を超
えている場合、ポリマーはガラスのように振る舞い、硬
く、柔軟ではなく、むしろ脆く、性質は、被膜塗装にお
いて、幾分限定的である。何故なら、被覆した投与製剤
は、ある量の外部応力をかけてもよいからである。

【００７３】ポリマーマトリックスへ適当な可塑剤を導
入すると、Ｔｇを効果的に減少することができ、その結
果、雰囲気条件下において、被膜は柔らかくなり、より
柔軟になり、そしてしばしば強靱で、機械的応力に抵抗
することがより可能になる。

【００７４】適当な可塑剤の他の側面には、アクリル樹
脂に対する良好な「膨潤剤」として機能する可塑剤の能
力が含まれる。

【００７５】本発明のアクリル系ポリマーに対する適当
な可塑剤の例としては、クエン酸トリエチルNF XVI、ク
エン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、及びおそらくは
１，２‐プロピレングリコールが挙げられるが、これら
に限定されない。オイドラギットＲＬ／ＲＳ（商品名）
ラッカー溶液のようなアクリル膜から形成される被膜の
可撓性を増大するために適当であることが証明されてい
る他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、及び
トリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは、本
発明のアクリル系ポリマーの水性分散液に対する特に好
ましい可塑剤である。

【００７６】少量のタルクを添加すると、水性分散液が
処理中に粘着する傾向を減じ、そして艶出し剤として機
能することがさらに知られている。

【００７７】最終生成物の溶解パターンは、たとえば、
遅延剤被膜の厚さを増加させるか、減少させることによ
り、アクリル系樹脂への可塑剤の添加方法を変更するこ
とにより、及び／または、たとえば、製造方法の他の側
面を変えることにより、変更することができる。

【００７８】本発明のある好ましい実施態様において、
放出制御型投与製剤は、放出制御型被膜で被覆した活性
成分を含有する薬学的に許容可能なビーズ（たとえば、
球状）から成る。球状という語は、薬学の分野で公知で
あり、そして、たとえば、0.2mm 〜2.5mm の間の、特に
は0.5mm 〜２mmの間の粒径を有する球状粒子を意味す
る。そのようなビーズの市販されている適当なものは、
ヌ・パリエル（nu pariel ）18/20 ビーズがある。

【００７９】複数の硬化した被覆（安定化）放出制御ビ
ーズは、その後、摂取され、そして胃液に接触した場合
に、有効量の放出制御を行うに十分な量でゼラチンカプ
セル中に入れられてもよい。

【００８０】アクリル樹脂の分散液が、ヌ・パリエル
（nu parei）18/20 メッシュビーズのような不活性薬学
ビーズの被覆に使用された場合、複数の得られる安定化
された固体放出制御ビーズは、その後、摂取され、そし
て胃液に接触した場合に、有効量の放出制御を行うに十
分な量でゼラチンカプセル中に入れられてもよい。この
実施態様において、治療活性剤で被覆されたビーズは、
たとえば、治療活性剤を水に溶解し、次いで溶液を、た
とえば、ヌ・パリエル18/20 メッシュビーズのような基
質にウルスター・インサート（Wurster insert）を使用
して噴霧することにより製造される。所望により、活性
剤がビーズに付着するのを助けるために、及び／または
溶液を着色する等のために、追加成分をビーズの被覆に
先立って添加してもよい。たとえば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等を、着色剤と共にまたは無しで、
含有する生成物を溶液に加え、そして溶液をビーズへ塗
布する前に混合（たとえば、約１時間）する。得られた
被覆基質は、この実施例のビーズにおいて、アクリル被
膜から治療活性剤を分離するために、次いで、任意に遮
断層をオーバーコートしてもよい。適当な遮断層の例と
しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る
ものが挙げられる。しかしながら、当業界で知られてい
る如何なる被膜形成剤を使用してもよい。遮断試薬は最
終生成物の溶解速度に影響を与えないものであることが
好ましい。

【００８１】活性剤（及び所望の保護被膜）から成るビ
ーズは、次いで、アクリル系ポリマーでオーバーコート
してもよい。アクリル系ポリマーの分散液は、好ましく
は、さらに、たとえば、クエン酸トリエチル等の可塑剤
を有効量含有する。オイドラギットの種々の市販品の形
態のような、アクリル樹脂の予め調製された分散液とし
ては、オイドラギットＲＳ30Ｓ及びオイドラギットＲＬ
30Ｄが挙げられる。

【００８２】本発明の塗布溶液は、好ましくは、被膜形
成剤、可塑剤及び溶媒系（すなわち、水）に加えて、優
雅さと生成物の区別のために、着色剤を含有する。代わ
りに、またはオーバーコートに加えて、治療活性剤の溶
液を着色してもよい。製剤に色を与える適当な成分とし
ては、二酸化チタン及び酸化鉄顔料等の着色顔料が挙げ
られる。顔料の導入は、しかしながら、被覆するのを妨
害する影響が増大する。代わりに、本発明の製剤を着色
する如何なる適当な方法を使用してもよい。

【００８３】アクリル系ポリマー（及び任意の透過性を
増大する化合物及び／または気孔形成剤と共に）の可塑
化被覆は、治療活性剤から成る基質の上に、当業界にお
いて公知の如何なる適当なスプレー装置を用いて噴霧す
ることにより塗布されてもよい。好ましい方法におい
て、ウルスター流動床システムが使用され、これは、下
方から注入されるエアジェットが核になる材料を流動化
し、そしてアクリル系ポリマー被覆が噴霧されている間
に乾燥を行う。該被覆基質が、たとえば、胃液のような
水性溶液にさらされた場合に、治療活性剤の予め定めら
れた放出制御を得るために十分な量の被覆は、治療活性
剤の物理的特性、可塑剤の導入方法等を考慮に入れて、
好ましくは塗布される。アクリル樹脂で塗布した後に、
オパドライ（Opadry，商品名）等の被膜形成剤の更なる
オーバーコートをビーズに任意に塗布してもよい。この
オーバーコートは、たとえ少しは凝集するにしても、ビ
ーズの凝集を実質的に減少させるためになされる。

【００８４】次に、被覆したビーズ、錠剤等は、治療活
性剤の安定化された放出速度を得るために硬化される。

【００８５】伝統的には、硬化は、オイドラギットを被
覆した製剤について、塗布後、流動床により45℃で２時
間、行われる。そのような標準の硬化は、ローム・ファ
ーマ社から薦められている。何故なら、20％のレベルの
固形分の、クエン酸トリエチルで可塑化されたオイドラ
ギットＲＳ 30 Ｄのガラス転移点を超えているからであ
る。この推薦された硬化は、実施例において記載される
ように、貯蔵による製剤の溶解パターンを安定化するも
のではない。

【００８６】本発明により硬化工程は、被覆基質、たと
えばビーズを、被覆製剤のＴｇよりも高い温度で行い、
そして被覆製剤が、上昇した温度及び／または湿度の貯
蔵条件にさらしても実質的に影響されない溶解パターン
を与える、終点に到達するまで硬化を続ける。一般に、
硬化時間は、約２４時間以上であり、そして硬化温度
は、たとえば、約45℃である。本発明においては、さら
に、安定化された最終生成物を達成するために、硬化工
程の間に雰囲気条件を超える湿度レベルに被覆基質を置
く必要がないことが発見されている。

【００８７】標準の方法により硬化された先行技術の生
成物の溶解パターンが変化する一つの考えられる機構
は、それらの生成物が貯蔵中に硬化を続けることであ
り、生成物が実質的に一定の溶解パターンを与える安定
化された終点に決して到達しないことである。それに対
し、本発明の硬化生成物は、温度及び湿度を上昇させる
ことによる貯蔵の間に実質的に影響されない治療活性剤
の放出速度を与えるものである。

【００８８】本発明の好ましい実施態様において、安定
化された生成物は、被覆された基質を可塑化したアクリ
ル系ポリマーのＴｇを超える温度で、必要とされる時
間、オーブンで硬化させることにより得られ、特別の製
剤のための温度及び時間の最適値は実験的に決定され
る。

【００８９】本発明のある実施態様において、安定化さ
れた生成物は、約45℃の温度で、約２４〜約４８時間の
間、オーブンでの硬化を行うことによって得られる。あ
る実施態様において、生成物は、たとえば、約３６時間
硬化されることが好ましい。ある好ましい実施態様にお
いて、生成物は、約４８時間硬化される。本発明の放出
制御型被膜で被覆されたある生成物は、４８時間より長
い、たとえば、６０時間またはそれ以上の硬化時間を必
要とすることが考えられる。当業者は、硬化条件が、製
剤中に導入される特別な薬剤により、並びに放出制御型
被膜の膜厚により、及び基質の大きさ（たとえば、ビー
ズと比較した錠剤等）により影響されることを認識して
いる。

【００９０】上記した終点まで硬化をするために必要と
される時間は、実際には上記した時間よりも長いか或い
は短いかもしれないことは、特に考えられる。安定化し
た製剤の意図した結果を達成するそのような硬化時間
は、上記した請求の範囲に包含されている。さらに、当
業者にとって、被覆基質の安定な溶解パターンを与える
終点に到達するために、他の方法により本発明の水性分
散液被覆基質を硬化させることも可能であるということ
も理解できるであろう。安定化された製剤の意図した結
果を達成する追加の硬化方法（音波処理等）も、上記し
た請求の範囲に包含されることが考えられる。

【００９１】硬化の終点は、硬化直後の、硬化した被覆
基質（たとえば、「基質」）の溶解パターン（以後、
「初期溶解パターン」と言う）と、加速化された貯蔵条
件にさらした後の製剤の溶解パターンとを比較すること
により決定される。一般に、硬化の終点は、たとえば、
37℃／80％ＲＨまたは40℃／75％ＲＨで１カ月の期間、
加速化された貯蔵条件にさらした後の製剤の溶解パター
ンを初期溶解パターンと比較することにより決定され
る。しかしながら、硬化の終点は、硬化した被覆製剤を
加速化された貯蔵条件に更なる期間、さらすことを続
け、そして、さらに、たとえば、２カ月及び／または３
カ月間さらした後の製剤の溶解パターンを得られている
初期溶解パターンと比較することによりさらに確認して
もよい。

【００９２】硬化した被覆基質が薬学製剤である本発明
のある好ましい実施態様において、硬化の終点は、デー
タの点を、たとえば、加速化された条件で１〜３カ月さ
らした後に得られる溶解曲線のグラフに沿って描いた場
合に得られ、貯蔵に先立って行われた生体外（in-virt
o）での溶解と比較した場合に、放出される活性剤の総
量の約15％を超えるまで、与えられた如何なる時間にお
いても変わらずに活性剤の放出を示すものである。その
ような生体外（in-vitro）での溶解曲線の差は、業界に
おいて、たとえば、15％の「バンド領域」または「バン
ド幅」と呼ばれている。一般に、貯蔵前の生体外（in-v
itro）での溶解と加速化された条件にさらした後で、た
とえば、約20％よりも多くはない量で放出される活性剤
の総量が変化する場合、製剤は、米国ＦＤＡのような政
府規定機関により、安定性の問題及び有効期日等を考慮
された場合、許可し得ると考えられる。許容できるバン
ド領域は、ＦＤＡにより一件一件毎に決定され、そし
て、そのような政府の規定機関に許可しうると見なされ
るであう特別の薬剤についての如何なるバンド領域も、
上記した請求の範囲の中に入ると考えられる。好ましい
実施態様において、上記したバンド領域は、放出される
活性剤の総量の10％より多くはないものである。より好
ましい実施態様において、バンド領域は放出される活性
剤の総量の７％より多くはないものである。後述する実
施例において、バンド領域はしばしば５％未満である。

【００９３】本発明の放出制御型被膜が錠剤に塗布され
る場合、錠剤の核（たとえば、基質）は、薬学的に許容
される不活性薬学的充填剤（稀釈剤）物質の如何なるも
のに沿った活性剤から成り、ショ糖、デキストロース、
乳糖、微結晶セルロース、キシリトール、果糖、ソルビ
トール、それらの混合物等が挙げられるが、それらに限
定されるものではない。また、カルシウムまたはマグネ
シウム石鹸を含む一般に受容可能な薬学的潤滑剤の有効
量を、上記した試薬の賦形剤とて、錠剤核試薬の圧縮に
先立って添加してもよい。最も好ましいものは、固体投
与形態で約0.2〜５重量％の量のステアリン酸マグネシ
ウムである。

【００９４】本発明のある実施態様において、被覆基質
は、疎水性ポリマーの水性分散液から成る放出制御型被
膜または放出制御型被覆の外表面上に被覆されている追
加のオーバーコート内に、追加量の活性剤を含有する。
これは、たとえば、製剤が最初に胃液にさらされた場合
に活性剤の治療的に有効な血液レベルを与えるために、
治療活性剤の負荷量が必要とされる場合に、望ましい。
そのような場合には、更なる保護被膜（たとえば、ＨＰ
ＭＣ）が、放出制御型被覆層から速放性被覆層を分離す
るために含まれてもよい。

【００９５】本発明の放出制御型製剤に含有される活性
剤としては、全身活性治療剤、局所活性治療剤、消毒
剤、化学的含浸剤、清浄剤、消臭剤、芳香剤、染料、動
物忌避剤、昆虫忌避剤、肥料、殺虫剤、除草剤、殺菌
剤、及び植物成長刺激剤等が挙げられる。

【００９６】広い範囲の治療活性剤を、本発明と共に使
用することができる。本発明の組成物において使用可能
な治療活性剤（たとえば、薬学製剤）としては、水溶性
及び水不溶性薬剤の両者が含まれる。そのような治療活
性剤の例としては、抗ヒスタミン剤（たとえば、ジメン
ヒドリネート、ジフェンヒドリネート、クロルフェニラ
ミン及びｄ‐マレイン酸クロルフェニラミン）、鎮痛剤
（たとえば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒド
ロモルヒネ、オキシコドン等）、非ステロイド抗炎症剤
（たとえば、ナプロキシン、ジクロフェナック、インド
メタシン、イブプロフェン、スリンダック）、制吐剤
（たとえば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（たと
えば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパ
ム）、血管拡張剤（たとえば、ニフェジピン、パパベリ
ン、ジルチアゼム及びニカルジリン）、鎮咳剤及び去啖
剤（たとえば、リン酸コデイン）、抗喘息剤（たとえ
ば、テオフィリン）、制酸剤、抗痙攣剤（たとえば、ア
トロピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（たとえば、イ
ンスリン）、利尿剤（たとえば、エタクリン酸、ベンド
ロフルアザイド）、抗降圧剤（たとえば、プロプラノロ
ール、クロニジン）、抗高血圧薬（たとえば、クロニジ
ン、メチルドーパ）、気官支拡張剤（たとえば、アルブ
テロール）、ステロイド剤（たとえば、ヒドロコルチゾ
ン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（た
とえば、テトラサイクリン）、抗痔疾剤、睡眠剤、向精
神剤、下痢止め剤、粘液溶解剤、鎮痛剤、うっ血除去
剤、緩下剤、ビタミン剤、興奮剤（フェニルプロパノー
ルアミン剤の食欲抑制剤を含む）、並びにそれらの塩、
水和物及び溶媒和物が挙げられる。上記のリストは限定
を意図するものではない。

【００９７】ある好ましい実施態様において、治療活性
剤は、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイ
ン、コデイン、ジヒドロモルフィネ、モルヒネ、ブプレ
ノルフィン、上記の何れかの塩、水和物及び溶媒和物、
上記の何れかの混合物等から成る。

【００９８】本発明の他の好ましい実施態様において、
活性剤は局所活性治療剤であり、そして使用環境は、た
とえば、胃腸管、または口腔、歯周ポケット、外科的創
傷、直腸または膣等の体腔部である。

【００９９】局所活性薬剤としては、抗菌剤（たとえ
ば、アンフォテリシンＢ、クロトリマゾール、ニスタチ
ン、ケトコナゾール、ミコナゾール等）、抗生物質（ペ
ニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テト
ラサイクリン、アミノグリコシド等）、抗ウィルス剤
（たとえば、アシクロビア、イドクスウリジン等）、呼
気新鮮剤（たとえば、クロロフィル）、鎮咳剤（たとえ
ば、塩酸デキストロメトルファン）、抗カリエス剤（た
とえば、フッ化物の金属塩、モノフルオロリン酸ナトリ
ウム、フッ化錫、フッ化アミン）、鎮痛剤（たとえば、
メチルサリチル酸塩、サリチル酸等）、局所麻酔剤（た
とえば、ベンゾカイン）、経口防腐剤（たとえば、クロ
ロヘキシジン、及びその塩、ヘキシルレゾルシノール、
塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎
症剤（たとえば、デキサメタゾン、β−メタゾン、プレ
ドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロ
コルチゾン等）、ホルモン性剤（エストリオール）、抗
斑剤（クロロヘキシジン及びその塩、オクテニジン、及
びチモール、メントール、メチサリチル酸塩、ユーカリ
プトール）、酸性度減少剤（たとえば、二塩基性リン酸
カリウムのような緩衝剤、炭酸カルシウム、重炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム及びカリウム等）、及び歯脱
感作剤（たとえば、硝酸カリウム）が挙げられる。この
リストは限定を意図したものではない。

【０１００】本発明の他の好ましい実施態様において、
活性剤は、たとえば、次亜塩素酸カルシウム等の塩素化
合物のような消毒剤であり、使用環境は、たとえば、レ
クリエーションのプールのような人体を取り囲む水であ
る。

【０１０１】本発明のさらに他の好ましい実施態様は、
活性剤が少なくとも一つの清浄剤、殺菌剤、消臭剤、界
面活性剤、芳香剤、香料、消毒剤、及び／または染料か
ら成り、そして使用環境は、たとえば、小便所または便
所等である。

【０１０２】本発明のさらに他の好ましい実施態様とし
ては、活性剤が、たとえば、肥料、動物忌避剤、昆虫忌
避剤、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、植物成長刺激剤等の化
学含浸剤であり、そして、使用環境が、たとえば、地
面、木等の家の回りの何れかの場所である。肥料は、た
とえば、尿素、尿素・ホルムアルデヒド複合物、硝酸カ
リウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、硝酸アンモニウ
ム、硝酸アンモニウム、リン酸モノアンモニウム、第二
リン酸アンモニウム、アンモニア化過リン酸；鉄、亜
鉛、マンガン、銅、ホウ素、モリブデン等の微量元素等
の微量要素、及び上記した何れかの混合物等である。肥
料は、たとえば、粒状の形態でもよい。それらの実施態
様において、放出制御型被膜の膜厚は、他の事柄の中
で、活性剤の有効量を放出する所望の速度及び総時間に
依存するであろう。比較的長時間の硬化が望まれる幾つ
かの環境において、基質は比較的高い付着重量で、たと
えば、５０％以上で被覆されてもよい。他の状況におい
て、異なる付着重量で被覆した被覆基質を利用すること
により、または被覆に異なる成分を含有せしめることに
より、所望の硬化を得ることが望ましく、その結果、被
覆基質の所望の割合が、他の被覆基質と比較してより早
い活性剤の放出を与え、それにより、延長された長い期
間であっても、所望の有効レベル内の活性剤の総放出量
を与えるものである。

【０１０３】たとえば、被覆基質が、水泳プール等のバ
クテリア及び殺藻性汚染物と戦うための被覆塩素錠剤で
ある場合、基質は、市販品の次亜塩素酸カリシウムか
ら、並びにトリクロロイソシアヌル酸、ジクロロシアヌ
ル酸ナトリウム、次亜塩素酸リチウム、粉末石灰、及び
／またはその他が存在しまたは存在しないものから成っ
ていてもよい。

【０１０４】たとえば、基質は、重量で約９８．５％の
市販品の次亜塩素酸カルシウム及び約1.5 ％の粉末石灰
から成っていてもよい。基質は、また、市販粒状次亜塩
素酸カルシウム、20重量％までの石灰の塩化物、及びこ
こに参照として導入される、米国特許第4,192,763 号に
記載されているような、約69％の有効塩素パーセント及
び約57ｇの質量並びに約40mmの直径を有する１％のステ
アリン酸亜鉛から成っていてもよい。基質は、次いで、
可塑化疎水性ポリマーの水性分散液を、所望の付着重量
で被覆し、そして被覆錠剤は、次いで、本発明により、
再現性よく安定な溶解パターンを与える硬化被覆錠剤と
なる終点に到達するまで、硬化される。

【０１０５】活性剤がトイレの便器の汚れを洗浄及び防
止するのに適した組成物から成る場合、基質は次亜塩素
酸カルシウム及び／またはトリクロロイソシアヌル酸等
の公知の消毒剤を含有してもよい。活性剤は、一方、こ
こに参照として導入される、米国特許第4,654,341 号に
記載されているように、ジクロロシアヌル酸のアルカリ
金属塩及び塩化カルシウム及び塩化バリウム等の塩化物
の塩から成っていてもよい。

【０１０６】そのような生成物のある考えられる例とし
ては、0.5 〜５％の芳香剤、１〜１０％の染料、１０〜
40％の界面活性剤（それは、ノニオン性、カチオン性、
アニオン性または双イオン性界面活性剤であってよ
い）、及び殺菌剤、消毒剤、処理助剤、及び当業者に公
知のその他の一般に含有される成分等の他の任意の成分
から成る基質を含有していてもよい。そのような活性剤
は、遅延剤、界面活性剤、香料、染料、及び必要とされ
る如何なる充填剤等の他の公知の成分と共に、錠剤から
成る基質に導入されてもよい。

【０１０７】基質は、一方、たとえば、１ｇアズール・
ブルー（azure blue）染料65％（ヒルトン・デービット
社（Hilton David）から市販されている染料）、１ｇの
プルロニック（Pluronic）Ｆ-127（エチレンオキシド
と、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応に
より得られる生成物との縮合生成物から成る非イオン性
界面活性剤；バスフ・ワイアンドート・ケミカルズ（BA
SF-Wyandote Chemicals）から市販されている）、38ｇ
のカーボワッスク8000（固体のポリエチレングリコー
ル、分子量8000；ユニオン・カーバイド社（Union Carb
ide ）から市販されている）、40ｇのケムアミド（Kema
mide）Ｕ（オレイルアミド界面活性剤；ヴィトコ（Witc
o ）社から市販されている）及び任意の芳香剤（たとえ
ば、0.5 重量％のシトラス・パイン芳香剤）を一緒に均
一に混合し、次いで、上記成分の塊を、ペレットを形成
するためのヌードル化、圧出、押し出し及び切断並びに
打ち型等の従来の方法により、ペレットとすることによ
り製造される、ペレットから成っていてもよい。所望に
より、ペレットは、タンクの底にペレットを据えるため
に、無機塩の適当量、及びグアーゴム等の一若しくはそ
れ以上の結合剤を含有していてもよい。ペレットは、次
いで、所望の溶解速度に応じて、約２〜約30％の付着重
量で、可塑化疎水性ポリマーの水性分散液で被覆され、
そして被覆ペレットは、次いで、本発明により再現性よ
く安定な溶解パターンを与える硬化被覆ペレットとなる
終点に到達するまで、硬化される。

【０１０８】トイレの流し水の処理に有用な基質の他の
例としては、ここに参照として導入される、米国特許第
5,043,090 号に記載されているような、ポビドンヨウ素
等のようなヨードホールから成るものである。

【０１０９】基質が芳香剤から成る場合、芳香剤は、た
とえば、エステル、エーテル、アルデヒド、アルコー
ル、不飽和炭化水素、テルペン、及び当業界で公知の他
の成分を含む揮発性化合物等の、市販されている如何な
る香料油であってもよい。

【０１１０】活性剤が肥料として適当な組成物から成る
場合、活性剤は、可塑化疎水性ポリマーの水性分散液
で、付着重量が約２〜約30％となるように被覆され、次
いで、本発明により硬化された、粒状尿素から成ってい
てもよい。尿素粒剤の製造において、水中、70％の固体
濃度の尿素を加熱して、実質的に全ての水を除去する。
溶融尿素は、次いで、空気冷却塔に液滴として注入し、
そこで結晶尿素が硬質粒剤またはビーズとして形成さ
れ、それらは、次いで、本発明により被覆され硬化され
る。

【０１１１】基質が植物性食物製剤から成る場合、基質
は、ペレット状、球状、粒子状または棒状の形態にする
ことができ、ホルムアルデヒド及びパラホルムアルデヒ
ド等のような土壌の制カビ剤と共に、ジベレリン酸のよ
うな成長加速化された物質をさらに含有していてもよ
い。

【０１１２】図１は、本発明により被覆したテオフィリ
ンビーズの硬化前の、スプリットスクリーン走査電子顕
微鏡写真（ＳＥＭ）である。左側の倍率は、７７倍であ
り、右側の倍率は540 倍である。被覆はオイドラギット
の水性分散液である。ＳＥＭは、塗膜のアクリル系ポリ
マーの明瞭な粒子を示している。たとえば、被膜中の割
れ目または孔により、被膜は、活性剤を含んでおり下に
位置する核から、活性剤を環境液体中に通過させる。

【０１１３】図２は、図１に示したビームを、45℃のオ
ーブン中で４８時間の間、ビーズを硬化させた後の、Ｓ
ＥＭである。左側の倍率は、７７倍であり、右側の倍率
は1100倍である。図２のＳＥＭは、ビーズ表面の被膜の
明らかな形態上の変化をしっ召している。この硬化は、
被覆基質の溶解パターンの安定化に重要な役割を担って
いると考えられる。

【０１１４】本発明の放出制御型被膜が錠剤に適用され
た場合、錠剤の核（たとえば、基質）は、活性剤と、こ
れらに限定されないが、ショ糖、デキストロース、乳
糖、微結晶セルロース、キシリトール、果糖、ソルビト
ール、それらの混合物等の、薬学的に許容可能な、如何
なる不活性な薬学的充填剤（希釈剤）物質とから成って
いてもよい。また、カルシウムまたはマグネシウム石鹸
を含む、如何なる一般に受容れられる薬学的潤滑剤の有
効量を、上記した成分の賦形剤として、錠剤核成分の圧
縮に先立って添加してもよい。最も好ましいのは、ステ
アリン酸マグネシウムを固体投与製剤に対し、約0.2 〜
５％の重量で添加することである。

【０１１５】本発明による放出制御型製剤を達成するた
めのアクリル樹脂の被膜の十分な量を被覆した錠剤は、
ビーズの製造に関して上に説明したのと同様の方法で製
造し、硬化してもよい。当業者は、安定化生成物を得る
ための、特別の、上昇された温度、上昇された湿度及び
時間の範囲が必要とされる硬化条件が、特別な製剤に依
存するであろうことを認識するであろう。

【０１１６】

【好ましい実施態様の詳細な説明】以下の実施例は本発
明の種々の側面を記載する。それらは、如何なる方法に
よっても本発明の請求の範囲を限定するものではない。

【０１１７】実施例１ヒドロモルホンビーズの製造ヒドロモルホンビーズを、塩酸ヒドロモルホンを水に溶
解し、オパドライ（Opadry〕Ｙ-5-1442 ，ライトピンク
（カラーオン、ウエストポイント、ペンシルバニア（Co
loron, Westpoint, Pennsylvania）から市販されている
製造物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、
ポリエチレングリコール及びＤ＆ＣレッドＮo.30アルミ
ニウムレーキを含む）を20％w/w で加え、約１時間混合
し、次いで、ヌ・パリエル（nu pariel ）18/20 メッシ
ュのビーズ上にウルスター・インサート（Wurster inse
rt）を用いてスプレーした。得られた製造物は、下記表
１に示した配合であった。

【０１１８】

【表１】

【０１１９】実施例２遅延剤の被覆−硬化工程なし実施例２においては、実施例１において製造したヒドロ
モルホンビーズを、第２表に示したように５％の付着重
量となるようオイドラギットＲＳ 30 Ｄでオーバーコー
トした。終点までの乾燥は行わなかった。

【０１２０】

【表２】

【０１２１】ヒドロモルホンビーズの初期溶解性を試験
し、次いで、37℃/80%ＲＨ（RH＝相対湿度）の加速化さ
れた条件下に１カ月間貯蔵した。１カ月後、ビーズは凝
集していた。

【０１２２】溶解試験は、ＵＳＰのバスケット法によ
り、37℃において、100 ＲＰＭで、最初の時間は700ml
の胃液にｐＨ1.2 で、次いで900ml 、ｐＨ7.5 に変更し
て行った。溶解は、容器の中に適当量のビーズを含有し
ている開放型カプセルに入れて行った。結果を以下の表
３に記載する。

【０１２３】

【表３】

【０１２４】上記の結果は、ビーズを加速化された貯蔵
条件下に置いた場合に、被覆ビーズからの塩酸ヒドロモ
ルホンの溶解が緩やかであることを示している。

【０１２５】実施例３遅延剤被覆の保護実施例２のヒドロモルホンビーズのゆっくりとした溶解
が、ヒドロモルホンと遅延剤の間の安定性の問題による
ものかどうかを検討するために、実施例３において、ヌ
・パリエルヒドロモルホンビーズを実施例１と同様にし
て調製し、次いで、５％のＨＰＭＣでオーバーコート
し、遅延剤層を形成せずに試験を行った。溶解試験を、
最初と、そして、37℃乾燥及び37℃／80％ＲＨの加速化
された条件で貯蔵後に行った。

【０１２６】実施例３の溶解試験の結果を以下の表４に
示す。

【０１２７】

【表４】

【０１２８】実施例３の結果は、遅延剤の被覆がない被
覆ビーズは安定であることを示している。

【０１２９】オーブン中での「乾燥条件」下での相対湿
度を定量するために、水を満たしたデシケーター中の60
℃オーブン中での相対湿度を以下のようにして定量し
た。先ず、約500 グラムの精製水をプラスチック製デシ
ケーターに注ぎ、金属製ガードを挿入した。湿度計／温
度指示計をガードの一番上に置き、デシケーターを覆
い、60℃のオーブンに２４時間放置した。２４時間後、
デシケーター中の相対湿度は85％であったが、温度は依
然として60℃であった。湿度計のみを60℃のオーブン中
に２４時間置いた場合、相対湿度は60℃で９％であっ
た。

【０１３０】実施例４先行技術の硬化（文献で薦められているもの）実施例４においては、実施例３によって製造したヒドロ
モルホンビーズを５％の付着重量となるようにオイドラ
ギットＲＳで被覆した。被覆を塗布後、ビーズを流動床
乾燥器中で、45℃において２時間乾燥（硬化）した。こ
の温度は、クエン酸トリエチルで20％レベルの固形分で
可塑化した、オイドラギットＲＳ 30 ＤのＴｇを超える
温度である。溶解試験を、最初と、そして、37℃乾燥及
び37℃／80％ＲＨで貯蔵後に行った。結果を以下の表５
に示す。

【０１３１】

【表５】

【０１３２】上記した結果から、試験を行ったビーズか
らのヒドロモルホンの溶解は、貯蔵により激しく変化
し、文献により薦められ、実施例４において利用された
短縮された硬化工程は、安定性／硬化の問題の手助けと
はならないことが見出された。

【０１３３】実施例５〜７硬化の最適化及び遅延被覆の成分実施例２〜４から得られた結果は、遅延剤被膜でオーバ
ーコートしたビーズの溶解は、ある点までは減速する
が、それ以上は変わらないように思われる。しかしなが
ら、達成された終点での溶解は遅すぎるものであった。

【０１３４】実施例５〜７においては、その終点の溶解
まで生成物を硬化するための、製造中に要求される処理
条件を決定するために、追加の試験を行った。

【０１３５】より適当な溶解曲線を有する製剤を得るた
めに、そして、被膜を５％の付着重量よりも少なくする
よりも、より溶解性あるオイドラギットＲＬ（メタクリ
ル酸エステル１：20 第４級アンモニウム基）を遅延
被覆中に含有させた。

【０１３６】実施例５〜７において、ヒドロモルホンビ
ーズは、環境から遅延剤被膜を保護するために５％のＨ
ＰＭＣでオーバーコートした以外は実施例４と同様にし
て製造したものを使用した。実施例５において、遅延剤
被膜は100 ％のオイドラギットＲＬから成る。実施例６
において、遅延剤被膜は50％のオイドラギットＲＬ及び
50％のオイドラギットＲＳから成る。最後に、実施例７
において、遅延剤被膜は10％のオイドラギットＲＬ及び
90％のオイドラギットＲＳから成る。実施例５〜７のそ
れぞれは５％の付着総重量となるように被覆した。

【０１３７】実施例５〜７のＨＰＭＣ−保護被膜のそれ
ぞれは、45℃乾燥環境下、１，２，７，10、２１及び３
０日間硬化し、実施例２に記載したように、それぞれの
時間の溶解試験を行った。

【０１３８】実施例７のみが所望の放出パターンを示
し、硬化も１日後で完全であった。実施例５及び６の生
成物の溶解性の研究は、速放性生成物で得られたものと
同等であり、製剤を硬化した後でさえ、使用した遅延剤
の量／種類は薬剤の速放性を防止するのに十分ではない
（すなわち、約100 ％の薬剤が約１時間で放出されてい
る）。実施例７は、加速化された条件下において、下記
のようにしてさらに試験をした。２１日間硬化した後、
実施例７の試料を37℃／80％ＲＨのオーブン中に置き、
実施例２に記載したのと同様にして溶解試験を７及び３
０日後に行った。実施例７の代表的な溶解パターン（３
試料の平均の結果）を下記表６に示す。

【０１３９】

【表６】

【０１４０】表６に示した結果は、１カ月後の溶解パタ
ーンが、たとえ試料を加速化された条件下で試験した後
でも、初期の硬化試料と比較して遜色がないことを示し
ている。従って、45℃で２４時間硬化後に、メタクリル
酸エステルによる放出制御型被膜は、実質的に安定化さ
れていた。

【０１４１】実施例８〜１０遅延剤被膜の膜厚の最適化実施例８〜１０においては、所望の放出パターンで使用
するためのメタクリル酸エステルポリマーの最適重量を
決定するため、並びに45℃の乾燥環境下48時間の硬化工
程での再現性及び有効性を決定するために追加の試験を
行った。メタクリル酸エステル量の異なるレベルで３バ
ッチを製造し、45℃の乾燥オーブン中で硬化させた。

【０１４２】実施例８において、ヒドロモルホンビーズ
は、下記表７に記載したように、実施例３と同様にして
調製した。

【０１４３】

【表７】

【０１４４】ヒドロモルホンビーズを、次いで、実施例
５と同様にしてさらに処理した。実施例７において、遅
延剤被膜は、オイドラギットＲＳとオイドラギットＲＬ
が90：10（５％w/w 被膜) から成る。実施例７の配合
は、下記表８に記載した。

【０１４５】

【表８】

【０１４６】実施例９及び１０は、実施例７と同様の操
作で調製した。実施例９において、遅延剤被膜は、オイ
ドラギットＲＳとオイドラギットＲＬが90：10（８％w/
w 被膜) から成る。実施例１０において、遅延剤被膜
は、オイドラギットＲＳとオイドラギットＲＬが90：10
（12％w/w 被膜) から成る。実施例９及び１０の配合
は、下記表９及び表１０にそれぞれ記載した。

【０１４７】

【表９】

【０１４８】

【表１０】

【０１４９】実施例９及び１０は、それぞれ、オイドラ
ギット放出制御型被覆及びＨＰＭＣ５％のオーバーコー
トを塗布後、45℃のオーブン中、紙を貼り合わせた皿の
上で２日間硬化させた。実施例８〜１０について溶解度
の研究を行った。

【０１５０】実施例８の初期溶解パターン（硬化後）
は、実施例７のそれと似ていることが示された（双方の
実施例の生成物は共に５％w/w のオイドラギット被膜で
オーバーコートされている）。２日間硬化後、実施例８
の試料を室温、並びに37℃／80％ＲＨ、37℃乾燥及び50
℃乾燥の加速化された条件下での更なる試験に供した。
実施例８の代表的な溶解パターン（３つの試料について
の平均の結果）を下記表１１に示す。

【０１５１】

【表１１】

【０１５２】実施例８により与えられ溶解結果から明ら
かなように、硬化１日後の試料の溶解パターンは取らな
かったが、硬化２日後に得られた結果は、実施例７の１
日及び２日間硬化後に得られた結果と実質的に同一であ
った。それ故、実施例８の生成物は硬化１日後でも安定
であると仮定される。

【０１５３】２日間の硬化後、実施例９の試料の溶解性
を試験し、次いで、実施例９の試料を37℃／80％ＲＨの
加速化された条件下に１カ月さらした。実施例９につい
ての代表的な初期溶解パターン（３試料の平均の結果）
を下記表１２に示す。

【０１５４】

【表１２】

【０１５５】上記実施例９により与えられる溶解度の結
果から明らかなように、硬化２日後に得られた結果は、
37℃／80％ＲＨの加速化された貯蔵条件下で得られた結
果と実質的に同一であり、それ故、硬化２日後において
実施例９は安定であることを示している。さらに、実施
例９により得られた溶解性の結果は、ヒドロモルホンの
ゆっくりとした放出を示しており、それは、より厚い遅
延剤被覆を与えることが予測される。

【０１５６】２日間の硬化後、実施例１０の試料の溶解
性を試験し、次いで、実施例１０の試料を室温、及び37
℃／80％ＲＨ、37℃乾燥及び50℃乾燥の加速化された条
件下で貯蔵した後、さらに試験を行った。実施例１０に
ついての代表的な溶解パターン（３試料の平均の結果）
を下記表１３に示す。

【０１５７】

【表１３】

【０１５８】実施例１０により与えられる上記溶解性の
結果から明らかなように、実施例１０により得られる溶
解性の結果は、予測されたように、実施例８及び９のよ
り薄い遅延剤被膜と比較して、ヒドロモルホンのよりゆ
っくりとした放出速度を示した。硬化２日後に得られた
全結果は、37℃／80％ＲＨの加速化された条件下で得ら
れた結果と、比べて８時間及び１２時間の時点での溶解
した薬剤の量（％）以外は実質的に同一である。それら
の結果は、遅延剤被膜の付着量が多い場合には、安定化
された製剤を得るためには、被膜を硬化するために長い
時間が必要であろうことを示している。

【０１５９】実施例１１硫酸モルヒネ被覆ビーズ実施例１１においては、本発明の硬化工程を、硫酸モル
ヒネを薬剤として置換した製剤に適用した。

【０１６０】硫酸モルヒネ及びＨＰＭＣ（オパドライ・
クリアーY-5-7095）の懸濁液を18/20 メッシュのヌ・パ
リエルビーズ上に、流動床乾燥器中にて導入温度が60℃
で、ウルスター・インサートを用いて塗布した。オパド
ライ・ラベンダーYS-1-4729ＨＰＭＣ基の膜塗装用懸濁
液を、次いで、薬剤塗布後、保護被膜として５％の付着
重量で塗布した。

【０１６１】オーバーコート工程が終了した後、硫酸モ
ルヒネビーズを、次いで、オイドラギットRS 30Dとオイ
ドラギットＲＬ 30 Ｄの遅延剤混合物で、ＲＬに対する
ＲＳの比が90：10で５重量％の付着レベルでオーバーコ
ートした。このオイドラギットＲＳ 30 Ｄとオイドラギ
ットＲＬ 30 Ｄの混合物をタルク（粘着防止剤として含
有される）及びクエン酸トリエチル（可塑剤）と共に、
35℃の導入温度で、ウルスター・インサート中において
行なった。

【０１６２】遅延剤のオーバーコートがひとたび終了す
ると、硫酸モルヒネビーズはオパドライ・ラベンダーYS
-1-4729 を５重量％の付着レベルで最終オーバーコート
を行った。

【０１６３】最終膜被覆工程が終了した後に、硫酸モル
ヒネビーズは、紙を貼り合わせた皿の上で45℃で２日間
硬化させた。硬化終了後、ビーズは、30mgの硫酸モルヒ
ネの強度でゼラチンカプセル中に充填した。最終組成は
下記表１４に示す。

【０１６４】

【表１４】

【０１６５】次いで、実施例１１の試料について、溶解
性の安定性試験を、上記した硬化工程の後、室温、37℃
／80％ＲＨ、37℃乾燥及び50℃乾燥の加速化された条件
下で貯蔵した後、１カ月後、及び２カ月後に行った。結
果を下記表１５に示す。

【０１６６】

【表１５】

【０１６７】表１５に記載した結果は、硬化工程が、硫
酸モルヒネの溶解パターンを、試料を加速化された条件
下で貯蔵しても、安定化し、終点までの溶解速度を実質
的に一定に維持することを示している。

【０１６８】実施例１２放出制御塩酸ヒドロモルホン８mg製剤−アクリル系ポリ
マー被覆実施例１２は以下のように製造した。

【０１６９】１．薬剤配合：ヒドロモルホンビーズを、
塩酸ヒドロモルホンを水に溶解し、オパドライY-5-144
2、ライトピンク（カラーコン、ウエストポイント、ペ
ンシルバニア(Color on 、Westpoint 、PA) から市販さ
れている製造物、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、ポ
リエチレングリコール及びＤ＆ＣレッドＮo.30アルミニ
ウムレーキを含む）を加え、約１時間混合して20％w/w
の懸濁液を得た。この懸濁液を、次いで、ヌ・パリエル
18/20 メッシュのビーズ上にウルスター・インサートを
用いて噴霧した。

【０１７０】２．第一のオーバーコート：被覆したヒド
ロモルホンビーズは、次いで、オパドライ・ライト・ピ
ンクを５％ w/wの付着となるように、ウルスター・イン
サートを用いてオーバーコートした。このオーバーコー
トは保護被膜として適用した。

【０１７１】３．遅延剤被覆：第一のオーバーコートを
形成後、ヒドロモルホンビーズに、次いで、５重量％付
着するように、オイドラギットＲＳ 30 Ｄ及びオイドラ
ギットＲＬ 30 ＤのＲＳ対ＲＬの量が90：10の比となる
遅延剤被覆混合物を被覆した。クエン酸トリエチル（可
塑剤）及びタルク（抗粘着剤）もまた、オイドラギット
懸濁液に添加した。塗料懸濁液を塗布するのにウルスタ
ー・インサートを使用した。

【０１７２】４．第二のオーバーコート：遅延剤被覆が
終了した後、ヒドロモルホンビーズに最後のオーバーコ
ートとして、オパドライ・ライト・ピンクを５重量％の
付着となるように、ウルスター・インサートを用いて塗
布した。このオーバーコートもまた、保護被膜として適
用した。

【０１７３】５．硬化：最終オーバーコートが終了した
後、ヒドロモルホンビーズを45℃オーブン中で２日間硬
化させた。硬化したビーズは、次いで、ゼラチンカプセ
ル中に８mgのヒドロモルホン強度となるように充填し
た。実施例１２のビーズの完全な配合は下記表１６に記
載した。

【０１７４】

【表１６】

【０１７５】実施例１２のオイドラギット被覆ヒドロモ
ルホンビーズについて、溶解性の研究を初期及び２８日
後のそれぞれについて行った。結果を下記表１７に示
す。

【０１７６】

【表１７】

【０１７７】上記表１７に記載したオイドラギット被覆
ヒドロモルホンビーズの溶解性の研究は、初期の溶解性
が、試料を37℃／80％ＲＨの条件下に置いて行った溶解
性と同等であることを示している。

【０１７８】実施例１３実施例１３においては、１２人の患者について、単一の
投与量で６種の方法を無作為化した交錯試験（１週間で
ウオッシュアウト）を行い、速放性製剤の等しい投与量
で得られた結果と比較した。血液試料は血漿レベルを定
量するために、投与後、初期、0.25、 0.5、 0.75 、
１、1.5 、２、2.5 、３、3.5 、４、６、８、１０、１
２、１８、２４、３０、３６及び４８時間で採取した。
比較例１３Ａは８mgのヒドロモルホン速放性製剤（ジラ
ウジット(Dilaudid)４mg錠剤２錠、ノール(Knoll) 社か
ら市販）である。実施例１３は、８mg投与量の実施例１
２のカプセル封入ヒドロモルホンビーズである。

【０１７９】比較例１３Ａにより得られた結果を図３に
記載する。実施例１３により得られた結果を図４に記載
する。図５は、実施例１３の血漿レベルを比較例１３Ａ
の結果に対してプロットしたものを示す。実施例１３に
ついての結果を、さらに下記表１８に記載する。そのデ
ータは曲線（生物学的有用性；bioavailability ）の下
の面積、最大血漿濃度（Ｃ_max）及び最大血漿濃度に到
達するまでの時間（Ｔ_max）に関する。

【０１８０】

【表１８】

【０１８１】実施例１３について得られた結果は、投与
後１２時間目に、ヒドロモルホンの血液レベルが、500p
g/mlヒドロモルホンを超えるものであり、そして投与後
２４時間目の血漿レベルが十分に300pg/mlを超えてい
る。それ故、この生成物は１日１回の投与に適している
と考えられる。

【０１８２】実施例１４〜１５実施例１４〜１５において、１０人の対象に対し、単一
の投与量で４種の無作為化した交錯試験を行った。実施
例１４は、実施例１３のヒドロモルホンビーズ８mg−絶
食で試験し、実施例１５は、実施例１３のヒドロモルホ
ンビーズ８mg−食餌で試験した。比較例１４Ａにおい
て、８mgの速放性ヒドロモルホン（ジラウジッド(Dilau
did)４mg錠剤を２錠）を絶食した者に投与した。比較例
１５Ａにおいて、８mgの速放性ヒドロモルホン（ジラウ
ジッド(Dilaudid)４mg錠剤を２錠）を食事を与えた者に
投与した。

【０１８３】比較例１４Ａ及び比較例１５Ａの血漿レベ
ルを図６に記載し、実施例１４及び１５の血漿レベルは
図７に記載した。実施例１４〜１５及び比較例１４Ａ及
び１５Ａの結果はさらに表１９に記載した。これは、曲
線下の面積及び速放性のものと比較した吸収百分率（生
物学的有用性）、最大血漿濃度（Ｃ_max）、及び最大血
漿濃度に到達するまでの時間（Ｔ_max）についてのデー
タを提供する。

【０１８４】

【表１９】

【０１８５】実施例１４〜１５及び比較例１４Ａ及び１
５Ａにより得られる結果から確認できるように、速放性
錠剤及び実施例１４及び１５の放出制御ビーズの両者
共、食物の影響は殆んどなく、実施例１４及び１５の放
出制御ビーズの生物学的有用性が若干増大している。血
漿レベルからは、この製造物が１日１回の投与に適して
いることが、再度確認された。２４時間内に、この放出
制御生成物は600pg/mlに近い血漿レベルを与え、１２時
間では700pg/mlを超える血漿レベルを与えた。

【０１８６】実施例１６〜１７実施例１６〜１７において、定常状態で３種の交錯試験
を４日間行った。比較例１６Ａにおいては、対象に６時
間毎に速放性ヒドロモルホン（ジラウジッド４mg錠剤を
２錠）８mgを投与した。実施例１６では、実施例１５の
ヒドロモルホンビーズ８mgを１２時間毎に投与した。実
施例１７では、実施例１３のヒドロモルホンビーズ８mg
を２４時間毎に投与した。４日目に血液試料を採取し
た。

【０１８７】比較例１６Ａの血漿レベルに対する実施例
１６及び１７の血漿レベルを図８に記載した。比較例１
６Ａの谷のレベルに対する実施例１６及び１７の血漿レ
ベルを図９に記載した（実施例１７の値は図９において
２倍した）。実施例１６〜１７及び比較例１６Ａについ
ての結果をさらに表２０に記載した。それは、曲線下の
面積及び速放性のものと比較した吸収百分率（生物学的
有用性）、最大血漿濃度（Ｃ_max）、及び最大血漿濃度
に到達するまでの時間（Ｔ_max）についてのデータを提
供する。

【０１８８】

【表２０】

【０１８９】生物学的活性についての指標としての曲線
の下の面積(AUC) について、表２０に示されたデータか
ら、比較例１６Ａ及び実施例１６及び１７は全て、投与
間隔を超えて増加した、ほぼ等価のＡＵＣを有してお
り、全ての投与方法が生物学的に有用であることを示し
ていることが確認できる。

【０１９０】さらに、この研究において、２４時間毎に
８mg投与しただけの実施例１７は、この製剤が、ビーズ
の量を２倍にして、速放性製剤（６時間毎に４mg）によ
り投与されるヒドロモルホンと同量である、16mgの投与
量を１日に１回与えるならば、優れた２４時間の調合剤
を提供する。実施例１７について、図９に示した最少ま
たは谷の濃度は、この生成物が４mgの速放性製剤（６時
間毎に投与）と同等であろうし、それ故、これは優れた
１日１回の生成物を与えるであろうことを示している。

【０１９１】実施例１８放出制御硫酸モルヒネ30mg製剤−アクリル系ポリマー被
覆実施例１８は上記実施例と同様の方法で調製した。実施
例１８のビーズの完全な配合は、下記表２１に記載す
る。

【０１９２】

【表２１】

【０１９３】オイドラギットＲＳ 30 Ｄ対オイドラギッ
トＲＬ 30 Ｄの比は98：２である。最終オーバーコート
の終了後、モルヒネビーズを45℃のオーブンで２日間硬
化した。硬化ビーズを、次いで、ゼラチンカプセルに30
mgの強度で充填した。

【０１９４】最終生成物を、初期；室温で３カ月及び６
カ月貯蔵した後；及び加速化された貯蔵条件（40℃／75
％ＲＨ) で１カ月間、２カ月間及び３カ月間さらした後
に行った。結果を下記表２２に示す。

【０１９５】

【表２２】

【０１９６】表２２に記載した溶解度は、実施例１８の
ビーズが安定であることを示している。

【０１９７】二重盲検で単一投与量の交錯試験を、次い
で、１２人の対象に対し、実施例１８の投与製剤に関し
て、標準の市販されている放出制御硫酸モルヒネ錠剤
（比較例１８Ａ，ＭＳコンチン（商品名）、パーデュー
・フレデリック(Purdue Fredrick) 社製）に対して行っ
た。結果を表２３に示す。

【０１９８】

【表２３】

【０１９９】実施例１８から得られたデータから、生成
物は１日１回の投与に適していることがわかる。

【０２００】実施例１９〜２０実施例１９〜２０においては、硫酸モルヒネの配合量が
多いように製造された高配合基ビーズであり、それ故、
多い投与量が１日１回容易に投与できる。高配合ビーズ
は、グラット・ローター処理器(Glatt Rotor Processo
r) 中で粉末を層化することにより製造される。実施例
１９〜２０の製剤は、下記表２４に記載した。

【０２０１】

【表２４】

【０２０２】基ビーズが、実施例１８で使用された低配
合ビーズと比較して異なるので、より多くの、比較的溶
解性のオイドラギットＲＬが配合中に含有され、オイド
ラギット層とモルヒネ速放性層の間に余剰のＨＰＭＣ保
護被膜を設けることにより、安定性がさらに高められ
る。

【０２０３】69mgの投与用の配合を表２５に記載する。

【０２０４】

【表２５】

【０２０５】ビーズは、次いで、45℃のオーブン中で２
日間硬化し、その後、二つに分割した。第一の部分は硬
質ゼラチンカプセル中に60mgと等価の強度で充填し、第
二の部分は硬質ゼラチンカプセル中に30mgと等価の強度
で充填した。

【０２０６】二つの強度のカプセルについて、溶解度の
検討を行った。データは、溶解したモルヒネの百分率が
二つの強度とも同一であることを示している。安定性の
試験を60mgのカプセルについて行なった。60mgのカプセ
ルについての結果を下記表２６に記載する。

【０２０７】

【表２６】

【０２０８】次いで、生物学的有用性の試験を、30mg強
度のカプセル（実施例１９＝絶食、実施例２０＝食餌）
を30mgのＭＳコンチンと共に、絶食した（実施例１９
Ａ）を対照として使用して行なった。

【０２０９】結果を表２７に記載する。

【０２１０】

【表２７】

【０２１１】図１０は、実施例１９〜２０（共に食餌及
び絶食）の血漿レベルに対する比較例１９Ａにより得ら
れた血漿レベルを示すグラフである。得られたデータか
ら、製造物は１日１回投与に適していることが判る。

【０２１２】実施例２１放出制御アセトアミノフェン(APAP)錠剤を本発明に従
い、以下のようにして製造した。

【０２１３】第一に、速放性ＡＰＡＰ核を、コンパップ
・コースＬ(Compap coarse L) を圧縮することにより、
核が555.6mg の重量の錠剤として製造した。コンパップ
・コースＬは、約90％のＡＰＡＰ及び結合剤、崩壊剤及
び潤滑剤を含む薬学的グレードの賦形剤を含有し、マリ
ンクロット社 (Mallinckrodt、Inc.、St.Louis、MO)か
ら市販されている直接圧縮しうる材料である。ＡＰＡＰ
錠剤核は、約500mg のＡＰＡＰを含有する。コンパップ
・コースＬは、7/16″の円形の標準凹面蓋で平滑な成形
用具を備えた回転式錠剤圧縮機を用いて圧縮される。核
は理論重量が555.6mg 及び硬度が約８〜９Kpで圧縮され
る。

【０２１４】次に、上記の如く製造されたＡＰＡＰ錠剤
核は、以下のようにして本発明の放出制御型被覆で塗装
される。

【０２１５】おおよその量のオイドラギットＲＳ-30 Ｄ
及びオイドラギットＲＬ-30 Ｄを混合し、精製水を添加
する。精製水の量は、最終被覆懸濁液が固体ポリマー、
可塑剤及びタルクを約20％の濃度で有するように計算さ
れる。次いで、クエン酸トリエチルを添加し、１５分間
混合した。その後、タルクを加え、さらに15分間混合し
た。ＡＰＡＰ錠剤核の適当量をアクセラ・コータ・コー
ティング・パン(Accela Cota coat-ing pan)中に配合し
た。被覆懸濁液を、ポリマーの被覆が、錠剤当たり４％
の付着重量となるようになるまで、適当な噴霧装置（ス
プレー・ガン）を用いて噴霧した。

【０２１６】機能被膜の噴霧が終了した後、錠剤は、オ
パドライの膜被覆で噴霧される。この被覆は、機能性被
覆と同様の方法により噴霧される。

【０２１７】制御被覆ＡＰＡＰ錠剤に関する更なる情報
を、下記表２８に記載する。

【０２１８】

【表２８】

【０２１９】被覆工程が終了した後、機能性被覆錠剤
は、硬化トレイ中に排出され、室内において45℃で４８
時間硬化させた。硬化錠剤についての溶解性試験の結果
を下記表２９に示す。

【０２２０】

【表２９】

【０２２１】実施例２２実施例２２においては、放出制御アセトアミノフェン(A
PAP)錠剤を製造した。迅速な溶解を与えることが要求さ
れる場合には、オイドラギットＲＬ-30 Ｄの量を増加
し、オイドラギットＲＳ-30 Ｄの量を減少する。かくし
て、オイドラギットＲＬ-30 Ｄのみを含有し、オイドラ
ギットＲＳ-30 Ｄを含有しない放出制御型ＡＰＡＰ錠剤
を製造した。ＡＰＡＰ核は実施例４と同様にして製造し
た。次に、上記のように製造したＡＰＡＰ錠剤核を、以
下のようにして本発明の放出制型御被膜で被覆した：精
製水をオイドラギットＲＬ-30 Ｄに加えた。精製水の量
は、最終被覆懸濁液の濃度が、固体ポリマー、可塑剤及
びタルクで約20％となるように計算した。次いで、クエ
ン酸トリエチルを添加し、１５分間攪拌した。次いで、
タルクを添加し、１５分間攪拌した。適当量のＡＰＡＰ
錠剤核をアクセラ・コータ(Accela Cota) 塗装槽に添加
した。被覆懸濁液を、適当なスプレーガンから、ポリマ
ーが錠剤当たり４％の付着重量が得られるまで噴霧し
た。

【０２２２】機能性被覆の噴霧が終了した後、錠剤の粘
着を防止するために、錠剤にオパドライの被膜塗料を噴
霧した。この被覆は、機能性塗装と同様の方法で噴霧さ
せた。

【０２２３】放出制御型被覆ＡＰＡＰ錠剤に関する更な
る情報を下記表３０に記載する。

【０２２４】

【表３０】

【０２２５】塗布工程が終了後、機能性被覆錠剤を硬化
トレイに入れ、槽内で45℃の温度で４８時間硬化した。
被覆錠剤の溶解度試験を行い、下記表３１に記載したデ
ータを得た。

【０２２６】

【表３１】

【０２２７】上記した実施例は、排他的であることを意
味するものではない。本発明の多くの他の変形も、当業
者には自明であろうし、上記した請求の範囲内にあるこ
とが予期されるであろう。

【図面の簡単な説明】

以下の図面は、発明の実施態様を記載したものであり、
請求の範囲により包含される発明の範囲を限定すること
を意味しない。

【図１】本発明による硬化前の放出制御型被膜で被覆し
た医薬ビーズのスプリットスクリーン走査電子顕微鏡写
真図（ＳＥＭ）である。

【図２】本発明により硬化した後の図１に記載の被覆し
た医薬ビーズのスプリットスクリーン走査電子顕微鏡写
真図（ＳＥＭ）である。

【図３】比較例１３Ａの溶解結果を示すグラフである。

【図４】実施例５の溶解結果を示すグラフである。

【図５】実施例１３により得られた血漿レベルを比較例
１３Ａにおいて得られた血漿レベルに対して比較したグ
ラフである。

【図６】実施例１４Ａ及び１５Ａにおいて得られた血漿
レベルを示すグラフである。

【図７】実施例１４及び１５において得られた血漿レベ
ルを示すグラフである。

【図８】実施例１６及び１７において得られた血漿レベ
ルを比較例１６Ａにおいて得られた血漿レベルに対して
比較したグラフである。

【図９】実施例１６Ａにおいて得られた谷のレベルに対
する実施例１６及び１７において得られた結果をグラフ
で示すものである。

【図１０】実施例１９及び２０において得られた血漿レ
ベルを比較例１９Ａにおいて得られた血漿レベルに対し
て示したグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マークチェイシンアメリカ合衆国，07726 ニュージャージー州，マナラパン，ウエインコート３ (72)発明者フランクペデイアメリカ合衆国，10598 ニューヨーク州, ヨークタウンハイツ，ハイヤットストリート 2773

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効量の治療活性剤から成る固体基質か
ら成り、該固体基質は、被覆基質が胃液にさらされた場
合に該治療活性剤を制御して放出するように有効量の可
塑化されたアクリル系ポリマーの水性分散液で被覆され
ており、該被覆基質が、40℃、75％の相対湿度で少なく
とも１カ月の加速化された貯蔵条件下に置いた後に生体
外溶解を行った場合、貯蔵前に行った生体外での溶解と
比較して、放出される治療活性剤の総量の約20％よりも
多い量では、与えられた溶解時間の如何なる時点におい
ても変動せずに該治療活性剤の一定量を放出することを
より成る放出を放出制御型製剤。
【請求項２】該被覆が、少なくとも約１２時間の間、
該治療活性剤の有効な血液レベルを与えるに充分な量で
あり、該被覆基質が、生体外の溶解試験において、40℃
の温度及び75％の相対湿度で少なくとも１カ月の加速化
された貯蔵条件にさらされた後の溶解パターンと比較し
た場合に、該加速化された条件にさらされる前の溶解パ
ターンに対し、如何なる時点においても放出される総活
性剤の約15％よりも広くはないバンド領域を与える請求
項１記載の製剤。
【請求項３】該被覆中の個々のアクリル系ポリマー粒
子が合体し、該バンド領域が得られるまで雰囲気液体に
さらされた場合に、該活性剤の放出を徐々に遅くするよ
うに、可塑化されたアクリル系ポリマーの水性分散液の
ガラス転移点よりも高い温度で該被覆基質を硬化させる
ことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】製剤を経口投与した場合に、所望の治療
効果を与えるに充分な量の全身的に活性な治療剤を含有
する基質から成り、該基質が約２％〜約25％の付着重量
で可塑化されたアクリル系ポリマーの水性分散液で被覆
されており、該被覆がＵＳＰのパドル法で37℃において
900ml の水性緩衝液（ｐＨが1.6 〜7.2 の間）により10
0 ｒｐｍで測定した場合、１時間後に約12.5％〜約42.5
％（重量）の活性剤を放出し、２時間後に約25％〜約55
％（重量）の活性剤を放出し、４時間後に約45％〜約75
％（重量）の活性剤を放出し、８時間後に約55％〜約85
％（重量）の活性剤を放出し、該被覆基質が、40℃／75
％相対湿度で少なくとも１カ月の加速化された貯蔵条件
に置いた後に生体外溶解を行った場合、貯蔵前に行った
生体外での溶解と比較して、放出される治療活性剤の総
量の約20％よりも多い量では、与えられた溶解時間の如
何なる時点においても変動せずに該治療活性剤の量を放
出することより成る固体の放出を制御する経口投与製
剤。
【請求項５】経口投与した場合、少なくとも２４時
間、治療に有効な血液レベルを与える請求項１〜４のい
ずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】該基質が約２％〜約25％の付着重量で被
覆された請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】該治療活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛
剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸製剤、制吐剤、抗てん
かん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去啖剤、抗喘息剤、ホル
モン剤、利尿剤、抗降圧剤、抗高血圧薬、気管支拡張
剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗痔疾剤、ステロイド
剤、睡眠剤、向精神剤、下痢止め剤、粘液溶解剤、鎮痛
剤、うっ血除去剤、緩下剤、ビタミン剤及び興奮剤から
成る群より選ばれたものである請求項１〜６のいずれか
１項に記載の製剤。
【請求項８】該基質は医薬的に許容可能なビーズであ
り、複数の上記の被覆が硬化されたビーズが、水性溶液
に接触した場合に、有効量に放出を制御した薬量を与え
るに充分な量がカプセル中に入れられて成る請求項１〜
７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】該基質が錠剤の核である請求項１〜８の
いずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】該治療活性剤が、ヒドロモルホン、オ
キシコドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、
メペリジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、
ジヒドロモルヒネ、ブプレノルフィン、それらの何れか
の塩、及びそれらの何れかの混合物から成る群より選ば
れたオピオイド鎮痛剤である請求項１〜８のいずれか１
項に記載の製剤。
【請求項１１】該被膜が、約２４〜約４８時間の間、
硬化される請求項３記載の製剤。
【請求項１２】該被膜が、さらに、上述の硬化された
被覆基質からの該治療活性剤の放出速度を調節するのに
有効な量の透過性を増大させる化合物から成る請求項１
〜１１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】該透過性を増大させる化合物が、遊離
ラジカル重合が可能なモノエチレン性不飽和第４級アン
モニウム化合物である請求項１〜１１のいずれか１項に
記載の製剤。
【請求項１４】該被覆基質が、上記の全身的に活性な
治療剤の放出を調節する該被膜を通る少なくとも一つの
通路を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】 40℃の温度で75％の相対湿度の加速化
された貯蔵条件で３カ月間さらした後にも、変化せずに
該活性剤の安定した溶解を提供するものである請求項１
〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】製剤中に含有される該活性剤の量の一
部が該基質の被膜中に導入される請求項４，５，７又は
１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】 40℃の温度で75％の相対湿度で少なく
とも１カ月間の加速化された貯蔵条件にさらした後の溶
解パターンを、上述の加速化された条件にさらす前の溶
解パターンと比較した場合に、バンド領域が約10％以上
は変化しないことを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項１８】 40℃の温度で75％の相対湿度で少なく
とも１カ月間の加速化された貯蔵条件にさらした後の溶
解パターンを、上述の加速化された条件にさらす前の溶
解パターンと比較した場合に、バンド領域が約７％以上
は変化しないことを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項１９】請求項１〜１８に記載の経口型の固体
の製剤を経口投与することから成るヒトの患者を治療す
る方法。
【請求項２０】使用環境下において所望の効果を与え
るのに十分な量の活性剤を含有する基質から成り、該活
性剤は、局所活性治療剤、消毒剤、清浄剤、芳香剤、肥
料、消臭剤、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、殺虫剤、
除草剤、殺菌剤、及び植物成長刺激剤から成る群より選
択され、該基質は、該製剤が周囲の液体にさらされた場
合に、該活性剤の放出を抑制するのに十分な量の可塑化
されたアクリル系ポリマーの水性分散液で被覆されてお
り、該被覆基質は、加速化された貯蔵条件にさらした後
にも変化しない該活性剤の安定した溶解性を与える硬化
の終点に到達するまで、少なくとも２４時間、可塑化さ
れたアクリル系ポリマーの水性分散液のガラス転移温度
よりも高い温度で硬化され、上述の終点は、硬化直後の製剤の溶解パターンと、37℃
の温度で、80％の相対湿度で少なくとも１カ月の加速化
された貯蔵条件にさらした後の製剤の溶解パターンとを
比較することにより決定されることから成る放出制御型
製剤。
【請求項２１】該基質が約２〜約50％の付着重量で被
覆されている請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】該局所活性治療剤が、抗菌剤、抗生物
質、抗ウィルス剤、呼吸新鮮剤、鎮咳剤、抗カリエス
剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、防腐剤、抗炎症剤、ホルモン
性剤、抗斑剤、酸性度減少剤、及び歯脱感作剤から成る
群より選択される請求項２０記載の製剤。
【請求項２３】該基質が錠剤の核である請求項２０記
載の製剤。
【請求項２４】該被膜が、約２４〜約４８時間の間、
硬化される請求項２０記載の製剤。
【請求項２５】該被膜が、さらに、上述の硬化された
被覆基質からの該治療活性剤の放出速度を調節するのに
有効な量の透過性を増大させる化合物から成る請求項２
０記載の製剤。
【請求項２６】該透過性を増大させる化合物が、遊離
ラジカル重合が可能なモノエチレン性不飽和第４級アン
モニウム化合物である請求項２５記載の製剤。
【請求項２７】約１２〜約２４時間の間、患者に治療
に有効な血液レベルを与えるのに十分な量の治療活性剤
から成る固体基質を調製し、該被覆基質を雰囲気液体にさらした場合に、該活性剤の
所定の制御された放出が得られるように、該基質を、可
塑化されたエチルセルロースの水性分散液の十分な量で
被覆し、そして該被覆基質を、加速化された貯蔵条件に
さらした後にも変化しない該活性剤の安定した溶解性を
与える硬化の終点に到達するまで、少なくとも２４時
間、可塑化されたアクリル系ポリマーの水性分散液のガ
ラス転移温度よりも高い温度で硬化させ、上述の終点は、硬化直後の製剤の溶解パターンと、37℃
の温度で、80％の相対湿度で少なくとも１カ月の加速化
された貯蔵条件にさらした後の製剤の溶解プロフィール
とを比較することにより決定され、そして該硬化された
被覆基質から成る経口型固体の投与製剤を患者に投与し
て、それにより約１２〜約２４時間の間、所望の治療効
果を得ることから成る所定の時間の間、治療活性剤の有
効な血液レベルを与える、放出を制御する経口型の固体
の投与製剤で患者を治療する方法。
【請求項２８】活性剤から成る固体基質を調製し、該被覆基質を雰囲気液体にさらした場合に、該活性剤の
所定の放出制御が得られるように、該基質を、可塑化さ
れたアクリル系ポリマーの水性分散液の十分な量で被覆
し、そして該被覆基質を、加速化された貯蔵条件にさら
した後にも変化しない該活性剤の安定した溶解性を与え
る硬化の終点に到達するまで、少なくとも２４時間、可
塑化されたアクリル系ポリマーの水性分散液のガラス転
移温度よりも高い温度で該被覆基質を硬化させ、上述の終点は、硬化直後の製剤の溶解パターンと、37℃
の温度で、80％の相対湿度で少なくとも１カ月の加速化
された貯蔵条件にさらした後の製剤の溶解パターンとを
比較することにより決定されることから成る活性剤の放
出を制御する製剤を得る方法。
【請求項２９】該活性剤が、全身的に活性な治療剤、
局所活性治療剤、消毒剤、清浄剤、芳香剤、肥料、消臭
剤、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、殺虫剤、除草剤、
殺菌剤、及び植物成長刺激剤から成る群より選択される
請求項２８記載の方法。
【請求項３０】該局所活性治療剤が、抗菌剤、抗生物
質、抗ウィルス剤、呼吸新鮮剤、鎮咳剤、抗カリエス
剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、防腐剤、抗炎症剤、ホルモン
性剤、抗斑剤、酸性度減少剤、及び歯脱感作剤から成る
群より選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】該基質が医薬的に許容可能な不活性ビ
ーズから成り、さらに、該不活性ビーズの表面に該治療
活性剤を被覆し、そして硬化被覆ビーズの十分な量をカ
プセル中に入れて該経口投与製剤を調製することから成
ることを特徴とする請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３２】さらに、経口投与用の該基質が、該治
療活性剤を錠剤中に導入することにより調製されること
から成る請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３３】該被覆基質が、該終点に到達するま
で、約２４〜約４８時間の間、硬化される請求項２７又
は２８記載の方法。
【請求項３４】約２％〜約25％の付着重量で該基質が
被覆されて成る請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３５】該活性剤が、抗ヒスタミン剤、鎮痛
剤、非ステロイド抗炎症剤、胃腸製剤、制吐剤、抗てん
かん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去啖剤、抗喘息剤、ホル
モン剤、利尿剤、抗降圧剤、抗高血圧薬、気管支拡張
剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗痔疾剤、ステロイド
剤、睡眠剤、向精神剤、下痢止め剤、粘液溶解剤、鎮痛
剤、うっ血除去剤、緩下剤、ビタミン剤及び興奮剤から
成る群より選ばれたものである請求項２７又は２８記載
の方法。
【請求項３６】該活性剤が、ヒドロモルホン、オキシ
コドン、モルヒネ、レボルファノール、メタドン、メペ
リジン、ヘロイン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒ
ドロモルフィネ、ブプレノルフィン、それらの何れかの
塩、及びそれらの何れかの混合物から成る群より選ばれ
たオピオイド鎮痛剤である請求項２７又は２８記載の方
法。
【請求項３７】少なくとも約２４時間、該活性剤を放
出する請求項２７又は３６記載の方法。
【請求項３８】さらに、透過性を増大させる化合物を
アクリル系ポリマーの水性分散液中に、上述の硬化され
た被覆基質からの該治療活性剤の放出速度を調節するの
に有効な量で導入することから成る請求項２７又は２８
記載の方法。
【請求項３９】該アクリル系ポリマーが、アンモニウ
ム基を有するアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エ
ステルの（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比が
約１：20〜約１：40である共重合体の混合物から成る請
求項１〜３２記載の製剤。
【請求項４０】該アクリル系ポリマーが、アンモニウ
ム基を有するアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エ
ステルの（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比が
約１：20である第一の共重合体及びアンモニウム基を有
するアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの
（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比が約１：40
である第二の共重合体の混合物から成り、該第一の共重
合体の該第二の共重合体に対する比が約０：100 〜約10
0 ：０である請求項１〜３２記載の製剤。
【請求項４１】該アクリル系ポリマーが、アクリル酸
のエステル、メタクリル酸のエステル、アクリル酸のア
ルキルエステル、メタクリル酸のアルキルエステル、及
び前記の何れかの混合物から成る群より選ばれるモノマ
ーから成る請求項１〜３２記載の製剤。