ES2154252T3 - Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas. - Google Patents

Inhibicion de quinasa p38 utilizando difenil-ureas simetricas y asimetricas.

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ES2154252T3 ES98964221T ES98964221T ES2154252T3 ES 2154252 T3 ES2154252 T3 ES 2154252T3 ES 98964221 T ES98964221 T ES 98964221T ES 98964221 T ES98964221 T ES 98964221T ES 2154252 T3 ES2154252 T3 ES 2154252T3
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Timothy Bruno Lowinger
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Abstract

Un método de tratamiento de una enfermedad, distinta del cáncer, mediada por P-38 que comprende administrar un compuesto de fórmula I **fórmula** en la cual A es **fórmula** B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, sustituido o no sustituido, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,en la cual si B está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y Wn donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, alquilo C1-C10, alquenilo C1-10, alcoxiC1-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-10 sustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-heteroarilo C4-C23 sustituido y Q-Ar; en la cual, si W es un grupo sustituido, estásustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7 R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7 C(O)R7, -NR7 C(O)OR7 y halógeno hasta per-halo; en la cual cada R7se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, hetarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta perhalosustituido, alquenilo C2-10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y hetarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, en la cual Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR7 C(O)NR7R7'' -, -NR7 C(O)-, -C(O)NR7-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-,m = 1-3, y X a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que no está sustituida o esta sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Zn1, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-NR7, -COR7, -NO2, -OR7, -SR7,-NR7R7,-NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, hetarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; donde el o los sustituyentes de Z se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, R3'', R4'', R5'' se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-10, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi C1-10, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhaloalcoxi, halógeno; NO2 o NH2; R6'' es H, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, -NHCOR1; -NR1 COR1; NO2; **fómula** uno de R4'', R5'' oR6'' puede ser -X-Y, o 2 sustituyentes R4'' -R6'' adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-10, acanoílo C1-10, arilo C6-12, hetarilo C5-12 o aralquilo C6-12; R1 es alquilo C1-10 sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; X es-CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)-, o -O-; y X es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo; Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, halógeno, OH, -SCH3 o NO2 o, cuando Y es fenilo, con **fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Inhibición de la quinasa p38 utilizando difenil-ureas simétricas y asimétricas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
Antecedentes de la invención
Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citoquinas pro-inflamatorias y las proteasas degradantes de tejidos. Recientemente, se ha descrito una familia de quinasas que es instrumental en el control de la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas efectoras.
La familia de las proteína-quinasas activadas por mitógenos (MAP) está constituida por una serie de serina/treonina-quinasas dirigidas por prolina estructuralmente afines que son activadas o bien por factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNF\alpha o estrés (p38, JNK). Las quinasas MAP son responsables de la activación de una gran diversidad de factores de transcripción y proteínas implicados en el control transcripcional de la producción de citoquinas. Un par de nuevas proteína-quinasas implicadas en la regulación de la síntesis de citoquinas ha sido descrito recientemente por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al., Nature 1994, 372, 739). Estas enzimas se aislaron basándose en su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados CSAIDs (fármacos anti-inflamatorios supresores de citoquinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs, piridinilimidazoles bicíclicos, tienen actividad inhibidora de las citoquinas tanto in vitro como in vivo. Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de fijación de CSAID 1 y 2) han sido clonadas y expresadas. Se ha comunicado también un homólogo murino para CSBP-2, p38 (Han et al. Science 1994, 265, 808).
Estudios iniciales sugirieron que los CSAIDs funcionan por interferir con los sucesos de traducción de m-RNA durante la biosíntesis de las citoquinas. Se ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citoquinas (v.g., TNF\alpha, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo.
Estudios clínicos han relacionado la producción y/o señalización de TNF\alpha con varias enfermedades que incluyen artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians, Londres 1996, 30, 344). Adicionalmente, niveles excesivos de TNF\alpha han sido implicados en una gran diversidad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, que incluyen fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), sepsis gram-negativa (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature 1987, 330, 362; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias intestinales (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) con inclusión de la enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades alérgicas respiratorias (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), pneumoconiosis de los mineros del carbón (Born et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 111, 917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) con inclusión de malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), lesión subsiguiente a enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), ateroesclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 241; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) con inclusión de desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126), con inclusión de complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación empeorada de las heridas en la inflamación o infección y el cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNF\alpha han sido relacionados también con las reacciones de rechazo inverso (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) con inclusión de lesión de reperfusión por isquemia (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos con inclusión de los de riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjertos de pulmón (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) con inclusión de rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a reemplazamiento total de la cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNF\alpha ha sido relacionado también con enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) con inclusión de tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 204), infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina afín a Shiga resultantes de la infección por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección meningocócica (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus de la gripe (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), virus Sendai (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21, Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de TNF\alpha, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.
Se cree que varias enfermedades están mediadas por actividad excesiva o indeseable de metaloproteasas destructoras de la matriz (MMP) o por un desequilibrio en la relación de las MMPs a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs). Estas enfermedades incluyen osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al. Biochim. Bio-phys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1997, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis de tumores (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria debida a rotura de la placa ateroesclerótica (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154), enfermedad aneurismal aórtica (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), regulación de la natalidad (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólisis bulosa distrófica (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), pérdida degenerativa de cartílago subsiguiente a lesión traumática de articulaciones, osteopenias mediadas por actividad de MMP, enfermedad de la articulación tempero-mandibular, y enfermedades desmielinantes del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).
Dado que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.
Los inhibidores de p38 son activos en modelos animales de producción de TNF\alpha, con inclusión de un modelo de lipopolisacárido (LPS) murino de producción de TNF\alpha. Los inhibidores de p38 son activos en varios modelos estándar animales de enfermedades inflamatorias, con inclusión de edema inducido por carragenano en la zarpa de la rata, edema inducido por ácido araquidónico en la zarpa de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción de huesos largos en la rata fetal, artritis inducida por colágeno tipo II en los murinos, y artritis inducida por adyuvante de Freund en la rata. Así, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más de las citoquinas y/o enzimas proteolíticas mencionadas anteriormente.
La necesidad de nuevas terapias es esencialmente importante en el caso de las enfermedades artríticas. El efecto incapacitante primario de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago articular y por consiguiente de la función normal de la articulación. Ningún agente farmacéutico comercializado es capaz de prevenir o ralentizar esta pérdida de cartílago, aunque se han administrado fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) para controlar el dolor y el hinchamiento. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de la función de la articulación que puede tratarse únicamente por cirugía de reemplazamiento de la articulación. Los inhibidores de p38 detendrán o invertirán la progresión de la pérdida de cartílago y obviarán o retardarán la intervención quirúrgica.
Han aparecido varias patentes que reivindican poliarilimidazoles y/o compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. documento WO 95/07922, Adams et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Se ha consignado que los arilimidazoles se complejan con la forma férrica del citocromo P450_{cam} (Harris et al. Mol. Eng. 1995, 5, 143) y las referencias citadas en dicho lugar), causando la preocupación de que estos compuestos puedan exhibir toxicidad relacionada con la estructura (Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 339). Por consiguiente, persiste la necesidad de inhibidores de p38 mejorados.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos, descritos generalmente como aril-ureas, con inclusión de análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben los sucesos mediados por p38 e inhiben por tanto la producción de citoquinas (tales como TNF\alpha, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3). La invención proporciona también un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por citoquinas en humanos o mamíferos, en el cual la citoquina es una cuya producción se ve afectada por p38. Ejemplos de tales citoquinas incluyen, pero sin carácter limitante, TNF\alpha, IL-1 e IL-8. La invención proporciona también un método de tratamiento de un estado de enfermedad mediado por proteasas en humanos o mamíferos, en el cual la proteasa es una cuya producción se ve afectada por p38. Ejemplos de tales proteasas incluyen, pero sin carácter limitante, colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3).
De acuerdo con ello, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis gram-negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades intestinales inflamatorias con inclusión de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de Jarisch-Herxheimr, asma, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades alérgicas respiratorias, silicosis, pneumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante inflamación aguda, hepatitis alcohólica grave, malaria con inclusión de malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardiaca congestiva, lesión subsiguiente a enfermedad cardiaca, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple con inclusión de desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple, cáncer avanzado, enfermedades malignas linfoides, metástasis de tumores, pancreatitis, con inclusión de complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda, curación deteriorada de las heridas en infección, inflamación y cáncer, enfermedades periodontales, ulceración corneal, proteinuria, síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación, toxicidad subsiguiente a la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones de rechazo inverso con inclusión de lesión de reperfusión por isquemia y rechazos de aloinjertos con inclusión de rechazos de aloinjertos de riñón, hígado, corazón y piel, rechazo de aloinjertos de pulmón con inclusión de rechazo crónico de aloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante) así como complicaciones debidas a reemplazamiento total de la cadera, y enfermedades infecciosas con inclusión de tuberculosis, infección de Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina afín a Shiga resultante de la infección de E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos descritos generalmente como aril-ureas, con inclusión de análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben el camino de p38. La invención proporciona también un método para tratamiento de estados de enfermedad mediados por p38 en humanos o mamíferos, v.g., estados de enfermedad mediados por una o más citoquinas o enzimas proteolíticas producidas y/o activadas por un proceso mediado por p38. Así pues, la invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I
1
en la cual
A es
2
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido hasta tricíclico que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y W_{n}, en donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1-}C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-}C_{10}, arilo C_{6-}C_{14}, alcarilo C_{7-}C_{24}, heteroarilo C_{3-}C_{13}, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23}, alquilo C_{1-}C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-10} sustituido, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido y QAr;
en donde, si W es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7} y halógeno hasta per-halo;
en donde cada R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-}C_{10}, arilo C_{6-}C_{14}, hetarilo C_{3-}C_{13}, alcarilo C_{7-}C_{24}, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23}, hasta alquilo C_{1-}C_{10} per-halosustituido, hasta alquenilo C_{2-10} per-halosustituido, hasta arilo C_{6-}C_{14} per-halosustituido y hasta hetarilo C_{3-}C_{13} per-halosustituido,
en donde Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{7}C(O)NR^{7}R^{7'}-, -NR^{7}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-NR^{7}, -C(O)R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1-}C_{10}, cicloalquilo C_{3-}C_{10}, arilo C_{6-}C_{14}, hetarilo C_{3-}C_{13}, alcarilo C_{7-}C_{24}, alk-heteroarilo C_{4-}C_{23}, alquilo C_{1-}C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3-10} sustituido, alcarilo C_{7-}C_{24} sustituido y alk-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido; en donde los uno o más sustituyentes de Z se selecciona(n) del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7},
R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-}C_{10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta per- {}\hskip0.8cm halo, alcoxi C_{3-}C_{10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhaloalcoxi, halógeno; NO_{2} o NH_{2};
R^{6'}
es H, alquilo C_{1-}C_{10}, alcoxi C_{1-10}, -NHCOR^{1}; - NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
3
\quad
uno de R^{4'}, R^{5'}, R^{6'} puede ser -X-Y,
\quad
o 2 R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
R^{1}
es alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
X
es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; y
X
es adicionalmente un enlace simple donde Y es piridilo;
Y
es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, sustituido cada uno opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con
4
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad distinta del cáncer, mediada por la quinasa p38.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I son de fórmula Ia
5
en la cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxilo o con halógeno, hasta perhalo; arilo C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1-10} o halógeno, hetarilo C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno; NO_{2}, SO_{2}F o -SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
6
R'
es alquilo C_{1-10};
2 R^{3}-R^{6} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12}, aralquilo C_{6-12}, alcarilo C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en el cual R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10}; sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} pueden ser X-Y
R^{1}
es alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
p
es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
X
es -CH_{2}, -S-, N(CH_{3})-, -NHC(O), CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; e
Y
es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, sustituido cada uno opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2} o, donde Y es fenilo, con
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
con la salvedad de que si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H.
En la fórmula I, grupos hetarilo adecuados B incluyen, pero sin carácter limitante, anillos o sistemas de anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, v.g., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar reemplazados con átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo opcionalmente sustituidos, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metilfenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo adecuados y porciones alquilo de grupos, v.g., alcoxi, etc. a todo lo largo de la memoria descriptiva incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "C_{4} cicloalquilo" incluye grupos ciclopropilo así como grupos ciclobutilo sustituidos con metilo. El término "cicloalquilo" incluye también grupos heterocíclicos saturados.
Grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde una sola hasta per-sustitución (es decir todos los átomos H en un grupo reemplazados por un átomo de halógeno) donde un grupo alquilo está sustituido con halógeno, siendo también posible sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquéllos en los cuales R^{3} es H, halógeno o alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F, -SO_{2}CHF_{2}; o -SO_{2}CF_{3}; R^{4} es H, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2}; R^{5} es H, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; R^{6} es H, hidroxi, alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi, tiofeno, pirrol o pirrol sustituido con metilo
8
Preferiblemente, R^{3} es Cl, F, alquilo C_{4-5}-ramificado, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
9
Más preferiblemente, R^{3} es t-butilo o CF_{3} y R^{6} es -OCH_{3}. Preferiblemente, R^{4'} es alquilo C_{1-10} o halógeno; R^{5'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3}, -N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
10
La invención se refiere también a compuestos per se, de fórmula II
11
en la cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo, alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi o halógeno, hasta perhalo; NO_{2}, SO_{2}F o -SO_{2}-CH_{p}X^{a}_{3-p}, alcoxi C_{1-10}; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; arilo C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno, hetarilo C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
12
R'
es alquilo C_{1-10};
2 R^{3}-R^{6} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, C_{5-12}-hetarilo, C_{6-12}-aralquilo, alcarilo C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3}-COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en los cuales R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10}; alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhaloalcoxi,
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; NO_{2} o NH_{2};
R^{6'}
es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOOR^{1}, -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
13
2 R^{4'} y R^{6'} adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos;
R^{1}
es alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
p
es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
con las salvedades de que
(a) si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H, y
(b) que R^{6} es fenilo sustituido con alcoxi o halógeno, alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H, -OR'CONHR^{1},
14
furiloxi o -N(SO_{2}R^{1})_{2};
o R^{6'} es
15
y (c) si R^{6} es fenilo sustituido con alcoxi o halógeno, los compuestos tienen un pKa mayor que 10, v.g., mayor que 12, preferiblemente mayor que 15.
5-terc-Butilfenil-ureas preferidas son
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)- dionil)metil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-fenilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tienil)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
y
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-piridinil)-metilfenil)urea.
5-Trifluorometilfenil-ureas preferidas son
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)-urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxi-3,5-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea; y
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metilaminocarbonil)feniloxi)fenil)-urea.
5-Sulfonilfenil-ureas preferidas son
N-(5-fluorosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea; y
N-(5-(trifluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea.
2-Naftil-ureas preferidas son
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)fenil)-urea; y
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea.
Otras ureas preferidas son
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(fenil)urea; y
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea.
La presente invención está dirigida también a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, con inclusión de amonio alifático y aromático sustituido, y cationes amonio cuaternario, tales como los que proceden de la protonación o peralquilación de tri-etilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, (DMAP), 1,4-diazabiciclo-[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Varios de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas y ópticamente activas. Métodos de separación de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la fórmula I que poseen actividad inhibidora de la quinasa p38.
Métodos preparativos generales
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materias primas que están disponibles comercialmente. Sin embargo, los métodos preparativos generales siguientes se presentan para facilitar a una persona con experiencia en la técnica la síntesis de estos compuestos, presentándose ejemplos particulares más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos prácticos.
Esquema I
Reducción de Nitroarilos a Aril-Aminas
16
Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrófila utilizando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos pueden elaborarse ulteriormente antes de la reducción. Así, los nitroarilos sustituidos con
17
grupos lábiles potenciales (v.g. F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución por tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el Esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema II).
Esquema II
Sustitución Aromática Nucleófila Seleccionada utilizando Nitroarilos 
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18 
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Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones cruzadas de acoplamiento mediadas por metales de transición. Por ejemplo, los electrófilos nitroarílicos, tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones cruzadas de acoplamiento mediadas por paladio con nucleófilos arílicos, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ilustradas más adelante), arilestaños (reacciones de Stille) o arilcincs (reacción de Negishi) para proporcionar el biarilo (5).
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19 
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Nitroarilos o anilinas pueden convertirse en el cloruro de arenosulfonilo correspondiente (7) por tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro tal como KF proporciona luego el fluoruro de sulfonilo (8). La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimetilsilil-trifluorometano en presencia de una fuente de fluoruro, tal como difluorotrimetilsiliconato de tris(dimetilamino)sulfonio (TASF) conduce a la trifluorometilsulfona correspondiente (9). Alternativamente, el cloruro de sulfonilo 7 puede reducirse al arenotiol (10), por ejemplo con amalgama de cinc. La reacción del tiol 10 con CHClF_{2} en presencia de una base da el difluorometil-mercaptano (11), que puede oxidarse a la sulfona (12) con cualquiera de una diversidad de oxidantes, con inclusión de CrO_{3}-anhídrido acético (Sedova et al. Zh. Org. Khim. 1970, 6, 568).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
Métodos Seleccionados de Síntesis de Aril-Sulfonas Fluoradas
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Como se muestra en el Esquema IV, la formación de ureas asimétricas puede implicar la reacción de un aril-isocianato (14) con una aril-amina (13). El heteroaril-isocianato puede sintetizarse a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede derivarse también de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de acilo o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida por transposición proporciona el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (17) puede someterse también a transposiciones de tipo Curtius utilizando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo similar.
Esquema IV
Métodos Seleccionados de Formación de Ureas Asimétricas
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Por último, las ureas pueden manipularse adicionalmente utilizando métodos familiares para los expertos en la técnica.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, o por vías vaginal, rectal o sublingual en formulaciones de dosificación unitaria. La expresión "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o aplicación transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos no tóxicos y farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegradores, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglomerantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por consiguiente una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar también en forma sólida que se libera rápidamente.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Pueden utilizarse también suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenooxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Polvos dispersables y de gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden encontrarse también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones aceitosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete(arachis oil), aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete (peanut oil), o en un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo acera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los arriba indicados, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía transdérmica utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO94/04157, 3 de marzo del 94). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes mejoradores de la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante se puede formular siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Adicionalmente, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I puede formularse en una loción o pomada.
Disolventes adecuados para procesamiento de sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Disolventes adecuados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Materiales adecuados mejoradores de la penetración para sistema de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes tales como etanol, propilen-glicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos tales como metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil o monogliceril-ésteres de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Agentes mejoradores de la penetración adicionales incluyen derivados fosfatídicos tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbida y dietilenglicol-monoetil-éter. Formulaciones mejoradoras de la penetración adecuadas pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatídicos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Materiales aglomerantes adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También pueden utilizarse éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de matriz. Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen-glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por consiguiente se fundirá en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen-glicoles.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta memoria para los compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria de administración por inyección, con inclusión de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre 1 y 4 veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Será apreciado por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran productos terapéuticos. Se comprenderá también, sin embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente dado depende de una diversidad de factores, con inclusión de la actividad específica del compuesto administrado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado en general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la afección sometida a terapia, etc. Será apreciado adicionalmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dada durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando ensayos convencionales de curso de tratamiento.
Los compuestos de la Figura I pueden producirse a partir de compuestos conocidos (o a partir de materias primas que, a su vez, pueden producirse a partir de compuestos conocidos), v.g., por los métodos preparativos generales expuestos anteriormente. La actividad de un compuesto dado para inhibir la quinasa raf puede ensayarse rutinariamente, v.g., de acuerdo con procedimientos expuestos más adelante. Los ejemplos siguientes se dan únicamente para propósitos ilustrativos y no deben entenderse, ni deben interpretarse como limitantes en la invención en modo alguno.
La descripción total de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante se incorporan por la presente por referencia, con inclusión de la solicitud provisional número de serie y número de expediente de agente Bayer 10-V1, presentada el 22 de diciembre de 1997 como número de serie 08/995.749, y convertida el 22 de diciembre de 1998.
Los ejemplos siguientes se dan únicamente para propósitos ilustrativos y no deben contemplarse ni deben interpretarse como limitantes de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles se trasfirieron mediante jeringuilla o cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de tapones de caucho. A no ser que se indique otra cosa, la expresión "concentración a presión reducida" hace referencia al uso de un evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas las temperaturas se consignan en grados Celsius (ºC) sin corregir. A no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes se expresan en peso.
Se utilizaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificación ulterior. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó utilizando placas de 250 \mum de gel de sílice 60A F-254 pre-recubiertas y con respaldo de vidrio. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución en etanol ácido de 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía súbita) se realizó utilizando gel de sílice EM Science® de mallas
230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático de Mettler FP66 y están sin corregir. Los espectros infrarrojos según la transformada de Fourier se obtuvieron utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 Galaxy Series. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) del protón (^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric GM-Omega 300 (300 MHz) empleando como estándar Me_{4}Si (d 0,00) o disolvente protonizado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49). Los espectros NMR del carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como estándar. Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron o bien como espectros de masas con impacto de electrones (EI) o como espectros de masas con bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los efectos de masas con impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una sonda de Ionización Química por Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La iniciación con impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70 eV y una corriente de atrapamiento de 300 \muA. Los espectros de masas con ion secundario cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo de átomos rápidos se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas por ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un equipo Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano o amoníaco como el gas reactivo (1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr). La sonda de iniciación química con deserción de inserción directa (DCI) (Vacumetrics Inc.) se aumentó rápidamente desde 0 a 1,5 amps en 10 s y se mantuvo a 10 amps hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (\sim 1-2 min). Los espectros se escanearon desde 50 a 800 amu a 2 s por escaneo. Los espectros de masas con pulverización electrónica HPLC (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un aparato Hewlett Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas de atrapamiento iónico Finnigan LCQ con ionización por pulverización electrónica. Los espectros se escanearon desde 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de cromatografía de gases-masas de iones selectivos (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (recubrimiento 0,33 mM, 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis elementales fueron realizados por Roberson Microlit Labs.
Madison NJ.
Todos los compuestos exhibían espectros NMR, LRMS y o bien análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.
Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH ácido acético
anh anhidro
BOC terc-butoxicarbonilo
conc concentrado
desc descomposición
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil-azida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol (100%)
Et_{2}O dietil-éter
Et_{3}N trietilamina
m-CPDA ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH metanol
pet. Éter éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
THF Tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
Tf trifluorometanosulfonilo
A. Métodos Generales para Síntesis de Anilinas Sustituidas A1. Síntesis de 2,5-Dioxopirrolidinilanilinas
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Paso 1
4-terc-Butil-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-2-nitrobenceno
A una solución de 4-terc-butil-2-nitroanilina (1,04 g, 5,35 mmol) en xileno (25 ml) se añadieron anhídrido succínico (0,535 g, 5,35 mmol), y trietilamina (0,75 ml, 5,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O (25 ml). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución al 10% de HCl (50 ml), una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (60% EtOAc/40% hexano) para proporcionar la succinimida como un sólido amarillo (1,2 g, 86%): pf 135-138ºC; ^{1}H-NMR (CHCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H).
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Paso 2
5-terc-Butil-2-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)anilina
A una solución de 4-terc-butil-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-2-nitrobenceno (1,1 g, 4,2 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1 g). La suspensión espesa resultante se puso en atmósfera de H_{2} utilizando 3 ciclos de un protocolo de vacío-enfriamiento rápido y se mantuvo en agitación en atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita® y el residuo se lavó con CHCl_{3}. El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar la anilina deseada como un sólido blanquecino (0,75 g, 78%): pf 208-211ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H).
A2. Método General para la Síntesis de Tetrahidrofuranil-oxianilinas
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Paso 1
4-terc-Butil-1-(3-tetrahidrofuraniloxi)-2-nitro-benceno
A una solución de 4-terc-butil-2-nitrofenol (1,05 g, 5,4 mmol) en THF anh (25 ml) se añadieron 3-hidroxitetrahidrofurano (0,47 g, 5,4 mmol) y trifenilfosfina (1,55 g, 5,9 mmol) seguidos por azodicarboxilato de dietilo (0,93 ml, 5,9 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para dar el éter deseado como un sólido amarillo (1,3 g, 91%): ^{1}H-NMR (CHCl_{3}) \delta 1,30 (s, 9H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,91-4,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
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Paso 2
5-terc-Butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)anilina
A una solución de 4-terc-butil-1-(3-tetrahidrofuraniloxi)-2-nitrobenceno (1,17 g, 4,4 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1). La suspensión espesa resultante se puso en atmósfera de H_{2} utilizando 3 ciclos de un protocolo vacío-enfriamiento rápido y se dejó en agitación en atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita® y se lavó con CHCl_{3}. El filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar la anilina deseada como un sólido amarillo (0,89 g, 86%): pf 79-82ºC; ^{1}H-NMR (CHCl_{3}) \delta 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 3H).
A3. Método General para la Síntesis de Trifluorometanosulfonilanilinas
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Paso 1
2-Metoxi-5-(fluorosulfonil)acetanilida
Se añadió anhídrido acético (0,90 ml, 9,6 mmol) a una solución de fluoruro de 4-metoximetanililo (1,0 g, 4,8 mmol) en piridina (15 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar una espuma que se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,85 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s, 1H).
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Paso 2
2-Metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)acetanilida
A una suspensión enfriada en hielo de difluorotrimetilsiliconato de tris(dimetilamino)sulfonio (0,094 g, 0,34 mmol) en THF (4 ml) se añadió una solución de (trifluorometil)trimetilsilano (1,0 ml, 6,88 mmol) en THF (3 ml) seguida por una solución de 2-metoxi-5-(fluorosulfonil)acetanilida (0,85 g, 3,44 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h en un baño de hielo, se dejó calentar luego a la temperatura ambiente y se concentró después a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con agua (25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía súbita (3% MeOH/97% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,62 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1); FAB-MS m/z 298 ((M+1)^{+}).
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Paso 3
2-Metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)anilina
Una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)-acetanilida (0,517 g, 1,74 mmol) en EtOH (5 ml) y una solución 1N de HCl (5 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma (0,33 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 5,57 (br s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+1)^{+}). Este material se utilizó en la formación de urea sin purificación ulterior.
A4. Método General para Formación de Aril-Aminas por Nitración de Fenol Seguida por Formación de Éter y Reducción
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Paso 1
2-Nitro-5-terc-butilfenol
Una mezcla de ácido nítrico fumante (3,24 g, 77,1 mmol) en HOAc glacial (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de m-terc-butilfenol (11,58 g, 77,1 mmol) en HOAc glacial (15 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó en agitación a 0ºC durante 15 min y se calentó luego a la temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para dar el fenol deseado (4,60 g, 31%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
30
Paso 2
2-Nitro-5-terc-butilanisol
Una suspensión espesa de 2-nitro-5-terc-butilfenol (3,68 g, 18,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,26 g, 23,6 mmol) en DMF anh (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente con agitación durante 15 min y se trató luego con yodometano (2,80 g, 19,8 mmol) por medio de una jeringuilla. La reacción se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante 18 h, se trató luego con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el éter deseado (3,95 g, 100%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,26 Hz, 1H). Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
31
Paso 3
4-terc-Butil-2-metoxianilina
Una solución de 2-nitro-5-terc-butilanisol (3,95 g, 18,9 mmol) en MeOH (65 ml) se añadió a un matraz que contenía 10% Pd/C en MeOH (0,400 g), y se puso luego en atmósfera de H_{2} (matraz). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente, se filtró luego a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido pegajoso oscuro (3,40 g, 99%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,21 Hz, 1H).
A.5 Método General para la Formación de Aril-Aminas por la Vía de Esterificación de Ácidos Carboxílicos Seguida por Reducción
32
Paso 1
2-Nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solución de ácido 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoico (4,0 g, 17,0 mmol) en MeOH (150 ml) a la temperatura ambiente se añadió H_{2}SO_{4} conc (2,5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (14% EtOAc/86% hexano) para dar el éster deseado como un aceite amarillo pálido (4,17 g, 98%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,11 Hz, 1H).
33
Paso 2
2-Amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
Una solución de 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (3,90 g, 15,7 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a un matraz que contenía 10% Pd/C (0,400 mg) en EtOAc (10 ml), y se puso luego en atmósfera de H_{2} (matraz). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente, se filtró luego a través de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanco (3,20 g, 93%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J = 0,73 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H).
A6. Método General para Formación de Aril-Aminas por la Vía de la Formación de Éteres Seguida por Saponificación de Ésteres, Transposición de Curtius, y Desprotección de Carbamato
34
Paso 1
3-Metoxi-2-naftoato de metilo
Una suspensión espesa de 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (10,1 g, 50,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,96 g, 57,6 mmol) en DMF (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y se trató luego con yodometano (3,43 ml, 55,1 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante una noche, y se trató luego con agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío (aproximadamente 0,4 mmHg durante una noche) para dar el éter deseado como un aceite ambarino (10,30 g): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (t aparente, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (t aparente, J = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
35
Paso 2
Ácido 3-metoxi-2-naftoico
Una solución de 3-metoxi-2-naftoato de metilo (6,28 ml, 29,10 mmol) y agua (10 ml) en MeOH (100 ml) a la temperatura ambiente se trató con una solución 1N de NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se acidificó con una solución al 10% de ácido cítrico. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con hexanos y se lavó varias veces con hexanos para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido cristalino blanco (5,40 g, 92%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
36
Paso 3
2-(N-(Carbobenciloxi)amino-3-metoxinaftaleno
Una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (3,36 g, 16,6 mmol) y Et_{3}N (2,59 ml, 18,6 mmol) en tolueno anh (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y se trató luego con una solución de difenilfosforil-azida (5,12 g, 18,6 mmol) en tolueno (10 ml) mediante una pipeta. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar la mezcla a la temperatura ambiente, se añadió alcohol bencílico (2,06 ml, 20 mmol) por medio de una jeringuilla. La mezcla se calentó luego a 80ºC durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se enfrió luego rápidamente con una solución al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (14% EtOAc/86% hexano) para dar el bencil-carbamato como un aceite amarillo pálido (5,1 g, 100%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
37
Paso 4
2-Amino-3-metoxinaftaleno
Una suspensión espesa de 2-(N-(carbobenciloxi)amino-3-metoxinaftaleno (5,0 g, 16,3 mmol) y 10% Pd/C (0,5 g) en EtOAc (70 ml) se mantuvo bajo una atmósfera de H_{2} (matraz) a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de Celita® y se concentró a vacío para dar la amina deseada como un polvo de color rosado pálido (2,40 g, 85%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M^{+}).
A7. Método General para la Síntesis de Aril-Aminas por la Vía de Acoplamiento Cruzado Mediado por Metales Seguida por Reducción
38
Paso 1
5-terc-Butil-2-(trifluorometanosulfonil)oxi-1-nitrobenceno
A una solución enfriada en hielo de 4-terc-butil-2-nitrofenol (6,14 g, 31,5 mmol) y piridina (10 ml, 125 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (10 g, 35,5 mmol) mediante una jeringuilla. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, se dejó calentar luego hasta la temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla resultante se lavó sucesivamente con una solución 1M de NaOH (3 x 100 ml), y una solución 1M de HCl (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (8,68 g, 84%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m, 3H).
39
Paso 2
5-terc-Butil-2-(3-fluorofenil)-1-nitrobenceno
Una mezcla de ácido 3-fluorobencenoborónico (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K_{3}PO_{4} (6,1 g, 28,8 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (1,0 g, 0,9 mmol) se añadió a una solución de 5-terc-butil-2-(trifluorometanosulfonil)oxi-1-nitroben-ceno (6,0 g, 18,4 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h, en cuyo momento la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita (3% EtOAc/97% hexano) para dar el compuesto del título (4,07 g, 81%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
40
Paso 3
5-terc-Butil-2-(3-fluorofenil)anilina
A una solución de 5-terc-butil-2-(3-fluorofenil)-1-nitrobenceno (3,5 g, 12,8 mmol) y EtOH (24 ml) en EtOAc (96 ml) se añadió 5% Pd/C (0,350 g) y la suspensión espesa resultante se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 24 h, llegado cuyo tiempo la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita® para dar el producto deseado (2,2 g, 72%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H), 6,90-7,50 (m, 7H).
A8. Método General para la Síntesis de Nitroanilinas
41
Paso 1
4-(4-(2-Propoxicarbonilamino)fenil)metilanilina
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (2,0 g, 9,2 mmol) y 4,4'-metilenodianilina (1,8 g, 9,2 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó sucesivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), y se secó (MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para dar el carbamato deseado (1,3 g, 48%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
42
Paso 2
4-(4-(2-Propoxicarbonilamino)fenil)metil-1-nitro-benceno
A una solución enfriada en hielo de 4-(4-(2-propoxicarbonilamino)fenil)metilanilina (1,05 g, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 45 min, en cuyo momento la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó secuencialmente con una solución 1M de NaOH (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), y se secó (MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía súbita (20% EtOAc/80% hexano) para dar el nitrobenceno deseado (0,900 g): FAB-MS m/z 328 (M^{+}).
43
Paso 3
4-(4-Nitrofenil)metilanilina
A una solución de 4-(4-(2-propoxicarbonilamino)fenil)metil-1-nitrobenceno (0,900 g, 2,8 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió una solución conc. de HCl (4,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó luego con una solución 1M de NaOH (3 x 50 ml), y se secó (MgSO_{4}) para dar la anilina deseada (0,570 mg, 89%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
A9. Método General para la Síntesis de Aril-Anilinas por Alquilación de un Nitrofenol Seguida por Reducción
44
Paso 1
4-(\alpha-Bromoacetil)morfolina
A una solución enfriada en hielo de morfolina (2,17 g, 24,9 mmol) y diisopropiletilamina (3,21 g, 24,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se añadió una solución de bromuro de bromoacetilo (5,05 g, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) mediante una jeringuilla. La solución resultante se mantuvo a 0ºC durante 45 min, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó sucesivamente con una solución 1M de HCl (250 ml) y una solución saturada de NaCl (250 ml), y se secó (MgSO_{4}) para dar el producto deseado (3,2 g, 62%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
45
Paso 2
2-(N-Morfolinilcarbonil)metoxi-5-terc-butil-1- nitrobenceno
Una suspensión espesa de 4-terc-butil-2-nitrofenol (3,9 g, 20 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,31 g, 24 mmol) en DMF (75 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y se añadió luego una solución de 4-(\alpha-bromoacetil)morfolina (4,16 g, 20 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante una noche, se diluyó luego con EtOAc (500 ml) y se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaCl (4 x 200 ml), y una solución 1M de NaOH (400 ml). El residuo se purificó por cromatografía súbita (75% EtOAc/25% hexano) para dar el nitrobenceno (2,13 g, 33%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H).
46
Paso 3
2-(N-Morfolinilcarbonil)metoxi-5-terc-butil-anilina
A una solución de 2-(N-morfolinilcarbonil)-metoxi-5-terc-butil-1-nitrobenceno (2,13 g, 6,6 mmol) y EtOH (10 ml) en EtOAc (40 ml) se añadió 5% Pd/C (0,215 g). La suspensión espesa resultante se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 6 h, en cuyo momento la TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita® para dar el producto deseado (1,9 g, 98%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m, 3H).
A10. Método General para Producción de Aril-Aminas por Alquilación de Nitrofenol Seguida por Reducción
47
Paso 1
5-terc-Butil-2-(2-hidroxietoxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 4-terc-butil-2-nitrofenol (30 g, 0,15 mol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,771 g, 3,0 mmol) en carbonato de etileno (10,24 ml, 0,15 mol) se calentó a 150ºC durante 18 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se separó entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/80% hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite pardo (35,1 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,10-4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
48
Paso 2
5-terc-Butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 5-terc-butil-2-(2-hidroxietoxi)-1-nitrobenceno (0,401 g, 1,68 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,46 ml, 2,0 mmol) y dimetil-aminopiridina (0,006 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, en cuyo momento la TLC indicó el consumo del material de partida. La mezcla resultante se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (3% MeOH/97% CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0,291 g, 51%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
49
Paso 3
5-terc-Butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)-anilina
A una mezcla de 5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)-1-nitrobenceno (0,290 g, 0,86 mmol) y 5% Pd/C (0,058 g) en MeOH (2 ml) se añadió formiato de amonio (0,216 g, 3,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h, después de lo cual se filtró a través de una compresa de Celita® con ayuda de EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (2% MeOH/98% CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (0,232 g, 87%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,63; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H).
A11. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Hidrogenación de un Nitroareno
50
4-(4-Piridinilmetil)anilina
A una solución de 4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68 mmol) en EtOH (200 ml) se añadió 10% Pd/C (0,7 g) y la suspensión espesa resultante se agitó mediante sacudidas en atmósfera de H_{2} [50 psi (3,52 kg/cm^{2})] utilizando un agitador de sacudidas Parr. Después de 1 h, la TLC y la ^{1}H-NMR de una parte alícuota indicaron reacción completa. La mezcla se filtró a través de una pequeña compresa de Celita®. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco (5,4 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,88 Hz, 2H), EI-MS m/z 184 (M^{+}). Este material se utilizó en reacciones de formación de urea sin purificación ulterior.
A12. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Reducción de un Nitroareno con Disolución de Metal
51
4-(2-Piridiniltio)anilina
A una solución de 4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno (Menai ST 3335A; 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5 ml) se añadió hierro en polvo (0,317 g, 5,68 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (50 ml), se basificó a pH 10 por adición de K_{2}CO_{3} sólido en porciones (Precaución: formación de espuma). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El sólido residual se purificó por MPLC (30% EtOAc/70% hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% hexanos) R_{f} 0,20.
A13a. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroareno Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
52
Paso 1
1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) en DMF (100 ml) a la temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF (50 ml). La reacción se agitó durante 1 h, y se añadió luego una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota para formar una solución de color verde oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante una noche, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con H_{2}O, y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O (2 x 200 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml), y una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) para proporcionar 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,2 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M^{+}).
53
Paso 2
4-(4-Metoxifenoxi)anilina
A una solución de 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml) se añadió 5% Pt/C (1,5 g) y la suspensión espesa resultante se agitó mediante sacudidas en una atmósfera de hidrógeno [50 psi (3,52 kg/cm^{2})] durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita® con ayuda de EtOAc y se concentró a vacío para dar un aceite que solidificó lentamente (10,6 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M^{+}).
A13b. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por la Vía de Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
54
Paso 1
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitro-benceno
Una solución de 4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmol), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23,5 mmol), y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmol) en DMF anhidra (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente y bajo argón durante una noche. La TLC demostró reacción completa. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se trituró con Et_{2}O para proporcionar el producto deseado como un sólido de color canela (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% hexano) R_{f} 0,06; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (dd, J = 1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8.56 (m, 3H).
55
Paso 2
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina
Una suspensión espesa de 3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)-nitrobenceno (3,8 g, 12,7 mmol), hierro en polvo (4,0 g, 71,6 mmol), ácido acético (100 ml), y agua (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución 4N de NaOH. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una compresa de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 60% EtOAc/40% hexano) para proporcionar el producto deseado (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,10; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H).
A13c. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
56
Paso 1
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno
Una solución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4,0 g, 20,7 mmol) en DMF (40 ml), se trató con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,3 ml, 21,7 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23 mmoles), y la mezcla se calentó aproximadamente a 65ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
57
Paso 2
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina
Se redujo 4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno de una manera análoga a la utilizada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: TLC (25% EtOAc/75% hexano) R_{f} 0,18; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
A13d. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por la Vía de Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
58
Paso 1
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (8,7 g, 83%). Este material se arrastró al paso siguiente sin purificación ulterior.
59
Paso 2
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina
Una solución de 4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se mantuvo en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido de color canela (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M^{+}).
A13e. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
60
Paso 1
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh (20 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,8 g, 15,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (0,8 g, 54%). El producto bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional.
61
Paso 2
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina
Una solución de 4-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-1-nitrobenceno (0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
A13f. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
62
Paso 1
3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (2,0 g, 32%). Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
63
Paso 2
3-(3-Piridiniloxi)anilina
Una solución de 3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,200 g) y la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M^{+}).
A13g. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
64
Paso 1
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (12,0 g, 59,6 mmol) y yoduro de cobre (I) (10,0 g, 73,3 mmol) en DMF anh (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (30% EtOAc/70% hexano) para proporcionar el producto deseado (1,2 g, 13%).
65
Paso 2
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno)
Una solución de 3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a 10% Pd/C (0,100 g) y la mezcla resultante se puso en atmósfera de H_{2} (matraz) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Se filtró luego la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (0,9 g, 86%): EI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
A13h. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
66
Paso 1
5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina
A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml) se añadieron 4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equiv) y K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 ml) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 h, y los sólidos se separaron y se lavaron sucesivamente con una solución 1N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y éter de petróleo (25 ml) para dar el producto deseado (7,05 g, 76%): pf 80-82ºC; TLC (30% EtOAc/70% éter de petróleo) R_{f} 0,79; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231 ((M+H)^{+}), 100).
67 
\newpage
Paso 2
Dihidrocloruro de 5-amino-2-(4-metilfenoxi)-piridina
Una solución de 5-nitro-2-(4-metilfenoxi)-piridina (6,94 g, 30 mmol, 1 eq) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) se purgó con argón y se trató luego con 10% Pd/C (0,60 g). La mezcla de reacción se puso luego en atmósfera de H_{2} y se agitó enérgicamente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una compresa de Celita®. Se añadió al filtrado gota a gota una solución de HCl en Et_{2}O. El precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7,56 g, 92%): pf 808-810ºC (desc); TLC (50% EtOAc/50% éter de petróleo) R_{f} 0,42; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M^{+}), 100).
A13i. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
68
Paso 1
4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-nitrotiofenol (pureza 80%; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmol) y óxido de cobre (II) (0,5 g, 3, 7 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 130ºC con agitación durante 42 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió después en una mezcla de hielo y una solución 6N de HCl (200 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con una solución 1M de NaOH (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% EtOAc/90% hexano a 5% EtOAc/95% hexano) para proporcionar el producto deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M^{+}).
69
Paso 2
4-(3-Tieniltio)anilina
Se redujo 4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B1.
A13j. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas por Formación de Nitroarenos Mediante Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
70
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina
Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) en DMF (20 ml), y se añadieron luego 5-bromopirimidina (1,46 g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, llegado cuyo momento el análisis GC-MS indicó que quedaba algo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. Los sólidos residuales se purificaron por MPLC (50% EtOAc/50% hexanos) para dar la amina deseada (0,650 g, 38%).
A13k. Método General para Formación de Anilinas Sustituidas Mediante Formación de Nitroarenos por Sustitución Aromática Nucleófila, Seguida por Reducción
71
Paso 1
5-Bromo-2-metoxipiridina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) se calentó a 70ºC en un recipiente de reacción herméticamente cerrado durante 42 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4,1 g, 95% de rendimiento): TLC (10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,57.
72
Paso 2
5-Hidroxi-2-metoxipiridina
A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano; 28,7 ml, 71,8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se mantuvo en agitación a -78ºC durante 45 min. Se añadió borato de trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmol) mediante una jeringuilla y la mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción de color anaranjado brillante se calentó a 0ºC y se trató con una mezcla de una solución 3N de NaOH (25 ml, 71,77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%; aprox. 50 ml). La mezcla de reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó a la temperatura ambiente durante 30 min y se calentó luego a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución 1N de HCl y se extrajo luego con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
73
Paso 3
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno
A una suspensión espesa agitada de NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) en DMF anh (100 ml) se añadió una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3,5 g, 28 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) mediante una jeringuilla. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC durante una noche, se trató luego con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite pardo residual se cristalizó (EtOAc/hexano) para proporcionar cristales amarillos (5,23 g, 75%).
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74
Paso 4
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina
Se redujo 4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B3d, Paso 2.
A14a. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila utilizando una Halopiridina
75
3-(4-Piridiniltio)anilina
A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anh (90 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y se diluyó luego con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de una compresa de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 70% EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (100% acetato de etilo) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
A14b. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila utilizando una Halopiridina
76
4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina
A una solución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmol) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmol) en DMPU anh (50 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con agitación durante 18 h, y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos reunidos se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (50% EtOAc/50% hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
A14c. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila utilizando una Halopiridina
77
Paso 1
Metil-(4-nitrofenil)-4-piridilamina
A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (2,36 g, 15,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80% EtOAc/20% hexanos a 100% EtOAc) para proporcionar metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina (0,42 g).
78
Paso 2
Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina
Se redujo metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina de una manera análoga a la descrita en el método B1.
A15. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por Alquilación de Fenol Seguida por Reducción de un Nitroareno
79
Paso 1
4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-nitrofeniltio)fenol (1,50 g, 6,07 mmol) en DMF anh (75 ml) a 0ºC se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmol). La suspensión de color pardo se agitó a 0ºC hasta que cesó el desprendimiento de gas (15 min), y se añadió luego una solución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh (20 ml) gota a gota durante 15 min a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, llegado cuyo momento la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron cantidades adicionales de yodobutano (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 equiv) y NaH (13 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h adicionales a la temperatura ambiente, y se enfrió luego rápidamente por adición de agua (40 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 500 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 20% EtOAc/80% hexano a 50% EtOAc/50% hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,75; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (app. hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H).
80
Paso 2
4-(4-Butoxifenil)tioanilina
Se redujo 4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la utilizada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina (Método B3b, Paso 2): TLC (33% EtOAc/77% hexano) R_{f} 0,38.
A16. Método General para Síntesis de Anilinas Sustituidas por la Acilación de Diaminoarenos 
\vskip1.000000\baselineskip
81
4-(4-terc-Butoxicarbamoilbencil)anilina
A una solución de 4,4'-metilenodianilina (3,00 g, 15,1 mmol) en THF anh (50 ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol) en THF anh (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de metilenodianilina sin reaccionar. Se añadió una cantidad adicional de dicarbonato de di-terc-butilo (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (200 ml), se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 33% EtOAc/67% hexano a 50% EtOAc/50% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2,09 g, 46%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,45; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H), FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
A17. Método General para la Síntesis de Aril-Aminas por Nitración Electrófila Seguida por Reducción
82
Paso 1
3-(4-Nitrobencil)piridina
Una solución de 3-bencilpiridina (4,0 g, 23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) se calentó durante una noche a 50ºC. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se vertió luego en agua con hielo (350 ml). La mezcla acuosa se basificó luego con una solución 1N de NaOH, y se extrajo después con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron sucesivamente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice: 50% EtOAc/50% hexano) seguido por recristalización (EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M^{+}).
83
Paso 2
3-(4-Piridinil)metilanilina
Se redujo 3-(4-nitrobencil)piridina a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B1.
A18. Método General para Síntesis de Aril-Aminas por Sustitución con Haluros de Nitrobencilo Seguida por Reducción
84
Paso 1
4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno
A una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo anh (30 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y se vertió luego en agua (200 ml), y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (gel de sílice; 25% EtOAc/75% hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M^{+}).
85
Paso 2
4-(1-Imidazolilmetil)anilina
Se redujo 4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B2.
A19. Formación de Hidroximetilanilinas Sustituidas por Oxidación de Compuestos de Nitrobencilo Seguida por Reducción
86
Paso 1
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno
A una solución agitada de 3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) a 10ºC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con una solución al 10% de NaHSO_{3} (50 ml), una solución saturada de K_{2}CO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido amarillo resultante (2,68 g) se disolvió en anhídrido acético anh (30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa al 20% de NH_{3} (30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna (80% EtOAc/20% hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,53 g, 8%): pf 110-118ºC; TLC (80% EtOAc/20% hexano) R_{f} 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)^{+}, 100%).
87
Paso 2
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metilanilina
Se redujo 4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)-metil-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B3b, Paso 2.
A20. Formación de 2-(N-metilcarbamoil)piridinas por la reacción de Menisci
88
Paso 1
2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina. (Precaución)
Ésta es una reacción muy peligrosa, potencialmente explosiva). A una solución de 4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida (250 ml) bajo argón a la temperatura ambiente se añadió HO_{2}SO_{4} conc. (3,55 ml) (exotermia). Se añadió a esto H_{2}O_{2} (17 ml, 30% en peso en H_{2}O) seguido por FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g) para producir una exotermia. La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a la temperatura ambiente durante 1 h y se calentó luego lentamente durante 4 h a 45ºC. Cuando disminuyó el borboteo, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. La solución parda opaca se diluyó con H_{2}O (700 ml) seguida por una solución al 10% de NaOH (250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas se lavaron por separado con una solución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron a través de una compresa de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo pardo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano hasta 80% EtOAc/20% hexano). El aceite amarillo resultante cristalizó a 0ºC durante 72 h para dar 2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina (0,61 g, rendimiento 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexano) R_{f} 0,50; MS; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, metilo); CI-MS m/z 171 ((M+H)^{+}).
A21. Método General para la Síntesis de \omega-Sulfonilfenil-Anilinas 
\vskip1.000000\baselineskip
89
Paso 1
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-2-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitrobenceno (2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se añadió lentamente m-CPBA (57-86%, 4 g), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. Se trató la mezcla de reacción con una solución 1N de NaOH (25 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución 1N de NaOH (25 ml), agua (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida para dar 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno como un sólido (2,1 g).
\newpage
Paso 2
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina
Se redujo 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno a la anilina de una manera análoga a la descrita en el Método B3d, paso 2.
A22. Método General para la Síntesis de \omega-Alcoxi-\omega-Carboxifenil-Anilinas
90
Paso 1
4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitro-benceno
A una solución de (3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno (preparado de manera análoga a la descrita en el Método B3a, paso 1, 12 mmol) en acetona (50 ml) se añadieron K_{2}CO_{3} (5 g) y sulfato de dimetilo (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se filtró a través de una compresa de Celita®. La solución resultante se concentró a presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía en columna (50% EtOAc/50% hexano) para dar 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g): pf 115-118ºC.
91
Paso 2
4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
Una mezcla de 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitro-benceno (1,2 g), KOH (0,33 g), y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se calentó luego a la temperatura de reflujo durante 4 h. la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml), y la mezcla acuosa se acidificó con una solución 1N de HCl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,04 g).
B. Métodos Generales de Formación de Ureas B1a. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
92
N-(5-terc-Butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(4- metilfenil)urea
A una solución de 5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)anilina (0,078 g, 0,33 mmol) en tolueno (2,0 ml) se añadió p-tolil-isocianato (0,048 g, 0,36 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 8 horas para producir un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó sucesivamente con tolueno y hexanos para dar la urea deseada como un sólido blanco (0,091 g, 75%): pf 229-231ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
B1b. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
93
N-(2-metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil-isocianato (0,19 ml, 1,55 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(trifluoro-metanosulfonil)anilina (0,330 g, 1,29 mmol) en EtOAc (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con Et_{2}O para dar un sólido blanco (0,28 g). Este material se purificó luego por HPLC (columna C-18, 50% CH_{3}CN/50% H_{2}O) y los sólidos resultantes se trituraron con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (0,198 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
B1c. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
94
N-(2-Metoxi-5-(difluorometanosulfonil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil-isocianato (0,058 ml, 0,46 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(difluorometano-sulfonil)anilina (0,100 g, 0,42 mmol) en EtOAc (0,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,092 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,22 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M^{+}).
B1d. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
95
N-(2,4-Dimetoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil-isocianato (0,16 ml, 1,24 mmol) a una solución de 2,4-dimetoxi-5-(trifluorometil)-anilina (0,25 g, 1,3 mmol) en EtOAc (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,36 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+1)^{+}).
B1e. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
96
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea
A una solución de 2-amino-3-metoxinaftaleno (0,253 g, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución de 1-naftil-isocianato (0,247 g, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche. El precipitado resultante se separó y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar la urea deseada como un polvo blanco (0,450 g, 90%): pf 235-236ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)^{+}).
B1f. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con un Aril-Isocianato
97
N-(5-terc-Butil-2-(2-terc-metoxicarboniloxi)etoxi)fenil)-N'- (4-metilfenil)urea
Una mezcla de 5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)anilina (Método A10, 0,232 g, 0,75 mmol) y p-tolil-isocianato (0,099 ml, 0,79 mmol) en EtOAc (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días para producir un sólido, que se separó. El filtrado se purificó por cromatografía en columna (100% CH_{2}Cl_{2}) y el residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) para dar el producto deseado (0,262 g, 79%): pf 155-156ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 443 ((M+H)^{+}, 6%).
B2a. Método General para Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno Seguida por Adición de una Segunda Aril-Amina
98
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(4-piridinil-tio)fenil)urea
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) y fosgeno (20% en tolueno; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,48 g, 2,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante 3h, se trató luego con tolueno anh (100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y piridina anh (10 ml) y se trató con 3-(4-piridiniltio)anilina (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, se vertió luego en agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se trató con éter de petróleo para dar el producto deseado como un precipitado blanco (0,74 g, 70%): pf 202ºC; TLC (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,09; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,06 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,4, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)^{+}, 70%).
B2b. Método General para Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno Seguida por Adición de una Segunda Aril-Amina
99
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-piridinil- tio)fenil)urea
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,5 equiv) y fosgeno (20% en tolueno; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió 4-(4-piridiniltio)anilina (0,506 g, 2,5 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla se trató con tolueno anh (100 ml) y se concentró luego a presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y piridina anh. (10 ml) y se trató con 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,50 g, 2,5 mmol, 1,0 equiv). Después de agitar la mezcla durante una noche a la temperatura ambiente, se vertió la misma en una solución 1N de NaOH (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar la urea deseada (0,74 g, 71%): pf 215ºC; TLC (5% acetona/95% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,08; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)^{+}).
B3a. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno con Aislamiento del Isocianato, Seguido por Reacción con una Segunda Aril-Amina
100
Paso 1
5-(Difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil-iso-cianato
A una solución de fosgeno (1,95 M en tolueno; 3,0 ml, 5,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se añadió una solución de 5-(difluorometilsulfonil)-2-metoxianilina (0,70 g, 2,95 mmol) y piridina (0,44 ml, 8,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) gota a gota. Después de mantener en agitación a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se trató luego con tolueno (50 ml). La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y se trató luego con Et_{2}O (50 ml) para producir un precipitado (hidrocloruro de piridinio). El filtrado resultante se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,33 g). Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación ulterior.
101
Paso 2
N-(2-Metoxi-5-(difluorometanosulfonil)fenil)-N'-(2-fluoro-4- metilfenil)urea
Se añadió 2-fluoro-4-metilanilina (0,022 ml, 0,19 mmol) a una solución de 5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil-isocianato (0,046 g, 0,17 mmol) en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,055 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (t aparente, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
B3b. Método General para la Reacción de una Aril-Amina con Fosgeno con Aislamiento del Isocianato, Seguido por Reacción con una Segunda Aril-Amina
102
Paso 1
2-Metoxi-5-trifluorometilfenil-isocianato
A una solución de fosgeno (1,93 M en tolueno; 16 ml, 31,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se añadió una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (3,0 g, 15,7 mmol) y piridina (2,3 ml, 47,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3 h, y se concentró luego a presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (30 ml), se concentró a presión reducida, y se trató con Et_{2}O. El precipitado resultante (hidrocloruro de piridinio) se separó y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3,0 g) que cristalizó después de dejar en reposo a la temperatura ambiente durante unos cuantos días.
103
Paso 2
N-(2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
Se añadió 4-fluoroanilina (0,24 ml, 2,53 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil-isocianato (0,50 g, 2,30 mmol) en EtOAc (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,60 g): NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+1)^{+}).
B4. Método General para la Formación de Ureas por Transposición de Curtius, Seguido por Atrapamiento con una Amina
104
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea
A una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (Método A6, Paso 2; 0,762 g, 3,80 mmol) y Et_{3}N (0,588 ml, 4,2 mmol) en tolueno anh (20 ml) a la temperatura ambiente se añadió una solución de difenilfosforil-azida (1,16 g, 4,2 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió p-toluidina (0,455 g, 4,1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante una noche, se enfrió a la temperatura ambiente, se apagó con una solución al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2} para dar la urea deseada como un polvo blanco (0,700 g, 61%): pf 171-172ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)^{+}).
B5. Método General para la Reacción de Anilina Sustituida con N,N'-Carbonildiimidazol Seguido por Reacción con una Segunda Amina
105
N-(5-Cloro-2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-(4-piridinil- metil)fenil)urea
Una solución de 4-(4-piridinilmetil)-anilina (0,300 g, 1,63 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0,268 g, 1,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, llegado cuyo momento el análisis TLC indicó la ausencia de la anilina de partida. La mezcla de reacción se trató luego con 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (0,318 g, 1,65 mmol) y se agitó a 40-45ºC durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 ml). El precipitado resultante se separó para dar el producto deseado (0,416 g, 64%): TLC (50% acetona/50% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,40; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 399 ((M+H)^{+}, 10%).
B6. Método General para la Síntesis de Difenil-Ureas Simétricas como Productos Secundarios de las Reacciones de Formación de Ureas 
\vskip1.000000\baselineskip
106
Bis(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea
A una solución de 5-amino-3-terc-butilisoxazol (0,100 g) en tolueno anh (5 ml) se añadió 4-cloro-3-(trifluorometil)feniliso-cianato (0,395 g). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, se calentó a 85ºC durante 24 h, y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una suspensión espesa de resina Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 72 h. Se filtró la mezcla y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 100% CH_{2}Cl_{2} a 5% MeOH/95 CH_{2}Cl_{2}) para dar bis(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea seguida por N-(3-terc-butil-5-isoxazolil)-N'-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea. El residuo procedente de las fracciones de urea simétricas se trituró (Et_{2}O/hexano) para dar la urea como un sólido blanco (0,110 g): TLC (3% MeOH/97% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,55; FAB-MS m/z
417 ((M+H)^{+}).
C. Interconversiones de Urea y Reacciones Diversas C1. Método General para Alquilación de Hidroxifenil-Ureas 
\vskip1.000000\baselineskip
107
Paso 1
N-(2-Hidroxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil-isocianato (0,066 ml, 0,52 mmol) a una solución de 2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)anilina (0,100 g, 0,48 mmol) en EtOAc (2 ml) y la mezcla de reacción de agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado resultante se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0,13 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+1)^{+}). Este material se utilizó en el paso siguiente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
108
Paso 2
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Una solución de N-(2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea (0,125 g, 0,36 mmol) yodometano (0,045 ml, 0,73 mmol), y K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,53 mmol) en acetona (2 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó luego por cromatografía súbita (3% Et_{2}O/97% CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); FAB-MS m/z 357 ((M+1)^{+}).
C2. Método General para la Reducción de Ureas que Contienen Grupo Nitro
109
N-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)-N'-(2-amino-4-metilfenil)-urea
Una solución de N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(2-nitro-4-metilfenil)urea (preparada de una manera análoga al Método B1a; 4,0 g, 11,2 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió a una suspensión espesa de 10% Pd/C (0,40 g) en EtOH (10 ml), y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de H_{2} (matraz) a la temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de una compresa de Celita® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (3,42 g, 94%) como un polvo: pf 165-166ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+H)^{+}).
C3. Método General de Formación de Tiourea por Reducción con un Tioisocianato
110
N-(5-terc-Butil-2-metoxifenil)-N'-(1-naftil)tiourea
A una solución de 5-terc-butil-2-metoxianilina (0,372 g, 2,07 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió 1-naftil-tioisocianato (0,384 g, 2,07 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 8 h para producir un precipitado. Se separaron los sólidos y se lavaron sucesivamente con tolueno y hexano para dar el producto deseado como un polvo blanquecino (0,364 g, 48%): pf 158-160ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,09 (br s, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)^{+}).
C4. Método General Para Desprotección de Ureas que Contienen Carbonato de terc-Butilo
111
N-(5-terc-Butil-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Una solución de N-(5-terc-butil-2-(2-terc-butoxicarboniloxi)etoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea (Método B1f; 0,237 g, 0,54 mmol) y TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se lavó luego con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml). La capa orgánica se secó por paso a través de papel de filtro 1PS (Whatman®) y se concentró a presión reducida. La espuma blanca resultante se trituró (Et_{2}O/hexano), y se recristalizó luego (Et_{2}O) para dar el producto deseado (3,7 mg): TLC (50% Et_{2}O/50% hexano) R_{f} 0,62; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (s, 9H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 9,14 (m, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+}, 100%).
Los productos siguientes se han sintetizado de acuerdo con los Métodos Generales arriba expuestos:
TABLA 1 5-terc-Butilfenil-Ureas Sustituidas en Posición 2
113
114
115
116
117
TABLA 2 5-(Trifluorometil)fenil-Ureas Sustituidas en Posición 2
119
120
121
122
TABLA 3 2-Metoxi-5-sulfonilfenil-Ureas Sustituidas en S
123
124
TABLA 4 2-Naftil-Ureas Sustituidas en Posición 3
125
126
TABLA 5 Ureas Diversas
128
129
Ejemplos biológicos Ensayo de la Quinasa p38
Las propiedades inhibidoras in vitro de los compuestos se determinaron utilizando un ensayo de inhibición de la quinasa p38. La actividad de p38 se detectó utilizando un ensayo de quinasas in vitro realizado en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante (0,5 \mug/ml) con sustrato (proteína básica mielina, 5 \mug/ml) en tampón de quinasa (Hepes 25 mM, MgCl_{2} 20 mM y NaCl 150 mM) y compuesto. Se añadió 1 \muCi/pocillo de ATP marcado con ^{33}P (10 \muM) hasta un volumen final de 100 \mul. La reacción se realizó a 32ºC durante 30 min y se paró con una solución 1M de HCl. La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato se determinó por atrapamiento del sustrato marcado sobre papel de filtro de fibra de vidrio cargado negativamente, utilizando una solución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de centelleo. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores CI_{50} de p38 comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Producción de TNF\alpha Inducida por LPS en Ratones
Las propiedades inhibidoras in vivo de compuestos seleccionados se determinaron utilizando un modelo in vivo de producción de TNF\alpha inducida por LPS en murinos. Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) se trataron en grupos de 10 con vehículo o compuesto por la ruta indicada. Después de 1 hora, se administró por vía intraperitoneal (i.p.) endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. Coli, 100 \mug). Después de 90 min, se practicó la eutanasia a los animales por asfixia con dióxido de carbono y se obtuvo plasma de animales individuales por punción cardiaca en tubos heparinizados. Las muestras se clarificaron por centrifugación a 12.500 x g durante 5 min a 4ºC. Los sobrenadantes se decantaron a tubos nuevos, que se guardaron en caso necesario a -20ºC. Se midieron los niveles de TNF\alpha en los sueros utilizando un kit comercial ELISA TNF de murino (Genzyne).
Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las condiciones de operación de esta invención descritas genérica o específicamente en sustitución de las utilizadas en los ejemplos que anteceden.
A partir de la exposición precedente, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (22)

1. Uso de un compuesto de fórmula I
130
en la cual
A es
131
B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, sustituido o insustituido, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en la cual si B está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo, y W_{n}, donde n es 0-3 y cada W se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido y Q-Ar;
en la cual, si W es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)-R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C-(O)OR^{7} y halógeno hasta per-halo;
en la cual cada R^{7} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, hetarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta perhalosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3-10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y hetarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
en la cual Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{7}C(O)NR^{7}R^{7'}-, -NR^{7}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está insustituida o esta sustituida con halógeno hasta per-halo y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por
-CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -C(O)-NR^{7}, -COR^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, hetarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido; donde el o los sustituyentes de Z se seleccionan del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -NR^{7}C(O)OR^{7},
R^{3'}, R^{4'}, R^{5'} se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhaloalcoxi, halógeno; NO_{2} o NH_{2};
R^{6'} es H, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, -NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
132
uno de R^{4'}, R^{5'} o R^{6'} puede ser -X-Y,
o 2 R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden ser juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
R^{1}
es alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
X
es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)-, o -O-; y
X
es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo;
Y
es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina o benzotiazol, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, OH, -SCH_{3} o NO_{2} o, cuando Y es fenilo, con
133
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad distinta del cáncer, mediada por p38.
2. El uso de un compuesto de fórmula Ia
134
en la cual
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi o halógeno hasta perhalo, arilo C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1-10} o halógeno, hetarilo C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno, NO_{2}; SO_{2}F; -SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p};
-COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
135
R' es alquilo C_{1}-C_{10}
2 sustituyentes R^{3}-R^{6} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12}, aralquilo C_{6-12}, alcarilo C_{6-12}, halógeno;
-NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en cuyas fórmulas R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo,
p es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} puede ser -X-Y,
con la condición de que si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H, y R^{3'}-R^{6'} son como se define en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad distinta del cáncer, mediada por p38.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
R^{3}
es H; halógeno; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3};
R^{4}
es H, alquilo C_{1-10} alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2};
R^{5}
es H, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
R^{6}
es H, hidroxi, alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi, tiofeno, pirrol o pirrol sustituido con metilo,
136
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{3} es Cl, F, alquilo C_{4-5} ramificado, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR'CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
\vskip1.000000\baselineskip
137
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{4'} es alquilo C_{1-10} o halógeno; R^{5'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3}, -N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
138
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{5'} es alquilo C_{1-10}, halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual R^{6'} es alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3}, -N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
139
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual R^{3} es t-butilo o CF_{3} y R^{6} es -OCH_{3}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la enfermedad está mediada por una citoquina o proteasa regulada por p38.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la enfermedad está mediada por TNF\alpha, MMP-1, MMP-3, IL-1, IL-6 o IL-8.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la enfermedad es osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, o el resultado de reacciones de rechazo inverso.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el compuesto de fórmula I es
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxifenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-metoxifenil-oxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-fenilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tienil)fenil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-piridinil)-metilfenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)-urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(2,4-difluorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-feniloxi-3,5-diclorofenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(5-trifluorometil-2-metoxifenil)-N'-(4-(3-(N-metil-aminocarbonil)feniloxi)fenil)urea;
N-(5-fluorosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-etilfenil)-urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(5-(trifluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(3-fluorofenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(2,3-dimetilfenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)-fenil)urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)-urea;
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-metoxifeniloxi)-fenil)urea; y
N-(3-metoxi-2-naftil)-N'-(4-(4-(4,7-metano-1H-iso-indol-1,3(2H)-dionil)metil)fenil)urea;
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(fenil)urea; o
N-(2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea.
14. Un compuesto de fórmula II
140
en la cual
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; NO_{2}; SO_{2}F; -SO_{2}CH_{P}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}, -NHCOR^{1}; -SR^{1}; arilo C_{6-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno, hetarilo C_{5-12}, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} o halógeno; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
141
R' es alquilo C_{1}-C_{10};
2 sustituyentes R^{3}-R^{6} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12}, aralquilo C_{6-12}, alcarilo C_{6-12}, halógeno; NR^{1}R^{1}; NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en cuyas fórmulas R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10}; alcoxi C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhaloalcoxi,
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; halógeno; NO_{2} o NH_{2};
R^{6'}
es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
142
o 2 R^{4'}-R^{6'} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos;
R^{1}
es alquilo C_{1-10},
p
es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con las salvedades de que
(a)
si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H,
(b)
R^{6} es fenilo sustituido con halógeno, alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H, -OR'CONHR^{1},
143
furiloxi o -N(SO_{2}R^{1})_{2}, o R^{6'} es
144
y
(c)
los compuestos tienen un valor pKa mayor que 10.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual
R^{3}
es H, halógeno o alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo, NO_{2}, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3};
R^{4}
es H, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno o NO_{2};
R^{5}
es H, alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo;
R^{6}
es H, hidroxi, alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONH R^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
145
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{3} es Cl, F, alquilo C_{4-5} ramificado, -SO_{2}F o -SO_{2}CF_{3}; y R^{6} es hidroxi; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; -COOR^{1}; -OR^{'}CONH
R^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halo o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}, furiloxi,
146
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{4'} es alquilo C_{1-10} o halógeno; R^{5'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, CF_{3}, halógeno, NO_{2} o NH_{2}; y R^{6'} es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOCH_{3}, -N(CH_{3})COCH_{3}, NO_{2},
147
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual R^{3} es t-butilo o CF_{3}, y R^{6} es -OCH_{3}.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-metilaminocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(N-morfolinocarbonil)metoxifenil)-N'-(1-naftil)urea;
N-(5-terc-butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metilfenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-2-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-fluorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-clorofenil)urea;
N-(5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil)-N'-(4-fluoro-3-metilfenil)urea.
20. Un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
148
en la cual
R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son cada uno independientemente H; halógeno; alquilo C_{1-10} sustituido opcionalmente con halógeno hasta perhalo; alcoxi C_{1-10} sustituido opcionalmente con al menos un grupo hidroxi; NO_{2}; SO_{2}F; -SO_{2}CH_{p}X^{a}_{3-p}; -COOR^{1}; -OR^{'}CONHR^{1}; -NHCOR^{1}; -SR^{1}; fenilo sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi C_{1-10}; NH_{2}; -N(SO_{2}R^{1})_{2}; furiloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
149
R' es alquilo C_{1}-C_{10};
2 sustituyentes R^{3}-R^{6} adyacentes pueden formar juntos un anillo arilo o hetarilo con 5-12 átomos, sustituido opcionalmente con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{5-12}, aralquilo C_{6-12}, alcarilo C_{6-12}, halógeno; -NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en cuyas fórmulas R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10};
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son cada uno independientemente H, alquilo C_{1-10}, sustituido opcionalmente con halógeno, hasta perhalo; halógeno; NO_{2} o NH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
150
R^{6'}
es H, alquilo C_{1-10}, halógeno, -NHCOR^{1}; -NR^{1}COR^{1}; NO_{2};
R^{1}
es alquilo C_{1-10};
p
es 0 ó 1; X^{a} es halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con las salvedades de que
(a)
si R^{3} y R^{6} son ambos H, uno de R^{4} o R^{5} no es H, y
(b)
R^{6} es alcoxi sustituido con hidroxi, -SO_{2}CF_{2}H, -OR^{'}CONHR^{1},
151
furiloxi o -N(SO_{2}R^{1})_{2}; o R^{6'} es
152
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 14, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 20, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
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