ES2155817T3

ES2155817T3 - Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.

Info

Publication number: ES2155817T3
Application number: ES98964708T
Authority: ES
Inventors: Jacques Dumas; Uday Khire; Timothy Bruno Lowinger; Bernd Riedl; William J. Scott; Roger A. Smith; Jill E. Wood; Holia Hatoum-Mokdad; Jeffrey Johnson; Aniko Redman; Robert Sibley
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: CY1107995T1; DK1043995T3; GR20010300018T1; CA2315647A1; EP1043995B9; AU1997099A; IL136768A; AU762077B2; HK1031832A1; CA2315647C; PT1043995E; DE69836563T2; EP1043995A4; EP1043995A1; IL136768A0; DE1043995T1; ATE346600T1; ES2155817T1; DE69836563D1; WO1999032110A1

Abstract

Uso de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables **fórmula** en la cual A es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por en cuyas fórmulas R1 se selecciona del grupo constituido por **fórmula** alquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido y cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido; B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual si B es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y Xn, en cuya fórmula n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN,CO2R5, -C(O)NR5R5'', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5'', -NR5C(O)OR5'', -NR5C(O)R5'', alquilo C1-C10, alquenilo C2-10,alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-10 ustituido, alcoxi C1-10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-hetero-arilo C4-C23 sustituido e -Y-Ar; donde X es un grupo sustituido, estásustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5'', -OR5, -SR5, -NR5R5'', -NO2, -NR5C(O)R5'', -NR5C(O)OR5'' y halógeno hasta per-halosustitución; en cuyas fórmulas R5 y R5'' se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, alquenilo C2-10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R5)-,-(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5''-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-,-S-(CH2)m- y -N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, y X a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Zn1, encuyafórmula n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5'',-NR5C(O)OR5'', -OC(O)R5, -NR5C(O)R5'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, está sustituido con el uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5,-C(O)NR5R5'', -OR5, -SR5, -NO2,-NR5R5'', -NR5C(O)R5'' y -NR5C(O)OR5'', y en cuyas fórmulas R2 es arilo C6-C14, heteroarilo C3-C14, arilo C6-C14 sustituido o heteroarilo C3-C14 sustituido, en cuyas fórmulas, si R2 es un grupo sustituido, estásustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y Vn, en cuya fórmula n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -OR5, -SR5, -NR5R5'', -C(O)R5, -OC(O)NR5R5'', -NR5C(O)OR5'', -SO2R5,-SOR5, -NR5C(O)R5'', -NO2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C24, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, arilo C6-C14 sustituido, heteroarilo C3-C13 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C24 sustituido, donde V es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO2R5, -C(O)R5,-C(O)NR5R5, -NR5R5'', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5'', -NR5C(O)OR5'' y -NO2, en cuyas fórmulas R5 y R5'' son cada uno independientemente como se ha definido con anterioridad, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades distintas del cáncer mediadas por p38.

Description

Inhibición de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterocíclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.

Antecedentes de la invención

Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citoquinas pro-inflamatorias y las proteasas degradantes de los tejidos. Recientemente, se ha descrito una familia de quinasas que es instrumental en el control de la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican estas moléculas efectoras.

La familia de las proteína-quinasas activadas por mitógenos (MAP) está constituida por una serie de serina/treonina-quinasas dirigidas por prolina y estructuralmente afines que son activadas o bien por factores de crecimiento (tales como EGF) y ésteres de forbol (ERK), o por IL-1, TNF\alpha o ésteres (p38, JNK). Las quinasas MAP son responsables de la activación de una gran diversidad de factores de transcripción y proteínas implicadas en el control de la transcripción de la producción de citoquinas. Un par de nuevas proteína-quinasas implicadas en la regulación de la síntesis de citoquinas ha sido descrito recientemente por un grupo de SmithKline Beecham (Lee et al. Nature 1994, 372, 739). Estas enzimas fueron aisladas sobre la base de su afinidad para unirse a una clase de compuestos, denominados CSAIDs (fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas) por SKB. Se ha demostrado que los CSAIDs, piridinil-imidazoles, tienen actividad inhibidora de las citoquinas tanto in vitro como in vivo. las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína de fijación de CSAID 1 y 2) han sido clonadas y expresadas. Se ha informado también de un homólogo murino para CSBP-2, p38 (Han et al. Science 1994, 265, 808).

Estudios iniciales han sugerido que los CSAIDs funcionan por interferir con los sucesos de traducción del mRNA durante la biosíntesis de las citoquinas. Se ha demostrado que la inhibición de p38 inhibe tanto la producción de citoquinas (v.g., TNF\alpha, IL-1, IL-6, IL-8) como la producción de enzimas proteolíticas (v.g., MMP-1, MMP-3) in vitro y/o in vivo.

Estudios clínicos han relacionado la producción y/o señalización de TNF\alpha con cierto número de enfermedades que incluyen la artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Adicionalmente, niveles excesivos de TNF\alpha han sido implicados en una gran diversidad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, que incluyen fiebre reumática aguda (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), osteoporosis postmenopáusica (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), sepsis gram-negativa (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al. Nature, 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anónimo, Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades intestinales inflamatorias (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) que incluyen enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerosa (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), reacciones de Jarisch-Herxheimer (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), la pneumoconiosis de los mineros del carbón (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), lesión alveolar (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad hepática durante la inflamación aguda (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica grave (Bird et al. Ann. Intern. Mer. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) con inclusión de malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofeit et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), lesión subsiguiente a enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), ateroesclerosis (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A-46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), lesión cerebral (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 1143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) con inclusión de desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), enfermedades malignas linfoides (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al. Gut. 1992, 33, 1126) con inclusión de complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), curación deteriorada de las heridas en la inflamación por infección y el cáncer (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al. J. Clin. Invest. 1998, 81, 1328), psoriasis (Christophers, Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), lesión por radiación (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705), y toxicidad subsiguiente a la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNF\alpha se han relacionado también con reacciones de rechazo inverso (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) con inclusión de lesión de isquemia-reperfusión (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjertos con inclusión de los de riñón (Maury et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1172), hígado (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283), y piel (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto de pulmón (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) con inclusión de rechazo crónico de aloinjerto de pulmón (bronquitis obliterante; Lo Cicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). TNF\alpha se ha asociado también a enfermedades infecciosas (revisión: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre, Biotherapy 1996, 8, 219) con inclusión de tuberculosis (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de infección por Tripanosoma cruzi (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina afín a Shiga resultante de la infección por E. coli (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultantes de la infección por Staphylococcus (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección por meningococos (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 148, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), citomegalovirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), virus de la gripe (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), virus Sendai (Goldfield et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399) y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; Poli, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Viakaram et al. AIDS 1990, 4, 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).

Dado que la inhibición de p38 conduce a inhibición de la producción de TNF\alpha, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.

Se cree que cierto número de enfermedades están mediadas por actividad excesiva o indeseada de metaloproteasas destructoras de la matriz (MMP) o por un desequilibrio en la relación de las MMPs a los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs). Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al. J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide, (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis de tumores (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987. 22, 81), ulceración de la córnea (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), proteinuria (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), trombosis coronaria por rotura de la placa ateroesclerótica (Henney et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8154), enfermedad aórtica aneurismática (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), control de la natalidad (Woessner et al. Steroids 1989, 54, 491), epidermólisis bullosa distrófica (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), pérdida de cartílago degenerativa después de lesión traumática de articulaciones, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación temporo-mandibular, y enfermedades desmielinantes del sistema nervioso (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688).

Dado que la inhibición de p38 conduce a inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades arriba enumeradas.

Inhibidores de p38 son activos en modelos animales de producción de TNF\alpha, con inclusión de un modelo de lipopolisacárido (LPS) de murino de producción de TNF\alpha. Los inhibidores de p38 son activos en cierto número de modelos estándar animales de enfermedades inflamatorias, que incluyen edema inducido por carragenano en la pata de la rata, edema inducido por ácido araquidónico en la pata de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción de los huesos largos del ratón fetal, artritis inducida por colágeno tipo II murino, y artritis inducida por adyuvante de Freund en la rata. Así pues, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más de las citoquinas y/o enzimas proteolíticas citadas anteriormente.

La necesidad de nuevas terapias es especialmente importante en el caso de las enfermedades artríticas. El efecto incapacitante primario de la osteoartritis, artritis reumatoide y artritis séptica es la pérdida progresiva de cartílago articular y por consiguiente de la función normal de la articulación. Ningún agente farmacéutico existente en el mercado es capaz de prevenir o ralentizar esta pérdida de cartílago, aunque se han administrado fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) para controlar el dolor y la hinchazón. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de función de la articulación, que es tratable únicamente por cirugía de reemplazamiento de la articulación. Los inhibidores de p38 detendrán o invertirán la progresión de la pérdida de cartílago y obviarán o retardarán la intervención quirúrgica.

Han aparecido varias patentes que reivindican poliarilimidazoles y/o compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Se ha informado que los aril-imidazoles se complejan a la forma férrica del citocromo P450_{cam} (Harris et al. Mol. Eng. 1995, 5, 143, y las referencias citadas en dicho lugar), causando preocupación la posibilidad de que estos compuestos puedan exhibir toxicidad relacionada con la estructura (Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 369). Por consiguiente, persiste necesidad de inhibidores de p38 mejorados.

El documento US 5.162.360 se refiere a ureas que llevan sustituyentes aril-N'-heterocíclicos sustituidos en N para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis.

El documento WO 96/40673 se refiere al uso de fenil-ureas y tioureas para prevenir y tratar trastornos de proliferación celular o trastornos de diferenciación celular asociados con tirosina-quinasas particulares por inhibición de las actividades anormales de las tirosina-quinasas.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos, descritos generalmente como aril-ureas, que incluyen a la vez análogos de arilo y heteroarilo, que inhiben sucesos mediados por p38 e inhiben por tanto la producción de citoquinas (tales como TNF\alpha, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3). La invención proporciona también el uso de los compuestos de la presente invención tras la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por citoquinas en humanos o mamíferos, en donde la citoquina es una cuya producción se ve afectada por p38. Ejemplo de tales citoquinas incluyen, pero sin carácter limitante TNF\alpha, IL-1 e IL-8. La invención proporciona también el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por proteasas en humanos o mamíferos, en donde la proteasa es una cuya producción se ve afectada por p38. Ejemplos de tales proteasas incluyen, pero sin carácter limitante, colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3).

De acuerdo con ello, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para tales enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas distintas del cáncer, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis, osteoporosis post-menopáusica, sepsis, sepsis gram-negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias intestinales con inclusión de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades respiratorias alérgicas, silicosis, pneumoconiosis de los mineros del carbón, lesión alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad hepática durante la inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria con inclusión de malaria por Plasmodium falciparum y malaria cerebral, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), insuficiencia cardíaca congestiva, deterioro después de enfermedad cardíaca, ateroesclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, esclerosis múltiple con inclusión de la desmielinación y la pérdida de oligodendrocitos en la esclerosis múltiple, enfermedades malignas linfoides, pancreatitis, con inclusión de complicaciones sistémicas en la pancreatitis aguda, curación deteriorada de las heridas en la infección, inflamación, enfermedades periodontales, ulceración de la córnea, proteinuria, síndromes mielodisplásticos, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis intestinal, psoriasis, lesión por radiación, toxicidad después de administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones de rechazo inverso con inclusión de lesión por isquemia-reperfusión y rechazos de haloinjertos con inclusión de rechazos de haloinjertos de riñón, hígado, corazón, y piel, rechazo de haloinjertos de pulmón con inclusión de rechazo crónico de haloinjertos de pulmón (bronquitis obliterante) así como complicaciones debidas a sustitución total de la cadera, y enfermedades infecciosas con inclusión de tuberculosis, infección por Helicobacter pylori durante la enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Tripanosoma cruzi, efectos de la toxina afín a Shiga resultante de la infección por E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus, infección meningocócica, e infecciones causadas por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la gripe, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

La presente invención, por consiguiente, proporciona compuestos descritos generalmente como aril-ureas, que incluyen a la vez análogos de arilo y heteroarilo, que inhiben el camino de p38. La invención proporciona también el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por p38 en humanos o mamíferos, v.g., estados de enfermedad mediados por una o más citoquinas o enzimas proteolíticas producidas y/o activadas por un proceso mediado por p38. Así pues, la invención está dirigida a compuestos de Fórmula I y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa p38,

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en donde B es en general un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre sustituidos con -Y-Ar, y B está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y X_{n}, donde n es 0-2. A es un resto heteroarilo expuesto con mayor detalle más adelante.

El resto arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y puede incluir una combinación de estructuras arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estos restos arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversos restos basados en carbono, con inclusión de aquéllos que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se exponen de modo más particular más adelante.

Restos arilo y heteroarilo adecuados para B de Fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante, estructuras de anillos aromáticos que contienen 4-30 átomos de carbono y 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos pueden tener 1-4 átomos de carbono reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre.

Ejemplos de estructuras de anillos aromáticos adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo, y combinaciones de los mismos, tales como difenil-éter (feniloxifenilo), difenil-tioéter (feniltio-fenilo), fenil-aminofenilo, fenilpiridinil-éter (piridiniloxifenilo), piridinilmetilfenilo, fenilpiridinil-tioéter (piridiniltiofenilo), fenilbenzotiazolil-éter (benzotiazoliloxifenilo), fenilbenzotiazolil-tioéter (benzotiazoliltio-fenilo), fenilpirimidinil-éter, fenilquinolina-tioéter, fenilnaftil-éter, piridinilnaftil-éter, piridinilnaftil-tioéter, y ftalimidinilmetilfenilo.

Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, anillos o sistemas de anillos aromáticos con 5-12 átomos de carbono que contienen 1-3 anillos, uno de los cuales es aromático, en donde uno o más, v.g., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede estar reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- ó 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo opcionalmente sustituido, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.

Grupos alquilo y porciones alquilo adecuados(as) de grupos, v.g. alcoxi, etc., a todo lo largo de esta memoria, incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.

Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.

Grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "cicloalquilo C_{4}" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo, así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" incluye también heterociclos saturados.

Halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, siendo posible desde mono- a persustitución (es decir, todos los átomos H en el grupo están reemplazados por átomos de halógeno), y siendo posible también sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.

Como se ha indicado arriba, estos sistemas de anillos pueden estar insustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta per-halosustitución. Por regla general se hace referencia esta memoria a otros sustituyentes adecuados para los restos de B como X y X', y se seleccionan independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alk-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alk-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido e -Y-Ar.

En los casos en que un sustituyente, X o X', es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'},
-OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y halógeno hasta per-halosustitución.

Los restos R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alk-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido, y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.

El grupo Y formador de puentes se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m},
-C(O)-, -CH(OH)-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno.

El resto Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3.

Cada sustituyente Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}H, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24} y alk-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alk-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido. Si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con los uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, y -NR^{5}C(O)OR^{5'}.

Los restos arilo y heteroarilo de B de la Fórmula I se seleccionan preferiblemente del grupo constituido por

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que están insustituidos o sustituidos con halógeno, hasta per-halosustitución. X es como se ha definido arriba y n = 1-3, y al menos un X es -Y-Ar.

Los restos arilo y heteroarilo de B son más preferiblemente de la fórmula:

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en donde Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2},
-CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-, y X^{a} es halógeno.

Q es una estructura aromática de seis miembros que contiene 0-2 nitrógenos, insustituidos o sustituidos con halógeno, hasta per-halosustitución, y Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O, o S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución. X, Z, n y n1 son como se ha definido arriba y s = 0 ó 1.

En realizaciones preferidas, Q es fenilo o piridinilo, insustituido o sustituido con halógeno, hasta per-halosustitución y Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazol, insustituidos o sustituidos con halógeno, hasta per-halosustitución, o -Y-Q^{1} es ftalimidinilo insustituido o sustituido con halógeno hasta per-halosustitución. Z y X se seleccionan de modo preferible independientemente del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10} en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno hasta per-halosustitución.

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El resto heteroarilo A de Fórmula I se selecciona del grupo constituido por:

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en donde R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido.

Cuando R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n}, donde n = 0-3.

Cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alk-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alk-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido.

Si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halo-sustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2}.

El compuesto de la presente invención es preferiblemente uno de las fórmulas

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O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B y R^{2} son como se define en esta memoria.

Los sustituyentes R^{5} y R^{5'} se seleccionan cada uno de modo preferible independientemente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alk-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.

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R^{2} es preferiblemente fenilo o piridinilo sustituido o insustituido, donde los sustituyentes para R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y V_{n}^{1}, en donde n = 0-3. Cada V^{1} se selecciona de modo preferible independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, -NO_{2}, -NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)N-(alquilo C_{1-6})_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(alquilo C_{1-6}), -C(O)-alquilo C_{1-6}, -N-(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -OC(O)NH-arilo C_{6}-C_{14}, NHC(O)-alquilo C_{1-6}, -OC(O)NH-C-NHC(O)O-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6} y -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, sustituidos e insustituidos. Donde V^{1} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más halógenos, hasta per-halosustitución.

Muy preferiblemente, R^{2} se selecciona de grupos fenilo o piridinilo sustituidos e insustituidos, donde los sustituyentes son halógeno y W_{n} (n = 0-3).

W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, -alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}-, -F, -Cl, -NH_{2}, -OC(O)NH, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, fenilo hasta per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.

La presente invención está dirigida también a sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico.

Además, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, que incluyen amonio con sustitución alifática y aromática, y cationes amonio cuaternarios tales como los procedentes de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Algunos de los compuestos de Fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas y ópticamente activas. Métodos de separación de mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibidora de la quinasa p38.

Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar utilizando reacciones y procedimientos químicos conocidos. Sin embargo, se presentan los métodos preparativos generales siguientes para ayudar a un experto en la técnica en la síntesis de los inhibidores, presentándose ejemplos particulares más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos prácticos.

Métodos Preparativos Generales

Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar por el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos de ellos a partir de materias primas que están disponibles comercialmente. Sin embargo, se proporcionan métodos preparativos generales a continuación para ayudar a un experto en la técnica en la síntesis de estos compuestos, proporcionándose ejemplos más detallados en la sección experimental que sigue.

Las aminas heterocíclicas pueden sintetizarse utilizando metodología conocida (Katritzky et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido (1984). March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985)). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición N-1 con restos arilo o heteroarilo pueden sintetizarse por la reacción de una \alpha-cianocetona (2) con la aril- o heteroaril-hidrazina apropiada (3, R^{2}= arilo o heteroarilo). La cianocetona 2, a su vez, es asequible por la reacción del ion acetamidato con un derivado de acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido de ácido. En los casos en que el resto R^{2} ofrece una estabilización adecuada del anión, pueden sintetizarse 2-aril- y 2-heteroarilfuranos por una reacción de Mitsunobu de la cianocetona 2 con el alcohol 5, seguido por una ciclación catalizada por bases del enol-éter 6 para la dar la furilamina 7.

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Esquema I

Métodos Generales Seleccionados para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas

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Las anilinas sustituidas pueden generarse utilizando métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)). Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por reducción de nitro-arilos utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos pueden reducirse también directamente utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o utilizando un metal en estado de valencia cero (tal como Fe, Sn o Ca), a menudo en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).

Esquema II

Reducción de Nitroarilos a Aril-Aminas

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Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración electrófila aromática utilizando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitro-arilos pueden elaborarse ulteriormente antes de la reducción. Así, los nitroarilos sustituidos con

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grupos lábiles potenciales (v.g. F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución por tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones de acoplamiento de tipo Ullman (Esquema III):

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Esquema III

Sustitución Aromática Nucleófila Seleccionada Utilizando Nitroarilos

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Como se muestra en el Esquema IV, la formación de urea puede implicar la reacción de un heteroaril-isocianato (12) con una arilamina (11). El heteroaril-isocianato puede sintetizarse a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede obtenerse también a partir de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida por transposición proporciona el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (17) puede someterse también a transposiciones de tipo Curtius utilizando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo similar. Puede generarse también una urea por la reacción de un aril-isocianato (15) con una amina heterocíclica.

Esquema IV

Métodos Seleccionados de Formación de Ureas (Het = heterociclo)

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Finalmente, las ureas pueden manipularse ulteriormente utilizando métodos familiares para los expertos en la técnica. Por ejemplo, están disponibles 2-aril y 2-heteroariltienil-ureas a partir de la 2-halotienil-urea correspondiente por reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición (ilustradas con 2-bromotiofeno 25, Esquema V). Así, la reacción del nitrilo 20 con un éster \alpha-tioacetato da el 3-amino-2-tiofenocarboxilato 21 sustituido en posición 5 (Ishizaki et al., documento JP 6025221). La descarboxilación del éster 21 puede conseguirse por protección de la amina, por ejemplo como el terc-butoxi (BOC)-carbamato (22), seguida por saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ir acompañada de desprotección, dando la sal de 3-tiofenoamonio sustituida 23. Alternativamente, la sal de amonio 23 puede generarse directamente por saponificación del éster 21 seguida por tratamiento con ácido. Después de la formación de urea como se ha descrito arriba, la bromación proporciona el halotiofeno penúltimo 25. El acoplamiento cruzado mediado por paladio del tiofeno 25 con un tributil- o trimetilestaño apropiado (R^{2} = arilo o heteroarilo) proporciona luego la aril- o 2-heteroaril-tienil-urea deseada.

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Esquema V

Síntesis e Interconversión de Ureas

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La invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de Fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.

Los compuestos se pueden administrar por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o spray o por vías vaginal, rectal o sublingual en formulaciones de dosificación unitarias. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, en caso deseado, otros ingredientes activos.

Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglomerantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar también en forma sólida, que se libera
fácilmente.

Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, como por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

También pueden utilizarse suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como poli(monooleato de oxietilen-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Pueden estar presentes también Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Los compuestos pueden encontrarse también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g. suspensiones aceitosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete ("arachis oil"), aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete ("peanut oil"), o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse también agentes edulcorantes y agentes saborizantes tales como los expuestos anteriormente, para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo poli(monooleato de oxietilen-sorbitán). Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.

Los compuestos pueden administrarse también en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por consiguiente fundirá el recto o la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica utilizando método conocidos por los expertos en la técnica, (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157, 3 de marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contiene opcionalmente agentes mejoradores de la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede formularse siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Adicionalmente, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I puede formularse en una loción o pomada.

Disolventes adecuados para procesamiento de sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Disolventes adecuados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, o hidrocarburos halogenados.

Materiales mejoradores de la penetración adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos tales como ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutílico, terc-butílico o monoglicérico de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados que tienen un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Materiales adicionales mejoradores de la penetración incluyen derivados de fosfátidos tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbida y dietilenglicol-monoetil-éter. Formulaciones mejoradoras de la penetración adecuadas pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi-o polihidroxi-alcoholes, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados de fosfátidos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.

Materiales aglomerantes adecuados para sistemas de suministro transdérmicos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Pueden utilizarse también como componentes de matriz éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos. Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos para aumentar la viscosidad de la matriz.

Para todos los regímenes de uso descritos en esta memoria para los compuestos de Fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para administración por inyección, con inclusión de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre 1 y 4 veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación diario por inhalación será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.

Se apreciará por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran productos terapéuticos. Se comprenderá también, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dado dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, las combinaciones de fármacos, y la gravedad de la afección sometida a terapia. Será apreciado adicionalmente por un experto en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado durante un número de días definido, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando ensayos convencionales de evolución del tratamiento.

La descripción completa de todas las aplicaciones, patentes y publicaciones citados anteriormente y en lo que sigue se incorporan por la presente por referencia, con inclusión de la solicitud provisional de patente (Expediente de Agente Número BAYER 12V1), presentado el 22 de diciembre de 1997, como SN 08/995.751, y convertido en fecha 22 de diciembre de 1998.

Los ejemplos que siguen se dan únicamente para fines ilustrativos y no tienen por objeto ni deben interpretarse de modo limitante de la invención en manera alguna.

Ejemplos

Todas las reacciones se realizaron en equipo de vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se sometieron a agitación magnética a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron mediante jeringuilla o cánula, y se introdujeron en los recipientes de reacción a través de membranas de caucho. A no ser que se indique otra cosa, el término "concentración a presión reducida" hace referencia al uso de un evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg.

Todas las temperaturas se dan sin corregir en grados Celsius (ºC). A no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes se expresan en peso.

Se utilizaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificación ulterior. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de 250 \mum de gel de sílice 60A F-254 Whatman® prerrecubierto y respaldado con vidrio. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución etanólica ácida de 2,4-dinitrofenil-hidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía de vaporización súbita) se realizó utilizando gel de sílice EM Science® de mallas 230-400.

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Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover, o un aparato automático de punto de fusión Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) del protón (^{1}H) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con Me_{4}Si (\delta 0,00) o disolvente protonizado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como estándar. Los espectros NMR del carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como estándar. Los espectros de masas de baja resolución (MS) y espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron o bien como espectros de masas con impacto de electrones (EI) o como espectros de masas con bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas con impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química con Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70 eV y una corriente de atrapamiento de 300 \muA. Los espectros de masas con ion secundario cesio líquido (FAB-MS), versión actualizada del bombardeo de átomos rápidos se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas de ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un aparato Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como el gas reactivo (1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr). La sonda de ionización química con desorción (DCI) de inserción directa (Vaccumetrics, Inc.) se aumentó escalonadamente desde 0-1,5 amperios en 10 s y se mantuvo a 10 amps hasta que desaparecieron totalmente las trazas de la muestra (\sim 1-2 min). Los espectros se escanearon desde 50 a 800 amu a 2 s por escaneo. Los HPLC - espectros de masas por electropulverización (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un aparato Hewlett Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas con atropamiento de iones Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros se escanearon desde 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de masas de ion selectivo-cromatografía de gases (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (recubrimiento 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV).

Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Labs, Madison, NJ. Todas las ureas exhibían espectros NMR, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.

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Lista de abreviaturas y acrónimos

AcOH: ácido acético

anh: anhidro

BOC: terc-butoxicarbonilo

conc: concentrado

desc: descomposición

DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

DPPA: difenilfosforil-azida

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol (100%)

Et_{2}O: dietil-éter

Et_{3}N: trietilamina

m-CPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico

MeOH: metanol

éter pet.: éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C)

THF: Tetrahidrofurano

TFA: ácido trifluoroacético

Tf: trifluorometanosulfonilo

A. Métodos Generales Para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas A1. Procedimiento General para la Preparación de N^{1}-aril-5-aminopirazoles

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N^{1}-(4-Metoxifenil)-5-amino-3-terc-butilpirazol: Una mezcla de hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina (3,5 g), 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (2,5 g), EtOH (30 ml), y AcOH (1 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla de Et_{2}O (100 ml) y una solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con pentano para proporcionar el pirazol deseado como un sólido de color pardo pálido
(4,25 g):

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H).

A2. Método General para la Síntesis Basada en Mitsunobu de 2-Aril-3-aminofuranos

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Paso 1

4,4-Dimetil-3-(4-piridinilmetoxi)-2-penteno-nitrilo

Una solución de trifenilfosfina (2,93 g, 11,2 mmol) en THF anhidro (50 ml) se trató con azodicarboxilato de dietilo (1,95 g, 11,2 mmol) y 4-piridinilmetanol (1,22 g, 11,2 mmol), y se agitó luego durante 15 min. La suspensión blanca resultante se trató con 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,00 g, 7,99 mmol), y se agitó luego durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30% EtOAc/70% hexano) para dar el nitrilo deseado como un sólido amarillo (1,83 g, 76%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,13; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (s, 9H); 4,60 (s, 1H); 5,51 (s, 2H); 7,27 (d, J = 5,88 Hz, 2H); 8,60 (d, J = 6,25 Hz, 2H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; CI-MS m/z (abundancia relativa) 217 ((M+H)^{+}, 100%).

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Paso 2

3-Amino-2-(4-piridinil)-5-terc-butilfurano

Una solución de 4,4-dimetil-3-(4-piridinilmetoxi)-2-penteno-nitrilo (1,55 g, 7,14 mmol) en DMSO anhidro (75 ml), se trató con terc-butóxido de potasio (0,88 g, 7,86 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se trató con EtOAc (300 ml), se lavó luego secuencialmente con agua (2 x 200 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml). Las fases acuosas reunidas se extrajeron de nuevo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 30% EtOAc/70% hexano a 10% EtOAc) para dar el producto deseado como un aceite anaranjado (0,88 g, 57%): TLC (40% EtOAc/60% hexano) R_{f} 0,09; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H); 3,65 (br s, 2H); 5,79 (s, 1H); 7,30 (d, J = 6,25 Hz, 2H); 8,47 (d, J = 6,25 Hz, 2H); EI-MS m/z (abundancia relativa) 216 (M^{+}, 30%).

A3. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos a partir de ésteres de N-BOC-3-amino-5-alquil-2-tiofenocarboxilato

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Paso 1

3-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tio-fenocarboxilato de metilo

A una solución de 3-amino-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (150 g, 0,70 mol) en piridina (2,8 l) a 5ºC se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 equiv) y N,N-dimetilaminopiridina (86 g, 0,70 mol, 1,0 equiv) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 7 d. La solución oscura resultante se concentró a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg) a aproximadamente 20ºC. Los sólidos de color rojo resultantes se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (3 l) y se lavaron sucesivamente con una solución 1M de H_{3}PO_{4} (2 x 750 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (800 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 800 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Los sólidos de color naranja resultantes se disolvieron en EtOH abs. (2 l) por calentamiento a 42ºC, y se trataron luego con agua (500 ml) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)^{+}, 45%).

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Paso 2

Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico

A una solución de 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (90,0 g, 0,287 mol) en THF (630 ml) y MeOH (630 ml) se añadió una solución de NaOH (42,5 g, 1,06 ml) en agua (630 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 h, se concentró a aproximadamente 700 ml a presión reducida, y se enfrió a 0ºC. El pH se ajustó a aproximadamente 7 con una solución 1,0 N de HCl (aproximadamente 1 l) mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. La mezcla resultante se trató con EtOAc (4 l). El pH se ajustó a aproximadamente 2 con una solución 1,0 N de HCl (500 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (4 x 1,5 l), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a aproximadamente 200 ml a presión reducida. El residuo se trató con hexano (1 l) para dar un color rosa claro (41,6 g). La resumisión de las aguas madre al protocolo de concentración-precipitación proporcionó producto adicional (38,4 g, 93% de rendimiento total): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ((M+H)^{+}, 50%).

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Paso 3

Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenoamonio

Una solución de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico (3,0 g, 0,010 mol) en dioxano (20 ml) se trató con una solución de HCl (4,0 M en dioxano, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 equiv), y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La solución turbia resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente formando algo de precipitado. La suspensión espesa se diluyó con EtOAc (50 ml) y se enfrió a -20ºC. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron durante una noche a presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1,72 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).

B. Métodos Generales para la Síntesis de Anilinas Sustituidas B1. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas por Sustitución Aromática Nucleófila Utilizando una Halopiridina

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3-(4-Piridiniltio)anilina: A una solución de 3-amino-tiofenol (3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anhidra (90 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y se diluyó luego con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de un taco de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano a 70% EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (100% acetato de etilo) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 4,8, 2H).

C. Métodos Generales de Formación de Ureas C1a. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Aril-Isocianato

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N-(1-(4-Metoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea: A una solución de 1-(4-metoxifenil)-3-terc-butil-5-aminopirazol (0,342 g, 1,39 mmol) en tolueno anhidro (9 ml), mantenida en agitación, se añadió 2,3-diclorofenil-isocianato (0,276 ml, 2,09 mmol). La solución se cerró herméticamente y se agitó en la oscuridad durante 96 h a 60ºC. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla resultante se lavó sucesivamente con una solución 1M de HCl (2 x 125 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/80% hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0,335 g, 56%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,22; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 ((M+H)^{+}).

C1b. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Aril-Isocianato

19

N-(2-(4-Piridinil)-5-terc-butil-3-furil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea: Una solución de 3-amino-2-(4-piridinil)-5-terc-butilfurano (Método A2; 0,10 g, 0,46 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,13 g, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h, se trató luego con 2-(dimetilamino)etilamina (0,081 g, 0,92 mmol) y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó luego sucesivamente con una solución 1N de HCl (50 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (gradiente desde 10% EtOAc/90% hexano a 40% EtOAc/60% hexano) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (0,12 g, 63%): p.f. 195-198ºC; TLC (60% EtOAc/40% hexano) R_{f} 0,47; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 9H), 6,63 (s, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,58 (dm, J = 6,62 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 2,57, 6,99 Hz, 1H), 8,60 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 28,5 (3C), 32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (abundancia relativa) 404 ((M+H)^{+}, 15%), 406 ((M+H+2)^{+}, 8%).

C1c. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato

20

N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea: Se añadió piridina (0,163 ml, 2,02 mmol) a una suspensión espesa de cloruro de 5-terc-butiltiofenoamonio (Método A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) y 2,3-diclorofenil-isocianato (0,32 ml, 2,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) para clarificar la mezcla y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida y el residuo se separó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml), una solución 1N de HCl (15 ml), y una solución saturada de NaCl (15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Una porción del residuo se sometió a HPLC preparativa (columna C-18; 60% aceto-nitrilo/40% agua/0,05% TFA) para dar la urea deseada (0,180 g, 34%): p.f. 169-170ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,57; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+}, 83%), 345 ((M+H+2)^{+}, 56%), 347
((M+H+4)^{+}, 12%).

C2. Reacción de Anilina Sustituida con N,N'-Carbonil-diimidazol Seguida por Reacción con una Amina Heterocíclica

21

N-(1-Fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil-metil)fenil)urea: Una solución de (4-(4-piridinil-metil)anilina (0,25 g, 1,38 mmol) y N,N'-carbonil-diimidazol (0,23 g, 1,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, 11 ml) a la temperatura ambiente se agitó durante 2 h, se trató luego con 5-amino-1-fenil-3-terc-butil-5-pirazol (0,30 g, 1,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó luego sucesivamente con agua (30 ml) y una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 100% CH_{2}Cl_{2} a 30% acetona/70% CH_{2}Cl_{2}) y el material resultante se recristalizó (EtOAc/Et_{2}O) para dar el producto deseado complejado con 0,25 equiv de H_{2}O (0,30 g): TLC (60% acetona/40 CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,56; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,86 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,19 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 8,34 (s, 1H), 8,42 (dm, J = 5,28 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 426 ((M+H)^{+}, 100%).

D1. Interconversión de Ureas D1. Método General para Halogenación Electrófila de Aril-Ureas

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N-(2-Bromo-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea: A una suspensión espesa de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (Método C1c; 3,00 g, 8,74 mmol) en CHCl_{3} (200 ml) a la temperatura ambiente se añadió lentamente una solución de Br_{2} (0,46 ml, 1,7 mmol) en CHCl_{3} (150 ml) por medio de un embudo de adición durante 2,5 h, haciendo que la mezcla de reacción se volviera homogénea. Se continuó la agitación durante 20 min, después de lo cual el análisis TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) y los sólidos resultantes se lavaron (hexano) para dar el producto bromado como un polvo rosado (3,45 g, 93%): p.f. 180-183ºC; TLC (10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,68; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}) \delta 31,5 (3C), 34,7, 91,1, 117,9, 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 421 ((M+H)^{+}, 7%), 423 (M+2+H)^{+}, 10%).

D2. Método General para Reacciones de Acoplamiento Cruzado Mediadas por Metales con Ureas Sustituidas con Halógeno

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N-(2-Fenil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea: A una solución de N-(3-(2-bromo-5-terc-butil-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (0,50 g, 1,18 mmol) y feniltrimetilestaño (0,21 ml, 1,18 mmol) en DMF (15 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,082 g, 0,12 mmol), y la suspensión resultante se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®; gradiente desde 100% hexano a 5% EtOAc/95% hexano) seguido por HPLC preparativa (columna C-18; 70% CH_{3}CN/30% agua/0,05% TFA). Las fracciones de HPLC se concentraron a presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un semi-sólido gomoso que se trituró con hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,050 g, 10%): p.f. 171-173ºC; TLC (5% EtOAc/95% hexano) R_{f} 0,25; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,42 (s, 9H), 6,48 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36 (d app, J = 7,72 Hz, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J = 6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 2,20, 7,72 Hz, 1H) ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 419 ((M+H)^{+}, 6%), 421 (M+H+Z)^{+}, 4%).

D3. Métodos Generales de Reducción de Aril-Ureas que Contienen Grupos Nitro

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N-(1-(3-Aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea: Una solución de N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil-tio)fenil)urea (preparada por métodos análogos a los descritos en los apartados A1 y C1a; 0,310 g, 0,635 mmol) en ácido acético (20 ml) se puso en atmósfera de Ar utilizando un protocolo desgasificado a vacío y con purga de argón. A esto se añadió agua (0,2 ml) seguida por hierro en polvo (malla 325; 0,354 g, 6,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente bajo argón a la temperatura ambiente durante 18 h, transcurrido cuyo tiempo la TLC indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron abundantemente con agua (300 ml). La solución de color anaranjado se llevó luego a pH 4,5 por adición de pelets de NaOH (se formó un precipitado blanco). La suspensión resultante se extrajo con Et_{2}O (3 x 250 ml), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 300 ml) hasta que cesó la formación de espuma. La solución resultante se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 30% acetona/70% CH_{2}Cl_{2} a 50% acetona/50% CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto como un sólido blanco (0,165 g, 57%): TLC (50% acetona/50% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,50; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 5,40 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (t app, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z 459 ((M+H)^{+}).

D4. Métodos Generales de Acilación de Aril-Ureas que Contienen Amina

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N-(1-(3-Acetamidofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea: A una solución de N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea (preparada utilizando métodos análogos a los descritos en A1, C1a y D3; 0,154 g, 0,349 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió piridina (0,05 ml) seguida por cloruro de acetilo (0,030 ml, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a la temperatura ambiente durante 3 h, en cuyo momento el análisis TLC indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y a continuación la solución resultante se lavó sucesivamente con agua (30 ml) y una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 5% EtOAc/95% hexano a 75% EtOAc/25% hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0,049 g, 30%): TLC (70% EtOAc/30% hexano) R_{f} 0,32; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 4H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 ((M+H)^{+}).

Los compuestos siguientes se han sintetizado de acuerdo con los Métodos Generales expuestos anteriormente:

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TABLA 1 5-terc-Butilpirazolil-Ureas Sustituidas en Posición 2

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Ejemplos biológicos Ensayo de la Quinasa p38

Las propiedades inhibidoras in vitro de los compuestos se determinaron utilizando un ensayo de inhibición de la quinasa p38. Se detectó la actividad de p38 utilizando un ensayo de quinasas in vitro realizado en placas de microtitulación de 96 pocillos. Se mezcló p38 humana recombinante (0,5 \mug/ml) con sustrato (proteína básica mielina, 5 \mug/ml) en tampón de quinasa (Hepes 25 mM, MgCl_{2} 20 mM y NaCl 150 mM) y el compuesto. Se añadió 1 \muCi/pocillo de ATP marcado con ^{33}P (10 \muM) a un volumen final de 100 \mul. La reacción se llevó a cabo a 32ºC durante 30 min, y se paró con una solución 1 M de HCl. La cantidad de radiactividad incorporada en el sustrato se determinó por atropamiento del sustrato marcado sobre papel de filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una solución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de centelleo. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solamente.

Todos los compuestos ilustrados exhibían valores CI_{50} de p38 comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.

Producción de TNF\alpha Inducida por LPS en Ratones

Las propiedades inhibidoras in vivo de compuestos seleccionados se determinaron utilizando un modelo in vivo de producción de TNF\alpha inducido por LPS en murinos. Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) se trataron en grupos de 10 con vehículo o compuesto por la ruta indicada. Después de una hora, se administró por vía intraperitoneal (i.p.) una endotoxina (lipopolisacárido (LPS) de E. coli, 100 \mug). Después de 90 min, se practicó la eutanasia a los animales por asfixia con dióxido de carbono y se obtuvo plasma a partir de animales individuales por punción cardiaca en tubos heparinizados. Las muestras se clarificaron por centrifugación a 12.500 x g durante 5 min a 4ºC. Se decantaron los sobrenadantes en tubos nuevos, los cuales se guardaron en caso necesario a -20ºC. Se midieron los niveles de TNF\alpha en suero utilizando un kit ELISA comercial de TNF murino (Genzyme).

Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las condiciones de operación de esta invención descritas genérica o específicamente en lugar de las utilizadas en los ejemplos anteriores.

Claims

1. Uso de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

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en donde A es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por

30

en donde R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido,

en donde B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, que tiene hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre sustituido con -Y-Ar; y está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y X_{n},

en donde n es 0-2, y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN-, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido y -Y-Ar;

en el caso en que X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;

en donde R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,

en donde Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)R^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,

m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y

Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que esta insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)NR^{5}H, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -OC(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;

en donde si Z es un grupo sustituido, está sustituido con el uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y

en donde R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido,

en donde si R^{2} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},

en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo_{ }C_{4}-C_{24} sustituido,

cuando V es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5}', -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2},

en donde R^{5} y R^{5}' son cada uno independientemente como se define arriba,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas distintas del cáncer.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual B es una estructura de anillo aromático seleccionada del grupo constituido por

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que está insustituida o sustituida con halógeno, hasta per-halosustitución, y en donde

n = 1-3 y

al menos un X es -Y-Ar, y

cualquier X adicional se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido e -Y-Ar;

en donde si X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;

en donde R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halo-sustituido y heteroarilo_{ }C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,

en donde Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,

m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y

Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y se selecciona del grupo constituido por -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}-, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-, y X^{a} es halógeno.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -O- o -CH_{2}-.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo o piridinilo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde B es fenilo y Ar es fenilo o piridinilo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde B es fenilo y Ar es fenilo o piridinilo.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde B es fenilo.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de las fórmulas o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

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en donde B y R^{2} son como se define en la reivindicación 1.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{2} se selecciona de miembros sustituidos e insustituidos del grupo constituido por fenilo y piridinilo, donde si R^{2} es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y W_{n}, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, -alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, fenilo hasta per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I exhibe actividad de p38 (CI_{50}) mejor que 10 \muM tal como se determina por un ensayo de quinasas in vitro.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, osteoporosis, osteoporosis post-menopáusica, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria intestinal o el resultado de reacciones de rechazo inverso.