ES2157407T5 - Reactivo y procedimiento para injertar un grupo difluorometilo sustituido en un compuesto que tiene al menos una funcion electrofila. - Google Patents

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN REACTIVO NUCLEOFILO UTIL PARA INJERTAR UN GRUPO DIFLUOROMETILO SUSTITUIDO SOBRE UN COMPUESTO QUE LLEVA AL MENOS UNA FUNCION ELECTROFILA, CARACTERIZADO POR EL HECHO DE QUE COMPRENDE: A) UN ACIDO FLUOROCARBOXILICO DE FORMULA EA-CF{SUB,2}-COOH DONDE EA REPRESENTA UN ATOMO O UN GRUPO ELECTROATRAYENTE, AL MENOS PARCIALMENTE SALIFICADO POR UN CATION ORGANICO O MINERAL, Y B) UN SOLVENTE APROTICO POLAR; Y POR EL HECHO DE QUE EL CONTENIDO EN PROTONES LIBERABLES LLEVADOS POR SUS DIVERSOS COMPONENTES, INCLUIDO SUS IMPUREZAS ES A LO SUMO IGUAL A LA MITAD DE LA CONCENTRACION MOLAR INICIAL DE DICHO ACIDO FLUOROCARBOXILICO. UN PROCEDIMIENTO DE SINTESIS UTILIZA ESTE REACTIVO POR CALENTAMIENTO PARA INJERTAR UN GRUPO DIFLUOROMETILO SUSTITUIDO SOBRE DIVERSOS COMPUESTOS.

Description

Reactivo y procedimiento para injertar un grupo difluorometilo sustituido en un compuesto que tiene al menos una función electrófila.
La presente invención se refiere a un reactivo y a un procedimiento para injertar un grupo difluorometilo sustituido en un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo. Se refiere, más concretamente, a una técnica para perfluoroalquilar diferentes compuestos mediante reacciones de sustitución nucleófila o de adición típicamente realizadas por derivados organometálicos.
Las técnicas de perfluoroalquilación, o las técnicas equivalentes, utilizan, en general, derivados de tipo yoduro de perfluoroalquilo en presencia de cinc. Por tanto, esta técnica es cara, siendo necesarias instalaciones de tratamiento de desechos metálicos que conviene tratar, puesto que el cinc es un contaminante importante de las corrientes de agua.
Las otras técnicas, en las que el radical perfluoroalquilo no forma un intermedio reactivo estabilizado de tipo organometálico, son en general difíciles de poner en práctica debido a la poca estabilidad de los aniones perfluorados libres en los medios de reacción. Éstos últimos conducen, en general, a productos de tipo carbeno, por pérdida de uno de sus sustituyentes.
Por ello, uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar un reactivo que permite una perfluoroalquilación según un mecanismo del tipo que hace intervenir un carbanión, sin la intervención de compuestos organometálicos de metales de transición como el cinc.
A menudo se ha intentado utilizar como fuente de radicales perfluoroalquilo, más generalmente radicales trifluorometilo, ácidos perfluorocarboxílicos, realizando reacciones de descomposición que pretenden eliminar el fragmento carboxílico de dichos ácidos liberando dióxido de carbono. Sin embargo, los éxitos que se habían obtenido eran muy limitados y utilizaban sistemas catalíticos especialmente complicados. Los radicales perfluoroalquilo o sus equivalentes generados por la descomposición de dichos ácidos perfluorocarboxílicos eran, además, inestables en el medio de reacción y requerían el uso de agentes estabilizantes.
G. Stahly ha igualmente divulgado en Journal of Fluorine Chemistry, 45 (1989), 431-433, y en el documento US-A-4990699 que la descomposición térmica de sales de ácidos perfluoroalcanoicos en presencia de compuestos aromáticos tales como el 1,3,5-trinitrobenceno conducen a la formación de aniones trifluorometilo CF_{3}^{-} puestos en evidencia por la formación de un complejo de Meisenheimer. El complejo se puede transformar posteriormente por oxidación para proporcionar el derivado perfluoroalquilado sobre el núcleo aromático correspondiente.
Sin embargo, la necesidad de realizar esta oxidación hace que esta vía de perfluoroalquilación de derivados aromáticos sea tediosa.
El documento US4808748 describe un procedimiento de trifluorometilación de compuestos aromáticos mediante reacción del bromuro o del yoduro de dicho compuesto aromático con trifluoroacetato de potasio en presencia de iones cuprosos, preferiblemente en condiciones anhidras.
La presente invención se propone evitar los inconvenientes de los procedimientos existentes proporcionando un reactivo no nocivo para el entorno y capaz de conducir a los productos deseados con un rendimiento satisfactorio.
Durante el estudio que se ha llevado a cabo para la presente invención, se ha demostrado que era posible una reacción de fluoroalquilación con una sal de ácido fluorocarboxílico, sin catalizador y sin agente susceptible de estabilizar los diversos intermedios previstos obtenidos durante la descomposición de los diferentes ácidos perfluorocarboxílicos.
Parece que, para obtener así una descomposición de los ácidos fluorocarboxílicos, eran esenciales dos condiciones; una es la elección del disolvente y la otra el contenido en impurezas de la mezcla que constituye el reactivo según la presente invención. De este modo, se ha podido demostrar el papel absolutamente crítico del contenido en hidrógenos lábiles del sistema o, más exactamente, de protones liberables, que debe ser inferior al contenido de grupos fluorados liberados por la descomposición de las sales de ácidos fluorocarboxílicos.
Por hidrógeno lábil y protón liberable, se entiende un átomo de hidrógeno susceptible de ser captado por una base fuerte en forma de protón. En la práctica, se trata de protones de grupos funcionales ácidos que presentan un pKa inferior a aproximadamente 20 (por "aproximadamente", se subraya que el número 20 sólo presenta una cifra significativa).
Los objetivos anteriormente citados y otros, que aparecerán a continuación, se logran mediante un reactivo nucleófilo útil para injertar un grupo difluorometilo sustituido en un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo, caracterizado por el hecho de que comprende:
a)
un ácido fluorocaboxílico de fórmula Ea-CF_{2}-COOH, donde Ea representa un átomo o un grupo electroatractor, al menos parcialmente salificado por un catión orgánico o mineral, siendo el catión mineral elegido entre sodio, potasio, rubidio, cesio y francio, y
b)
un disolvente aprótico polar;
por el hecho de que el contenido de protones liberables de sus diversos componentes, incluidas sus impurezas, es como máximo igual a la mitad de la concentración molar inicial en dicho ácido fluorocarboxílico,
y porque el contenido en cobre es inferior a 1000 ppm respecto al contenido inicial en dicho ácido fluorocarboxílico.
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Los grupos funciones electrófilos susceptibles de reaccionar con el reactivo de la presente invención son los grupos funcionales que reaccionan habitualmente con los compuestos organometálicos y se detallarán a continuación.
Cuanto menor sea el contenido de protones liberables en el reactivo, menor será el riesgo de reacción parásita y mejor será el rendimiento.
De esta forma, es preferible que, en el reactivo, el contenido de átomos de hidrógeno lábiles sea como máximo igual al 10%, preferiblemente al 1% (en moles), respecto al contenido inicial en dicho ácido fluorocarboxílico.
La principal impureza portadora de átomos de hidrógeno lábiles es, en general, el agua que es susceptible de liberar hasta dos átomos de hidrógeno por molécula.
De forma general, es preferible utilizar reactivos y disolventes cuidadosamente deshidratados, de forma que el contenido en peso de agua en el reactivo sea al menos igual a 1 entre 1000, respecto a la masa total del reactivo.
En función del conjunto de condiciones de reacción, tales contenidos de agua pueden ser satisfactorios pero, en ciertos casos, puede ser interesante utilizar niveles más bajos, por ejemplo, del orden de 1 entre 10000.
Sin embargo, no es necesariamente indispensable eliminar toda el agua y puede ser tolerada una relación molar agua/ácido fluorocarboxílico inferior al 10%.
Además, se ha podido mostrar que otros elementos, a saber, los elementos de transición que tengan dos estados de valencia estables, tales como el cobre, podían no ser provechosos, incluso podían ser nefastos.
Aunque este reactivo según la invención no requiere catalizador, tales elementos metálicos pueden estar presentes como impurezas aportadas concretamente por el disolvente.
De esta forma, es preferible que el contenido molar de estos elementos sea inferior a 1000, ventajosamente a 100, preferiblemente a 10 ppm respecto al contenido inicial en dicho ácido fluorocarboxílico.
Igualmente, aunque numerosas veces se ha recomendado el uso con ácido perfluoroacético de los elementos de la columna VIII de la tabla periódica de los elementos, para favorecer a determinados sustratos y favorecer determinados tipos de reacción, esto ha resultado ser especialmente nefasto para la reacción deseada anteriormente. Por ello, es preferible utilizar reactivos que no contengan metales de la columna VIII, concretamente metales similares al platino, que es el grupo constituido por platino, osmio, iridio, paladio, rodio y rutenio.
En la presente descripción, se hace referencia al suplemento del boletín de la Société Chimique de France (Sociedad de Química de Francia), número 1, enero 1966, en el que se ha publicado una tabla periódica de los elementos.
De esta forma, es preferible que el contenido de metales similares al platino, concretamente de metales de la columna VIII, sea bien inferior a 100 ppm, ventajosamente a 10 ppm, preferiblemente a 1 ppm. Se entiende que estos valores son respecto al ácido fluorocarboxílico de partida y se expresan en moles.
De forma más general y más empírica, se puede indicar que estas dos categorías de metales, a saber, los elementos de transición con dos estados de valencia y los elementos de la columna VIII, deben estar presentes en el reactivo con un nivel de concentración global como máximo igual a 1000 ppm molares, preferiblemente a 10 ppm molares.
Se observará que los diferentes metales presentes a tal nivel de concentración global están en cantidad extremadamente pequeña y, a este respecto, no juegan ningún papel catalítico. Su presencia no mejora la cinética de la reacción, incluso es nefasta cuando están presentes en una cantidad demasiado grande.
La utilización, además de los componentes de reactivos anteriormente citados, de fluoruro de un metal alcalino o de fluoruro de amonio cuaternario, habitualmente presentes en los sistemas reactivos que utilizan carboxilatos fluorados, no ha resultado nefasta, pero ha resultado de poco interés, debido al hecho de que produce efluentes salinos difíciles de tratar.
Sin embargo, se observa que la presencia de fluoruros en el medio tiene tendencia a limitar la transformación del ácido fluorocarboxílico pero a reducir las reacciones parásitas.
Este efecto tiene tendencia a ser más importante cuanto más voluminoso sea el contra-catión del fluoruro. Los cationes que se pueden considerar son los cationes de metales alcalinos de rango superior al del sodio, en concreto, potasio o cesio, o bien los iones de tipo "onio", a saber, los cationes formados por los elementos de las columnas VB y VIB (tal como se definen en la tabla periódica de los elementos publicada en el suplemento del boletín de la Société Chimique de France en enero de 1966), con 4 o 3 cadenas hidrocarbonadas.
Entre los iones onio derivados de elementos de la columna VB, los reactivos preferidos son el tetraalquil o tetraaril amonio o fosfonio. El grupo hidrocarbonado incluye, ventajosamente, de 4 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 8 átomos de carbono. Los iones onio derivados de la columna VIB son preferiblemente derivados de elementos de número atómico superior al del oxígeno.
A pesar de los inconvenientes que se han citado anteriormente, el contenido en iones fluoruro es un parámetro que se podrá considerar. Sin embargo, puede ser preferible limitar este contenido, en concreto el contenido inicial, para facilitar el tratamiento final del medio de reacción.
De esta forma, es ventajoso que el contenido en fluoruro, que calificamos de iónico, es decir, susceptible de ser ionizado en el medio polarizador del reactivo, sea como máximo igual a la concentración molar inicial en dicha sal de ácido fluorocarboxílico, ventajosamente la mitad, preferiblemente un cuarto.
Como se ha mencionado anteriormente, el disolvente juega un papel importante en la presente invención y debe ser polar y aprótico e incluir muy pocas impurezas portadoras de hidrógeno ácido.
También es preferible que el disolvente polar aprótico que se usa tenga un momento dipolar significativo. De esta forma, su constante dieléctrica relativa \epsilon es ventajosamente al menos igual a aproximadamente 5 (los ceros de posición no se consideran cifras significativas en la presente descripción a menos que sea preciso). Preferiblemente \epsilon es inferior o igual a 50 y superior o igual a 5 y, concretamente, está comprendida entre 30 y 40.
Además, es preferible que los disolventes de la invención sean susceptibles de solvatar bien los cationes, lo que puede estar estandarizado por el índice dador D de estos disolventes. También es preferible que el índice dador D de estos disolventes esté comprendido entre 10 y 30. Dicho índice dador corresponde a \DeltaH (variación de entalpía), expresada en kilocaloría por mol, de la asociación de dicho disolvente polar aprótico con el pentacloruro de antimonio.
Según la presente invención, es preferible que el reactivo no presente hidrógenos ácidos en el o los disolventes polares que utiliza. En concreto, cuando el carácter polar del o de los disolventes se obtiene por la presencia de grupos electroatractores, es deseable que no haya hidrógenos en alfa del grupo funcional electroatractror.
De forma más general, como todos los componentes de los reactivos, es preferible que el pKa correspondiente a la primer acidez del disolvente sea al menos igual a aproximadamente 20 ("aproximadamente" subraya que solo la primera cifra es significativa), ventajosamente al menos igual a aproximadamente 25, preferiblemente comprendido entre 25 y 35.
El carácter ácido puede igualmente ser expresado con el índice aceptor A del disolvente, tal como define Reichardt, "Solvents and solvent effects in Organic Chemistry", 2ª edición, VCH (RFA), 1990, pág. 23-24. Ventajosamente, este índice aceptor A es inferior a 20, en concreto, inferior a 18.
Es preferible que dicho ácido o sal de ácido fluorocarboxílico sea al menos parcialmente (al menos el 10% en mol), preferiblemente completamente, soluble en el medio que constituye el reactivo.
Los disolventes que proporcionan buenos resultados pueden ser, concretamente, disolventes de tipo amida. Entre las amidas, también están comprendidas las amidas de carácter particular, como las ureas tetrasustituidas, incluidas las ureas tetrasustituidas cíclicas, concretamente de 5 o 6 eslabones, por ejemplo, la DPI (dimetilpropilenilurea o 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona) y la DMEU (dimetiletilenilurea), o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y las lactamas monosustituidas. Las amidas son preferiblemente sustituidas (disustituidas para las amidas ordinarias). Se pueden citar, por ejemplo, los derivados de pirrolidona, tales como la N-metilpirrolidona, o incluso la N,N-dimetilformamida, o la N,N-dimetilacetamida.
Son igualmente ventajosos los disolventes tales como la 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (DMPU) o el benzonitrilo.
Otra categoría especialmente interesante de disolventes está constituida por los éteres, tanto si son simétricos como si no, tanto si son abiertos como si no. En la categoría de los éteres se deben incorporar los diferentes derivados de los éteres de glicol, tales como las diferentes glimas, por ejemplo, la diglima.
En el ácido fluorocarboxílico del constituyente a) del reactivo de la invención, la entidad Ea que ejerce un efecto electroatractor sobre el átomo de carbono difluorado se elige preferiblemente entre los grupos funcionales cuya constante de Hammett \sigma_{p} es al menos igual a 0,1. Además, es preferible que la componente inductiva de \sigma_{p}, \sigma_{i}, sea al menos igual a 0,2, ventajosamente a 0,3. A este respecto, véase la obra de March, "Advanced Organic Chemistry", tercera edición, John Wiley and Son, pág. 242 a 250, y concretamente la tabla 4 de esta sección.
Más concretamente, la entidad electroatractora puede elegirse entre los átomos de halógenos, preferiblemente ligeros, concretamente de cloro y de flúor. El ácido fluorocarboxílico correspondiente es un ácido halogenofluoroacético de fórmula (1)
X-CF_{2}-COOH,
donde X es un átomo de halógeno, ventajosamente ligero (cloro o flúor).
Ea puede igualmente ser ventajosamente elegido entre los grupos nitrilos (con el riesgo, como reacción parásita, de una \alpha-eliminación), carbonilados, sulfonados y perfluoroalquilados. Ácidos fluorocarboxílicos de este tipo que se pueden utilizar responden a la fórmula (2) R-G-CF_{2}-COOH, donde R-G representa un grupo nitrilo o bien G representa >C=O, >S=O o -(CF_{2})_{n}-, donde n es superior o igual a 1, y R representa un residuo orgánico, concretamente mineral, indiferente, preferiblemente un radical orgánico tal como arilo, alquilo o aralquilo, eventualmente sustituido. R puede igualmente representar un soporte sólido orgánico, tal como una resina, o mineral.
En el caso en que G representa un grupo perfluoroalquileno -(CF_{2})_{n}-, n está ventajosamente comprendido entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 5. De todas formas, en este caso, R puede igualmente representar un átomo de halógeno, concretamente flúor.
De forma general, salvo en caso de que el ácido fluorocarboxílico sea un polímero, el número total de átomos de carbono del ácido fluorocarboxílico no supera, ventajosamente, 50.
Los contra-cationes susceptibles de formar una sal con dicho ácido fluorocarboxílico son, ventajosamente, voluminosos. De esta forma, son preferibles sales alcalinas o el metal alcalino se elige entre sodio, potasio, rubidio, cesio y francio. Preferiblemente, dicho metal es de un periodo cuya fila sea al menos igual a la del sodio, ventajosamente a la del potasio. Igualmente, son preferibles las sales de amonio cuaternario.
Es igualmente posible mejorar la reacción utilizando cationes que son bien voluminosos de por sí, como los cationes amonio cuaternario o fosfonio cuaternario, o bien que se hacen voluminosos por adición de agentes quelantes o, preferiblemente, criptandos, tales como, por ejemplo, los éteres corona o los derivados que son a la vez aminados y oxigenados.
Los agentes quelantes o secuestrantes que se pueden usar se eligen ventajosamente, por una parte, entre las aminas y, por otra parte, entre los éteres cuyas moléculas incluyen al menos otro grupo funcional éter.
De esta forma, los agentes secuestrantes que se pueden usar se eligen, ventajosamente, de forma que incluyen bien al menos un grupo funcional amina; o bien un grupo funcional éter y al menos un grupo funcional amina y/o éter para formar un complejante ventajosamente al menos bidentado, preferiblemente tridentado, estando los grupos funcionales éter y/o amina separados por al menos 1, ventajosamente 2, átomos y, como máximo, 4, ventajosamente como máximo 3 átomos, en general de carbono.
Cuando los átomos que se considera que garantizan la coordinación están unidos entre sí por 2 ramificaciones que forman así un ciclo, es preferible que una ramificación incluya al menos 3 eslabones, ventajosamente 4 eslabones, y la otra al menos 2, ventajosamente 3, eslabones.
Las dimensiones y la movilidad deben ser tales que los compuestos bi, tri o polidentados sean complejantes. Éste no es el caso del 1,4-diaza-(2,2,2)-biciclooctano.
De forma general, se puede cuantificar esta restricción indicando que se deben evitar los sistemas bicíclicos obtenidos mediante formación de puentes en un ciclo (que son, en realidad, tricíclicos) y que presenten un número de eslabones como máximo igual a 8, sobre todo cuando las cabezas de los puentes son los átomos que garantizan la coordinación, del tipo diaza biciclo-octano, heptano e inferior y, en menor medida, nonano.
De forma más general, es ventajoso evitar cualquier sistema bicíclico:
-
cuyas cabezas de puente son átomos previstos para garantizar la coordinación, y
-
cuyas 2 de las ramificaciones tienen, sin tener en cuenta las cabezas de los puentes, una longitud de cadena como máximo igual a 2, preferiblemente como máximo igual a 3, cuando la tercera ramificación presenta una longitud, expresada en eslabones, inferior a 7.
El carácter bidentado al menos con preferiblemente al menos un grupo funcional amina es necesario para el fosgeno y derivados, pero no para el halogenuro de oxalilo y equivalentes.
Se pueden citar como especialmente interesantes al menos 3 clases de agentes complejantes, que comprenden las aminas terciarias oxigenadas, los poliésteres oxigenados o sulfurados, cíclicos o macrocíclicos, y los criptandos.
La primera clase está constituida por agentes secuestrantes de fórmula general:
(I)N-[-CHR_{1}-CHR_{2}-O-(CHR_{3}-CHR_{4}-O)_{n}-R_{5}]_{3}
en la que n es un número entero superior o igual a 0 e inferior o igual a 10 aproximadamente (0 < n < 10), R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R_{5} representa un radical alquilo o cicloalquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un radical fenilo o un radical de fórmula -C_{m}H_{2m}C_{6}H_{5}, o C_{m}H_{2m+1}-C_{6}H_{5}, estando m comprendido entre 1 y aproximadamente 12.
La segunda clase de agentes complejantes está constituida por poliéteres cíclicos, preferiblemente macrocíclicos, que tienen de 6 a 30 átomos en el ciclo y, preferiblemente, de 15 a 30 átomos en el ciclo, y constituidos por de 2 a 10, preferiblemente de 4 a 10, unidades -O-X, en las cuales X es bien -CHR_{6}-CHR_{7}- o bien -CHR_{6}-CHR_{8}-CR_{9}R_{7}, siendo R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo una de las X ser -CHR_{6}-CHR_{8}-CR_{9}R_{7}- cuando las unidades -O-X- comprenden el grupo -O-CHR_{6}-CHR_{7}.
La tercera clase de agentes complejantes está constituida por compuestos descritos en la solicitud de patente EP0423008, de la página 3, línea 29, a la página 6, línea 45.
Ventajosamente, se pueden usar sales de ácidos perfluorocarboxílicos, tales como trifluoroacetato, perfluoropropionato y perfluorobutirato de un metal alcalino, concretamente de potasio.
Se observa que la utilización de secuestrantes de tipo éteres corona, en disolventes que son relativamente poco polares (menos polares que la DMF), acelera marcadamente la transformación del ácido fluorocarboxílico de partida.
Tales secuestrantes se podrán utilizar ventajosamente en una proporción del 5 al 100% en moles, concretamente del 5 al 25% en moles, respecto al contenido inicial de ácido fluorocarboxílico.
Sin embargo, determinadas asociaciones con los otros componentes del medio de reacción, concretamente determinados disolventes, podrán tener un efecto menos favorable en lo que respecta a la estabilidad del producto final y, por tanto, no se considerarán ventajosas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de síntesis de un derivado orgánico que incluye un grupo difluorometileno, que utiliza el reactivo según la presente invención.
Este objetivo se logra:
a)
poniendo en contacto dicho reactivo con un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo, y
b)
calentando la mezcla resultante a una temperatura comprendida entre 100ºC y 200ºC, preferiblemente entre 110ºC y 150ºC, durante un periodo de al menos media hora, ventajosamente de al menos una hora y como máximo de un día, ventajosamente como máximo de 20 horas.
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La puesta en presencia o en contacto del reactivo con el sustrato puede ser progresiva o no. En concreto, se puede esperar a que uno de los dos esté a la temperatura adecuada para introducir el otro. Esta introducción puede ser progresiva o no. Se puede verter el reactivo sobre el sustrato o a la inversa. Se pueden introducir el fluorocarboxilato y el sustrato a la vez simultánea y progresivamente en el disolvente.
El reactivo de la invención reacciona según la invención con un compuesto electrófilo, que incluye un átomo electrófilo, pudiendo este átomo ser un átomo de carbono o un heteroátomo, por ejemplo, azufre, selenio o teluro. Reacciona ventajosamente con compuestos hidrocarbonados sobre un átomo de carbono electrófilo que no pertenezca a un sistema aromático.
Según un primer aspecto de la invención, el reactivo reacciona preferiblemente con compuestos que incluyen un átomo electrófilo, ventajosamente un heteroátomo electrófilo, unido a un átomo de halógeno o a un grupo pseudohalógeno para realizar la sustitución de dicho halógeno o pseudohalógeno en una etapa.
La reacción transcurre mejor, en contraposición a una SN2, cuando pasa por un intermedio de reacción procedente de una adición sobre un enlace múltiple o sobre un doblete.
Cuando el átomo electrófilo es un átomo de azufre, se puede citar la reacción con:
-
los derivados halogenados o pseudohalogenados de compuestos orgánicos de azufre, concretamente los halogenuros de sulfenilo, de sulfinilo o de sulfonilo, donde el átomo de halógeno o el grupo pseudohalógeno es sustituido durante la reacción por un grupo difluorometilo sustituido;
-
disulfuros, por ejemplo, arildisulfuros eventualmente sustituidos, en los que el enlace S-S se rompe y sustituye por un grupo difluorometilo sustituido; disulfuros adecuados pueden ser concretamente arildisulfuros en C_{5}-C_{10}, eventualmente sustituidos por un grupo alquilo en C_{1}-C_{10}, alcoxi en C_{1}-C_{10}, nitro o por uno o varios (\leq3) átomo(s)de halógenos;
-
los compuestos de tipo tiocianato, en los que el grupo ciano es sustituido durante la reacción por un grupo difluorometilo sustituido; son tiocianatos preferidos los tiocianatos de arilo en C_{5}-C_{10}, incluyendo de alquilarilo, y tiocianatos de alquilo en C_{1}-C_{10}, incluyendo de aralquilo.
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En los compuestos anteriores, el átomo de halógeno se puede elegir entre los átomos de yodo, bromo, cloro y flúor. Un grupo "pseudohalógeno" es un grupo que, al disociarse, de forma aniónica, presenta un ácido asociado cuyo pKa es inferior a 4, preferiblemente a 3, en concreto a 0.
Son preferibles los grupos cuyo ácido asociado presenta una acidez (medida por la constante de Hammett) al menos igual a la del ácido acético, ventajosamente a la de los ácidos sulfónicos o a la de los ácidos trihalogenados. Uno de los pseudohalógenos típicos es un grupo perfluoroalcanosulfoniloxilo que libera un perfluoroalcanosulfonato. Grupos pseudohalógenos preferidos se pueden elegir entre los grupos tosilato (p-toluenosulfoniloxilo), mesilato (metilsulfoniloxilo), trifluorometilsulfoniloxilo o trifluoroacetoxilo. Igualmente, se puede considerar el grupo acetato como un grupo saliente.
Según un segundo aspecto, el reactivo reacciona igualmente ventajosamente sobre un compuesto elegido entre los compuestos carbonilados de tipo cetona, aldehído, halogenuro de ácido o éster activado, anhídrido, realizando una adición sobre el grupo funcional carbonilo. Se podrán citar, a modo de ejemplos preferibles y no limitativos, aldehídos aromáticos, preferiblemente en C_{5}-C_{10}, en los que el núcleo aromático puede eventualmente estar sustituido por un grupo alquilo en C_{1}-C_{10}, alcoxi en C_{1}-C_{10}, nitro o por un átomo de halógeno; cetonas cíclicas como la ciclohexanona; cetonas no enolizables activadas por un grupo dador, como la trifluorometilacetofenona; anhídridos aromáticos, como el anhídrido benzoico.
Cuando hay riesgo de reacción entre el sustrato y el fluorocarboxilato, puede ser preferible introducir el sustrato o el fluorocarboxilato sólo en las condiciones de descarboxilación de dicho carboxilato (véase anteriormente las condiciones de puesta en práctica).
El producto de la reacción, en general, en este caso un alcohol (por ejemplo, en forma de alcoholato) cuyo átomo de carbono portador del grupo funcional hidroxilo está sustituido por un grupo difluorometilo sustituido. Este producto puede, eventualmente, reaccionar a continuación con el reactivo o con el producto de partida según las condiciones de reacción.
De forma general, la cantidad de reactivo implicado en el procedimiento de la invención se determinará de forma conocida per se según la funcionalidad del compuesto electrófilo.
Es conveniente señalar que el producto procedente de la descomposición del ácido fluorocarboxílico puede reaccionar con él mismo si incluye una de las funciones susceptibles de reaccionar tales como las mencionadas anteriormente.
Se podrá observar que los compuestos con grupo funcional electrófilo que se presentan de forma líquida son susceptibles de ser usados como disolvente según la presente invención en la medida en que sean apróticos. De esta forma se puede realizar ventajosamente la reacción de la presente invención poniendo en contacto
a)
una sal de ácido fluorocarboxílico tal como se definió anteriormente, y
b)
un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo que actúa a la vez como disolvente y como sustrato de la reacción.
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Durante la puesta en contacto del reactivo según la invención con un sustrato que incluye al menos un grupo funcional electrófilo, es importante que éste último perturbe lo menos posible las condiciones descritas anteriormente.
De esta forma, es preferible utilizar un sustrato suficientemente deshidratado, o que no incluya hidrógenos ácidos captables por bases fuertes ni impurezas perjudiciales, es decir, de una forma general, que satisface las mismas restricciones que las expuestas para el reactivo.
Se ha podido constatar que, estando las demás cosas igual además, el rendimiento en el derivado orgánico previsto depende del grado de avance de la reacción y que se puede obtener un rendimiento final muy bajo a pesar de una conversión importante de los reactivos. Sin desear quedar ligado a teoría científica alguna, parece que todo transcurre como si hubiera una cinética de formación y una cinética de degradación de los productos obtenidos.
Para evitar una degradación demasiado importante del producto final y, por tanto, garantizar una buena selectividad de la reacción, es preferible no intentar convertir completamente el ácido fluorocarboxílico de partida. El avance de la reacción se puede controlar por la tasa de transformación (TT) del ácido, que es la relación molar entre la cantidad de ácido desaparecido y la cantidad de ácido inicial en el medio de reacción, calculándose esta tasa fácilmente tras la medición del ácido restante en el medio.
De forma ventajosa, sólo se llevará a cabo la reacción hasta la obtención de una tasa de transformación del 40 al 80%, preferiblemente del 50 al 70%, y, a continuación, se separarán los productos de la reacción. Es posible lograr así una selectividad del orden del 80% expresada con la relación molar producto deseado/ácido fluorocarboxílico transformado.
Para estar en condiciones de reacción óptimas, es posible limitar la tasa de transformación actuando a la vez sobre la duración de la reacción, la naturaleza del disolvente y la presencia de aditivos que tienen tendencia a limitar esta transformación, tales como los iones fluoruro, por ejemplo. La cinética de la reacción depende, además, de los componentes de la reacción (ácido fluorocarboxílico y reactivo electrófilo) y el tiempo de reacción adecuado se podrá adaptar fácilmente según el caso en función de esta cinética.
Una vez lograda la tasa de transformación deseada, la mezcla de reacción se puede tratar de forma conocida per se para separar el producto obtenido, pudiendo ser reciclados los productos de partida para producir una cantidad adicional del derivado orgánico previsto.
Si procede, se podrá poner en práctica para la separación una reacción química adicional que permita convertir el producto deseado en un derivado más volátil y fácilmente destilable.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
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Ejemplo 1 Síntesis de alcohol 1-trifluorometilbencílico 
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1 
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En atmósfera de nitrógeno, se mezclan, en 26 g de DMF anhidro, 4,98 g (32,7 mmol) de trifluoroacetato de potasio y 2 g (18,8 mmol) de benzaldehído.
La relación molar entre el trifluoroacetato y el benzaldehído es de 1,7.
La mezcla obtenida se transfiere a un reactor de Hastelloy de 50 ml. Estando el reactor cerrado, se calienta la mezcla a 104ºC durante 3h30.
Tras enfriamiento a 5ºC, se extrae el reactivo bruto, se diluye en CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua.
La fase orgánica se seca y, a continuación, se mide por cromatografía en fase gaseosa.
La tasa de transformación (TT) del benzaldehído es del 50% (en número de moles de benzaldehído transformado respecto al número de moles de benzaldehído inicial) y el rendimiento real (RR) en alcohol 1-trifluorometil bencílico es del 20%.
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Ejemplo 2
La reacción entre el trifluoroacetato de potasio y el benzaldehído se realiza como en el ejemplo 1, sustituyendo el DMF por NMP (N-metil pirrolidona).
Se disuelven 7,6 g de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} (50 mmol) y 3,2 g de benzaldehído (30 mmol) en 40 g de NMP.
El contenido de agua en el medio es inferior al 4% en moles respecto al trifluoroacetato.
La mezcla se calienta a 140ºC durante 3h30.
El tratamiento y la medición del producto bruto de la reacción realizado como en el ejemplo 1 proporciona
Tasa de transformación del benzaldehído = 55%.
Rendimiento en alcohol 1-trifluoro metil bencílico = 15%.
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Ejemplo 3
La reacción entre el trifluoroacetato de potasio y el benzaldehído se realiza como en el ejemplo 1, sustituyendo el DMF por acetonitrilo. Se disuelven 2 g de benzaldehído y 4,75 g de trifluoroacetato de potasio en 25 g de CH_{3}CN.
La mezcla se calienta a 140ºC durante 3h30.
Después de tratamiento y medición del producto bruto de la reacción se obtiene
Tasa de transformación del benzaldehído = 53%.
Rendimiento en alcohol 1-trifluoro metil bencílico = 2,5%.
El producto principal formado en esta reacción es el cinamonitrilo (isómeros Z y E).
El cinamonitrilo se forma por condensación del anión del acetonitrilo sobre el benzaldehído, seguida de una deshidratación.
Este ejemplo muestra que el disolvente que se va a utilizar no debe tener protones demasiado ácidos.
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Ejemplo 4
En las condiciones del ejemplo 1 se realiza la reacción entre el trifluoroacetato de potasio (5,05 g; 32,7 mmol) y parafluorobenzaldehído (2,5 g; 20,2 mmol) en 25 ml de DMF.
La mezcla se calienta a 140ºC durante 4h00.
Tras tratamiento, la medición por cromatografía en fase gaseosa (VPC) proporciona
TT p-fluorobenzaldehído = 75%.
RR alcohol 1-trifluorometil (p-fluorobencílico) \leq 2%.
El producto mayoritario corresponde a la adición del trifluorometil carbinolato formado de forma intermedia sobre el parafluorobenzaldehído:
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2 
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Esta reacción muestra que cuando el electrófilo utilizado posee varios grupos funcionales reactivos se pueden producir reacciones secundarias.
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Ejemplo 5
Una mezcla constituida por 1,43 g de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} (9,44 mmol) y 0,55 g de ciclohexanona (5,6 mmol) diluida en 6,4 g de DMF se calienta a 140ºC durante 5h30. El análisis por VPC del producto bruto de la reacción tras la hidrólisis proporciona
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3 
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Los productos mayoritarios formados corresponden a los productos de condensación de la ciclohexanona con ella misma seguida de una deshidratación:
4
Esta reacción muestra que cuando el electrófilo utilizado tiene un grupo funcional enolizable, pueden tener lugar reacciones secundarias.
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Ejemplo 6 Reacción de la trifluorometilacetofenona con CF_{3}CO_{2}K
Una mezcla de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} (0,87 g; 5,7 mmol) y 0,62 g (3,56 mmol) de trifluorometilacetofenona disuelta en 6,5 g de DMF se calienta a 140ºC durante 5h30.
Tras enfriamiento e hidrólisis el análisis por VPC del medio de reacción proporciona
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5 
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La misma reacción se puede realizar en NMP en vez de en DMF.
\newpage
Ejemplo 7 Reacción entre el anhídrido benzoico y el trifluoracetato de potasio
Una mezcla de 0,81 g (5,32 mmol) de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} y 0,7 g (3,1 mmol) de anhídrido benzoico en 6,15 g de DMF se calienta a 140ºC durante 5h30. Tras hidrólisis el análisis por VPC del medio de reacción proporciona
6
El bis trifluorometilcarbinol
7
proviene de la trifluorometilación de la trifluorometilacetofenona formada de forma intermedia:
8
La N-N-dimetil benzamida procede de una reacción de degradación del DMF que produce N-N-dimetilamina, reaccionando ésta con el anhídrido benzoico:
9
La reacción entre el anhídrido benzoico y CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} se puede realizar igualmente en NMP.
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Ejemplo 8 Reacción entre el difenildisulfuro C_{6}H_{5}SSC_{6}H_{5} y CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+}
Una mezcla de 0,83 g (5,46 mmol) de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} y 0,6 g (2,75 mmol) de difenildisulfuro en 6,2 g de DMF se calienta a 140ºC durante 6h00.
El análisis del medio de reacción (tras hidrólisis) por VPC y RMN ^{19}F proporciona
TT (C_{6}H_{5}SSC_{6}H_{5}) = 67%.
RR (C_{6}H_{5}SCF_{3}) = 84%.
La reacción se puede realizar de la misma forma en NMP.
Contra ejemplo
Procediendo como en el ejemplo 8, pero con una adición complementaria del 20% molar de CuI respecto al CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} inicial (5,46 mmol), se obtiene una inhibición total de la reacción de trifluorometilación del difenildisulfuro.
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Ejemplo 9 Reacción entre el di(4-nitrofenil)disulfuro y CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+}
Reproduciendo el protocolo del ejemplo 8 con una mezcla de 0,82 g (5,39 mmol) de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+}, 0,83 g (2,7 mmol) de di(4-nitrofenil)disulfuro en 7 g de DMF se obtiene un producto bruto de la reacción que contiene, además del di(4-nitrofenil)disulfuro de partida, igualmente 4-nitro tiofluorometilbenceno.
10
Ejemplo 10 Reacción del tiocianato de bencilo C_{6}H_{5}CH_{2}SCN con CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+}
La mezcla de 0,67 g (4,45 mmol) de CF_{3}CO_{2}^{-}K^{+} y 0,42 g (2,8 mmol) de tiocianato de bencilo en 5 g de DMF se calienta a 140ºC durante 3h00.
Tras hidrólisis, el análisis por VPC del producto bruto de reacción proporciona:
TT (C_{6}H_{5}-CH_{2}SCN) = 100%
RR (C_{6}H_{5}-CH_{2}SCF_{3}) = 36%
La reacción se puede realizar en NMP de forma similar.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 4990699 A [0006]
\bullet US 4808748 A [0008]
\bullet EP 0423008 A [0062]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
\bullet G. Stahly. Journal of Fluorine Chemistry, 1989, vol. 45, 431-433 [0006]
\bullet Solvents and solvent effects in Organic Chemistry. Reichardt. Solvents and solvent effects in Organic Chemistry. VCH, 1990, 23-24 [0040]
\bulletMarch. Advanced Organic Chemistry. John Wiley and Son, 242-250 [0045].

Claims (28)

1. Reactivo nucleófilo caracterizado porque comprende:
a)
un ácido fluorocaboxílico de fórmula Ea-CF_{2}-COOH, donde Ea representa un átomo o un grupo electroatractor, al menos parcialmente salificado por un catión orgánico o mineral, siendo el catión mineral elegido entre sodio, potasio, rubidio, cesio y francio, y
b)
un disolvente aprótico polar;
porque el contenido en protones liberables de sus diversos componentes, incluidas sus impurezas, es como máximo igual a la mitad de la concentración molar inicial de dicho ácido fluorocarboxílico, y
porque el contenido de cobre es inferior a 1000 ppm respecto al contenido inicial en dicho ácido fluorocarboxílico.
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2. Reactivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que dicho contenido en protones es como máximo igual al 10% de la concentración molar inicial en dicha sal de ácido fluorocarboxílico.
3. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque su contenido en agua es inferior al 10% de la concentración molar en dicho ácido fluorocarboxílico.
4. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque su contenido en elementos de transición que presenta al menos dos estados de valencia es inferior a 1000 ppm molares, respecto a dicha sal de ácido fluorocarboxílico.
5. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que su contenido en elementos de la columna VIII de la tabla periódica de los elementos es inferior a 100 ppm molares, respecto a dicha sal de ácido fluorocarboxílico.
6. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que su contenido, expresado en equivalente, en fluoruro iónico es como máximo igual a la concentración molar inicial de dicha sal de ácido fluorocarboxílico.
7. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el índice dador de dicho disolvente aprótico polar está comprendido entre 10 y 30.
8. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el índice aceptor de dicho disolvente es inferior a 20.
9. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el pKa correspondiente a la primera acidez de dicho disolvente es al menos inferior a 20.
10. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende un éter corona secuestrante.
11. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho átomo o grupo electroatractor se elige entre los grupos electroatractores cuya constante de Hammett \sigma_{p} es al menos igual a 0,1.
12. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que dicho ácido se elige entre los compuestos de fórmula (1) X-CF_{2}-COOH, donde X es un átomo de halógeno, y los compuestos de fórmula (2) R-G-CF_{2}-COOH, donde R representa un grupo nitrilo, o G representa C=O, S=O o -(CF_{2})n- con n superior o igual a 1 y R representa un residuo orgánico o mineral indiferente.
13. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que dicho ácido o sal de ácido fluorocarboxílico es completamente soluble en el medio reactivo.
14. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que dicha sal de ácido es una sal de amonio cuaternario.
15. Reactivo según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que los disolventes se eligen entre las amidas N-disustituidos, incluyendo las ureas tetrasustituidas y las lactamas monosustituidas, y los éteres cíclicos o no, y el benzonitrilo.
16. Reactivo nucleófilo según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho disolvente incluye al menos un grupo funcional electrófilo.
17. Procedimiento de síntesis de un derivado que incluye un grupo difluorometileno, caracterizado por el hecho de que incluye la etapa:
a)
puesta en contacto de un reactivo según las reivindicaciones 1 a 16 con un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo, excepto átomos de carbono electrófilos pertenecientes a un núcleo aromático, y
b)
calentamiento de la mezcla resultante a una temperatura comprendida entre 100 y 200ºC, durante un periodo comprendido entre 1/2 hora y un día.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo es un aldehído aromático.
19. Procedimiento de síntesis de un derivado que incluye un grupo difluorometileno, caracterizado por el hecho de que incluye la etapa de calentamiento de un reactivo según la reivindicación 2 a una temperatura comprendida entre 100 y 200ºC, durante un periodo comprendido entre 1/2 hora y un día.
20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto con grupo funcional electrófilo se elige entre los derivados halogenados o pseudohalogenados de compuestos orgánicos de azufre, los disulfuros, los tiocianatos y los compuestos carbonilados.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto con grupo funcional electrófilo es un disulfuro, concretamente un arildisulfuro.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado porque dicho compuesto es un arildisulfuro en C_{5}-C_{10} eventualmente sustituido por un grupo elegido entre los grupos alquilo en C_{1}-C_{10}, alcoxi en C_{1}-C_{10}, nitro y halógeno.
23. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto carbonilado se elige entre cetonas, aldehídos, halogenuros de ácido, ésteres activados y anhídridos.
24. Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque el derivado halogenado de azufre se elige entre los halogenuros de sulfenilo, de sulfinilo y de sulfonilo.
25. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo no incluye hidrógeno captable por una base fuerte.
26. Utilización de un reactivo nucleófilo que comprende:
a)
un ácido fluorocaboxílico de fórmula Ea-CF_{2}-COOH, donde Ea representa un átomo o un grupo electroatractor, al menos parcialmente salificado por un catión orgánico o mineral, siendo el catión mineral elegido entre sodio, potasio, rubidio, cesio y francio, y
b)
un disolvente aprótico polar;
en el que el contenido en protones liberables de sus diversos componentes, incluidas sus impurezas, es como máximo igual a la mitad de la concentración molar inicial de dicho ácido fluorocarboxílico, y en el que el contenido de cobre es inferior a 1000 ppm respecto al contenido inicial en dicho ácido fluorocarboxílico, para injertar un grupo difluorometilo sustituido sobre un compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo, excepto átomos de carbono pertenecientes a un núcleo aromático.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Utilización según la reivindicación 26, caracterizada porque dicho disolvente aprótico polar es el compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo.
28. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, caracterizado porque dicho compuesto que incluye al menos un grupo funcional electrófilo juega el papel de reactivo y de disolvente aprótico polar.
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