ES2159749T7 - Derivados de bencilamino-2-metil-propanamidas 2-(4-sustituidas). - Google Patents

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Description

Derivados de bencilamino-2-metil-propanamidas 2-(4-sustituidas).
La presente invención se refiere a nuevas bencilamino-2-metil-propanamidas 2-(4-sustituidas), a su uso como agentes terapéuticos, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen.
En WO 90/14334 se describen derivados de \alpha-amino carboxamida sustituidos con N-fenilalquilo activos en el SNC.
Se ha observado que los nuevos derivados de bencilamino-2-metil-propanamidas 2-(4-sustituidos), tal como aquí se definen, poseen valiosas propiedades biológicas, en particular como agentes antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos, antiespásticos y/o hipnóticos.
La presente invención proporciona compuestos de la siguiente fórmula general (I):
1
donde
n es 1, 2 ó 3;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-;
cada R y R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7};
y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, v.g., ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, u orgánicos, v.g., ácidos acético, propiónico, láctico, oxálico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, alquilsulfónico de C_{1}-C_{4}, salicílico y fumárico.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formar también solvatos farmacéuticamente aceptables como por ejemplo mono-, di- o trihidratos que también son objeto de la presente invención.
Los grupos alquilo y alcoxi pueden ser grupos lineales o ramificados.
El grupo alquilo de C_{1}-C_{6} es preferiblemente un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, en particular metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, iso-, sec- y terc-butilo, más preferiblemente metilo o etilo.
Entre los ejemplos representativos de grupos alcoxi de C_{1}-C_{4} se incluyen metoxi o etoxi.
Un átomo de halógeno es v.g., cloro, flúoro o bromo.
Un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} es por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en particular ciclopropilo. La presente invención incluye asimismo dentro de su marco todos los posibles isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, así como los metabolitos y los bio-precursores farmacéuticamente aceptables (conocidos también como pro-fármacos) de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior, con la excepción del compuesto en el que X es -S-, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y n es 1, son compuestos nuevos.
El compuesto de fórmula (I) en el que X es -S-, R, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno y n es 1, así como su preparación por hidrólisis del nitrilo correspondiente en una amida ha sido descrito por M.R. Euerby y cols., Journal of Chemical Research (M), N. 9, 1982, 2417-2460. No obstante, en dicho documento no se describe ninguna actividad terapéutica de dicho compuesto.
Los compuestos preferibles de la invención son los compuestos de fórmula (I) en los que:
n es 1 ó 2;
X es -O-, -S- o -NH-;
R es hidrógeno
R_{1} es hidrógeno o halógeno;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se prefieren sobre todo los compuestos de la invención de fórmula (I) en los que:
n es 1;
X es -O-, -S- o -NH-;
R_{1} es hidrógeno o halógeno;
R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre los ejemplos específicos de compuestos de la invención se incluyen:
2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(4-clorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-bromobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobencilamino)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilmetilamino]-2-metil-propanamida;
2-{[4-(3-fluorobenciloxi)bencil]amino}-2-metil-N-metil-propanamida;
2-{[4-(3-clorobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y
2-{[4-(3-bromobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y sus sales se pueden obtener a través de un proceso que consiste en:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
2
donde n, R, R_{1} y X son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula (III)
3
donde R_{3} y R_{4} son como se han definido antes, en presencia de un agente de reducción, para obtener así un compuesto de fórmula (I) en el que R_{2} es hidrógeno; o
b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
4
donde R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, n y X son como se han definido antes, con un compuesto de fórmula (V) ó (VI), en este último caso, en presencia de un agente de reducción,
{}\hskip3cm R'_{2}W {}\hskip1cm (V) {}\hskip3cm R''_{2}CHO {}\hskip1cm(VI)
donde W es un átomo de halógeno; R'_{2} es un alquilo de C_{1}-C_{6} y R''_{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{5}, obteniendo de esta forma un compuesto de la invención en el que R_{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}; y, opcionalmente, cuando se obtiene un compuesto de fórmula (I) en forma de compuesto libre, la conversión de dicho compuesto a una sal farmacéuticamente aceptable y, cuando se obtiene un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, la conversión de dicha sal a un compuesto libre.
Todos los procesos aquí descritos son procesos análogos y se pueden llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos dentro de la química orgánica.
Un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (I) en el que R_{2} es hidrógeno.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I) o (IV) es una reacción de aminación reductora que se puede llevar a cabo con arreglo a los métodos conocidos. Según uno de los modos de realización de la invención preferibles, se puede llevar a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, en un disolvente orgánico adecuado, como un alcohol, v.g., un alcanol inferior, en particular metanol, o en acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 40ºC, en presencia de un agente de reducción, siendo el más apropiado cianoborohidruro sódico. Ocasionalmente, se pueden añadir tamices moleculares a la mezcla de reacción para facilitar la reacción.
En un compuesto de fórmula (V), el halógeno W es preferiblemente yodo. La reacción de alquilación de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico adecuado, como un alcohol, v.g., metanol, etanol o isopropanol, en particular etanol, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 50ºC.
La reacción de alquilación de un compuesto de fórmula (IV) con un aldehído de fórmula (VI) se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico adecuado como un alcohol, v.g., metanol, etanol o acetonitrilo en presencia de un agente de reducción adecuado como cianoborohidruro sódico, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 30ºC.
Se puede convertir un compuesto de la invención, tal como se ha señalado ya, en otro compuesto de la invención a través de métodos conocidos. Se puede contemplar una variante del proceso b) anterior como ejemplo de una conversión opcional de un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención.
Asimismo, se pueden llevar a cabo una salificación opcional de un compuesto de la invención, así como la conversión de una sal a un compuesto libre a través de los métodos convencionales.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V) y (VI) son compuestos conocidos y se pueden obtener a través de métodos conocidos.
Cuando en los compuestos de la presente invención y en los productos intermedios de los mismos, están presentes grupos que requieren protección antes de someterlos a las reacciones que se han ilustrado, se los puede proteger antes de hacerlos reaccionar para desprotegerlos después de acuerdo con los métodos conocidos dentro de la química orgánica.
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Farmacología
Los compuestos de la invención son activos en el sistema nervioso central (SNC) y se pueden utilizar en terapia por ejemplo como agentes antiepilépticos, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y como agentes neuroprotectores, v.g., para prevenir o tratar una pérdida neuronal asociada a ataque, hipoxia, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia o cirujía, así como en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como son la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amitrófica, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, demencia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), demencia infarctual e infecciones o inflamaciones del encéfalo; se pueden emplear asimismo como agentes antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos, así como en el tratamiento de lesiones oculares y retinopatía.
Se evaluó la actividad de los compuestos de la invención en el SNC en función de métodos farmacológicos como, por ejemplo, el antagonismo de convulsiones y letalidad inducida por inyección intravenosa de bicuculina en ratones (Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury y cols. eds., 2ª edición, Raven Press, Nueva York, 1982), o el antagonismo de convulsiones máximas por electrochoque (MES) (Woodbury, L.A. y Davenport, V.D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92; 97-104, 1952).
En la tabla que se muestra a continuación se resumen los datos de actividad obtenidos en las pruebas del ensayo MES de un grupo representativo de compuestos de la invención en comparación con los compuestos relacionados 2-desmetilo correspondientes, conocidos por WO 90/14334.
El símbolo* identifica los compuestos 2-desmetilo de la técnica anterior, conocidos por WO 90/14334.
ED_{50} significa dosis eficaz en 50% de los animales tratados por administración os (po).
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TABLA 1
5
TABLA 1 (continuación)
6
TABLA 1 (continuación)
7
donde el código interno:
FCE 29088A significa metanosulfonato de 2-(4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
FCE 26743A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino)-propanamida;
FCE 29482A significa metanosulfonato de 2-(4-(benciltio)bencilamino)-2-metil-propanamida;
FCE 26727A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-benciltio)bencilamino)-propanamida;
FCE 29484A significa metanosulfonato de 2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
FCE 26742A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-propanamida;
FCE 29644A significa metanosulfonato de 2-(4-(3-clorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
FCE 26193A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-(3-clorobenciloxi)bencilamino)-propanamida;
FCE 29645A significa metanosulfonato de 2-(4-(4-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;
FCE 26998A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-(4-fluorobenciloxi)bencilamino)-propanamida;
FCE 29647A significa metanosulfonato de 2-(4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-N-metilpropanamida;
FCE 28657A* significa metanosulfonato de (S)-2-(4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino)-N-metilpropanamida;
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Los datos comparativos de la prueba de actividad presentados en estas tablas demuestran que los nuevos compuestos de la presente invención son de 2 a 4 veces más activos que los compuestos de la técnica anterior, estrechamente relacionados.
Se trata a un paciente con arreglo a la presente invención a través de un método que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de uno de los compuestos de la invención. De esta forma, se pueden utilizar los compuestos de la presente invención para tratar trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, epilepsia o enfermedad de Parkinson; o como agentes neuroprotectores, agentes antidepresivos, hipnóticos o antiespásticos. Según esto debe mejorar el estado patológico del paciente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en diversas formas de dosis, v.g., por vía oral en forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o una película, soluciones líquidas o suspensiones; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, v.g., intramuscular, o por infusión o inyección intravenosa.
La dosis depende de la edad, el peso, el estado del paciente y la ruta de administración; por ejemplo, la dosis adoptada para la administración oral a un ser humano adulto v.g., para el compuestos representativo de la invención 2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida puede oscilar entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
La invención incluye composiciones farmacéuticas que consisten en el compuesto de la invención como principio activo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un vehículo o un diluyente).
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se prepararan normalmente a través de los métodos convencionales que se exponen a continuación y se administran en una forma farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, v.g., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, v.g., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilen glicoles; agentes aglutinantes v.g., almidones, gomas arábigas, gelatina, metil celulosa, carboximetil celulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, v.g., un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes de humectación como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichos preparados farmacéuticos se pueden fabricar según el modo conocido, por ejemplo,
a través de procesos de mezclado, granulado, tableteado, recubrimiento con azúcar o de recubrimiento con película.
La dispersión líquida para administración oral puede consistir v.g. en jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
La suspensión y la emulsión pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metil celulosa, carboximetil celulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyección intramuscular puede contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente activo, v.g., agua esterilizada, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, v.g., propilen glicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína. Las soluciones para infusión o inyección intravenosa o pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua esterilizada o, preferiblemente, pueden presentarse en forma de una solución salina isotónica, acuosa, esterilizada.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, v.g., mantequilla de cacao, polietilen glicol, un agente tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano o lecitina.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitarla.
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Ejemplo 1 Metanosulfonato de 2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida (FCE 29088A)
Se añadieron a una solución de hidrocloruro de 2-amino-2-metilpropanamida (7,01 g; 0,051 moles) en metanol anhidro (160 ml), con agitación y bajo nitrógeno, 7,0 g de tamices moleculares 3\oplus y, a continuación en una porción única, NaBH_{3}CN (2,31 g; 0,037 moles); al cabo de 10 minutos, se añadieron 10,6 g (0,046 moles) de benzaldehído de 4-(3-fluorobenciloxi), en 140 ml de metanol anhidro. Al cabo de 24 horas, se completó la reacción, se filtró la mezcla, se evaporó la solución para dar un residuo que se sometió directamente a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3} 98: CH_{3}OH 2: 30% NH_{4}OH 0,15) para dar un sólido blanco (6,2 g; 43%). Se trató la base libre así obtenida con una cantidad estequiométrica de ácido metanosulfónico para dar el compuesto del título (p.m 209-213ºC).
De manera análoga, se pueden obtener los siguientes productos, a partir del aldehído correspondiente y la amida apropiada:
Metanosulfonato de 2-[4-(3-clorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida; p.f. 202-206ºC (FCE 29644A)
Metanosulfonato de 2-[4-(3-bromobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida p.f. 197-202ºC (FCE 29494A)
Metanosulfonato de 2-[4-(4-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida p.f. 233ºC(FCE 29645A)
Metanosulfonato de 2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida p.f. 215-220ºC (FCE 29484A)
Dihidrocloruro de 2-[4-(3-fluorobencilamino)bencilamino)-2-metil-propanamida; p.f. 165ºC ca. (desc.) (FCE
29822A)
Metanosulfonato de 2-[4-(benciltio)bencilamino]-2-metil-propanamida p.f. 214-215ºC (FCE 29482A)
Metanosulfonato de 2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-N-metil-propanamida; p.f. 213-218ºC (FCE
29647A);
y
2-[4-(4-clorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; p.f. 226-227ºC (FCE 29485A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-{[4-(3-fluorobenciloxi)bencil]metilamino)-2-metil-propanamida; (FCE 29486)
Se disuelve 1 g (0,00316 moles) de 2-[(4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida en acetonitrilo (50 ml) bajo una corriente de nitrógeno. Se añaden a esta mezcla 3,16 ml (0,0389 moles) de formaldehído al 37% y 0,29 g (0,00460 moles) de cianoborohidruro sódico a temperatura ambiente. Al cabo de 20 minutos, se añade gota a gota ácido acético glaciar hasta neutralizar la solución. Se agita la mezcla durante 40 minutos y se evapora a sequedad. Se añaden 40 ml de KOH 2N al residuo. Después de la extracción con acetato de etilo, el lavado con KOH N/2 y, después, con agua y salmuera, se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, a continuación, se filtra y se evapora para obtener un residuo que se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3} 200 : CH_{3}OH 3: 30% NH_{4}OH 0,2) para dar 0,75 (72%) de un sólido blanco (p.f. 121-123ºC).
De manera análoga, se pueden preparar los siguientes productos a partir de la amina secundaria correspondiente:
2-{[4-(3-clorobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y
2-{[4-(3-bromobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil propanamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Aplicando los métodos habituales de la técnica farmacéutica, se pueden preparar cápsulas con la siguiente composición:
Metanosulfonato de 2-[4-(3-fluorobenciloxi) bencilamino]-2-metil-propanamida
\\[2.1mm]{}\hskip2cm50 mg
Talco
2 mg
Almidón de maíz
2 mg
Celulosa microcristalina
6 mg
Estearato de magnesio
1 mg

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n es 1, 2 ó 3;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-;
cada R y R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
2. Una composición farmacéutica que contiene un vehículo y/o diluyente adecuado y, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente antiepiléptico, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como agente neuroprotector y en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas.
4. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de lesiones oculares y retinopatía.
5. Un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente antidepresivo, hipnótico y antiespástico.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho proceso:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
donde n, R, R_{1} y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
10
donde R_{1} y R_{4} son como se han definido antes, en presencia de un agente de reducción, para obtener así un compuesto de fórmula (I) en el que R_{2} es hidrógeno; o
b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
11
donde R, R_{1}, R_{3}, R_{4}, n y X son como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) ó (VI), en este último caso, en presencia de un agente reductor,
{}\hskip3cm R'_{2}W {}\hskip1cm (V) {}\hskip3cm R''_{2}CHO {}\hskip1cm(VI)
donde W es un átomo de halógeno; R'_{2} es un alquilo de C_{1}-C_{6} y R''_{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6}, obteniendo de esta forma un compuesto de la invención en el que R_{2} es alquilo de C_{1}-C_{6}; y, opcionalmente, cuando se obtiene un compuesto de fórmula (I) en forma de compuesto libre, la conversión de dicho compuesto a su sal farmacéuticamente aceptable y, cuando se obtiene un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal, la conversión de dicha sal a un compuesto libre.
7. Un compuesto de fórmula (I)
12
donde
n es 1, 2 ó 3;
X es -O-, -S-, -CH_{2}- o -NH-;
cada R y R_{1} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4} o trifluorometilo;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando X sea -S- y R, R_{1,} R_{2}, R_{3} y R_{4} sean hidrógeno, n no sea 1.
8. Un compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 7, donde
n es cero, 1 ó 2;
X es -O-, -S- o -NH-;
R es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o halógeno;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} es independientemente hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7 en el que:
n es 1;
X es -O-, -S- ó -NH-;
R_{1} es hidrógeno o halógeno;
cada R_{2}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-clorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(4-clorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-bromobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(4-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobencilamino)bencilamino]-2-metil-propanamida;
2-{4-(3-fluorobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida;
2-[4-(3-fluorobenciloxi)bencilamino]-2-metil-N-metil-propanamida;
2-{[4-(3-clorobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y
2-{[4-(3-bromobenciloxi)bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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