PL184302B1 - Pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL184302B1
PL184302B1 PL96324639A PL32463996A PL184302B1 PL 184302 B1 PL184302 B1 PL 184302B1 PL 96324639 A PL96324639 A PL 96324639A PL 32463996 A PL32463996 A PL 32463996A PL 184302 B1 PL184302 B1 PL 184302B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
hydrogen
benzylamino
Prior art date
Application number
PL96324639A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324639A1 (en
Inventor
Paolo Pevarello
Raffaella Amici
Mario Varasi
Alberto Bonsignori
Patricia Salvati
Original Assignee
Newron Pharm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10778352&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184302(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Newron Pharm Spa filed Critical Newron Pharm Spa
Publication of PL324639A1 publication Critical patent/PL324639A1/xx
Publication of PL184302B1 publication Critical patent/PL184302B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/30—Sulfides having the sulfur atom of at least one thio group bound to two carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna 2-(4-podstawiona)-benzylo- amino-2-metylopropanoamidowa o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH 2- lub -NH-; kazdy z podstawników R i R1 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe C1 -C6 alkilowa, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, C1 -C 4alko- ksylowa lub trifluorometylowa; kazdy z podstawników R 2, R 3 i R 4 oznacza nieza- leznie atom wodoru, grupe C3 -C7 alkilowa lub C 3-C7cykloalkilowa; przy czym, kiedy X oznacza -S- oraz R, R1 , R 2, R 3 i R4 ozna- czaja atom wodoru, to n jest rózne od 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne.
W WO 90/14334 opisane są N-fenyloalkilowe pochodne α-aminokarboksyamidowe wykazujące aktywność CNS.
Stwierdzono, że nowe związki pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2metylopropanoamidowe według wynalazku wykazują cenne właściwości biologiczne, w szczególności jako czynniki przeciwepileptyczne, zwalczające chorobę Parkinsona, neuroochronne, przeciwdepresyjne, przeciwskurczowe i/lub nasenne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna 2-(4-podstawiona)-benzyloamino-2metylopropanoamidowa o wzorze ogólnym 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C ^alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C,-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R, R3i R oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-(^alkilową lub C3-C7cykloalkilową; przy czym, kiedy X oznacza -S- oraz R, R, R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru, to n jest różne od 1; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 obejmują addycyjne sole z kwasami nieorganicznymi, na przykład solnym, bromowodorowym, siarkowym
184 302 i fosforowym, lub organicznymi, na przykład octowym, propionowym, mlekowym, szczawiowym, jabłkowym, maleinowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, migdałowym, C,-C4alkilosulfonowym, salicylowym i fumarowym.
Związki, o wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą również tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne solwaty, takie jak mono-, di- lub tri-hydraty, które również są przedmiotem niniejszego wynalazku.
Grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być rozgałęzione lub proste.
Grupa CrC6alkilowa oznacza korzystnie grupę C1-C4alkilową, w szczególności grupę metylową, etylową, n- i izo-propylową, n-, izo-, sec- i tert-butylową, korzystniej metylową lub etylową.
Przykładami grupy CrC4alkoksylowej są grupy metoksylowa lub etoksylowa.
Atom chlorowca oznacza na przykład atom chloru, fluoru lub bromu.
Grupa C3-C7cykloalkilowa oznacza na przykład grupę cyklopropylową, cykloheksylową lub cykloheptylową w szczególności grupę cyklopropylową.
Niniejszy wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie możliwe izomery związku o wzorze 1 i ich mieszaniny, jak również metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne bioprekursory (znane również jako pro-leki) związku o wzorze 1.
Korzystny związek według wynalazku stanowi związek o wzorze 1, jak zdefiniowano wyżej, w którym n wynosi 1 lub 2; X oznacza -O-, -S- lub -NH-; R oznacza atom wodoru; R, oznacza atom wodoru lub chlorowca; każdy z podstawników R2, R31 R4 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę C^alkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Bardziej korzystny związek według wynalazku stanowi związek o wzorze 1, jak zdefiniowano wyżej, w którym n wynosi 1; X oznaczą -O-, -S- lub -NH-; R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; R, Rj, R31 R4 oznaczają atomy wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przykładami konkretnych związków według wynalazku są:
2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(4-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(3-bromobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(4-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2-[4-(3-fluorobenzyloamino)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
2- {[4-(3-fluorobenzyloksy)benzylo]-metyloamino} -2-metylo-propanoamid;
2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-N-metylo-propanoamid;
2- {[4-(3-chlorobenzyloksy)benzylo]metyloamino} -2-metylo-propanoamid; i
2- {[4-(3-bromobenzyloksy)benzylo]metyloammo} -2-metylopropanoamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R iR1 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, CrC4alkoksylową lub trifluorometylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6alkilową; każdy z podstawników R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC6alkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że:
a) związek o wzorze 2, w którym n, R, R1 X mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 iR4 mają znaczenie podane wyżej, w obecności środka redukującego i w ten sposób otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru; lub
b) 'związek o wzorze 4, w którym R, R„ R3, R4, n iX mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 lub 6 (w przypadku tego ostatniego w obecności środka redukującego), gdzie W oznacza atom chlorowca; R'2 oznacza grupę C^alkilową, a R'2 oznacza atom wodoru lub grupę CrC5alkilową i w ten sposób otrzymuje się związek według wynalazku, w którym R2 oznacza grupę C ^alkilową i, ewentualnie, jeśli związek
184 302 o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnego związku, to wspomniany związek przekształca się wjego farmaceutycznie dopuszczalną sól i, jeśli związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci soli, to wspomnianą sól przekształca się w wolny związek.
Wszystkie procesy opisane powyżej są analogiczne i prowadzi się je metodami dobrze znanymi w chemii organicznej.
Związek o wzorze 4 to związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru.
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, której produktem jest związek o wzorze 1 lub 4 jest reakcją redukcyjnego aminowania i może być prowadzona dobrze znanymi metodami. W korzystnej postaci wynalazku może być ona prowadzona w atmosferze azotu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład niższy alkanol, w szczególności metanol, lub acetonitryl, w temperaturze w granicach od około 0°C do około 40°C, w obecności czynnika redukującego, przy czym najbardziej odpowiednim jest cyjanoborowodorek sodu. W razie potrzeby dodaje się do mieszaniny reakcyjnej sita molekularne w celu ułatwienia przebiegu reakcji.
W związku o wzorze 5 atom chlorowca oznaczony W korzystnie jest atomem jodu. Reakcję alkilowania związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład metanol, etanol lub izopropanol, w szczególności etanol, w temperaturze w granicach od około 0°C do około 50°C.
Reakcję alkilowania związku o wzorze 4 z aldehydem o wzorze 6 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład metanol, etanol lub acetonitryl w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w temperaturze w granicach od około 0°C do około 30°C.
Związek według wynalazku może być przekształcony, jak stwierdzono powyżej, w inny związek według wynalazku znanymi metodami. Wariant b) procesu może być potraktowany jako przykład ewentualnego przekształcenia związku według wynalazku w inny związek według wynalazku.
Zwykłymi metodami prowadzi się również ewentualne przekształcenie w sól związku według wynalazku, jak również przekształcenie soli w wolny związek.
Związki o wzorach 2, 3, 5 i 6 są znanymi związkami i mogą być otrzymane znanymi metodami.
Gdy w związku według niniejszego wynalazku i wjego produkcie pośrednim występują grupy, które wymagają zabezpieczenia przed poddaniem ich opisanym tu reakcjom, mogą być one zabezpieczone przed przeprowadzeniem reakcji, a następnie zabezpieczenia zdjęte metodami dobrze znanymi w chemii organicznej.
Farmakologia
Związki według wynalazku wykazują aktywność względem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) i mogą być używane w terapii, na przykład jako czynniki przeciwepileptyczne, w leczeniu choroby Parkinsona i jako czynniki neuroochronne, na przykład przy zapobieganiu stratom lub leczeniu strat komórek nerwowych związanych z udarami, niedotlenieniem, niedokrwieniem, urazami CNS, hipoglikemią lub zabiegami chirurgicznymi oraz w leczeniu i zapobieganiu chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Alzheimera, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Downa, choroba Huntingtona, otępienie spowodowane przez zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS), otępienie spowodowane przez zawał i infekcje lub zapalenia mózgu; można je również stosować jako czynniki przeciwdepresyjne, nasenne i przeciwskurczowe i do leczenia uszkodzeń oka i retynopatii.
Aktywność względem CNS związków według wynalazku oszacowano podstawowymi metodami farmakologicznymi, takimi jak na przykład antagonistyczne działanie względem drgawek i śmiertelności wywołanej przez dożylną iniekcję bikukuliny u myszy (Antreprleptrc Drugs, D.M. Woodbury et al. eds., 2ed edition, Raven Press, New York, 1982) lub antagonizm względem maksymalnego wstrząsu elektrycznego (MES) (Woodbury, L. A. and Davenport, V. D., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92 ; 97-104,1952).
Poniższa tabela podsumowuje dane dotyczące aktywności uzyskane przez przetestowanie testem MES reprezentatywnej grupy związków według wynalazku w porównaniu do odpowiednich związków 9-desmetylowych znanych z WO 90/14334.
184 302
Znak * identyfikuje stan techniki, związki 2-desmetylowe znane z WO 90/14334.
ED50 oznacza skuteczną dawkę u 50% traktowanych zwierząt po podaniu doustnym (per os-po).
Tabela 1
Wzór Związek (kod firmowy) MES-ED5 (po) mg/kg
1 2 3
F χ FCE 26743A* (7.2-9.4)
f JL JJ H o Z 'oh tr FCE 29088A 4.4 (2.8-6.3)
xpV· x°„ FCE 26727A* 12.72 (9.19-17.62)
rrX' χ, 'CT‘ FCE 29482A 3.12 (2.28-4.27)
FCE 26742A* 7.13 (5.70-8.91)
FCE 29484A 3.10 (2.25-4.28)
Λ. .NH, O. ,O f^Ca π ' ;s;OH FCE 26193A* 9.41 (7.12-12.4)
184 302 ciąg dalszy tabeli I
1 2 3
“/'-/''./'U' ° U FCE 29644A 3.88 (2.90-5.19)
° OH FCE 26998A* 16.30 (7.18-37.12)
ί©ΠνγΜΗ? >·° ° 0H FJ FCE 29645A 6.58 (4.02-16.97)
FCE 28657A* 9.35 (4.34-13.11)
O OH u FCE 29647A 4.34 (3.28-5.75)
O kodach firmowych
FCE 29088A oznacza metanosulfonian 2-(4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino)-2-metylopropanoamidu;
FCE 26743A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino)propanoaniidu;
FCE 29482A oznacza metanosulfonian 2-(4-benzylosulfenylo)benzyloamino)-2-metylopropanoamidu;
FCE 26727A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-benzylosulfenylo)benzyloamino)propanoamidu;
FCE 29484A oznacza metanosulfonian 2-(4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino)-2-metylopropanoamidu;
FCE 26742A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino)propanoamidu;
FCE 29644A oznacza metanosulfonian 2-(4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino)-2-metylopropanoanndu;
FCE 26193A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloiamno)propanoamidu;
FCE 29645A oznacza metanosulfonian 2-(4-(4-fluorobenzyloksy)benzyloamino)-2-metylopropanoamidu;
FCE 26998A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-(4-fluorobenzyloksy)benzyloamino)propanoamidu;
FCE 29647A oznacza metanosulfonian 2-(4-(3-fluorobenzyIoksy)bemzyloairano)-2-metylo-N-metylopropanoamidu;
FCE 28657A* oznacza metanosulfonian (S)-2-(4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino)-N-metylopropanoamidu;
184 302
Porównawczy test aktywności, którego wyniki zamieszczone są w powyższej tabeli, wykazuje, że nowe związki według niniejszego wynalazku są od 2 do 4 razy bardziej aktywne niż według stanu techniki najbardziej pokrewne związki.
Zatem, następnym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, który jako składnik czynny zawiera związek o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C6alkilową,, atom chlorowca, grupę C'1-C,ialkoksylową lub trifluorome tylową; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1C6alkilową lub C3-C7 cykloalkilową:, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C6ałkilową atom chlorowca, grupę hydroksylową, CrC4alkoksylownlub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C6alkilową lub C3-Chcykloalkiiową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeciwepileptycznego, leku do leczenia choroby Parkinsona, leku neuroochronnego i leku do leczenia i zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R1 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę CrC6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylowy C1-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C ^alkilową lub C3-C7cykloalkilową lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia uszkodzeń oka i retynopatii.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza-O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R1 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C ^alkilową atom chlorowca, grupę hydroksylowy C^alkoksylową lub trifluorometylową każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę ^^alkilową lub C3-C7cykloalkilową lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeciwdepresyjnego, nasennego, przeciwskurczowego.
Pacjent jest traktowany według niniejszego wynalazku metodą polegającą na podaniu pacjentowi skutecznej dawki jednego ze związków według wynalazku. W ten sposób dany związek stosuje się w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, na przykład epilepsji lub choroby Parkinsona; lub jako czynnik neuroochronny, przeciwdepresyjny, nasenny lub przeciwskurczowy. W ten sposób można poprawić stan pacjenta.
Związki według wynalazku można podawać w różnych postaciach, na przykład doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, tabletek powlekanych cukrem lub błonką roztworów ciekłych lub zawiesin; doodbytniczo w postaci czopków; pozajelitowe, na przykład domięśniowo lub przez dożylną iniekcję lub wlew.
Wielkość dawki zależy od wieku, wagi i stanu pacjenta oraz od trybu podawania; na przykład doustna dawka dla dorosłych reprezentatywnego związku według wynalazku: 2-[4(3-fluorobenzyloksy)-benzyloamino]-2-metylopropanoamidu wynosi w granicach od około 1 do około 500 mg na dawkę od 1 do 5 razy dziennie.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz składnik czynny, która jako składnik czynny zawiera związek o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R1 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową C ^alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę ^^alkilową lub C3-C7 cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku na ogół wytwarza się zwykłymi sposobami i podaje się w farmaceutycznie dogodnej postaci.
Na przykład, stałe postaci do podawania doustnego mogą zawierać, wraz ze związkiem aktywnym, rozcieńczalniki, na przykład laktozę, dekstrozę, sacharozę, celulozę, skrobię kuku184 302 rydzianą lub skrobię ziemniaczaną; środki poślizgowe, na przykład krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikole polietylenowe; substancje wiążące, na przykład mączki, gumy arabskie, żelatyna, metyloceluloza, kaiboksymetyloceluloza lub poliwinylopirolidon; substancje rozdrabniające, na przykład skrobia, kwas alginowy, alginiany lub glikolany sodowe skrobi; mieszaniny musujące; barwniki; substancje słodzące; substancje zwilżające, takie jak lecytyna, polisorbiniany, laurylosulfoniany; i, ogólnie, nietoksyczne i farmakologicznie bierne substancje stosowane w kompozycjach farmaceutycznych. Kompozycje te wytwarza się znanymi metodami, na przykład przez mieszanie, granulację, tabletkowanie, powlekanie cukrem lub błoną.
Ciekłe dyspersje do podawania doustnego mogą na przykład mieć postać syropu, emulsji lub zawiesiny.
Syropy mogą zawierać nośnik, na przykład sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitolem i/lub sorbitolem.
Zawiesiny i emulsje mogą zawierać nośnik, na przykład naturalną żywicę, agar, alginian sodu, pektyny, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę lub alkohol poliwinylowy.
Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowej mogą zawierać, wraz ze związkiem aktywnym, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, na przykład jałową wodę, olej z oliwek, oleinian etylu, glikole, na przykład glikol propylenowy i, jeśli to potrzebne, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. Roztwory do dożylnych iniekcji i wlewów mogą zawierać nośnik, na przykład jałową wodę łub korzystnie mogą być w postaci jałowych, wodnych, izotonicznych roztworów soli.
Czopki mogą zawierać, wraz ze związkiem aktywnym, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, na przykład masło kakaowe, glikole polietylenowe, powierzchniowo czynne estry * sorbitowych kwasów tłuszczowych i polioksyetylenu lub lecytynę.
Wynalazek ilustrują, lecz w żaden sposób nie ograniczają, następujące przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie metanosulfonianu 2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-9-metylo-propanoamidu (FCE 99088A)
Do roztworu chlorowodorku 9-amrno-5-metylopropjnojmrdu (7,01 g; 0,051 mola) w bezwodnym metanolu (160 ml) dodaje się mieszając w atmosferze azotu 7,0 g sit molekularnych 3 A i wówczas w jednej porcji NaBH3CN (9,31 g; 0,037 mola), następnie po 10 minutach dodaje się 10,6 g (0,046 mola) 4-(3-fluorobenzyloksy)-benzaldehydu w 140 ml bezwodnego metanolu. Po 94 godzinach reakcja dobiega końca, mieszaninę przesącza się, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się bezpośrednio szybkiej chromatografii na silikażelu (eluent: CHC13 98: CH3OH 9: 30% NH4oH 0,15) i otrzymuje się biały osad (6,9 g, 43%). Otrzymaną w ten sposób wolną zasadę traktuje się stechiometryczną ilością kwasu metanosulfonowego i otrzymuje się tytułowy związek (temperatura topnienia 909-213°C).
Podobnie, stosując jako substancje wyjściowe odpowiednie aldehydy, wytwarza się następujące związki:
metanosulfonian 9-[4-(3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-5-metylopropanoamidu, temperatura topnienia 909-906^ (FCE 99644A) ;
metanosulfonian 5-[4-(3-bromobenzyloksy)benzyloamrno]-5-metylopropanoamidu, temperatura topnienia ^^7-909°C (FCE 99494A);
metanosulfonian 9-[4-(4-fluorobenzyloksy)benzyloammo]-5-metylopropanoamrdu, temperatura topnienia 933°C (FCE 99645A) ;
metanosulfonian 9-[4-(9-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-9-metylopropanoamidu, temperatura topnienia 9-5-950°C (FCE 99484A);
metanosulfonian 9-[4-(3-fluorobenzyloamrno)benzyloamrno]-5-metylopr-opjnoamrdu, temperatura topnienia około 165°C (rozkład) (FCE 99899A);
metanosulfonian 5-[4-(benzylosulfenylo)benzyloamrno]-5-metylopropanoamrdu, temperatura topnienia 914-515°C (FCE 99482A);
metanosulfonian 9-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-9-metylo-N-metylopropanoamidu, temperatura topnienia 9-3-518°C (FCE 99647A) ;
metanosulfonian 9-[4-(4-chlorobenzyloksy)benzyloamrno]-5-metylopropanoamrdu, temperatura topnienia 556-997°C (FCE 99485A)
184 302
Przykład 2. Wytwarzanie 2-{[4-(3-fluorobernyloksy)-bonzdo]metyloamino}-2-metylopropanoamid (FCE 29486) g (0,00316 mola) 2-[(4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylopropanramidu rozpuszcza się w acetonitrylu (50 ml) w atmosferze azotu. Do tej mieszaniny dodaje się w temperaturze pokojowej 3,16 ml (0,0389 mola) 37% formaldehydu i 0,29 g (0,00460 mola) cyjanoborowodorku sodu. Po 20 minutach dodaje się kroplami lodowaty kwas octowy w celu zobojętnienia roztworu. Mieszaninę miesza się przez 40 minut i odparowuje do sucha. Następnie do pozostałości dodaje się 40 ml 2N KOH. Po ekstrakcji octanem etylu, przemyciu N/2 KOH, wodą i solanką, warstwę organiczną suszy się nad NajSo^ przesącza i odparowuje, po czym pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na silikażelu (eluent: CHC^ 200: CH3OH 3: 30% NH4Oh 0,2) i otrzymuje się 0,75 (72%) białego ciała stałego (temperatura topnienia 121-123°C).
Podobnie, stosując jako substancje wyjściowe odpowiednie aminy drugorzędowe, wytwarza się następujące związki:
2-{[4-(3-chlorobenzyloksy)benzylo]metyloamino}- 2-metylrpropanoamid; i
2- {[4-(3-bromobenzylrksy)benzylo]metyloaminr} ^-metylopropanoamid.
Przykład 3. Kompozycję farmaceutyczną w postaci kapsułek o poniższym składzie wytwarza się zwykłymi technikami farmaceutycznymi:
Metanosulfonian 2-[4-(3-fluorobenzyk>ksy)-benzyloamino]-2-metylopropanoamidu 50 mg
Talk 2 mg
Skrobia kukurydziana 2 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 6 mg
Stearynian magnezu 1 mg
184 302
184 302
r*2w
WZÓR 5
R”2CHO WZÓR 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 2-(4-podstawiona)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowa o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R iR, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę Cj-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C,-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników Rj, R3i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową lub C3-C7cykloalkilową; przy czym, kiedy X oznacza -S- oraz R, R„ R2, R3 i R, oznaczają atom wodoru, to n jest różne od 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym n wynosi 1 lub 2; X oznacza -0-, -Slub -NH-; R oznacza atom wodoru; R, oznacza atom wodoru lub chlorowca; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę C,-C4alkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek o wzorze 1, według zastrz. 1, w którym n wynosi 1; X oznacza -0-, -S-, lub NH-; R, oznacza atom wodoru lub chlorowca; R, R2, R3i R4 oznaczają atomy wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek wybrany z grupy zawierającej:
    2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4- (3-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4-(4-chlorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4-(3-bromobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4- (4-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4-(2-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2-[4-(3-fluorobenzyloamino)benzyloamino]-2-metylo-propanoamid;
    2- {[4-(3-fluorobenzyloksy)benzylo]-metyloamino} -2-metylo-propanoamid;
    2-[4-(3-fluorobenzyloksy)benzyloamino]-2-metylo-N-metylo-propanoamid;
    2- {[4-(3-chIorobenzyloksy)benzyIo]metyloamino} -2-metylo-propanoamid; i
    2- {[4-(3-bromobenzyloksy)benzylo]metyloamino} -2-metylo-propanoamid lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C^^C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C-C^alkoksyłową lub trifluorometylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6alkilową; każdy z podstawników R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę Cj-Cgalkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że:
    a) związek o wzorze 2, w którym n, R, R, i X mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 iR4 mają znaczenie podane wyżej, w obecności środka redukującego i w ten sposób otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru; lub
    b) związek o wzorze 4, w którym R, R„ R3, R4, n i X mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 lub 6 (w przypadku tego ostatniego w obecności środka redukującego), gdzie W oznacza atom chlorowca; R'2 oznacza grupę C^alkilową a R”2 oznacza atom wodoru lub grupę CrC5alkilową i w ten sposób otrzymuje się związek według wynalazku, w którym R2 oznacza grupę CrC6alkilową i, ewentualnie, jeśli związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci wolnego związku, to wspomniany związek przekształca się wjego farmaceutycznie dopuszczalną sól i, jeśli związek o wzorze 1 otrzymuje się w postaci soli, to wspomnianą sól przekształca się w wolny związek.
    184 302
  6. 6. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C,-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3 i R oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Zastosowanie związku o wzorze -, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, C,-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R, R3 i R oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,C6alkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeciwepileptycznego, leku do leczenia choroby Parkinsona, leku neuroochronnego i leku do leczenia i zapobiegania chorobom neurodegeneracyjnym.
  8. 8. Zastosowanie związku o wzorze -, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -0-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, CrC4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3i Ri oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,C6aikilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej' soli, do wytwarzania leku do leczenia uszkodzeń oka i retynopatii.
  9. 9. Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -0-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,-C6alkilową atom chlorowca, grupę hydroksylową, C-C^alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R2, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C,C6alkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku przeciwdepresyjnego, nasennego, przeciwskurczowego.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik oraz składnik czynny, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze 1, w którym n wynosi zero, 1, 2 lub 3; X oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-; każdy z podstawników R i R, oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C, ^alkilową atom chlorowca, grupę hydroksylową, C,-C4alkoksylową lub trifluorometylową; każdy z podstawników R, R3 i R4 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę ^^alkilową lub C3-C7cykloalkilową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL96324639A 1995-07-27 1996-07-05 Pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne PL184302B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9515412.6A GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-07-27 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
PCT/EP1996/002961 WO1997005102A1 (en) 1995-07-27 1996-07-05 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324639A1 PL324639A1 (en) 1998-06-08
PL184302B1 true PL184302B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=10778352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324639A PL184302B1 (pl) 1995-07-27 1996-07-05 Pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5945454A (pl)
EP (1) EP0842143B3 (pl)
JP (1) JP4040089B2 (pl)
KR (1) KR100412747B1 (pl)
CN (1) CN1085659C (pl)
AR (1) AR003469A1 (pl)
AT (1) ATE202078T1 (pl)
AU (1) AU711309B2 (pl)
BR (1) BR9609849B1 (pl)
CA (1) CA2226894C (pl)
DE (2) DE69613377T4 (pl)
DK (1) DK0842143T5 (pl)
EA (1) EA001322B1 (pl)
ES (1) ES2159749T7 (pl)
GB (1) GB9515412D0 (pl)
GR (1) GR3036559T3 (pl)
HU (1) HU227806B1 (pl)
IL (1) IL122705A (pl)
MX (1) MX9800718A (pl)
NO (1) NO324273B1 (pl)
NZ (1) NZ313185A (pl)
PL (1) PL184302B1 (pl)
PT (1) PT842143E (pl)
SI (1) SI0842143T1 (pl)
UA (1) UA44331C2 (pl)
WO (1) WO1997005102A1 (pl)
ZA (1) ZA965998B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
DE69842004D1 (de) 1997-11-21 2010-12-30 Purdue Neuroscience Co Substituierte 2-aminoacetamide und anwendung davon
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
CA2370030C (en) 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
AU2001249610B2 (en) 2000-03-31 2005-03-24 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
CA2459470C (en) * 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1524267A1 (en) 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
CA2626747A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP5271087B2 (ja) * 2005-12-22 2013-08-21 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質としての２−フェニルエチルアミノ誘導体
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CA2658246A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Alcon Research Ltd. Monoamine oxidase inhibitors useful for treating disorders of the outer retina
PL2155663T3 (pl) 2007-06-15 2018-06-29 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Podstawione pochodne 2-[2-(fenylo)etyloamino]alkanoamidu oraz ich zastosowanie jako modulatorów kanałów sodowych i (lub) wapniowych
BR112012027623B1 (pt) * 2010-04-27 2021-07-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Processo para a produção de sais de ralfinamida metanossulfonato ou seus renantiômeros, forma pseudopolimorfa de hemi-hidrato cristalino h do sal de metanossulfonato de ralfinamida, ou seu r-enantiômero, seu uso e formulação farmacêutica que o compreende
CA2986083A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2226894A1 (en) 1997-02-13
EA199800170A1 (ru) 1998-08-27
ES2159749T3 (es) 2001-10-16
SI0842143T1 (pl) 2001-08-31
EP0842143B1 (en) 2001-06-13
JP4040089B2 (ja) 2008-01-30
KR100412747B1 (ko) 2004-04-28
PL324639A1 (en) 1998-06-08
IL122705A (en) 2001-01-28
NO980290D0 (no) 1998-01-22
BR9609849B1 (pt) 2010-05-18
AU711309B2 (en) 1999-10-07
DK0842143T3 (da) 2001-07-23
DE69613377D1 (de) 2001-07-19
JP2000500732A (ja) 2000-01-25
ATE202078T1 (de) 2001-06-15
EA001322B1 (ru) 2001-02-26
ZA965998B (en) 1997-01-31
NZ313185A (en) 2000-05-26
CN1085659C (zh) 2002-05-29
DE69613377T4 (de) 2009-08-13
UA44331C2 (uk) 2002-02-15
CA2226894C (en) 2009-03-31
GB9515412D0 (en) 1995-09-27
HU227806B1 (en) 2012-03-28
IL122705A0 (en) 1998-08-16
DE69613377T2 (de) 2001-09-20
KR19990035843A (ko) 1999-05-25
BR9609849A (pt) 1999-03-16
DK0842143T5 (da) 2009-06-02
AU6418796A (en) 1997-02-26
AR003469A1 (es) 1998-08-05
GR3036559T3 (en) 2001-12-31
EP0842143B3 (en) 2009-02-18
NO324273B1 (no) 2007-09-17
WO1997005102A1 (en) 1997-02-13
HUP9900351A3 (en) 1999-11-29
AU711309C (en) 1997-02-26
HUP9900351A2 (hu) 1999-06-28
ES2159749T7 (es) 2009-06-18
MX9800718A (es) 1998-04-30
US5945454A (en) 1999-08-31
CN1192199A (zh) 1998-09-02
NO980290L (no) 1998-01-22
PT842143E (pt) 2001-10-30
EP0842143A1 (en) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184302B1 (pl) Pochodne 2-(4-podstawione)-benzyloamino-2-metylopropanoamidowe, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie do wytwarzania leków oraz zawierające je środki farmaceutyczne i kompozycje farmaceutyczne
US5688830A (en) Treatment of neuropathic pain
DE69813896T2 (de) Alpha-aminoamidderivate die als analgetische mittel nützlich sind
KR100602810B1 (ko) 약제학적 활성 성분으로서의1-디메틸아미노메틸-2-페닐-사이클로알크-2-엔 화합물
KR0179661B1 (ko) N-페닐알킬 치환된 알파-아미노 카복스아미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
MXPA98000718A (en) Derivatives of 2- (4-substitute) -bencilamino-2-methyl-propanam
EP1044186B1 (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
US5912242A (en) N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
EP0646110B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika
EP0346791B1 (en) 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
EP0775113B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw.
DE69813539T2 (de) Neue amid-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten
EP1363885B1 (de) Substituierte propan- 1,3-diamin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung
EP0361300A1 (de) Verwendung von 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als Arzneimittel, neue 2,7-Diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphtaline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DD297401A5 (de) 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydronapthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DD281376A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten basischen 2-aminotetralinen
HK1028021B (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
DD280098A5 (de) Verfahren zur herstellung von 8-substituierten 2-aminotetralinen