JPH09323940A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH09323940A
JPH09323940A JP9086484A JP8648497A JPH09323940A JP H09323940 A JPH09323940 A JP H09323940A JP 9086484 A JP9086484 A JP 9086484A JP 8648497 A JP8648497 A JP 8648497A JP H09323940 A JPH09323940 A JP H09323940A
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methyl
ethoxy
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JP9086484A
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Norikazu Tamura
典一 田村
Takashi Soda
隆 左右田
Hitoshi Ikeda
衡 池田
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】顕著な効果を奏し、投与量が減少され、かつ副
作用が軽減された医薬組成物を提供する。 【解決手段】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物またはその塩と、インスリン感受性増強作用を有する
化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導
体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジ
ン誘導体またはそれらの塩の少なくとも一種とを組み合
わせてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンジオテンシン
II拮抗作用を有する化合物またはその塩と、インスリン
感受性増強作用を有する化合物、糖尿病食後過血糖改善
作用を有する化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有するインダン誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害作用を有するピリジン誘導体またはそれらの塩の少な
くとも一種とを組み合わせてなる医薬およびその使用方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮
作用、アルドステロン生成作用および細胞増殖作用を有
し、各種循環器系疾患のメディエータの一つであると考
えられている。このアンジオテンシンIIとアンジオテン
シンII受容体で拮抗し、アンジオテンシンIIの作用を抑
制するアンジオテンシンII拮抗薬は、高血圧症、心臓疾
患（例えば、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎、
動脈硬化などの循環器系疾患の予防・治療に有用であ
る。また、アンジオテンシン変換酵素薬は、アンジオテ
ンシン変換酵素を阻害することにより、アンジオテンシ
ンＩからアンジオテンシンIIへの変換を抑制し、アンジ
オテンシンII拮抗薬と同様、高血圧症、心臓疾患（例え
ば、心不全、心筋梗塞など）、脳卒中、腎炎、動脈硬化
などの循環器系疾患の予防・治療に有用と考えられる。
しかしながら、アンジオテンシン変換酵素は、キニンを
分解するキニナーゼIIと同一の酵素であり、基質特異性
に欠けるので、この酵素の阻害によって、キニン、サブ
スタンスＰなどの炎症性ペプチドが貯留し、咳の発現を
促すという副作用も知られている。一方、糖尿病の治療
においては、糖尿病食後過血糖改善薬による治療、また
は末梢組織におけるグルコース取り込みに対するインス
リン感受性の低下をインスリン感受性増強薬により改善
する治療などが用いられている。さらに、高脂血症の治
療においては、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素（3-hydroxy-
3-methylglutaryl coenzyme A reductase）阻害薬で、
コレステロールの生合成を抑制する方法が用いられてい
る。なかでも、高血圧症、耐糖能異常、脂質代謝異常な
どは、相互に合併しやすいことが知られており、特に、
高血圧症とインスリン抵抗性、あるいは高血圧症と動脈
硬化などは、互いにそれぞれの疾患を増悪すると考えら
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アンジオテ
ンシンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と、それ
以外の作用機序を有する化合物とを組み合わせることに
よって、アンジオテンシンII介在性の諸疾患、特に、高
血圧症、高脂血症、動脈硬化などの単独疾患あるいはこ
れらの合併症において、格別に顕著な効果を発揮させ、
薬物を単剤で投与した時に見られる種々の欠点を補おう
とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、アンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物またはその塩を必須の成分とし、インスリン感
受性増強作用を有する化合物、糖尿病食後過血糖改善作
用を有する化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害作用
を有するインダン誘導体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻
害作用を有するピリジン誘導体およびそれらの塩から選
ばれた少なくとも一種とを実際に初めて組み合わせて用
いることにより、例えば医薬効果、安全性、安定性、投
与量、投与形態、使用方法等において、それぞれの単一
薬物投与時には見られなかった格別顕著な効果が発揮さ
れることを見い出し、これらに基づいて本発明を完成し
た。
【０００５】すなわち本発明は、（１）アンジオテンシ
ンII拮抗作用を有する化合物またはその塩と、インスリ
ン感受性増強作用を有する化合物、糖尿病食後過血糖改
善作用を有する化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害
作用を有するインダン誘導体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵
素阻害作用を有するピリジン誘導体またはそれらの塩の
少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬、（２）アン
ジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治療剤である
前記（１）の医薬、（３）疾患が循環器系疾患である前
記（２）の医薬、（４）高血圧症、心不全、脳卒中、虚
血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞
後の心不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、動
脈硬化症、血管肥厚、経皮的冠動脈形成術後の血管肥厚
または閉塞、バイパス手術後の血管再閉塞、高アルドス
テロン症、糸球体硬化症、腎不全、緑内障、高眼圧症、
高脂血症、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、冠動脈硬化症、
脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症、血栓症、中枢神経系疾
患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症、
老人性痴呆、知覚機能障害、多臓器不全または強皮症の
予防・治療剤、または不安症状、緊張症状、不快精神状
態または消化不良の予防・改善剤である前記（２）記載
の医薬、（５）疾患が高血圧症の合併症である前記
（２）の医薬、（６）疾患が動脈硬化症である前記
（２）の医薬、（７）疾患が動脈硬化症である前記
（５）の医薬、（８）アンジオテンシンII拮抗作用を有
する化合物が、式（I）
【化２】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m
−（ｍは０、１または２を示す）または−Ｎ(Ｒ4)−
（Ｒ4は水素または置換されていてもよいアルキル基を
示す）を示す。）で表される化合物である前記（１）の
医薬、（９）アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物が、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
ート、２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸または２−エ
トキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ
−１,２,４−オキソジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸である前記（１）の医薬、（１０）インス
リン感受性増強作用を有する化合物が、５−［４−［２
−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオンまたは(Ｒ)−(＋)−５−
［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ］−３−メチキシフェニル］プロ
ピル］−２,４−オキサアゾリジンジオンである前記
（１）の医薬、（１１）糖尿病食後過血糖改善作用を有
する化合物が、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロ
ピル）バリオールアミンである前記（１）の医薬、（１
２）アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するインダ
ン誘導体が、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシンである前記（１）の医
薬、（１３）ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有す
るピリジン誘導体が、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６
−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−
イル］−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸
［（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２,６−ジイソプロピル−５−（メトキシメ
チル）−３−ピリジル］−３,５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸］である前記（１）の医薬、（１４）アンジ
オテンシンII拮抗作用を有する化合物が、（±）−１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２
−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−エトキシ
−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸または２−エトキシ−１−
［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−
オキソジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
であり、インスリン感受性増強作用を有する化合物が、
５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンまたは
(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メチキ
シフェニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリジンジ
オンであり、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物
が、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリ
オールアミンであり、アンジオテンシン変換酵素阻害作
用を有するインダン誘導体が、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンであ
り、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジ
ン誘導体が、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−
７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソ
プロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−
３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸である前記
（１）の医薬、（１５）アンジオテンシンII拮抗作用を
有する化合物またはその塩とインスリン感受性増強作用
を有する化合物またはその塩とを組み合わせてなる前記
（１）の医薬、（１６）アンジオテンシンII拮抗作用を
有する化合物またはその塩と糖尿病食後過血糖改善作用
を有する化合物またはその塩とを組み合わせてなる前記
（１）の医薬、（１７）（±）−１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−
［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
７−カルボキシラートまたはその塩と、５−［４−［２
−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−(＋)−５−［３
−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキ
サゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピ
ル］−２,４−オキサアゾリジンジオン、Ｎ−（１,３−
ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン、Ｎ−
［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イ
ル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）
−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイ
ソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］
−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれ
らの塩の少なくとも一種とを組み合わせてなる高血圧
症、動脈硬化症または高脂血症の予防・治療薬である前
記（１）の医薬、（１８）２−エトキシ−１−［［２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸と、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオ
ン、(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−
メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリ
ジンジオン、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピ
ル）バリオールアミン、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン、（＋）−
３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−２,6-シ゛イソフ゜ロヒ゜ル-5-メトキシメチルヒ゜リシ゛ン-3-イル]-
3,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれらの
塩の少なくとも一種とを組み合わせてなる高血圧症、動
脈硬化症または高脂血症の予防・治療薬である前記
（１）の医薬、および（１９）２−エトキシ−１−
［[２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−
オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
と、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、
(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メチキ
シフェニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリジンジ
オン、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バ
リオールアミン、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ
−（インダン−２−イル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５
Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−２,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチル
ピリジン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシヘプト−
６−エン酸またはそれらの塩の少なくとも一種とを組み
合わせてなる高血圧症、動脈硬化症または高脂血症の予
防・治療薬である前記（１）の医薬である。
【０００６】本発明に用いられるアンジオテンシンII拮
抗作用を有する化合物またはその塩の具体例としては、
例えば、特開平４−９３７３、ＥＰ−Ａ−４２５９２
１、特開平４−３６４１７１、ＥＰ−Ａ−４５９１３
６、ＥＰ−Ａ−５２０４２３などに記載されているベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸誘導体およびその塩、
好ましくは、以下の一般式（I）で表される化合物また
はその塩（好ましくは、薬理学的に許容されうる塩）な
どが挙げられる。 一般式（I）
【化３】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
いベンゼン環を示し、Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m
−（式中、ｍは０、１または２を示す）または−Ｎ
(Ｒ4)−（式中、Ｒ4は水素または置換されていてもよい
アルキル基を示す）を示す。）
【０００７】上記式（I）中、Ｒ1としての炭化水素残基
としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基な
どが挙げられるが、なかでもアルキル基、アルケニル基
およびシクロアルキル基が好ましい。Ｒ1としてのアル
キル基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基で直鎖状、
分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルなどがあげられる。Ｒ1としてのア
ルケニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アルケニ
ル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばビニ
ル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブ
テニル、２−オクテニルなどがあげられる。Ｒ1として
のアルキニル基としては、炭素数２〜８程度の低級アル
キニル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばエ
チニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニ
ル、２−オクチニルなどがあげられる。Ｒ1としてのシ
クロアルキル基としては、炭素数３〜６程度の低級シク
ロアルキルがあげられ、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげら
れる。上記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基またはシクロアルキル基は水酸基、置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ１−４）アル
キルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基、低級
（Ｃ1-4)アルキルチオ基などで置換されていてもよい。
Ｒ1としてのアラルキル基は、例えばベンジル、フェネ
チルなどのフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキルなどがあ
げられ、Ｒ1としてのアリール基としては、例えばフェ
ニルなどがあげられる。
【０００８】上記したアラルキル基またはアリール基は
そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ、Ｃl、Ｂr など）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アル
キルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ、エチルチオなど）、低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでもＲ1としては、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル基またはシクロアルキル基（例、
水酸基、アミノ基、ハロゲンあるいは低級（Ｃ1-4）ア
ルコキシ基で置換されていてもよい低級（Ｃ1-5）アル
キル、低級（Ｃ2- 5）アルケニルまたは低級（Ｃ3-6）シ
クロアルキル基など）が好ましい。Ｙは、結合手、−Ｏ
−、−Ｓ(Ｏ)m−（式中、m は０、１または２を示す）
または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素または置換されていても
よい低級アルキルを示す）を示し、好ましくは、結合
手、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ4)−（Ｒ4は水素また
は低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチルな
ど)）を示す。
【０００９】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ3としての
陰イオンを形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水
素原子を有する基）またはそれに変じ得る基としては、
以下に示すようなＮ、Ｓ、Ｏのうちの１個または２個以
上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状の置
換されていてもよい複素環残基（好ましくは、脱プロト
ン化し得る水素原子を有する含窒素複素環残基）または
生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例えば、
【００１０】
【化４】 などが挙げられ、また、式Ｒ3で表される基と該基が結
合するフェニル基との結合は、上記に示すような炭素−
炭素結合だけでなく、上記式中ｇ＝−ＮＨ−を示す時な
どは複数個存在する窒素原子の１つを介して結合してい
てもよい。例えば、
【００１１】
【化５】
【化６】 ＞＝Ｚ、＞＝Ｚ'および＞＝Ｚ''はそれぞれカルボニル
基、チオカルボニル基または酸化されていてもよい硫黄
原子（例、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ)2など）（好ましくは
カルボニルまたはチオカルボニル基、さらに好ましくは
カルボニル基）を示し、ｍは０、１または２を示し、Ｒ
7は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec-ブチル、 t-ブチルなどの低級（Ｃ1-4）アル
キル）を示す。〕
【００１２】Ｒ3としては、例えば２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール環残基、２,５
−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル環残基または２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,
４−チアジアゾール環残基のようなプロトンドナーとし
ての−ＮＨや−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしての
カルボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基
等を同時に有する基が好ましい。また、Ｒ3で示される
複素環残基は、環上の置換基が結合して縮合環を形成し
ていてもよいが、Ｒ3としては、５〜６員環さらに５員
環の複素環残基が好ましい。Ｒ3としては、とりわけ式
【化７】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
０、＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)m を示し、ｍは前記と同意
義。〕で示される基（なかでも、２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、
２,５−ジヒドロ−５−チオキソ−１,２,４−オキサジ
アゾール−３−イル、２,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）が好ましい。Ｒ
3の置換位置は、フェニル基のオルト、メタ、パラのい
ずれの位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。
【００１３】また、上記複素環残基（Ｒ3）は下記に示
すような互変異性体が存在する。例えば、
【化８】 のようなａ、ｂおよびｃの３つの互変異性体が存在する
が式
【化９】 で示される複素環残基は上記のａ、ｂおよびｃすべてを
含むものである。さらに、Ｒ3としては、カルボキシル
基、テトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ2ＣＦ3）、リン酸基、スルホン酸
基、シアノ基、低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基
などでもよく、これらの基が置換されていてもよい低級
アルキル基またはアシル基などで保護されていてもよ
く、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵
素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内
反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。
【００１４】Ｒ3としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル（例、メチル、トリフェニルメチ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル）が好ましい。Ｒ3
の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの位
置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣接
するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していること（好ましくは
直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ1-4）アルキレン、−ＣＯ−、
−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。
【００１５】上記したＲ3、Ｘおよびｎで示される式
【化１０】 としては
【化１１】 で表されるものが好ましい。
【００１６】一般式（I）中、Ｒ2としてのエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基としては、例えば式−Ｃ
Ｏ−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基または置換されていてもよい
アルコキシ｛例、アルキル部分が（１）水酸基、
（２）置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、Ｎ−
低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級（Ｃ1-4）
アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、
（３）ハロゲン、（４）低級（Ｃ1-6）アルコキシ、
（５）低級（Ｃ1-6）アルキルチオあるいは（６）置換
されていてもよいジオキソレニル （例、５−メチル−
２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルなど）で
置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルコキシ基、ま
たは式−Ｏ−ＣＨ(Ｒ6)−ＯＣＯＲ5で表わされるアル
コキシ基〔式中、Ｒ6は（１）水素、（２）炭素数１−
６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチルなど）、（３）炭素数２〜６の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニル基（例、ビニル、アリル、ブ
テニル、ｉ−ブテニル、２−ヘキセニルなど）または
（４）炭素数３〜８のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示
し、Ｒ5は（１）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の
低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、（２）炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝状の低
級アルケニル基（例、ビニル、アリル、ブテニル、ｉ−
ブテニル、２−ヘキセニルなど）、（３）炭素数３〜８
のシクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルなど）、（４）炭素数３〜８のシ
クロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど）もしくはハロゲン、ニトロ、
低級（Ｃ1-4）アルキルなどで置換されていてもよいフ
ェニルまたはナフチルなどの置換されていてもよいアリ
ール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチル メチル、シクロヘキシルメチルなど）、
（５）炭素数３〜８のシクロアルキルもしくはハロゲ
ン、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキルなどで置換されて
いてもよいフェニルまたはナフチルなどの置換されてい
てもよいアリール基で置換されていてもよい炭素数２〜
３の低級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プ
ロペニル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部
を持つものなど）、（６）ハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ
1-4）アルキルなどで置換されていてもよいフェニルま
たはナフチルなどの置換されていてもよいアリール基
（例、フェニル、p−トリル、ナフチルなど）、（７）
炭素数 １〜６の直鎖もしくは分枝状の低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシなど）、（８）炭素数２〜８
の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基（例、ア
リロキシ、イソブテニロキシなど）、（９）炭素数３〜
８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシな
ど）、（１０）炭素数３〜８のシクロアルキル（例、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）
もしくはハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキルな
どで置換されていてもよいフェニルまたはナフチルなど
の置換されていてもよいアリール基で置換された炭素数
１〜３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネ
チロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメ
トキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、
（１１）炭素数３〜８のシクロアルキル（例、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしく
はハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキルなどで置
換されていてもよいフェニルまたはナフチルなどの置換
されていてもよいアリール基で置換された炭素数２〜３
の低級アルケニロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニ
ロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロ
キシなどのアルケニロキシ部を持つものなど）、（１
２）ハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキルなどで
置換されていてもよいフェノキシまたはナフトキシなど
の置換されていてもアリールオキシ基（例、フェノキ
シ、p−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕
で表される基など｝を示す〕で表される基などが挙げら
れる。また、Ｒ2としての置換基は、陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じうる基（例、置換されていても
よいアルキル（例、低級（Ｃ1-4）アルキルなど）もし
くはアシル（例、低級（Ｃ2-5）アルカノイル、置換さ
れていてもよいベンゾイルなど）で保護されていてもよ
いテトラゾリル基、トリフルオロメタンスルホン酸アミ
ド基、リン酸基あるいはスルホン酸基など）であっても
よい。
【００１７】置換基Ｒ2の例としては、−ＣＯＯＨ及び
その塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥt、−ＣＯＯtＢu、−
ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ
カルボニル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオ
キソレン−４−イル)メトキシカルボニル、アセトキシ
メトキシカルボニル、プロピオニロキシメトキシカルボ
ニル、n−ブチリロキシメトキシカルボニル、イソブチ
リロキシメトキシカルボニル、(１−エトキシカルボニ
ロキシエトキシ)カルボニル、(１−アセトキシエトキ
シ)カルボニル、(１−イソブチリロキシエトキシ)カル
ボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカル
ボニル、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル、シンナ
ミロキシカルボニル、シクロペンチルカルボニロキシメ
トキシカルボニルなどが挙げられる。さらにＲ2として
は、生物学的すなわち生理条件下（例えば、生体内酵素
による酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応な
ど）で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ-、その
誘導体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基で
あればいずれであってもよい。Ｒ2はカルボキシル基、
またはそのプロドラッグ体であってもよい。Ｒ2は生体
内などで生物学的または化学的に陰イオンに変換せしめ
られるものであってもよい。
【００１８】上記した中でもＲ2としては、カルボキシ
ル、エステル化されたカルボキシル（例、メチルエステ
ル、エチルエステルまた式−Ｏ−ＣＨ(Ｒ6)−ＯＣＯＲ5
で示される基がカルボニルと結合したエステルなど）、
保護されていてもよいテトラゾリル、カルボアルデヒ
ド、ヒドロキシメチルなどが好ましい。一般式（I）
中、環ＡはＲ2で表される基以外にさらに置換基を有し
ていてもよく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃl、Ｂr
など）、シアノ、 ニトロ、低級（Ｃ1-4）アルキル、低
級（Ｃ1-4）アルコキシ、置換されていてもよいアミノ
基（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ
（例、メチルアミノなど）、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）ア
ルキルアミノ（例、 ジメチルアミノなど）、Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、式−ＣＯ−Ｄ'〔式中、
Ｄ'は水酸基またはアルキル部分が水酸基、低級
（Ｃ1-4）アルコキシ、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ（例、アセトキシ、ピバロイルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メト
キシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど
の鎖状のアルコキシカルボニルオキシ、またはシクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシなどの環状のアルコキシ
カルボニルオキシなど）で置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基、または
低級（Ｃ1-4）アルキルもしくはアシル（例、低級（Ｃ
2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾイル
など）で保護されていてもよいテトラゾリル基、トリフ
ルオロメタンスルホン酸アミド基、リン酸基あるいはス
ルホン酸基などが挙げられ、好ましくは、低級
（Ｃ1-4） アルキル、ハロゲンなどである。これらの置
換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されてい
てもよい。
【００１９】上記（I）式で表される化合物の中でも、
【化１２】 〔式中、環ＡはＲ2で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ1は水素また
は置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル（好ま
しくは、低級（Ｃ1-4）アルキル）を示し、Ｙは−Ｏ
−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｈ)−を示し、Ｒ2は式−ＣＯ−
Ｄ''〔式中、Ｄ''は水酸基またはアルキル部分が水酸
基、アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ、ピバロイルオキシなど）、
低級（Ｃ4-7）シクロアルカノイルオキシ、（低級（Ｃ
1-6）アルコキシ)カルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシなど）、（低
級（Ｃ3-7）シクロアルコキシ)カルボニルオキシ（例、
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あるいは
低級（Ｃ1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを示す〕で表される基を示し、Ｒ3
は、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル
（例、メチル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、
アセチルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチ
ル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル、ピバロイルオ
キシメチルなど）あるいはアシル基（例、低級
（Ｃ2-5）アルカノイル、ベンゾイルなど）で保護され
ていてもよく、式
【化１３】 〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞Ｃ＝
Ｏ，＞Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)mを示し、ｍは０、１また
は２を示す〕で表される基，テトラゾリルまたはカルボ
キシル基を示し、ｎは１または２（好ましくは１）を示
す〕で表される化合物（I'）またはその塩が好ましい。
【００２０】式（I'）において、Ｒ1の置換されていて
もよい低級アルキルにおける置換基としては、水酸基、
アミノ基、ハロゲンまたは低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
などが挙げられる。式（I'）において、環ＡのＲ2で表
わされる基以外の置換基としては、ハロゲン（例、Ｆ、
Ｃl、Ｂr など）、低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ
1-4）アルコキシ、ニトロ、式−ＣＯ−Ｄ'［式中、Ｄ'
は水酸基またはアルキル部分が水酸基、低級（Ｃ1-4）
アルコキシ、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ（例、
アセトキシ、ピバロイルオキシなど）あるいは低級（Ｃ
1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシなど）で置換されていても
よい低級（Ｃ1-4）アルコキシを示す］で表わされる
基、または低級（Ｃ1-4）アルキルで置換されていても
よいアミノなど（好ましくは、低級（Ｃ1-4）アルキ
ル、ハロゲンなど）が挙げられるが、環Ａとしては、式
Ｒ2で表わされる基以外に置換基を有していないベンゼ
ン環がより好ましい。
【００２１】上記した塩としては、薬理学的に許容され
うる塩が挙げられ、例えば、無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の
好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ
−メチルモルホリンなどとの塩が挙げられる。無機酸と
の塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩
が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。
【００２２】本発明の有効成分として好ましい化合物と
しては、特開平４−３６４１７１号、ＥＰ−Ａ−４５９
１３６、ＥＰ−Ａ−５２０４２３の実施例に挙げられた
ものなどが挙げられるが、なかでも、（±）−１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エ
トキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、２−エトキシ−１
−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−７−カルボン酸、２−エトキシ−１−［［２'−（２,
５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはそれらの
薬理学的に許容されうる塩が好ましい。一般式（I）で
表される化合物は、例えば特開平４−９３７３、ＥＰ−
Ａ−４２５９２１、特開平４−３６４１７１、ＥＰ−Ａ
−４５９１３６、ＥＰ−Ａ−５２０４２３などで開示さ
れ、またこれら公報の開示に記載の方法またはそれに準
ずる方法に従って製造することができる。
【００２３】本発明に用いられるインスリン感受性増強
作用を有する化合物またはその塩としては、インスリン
作用が障害を受けている受容体の機能を正常化する作
用、すなわち、インスリン抵抗性解除作用を有する化合
物またはその塩が挙げられる。その具体例としては、Ｅ
Ｐ−Ａ−１９３２５６、特願平７−２８４１０６（ＥＰ
−Ａ−７１０６５９）、特開昭６０−５１１８９などに
記載されている２,４−チアゾリジンジオン、２,４−オ
キサアゾリジンジオン誘導体またはそれらの塩など、あ
るいは５−［［３，４−ジヒドロ−２−（フェニルメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル］メチル］−
２，４−チアゾリジンジオン（エングリタゾン）、５−
［［４−［３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）−１−オキソプロピル］フェニル］メチル］
−２,４−チアゾリジンジオン（ダルグリタゾン；ＣＰ
−８６３２５）、５−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキソゾリルメチル）ベンゾフラン−５−イル
メチル］−２,４−オキサゾリジンジオン（ＣＰ−９２
７６８）、５−（２−ナフタレニルスルホニル）−２，
４−チアゾリジンジオン（ＡＹ−３１６３７）、４−
［（２−ナフタレニル）メチル］−３Ｈ−１，２，３，
５−オキサチアジアゾール−２−オキシド（ＡＹ−３０
７１１）、５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジル
アミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チア
ゾリジンジオン（ＢＲＬ−４９６５３）などの公知のイ
ンスリン感受性増強作用を有する化合物またはその塩な
どが挙げられるが、好ましい化合物としては、ＥＰ−Ａ
−１９３２５６、特願平７−２８４１０６（ＥＰ−Ａ−
７１０６５９）または特開昭６０−５１１８９に実施例
として記載されている化合物などが挙げられ、なかで
も、５−［４−［２−（３−エチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５
−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジ
ル］−２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−（＋）−５
−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４
−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プ
ロピル］−２,４−オキサアゾリジンジオン、ＣＳ−０
４５などの２,４−チアゾリジンジオンまたは２,４−オ
キサアゾリジンジオン誘導体が好ましく、とりわけ、５
−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンまたは
(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキ
シフェニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリジンジ
オンが好ましい。インスリン感受性増強作用を有する化
合物の塩の好ましい例としては、薬理学的に許容される
塩が挙げられ、その具体例としては、上記したアンジオ
テンシンII拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容さ
れうる塩と同様なものが挙げられる。
【００２４】本発明に用いられる糖尿病食後過血糖改善
作用を有する化合物またはその塩としては、α−グルコ
シダーゼ阻害作用を有し、アミラーゼ、マルターゼ、α
−デキストリナーゼ、スクラーゼなどの消化酵素を阻害
して、澱粉や蔗糖の消化を遅延させる作用を有する化合
物またはその塩が挙げられる。その具体例としては、Ｅ
Ｐ−Ａ−５６１９４などに記載されているバリオールア
ミン誘導体またはその塩、ＵＳＰ４０６２９５０などに
記載されているアカルボースなどが挙げられるが、好ま
しい化合物としては、ＥＰ−Ａ−５６１９４に実施例と
して記載されている化合物などが挙げられ、なかでも、
Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
ルアミンが好ましい。糖尿病食後過血糖改善作用を有す
る化合物の塩の好ましい例としては、薬理学的に許容さ
れうる塩が挙げられ、その具体例としては、上記したア
ンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の薬理学的に
許容されうる塩と同様なものが挙げられる。
【００２５】本発明に用いられるアンジオテンシン変換
酵素阻害作用を有するインダン誘導体またはその塩とし
ては、アンジオテンシンＩをアンジオテンシンIIに変換
するアンジオテンシン変換酵素を阻害し、降圧作用を有
する作用を有するインダン誘導体またはその塩が挙げら
れる。その具体例としては、特開昭５７−１７９１４
１、ＥＰ−Ａ−５１３９１などに記載されているインダ
ン誘導体またはその塩などが挙げられるが、好ましい化
合物としては、特開昭５７−１７９１４１またはＥＰ−
Ａ−５１３９１に実施例として記載されている化合物な
どが挙げられ、なかでも、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンまたはその
塩が好ましく、とりわけ、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩が好
ましい。アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するイ
ンダン誘導体の塩の好ましい例としては、薬理学的に許
容されうる塩が挙げられ、その具体例としては、上記し
たアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の薬理学
的に許容されうる塩と同様なものが挙げられる。
【００２６】本発明において、アンジオテンシンII拮抗
作用を有する化合物またはその塩と、アンジオテンシン
変換酵素阻害作用を有するインダン誘導体またはその塩
とが組み合わせて用いられるが、上記したアンジオテン
シン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導体の代わり
に、他のアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カ
プトプリル、エナラプリル、アラセプリル、ラミプリ
ル、リジノプリル、イミダプリルなど）を用いてもよ
く、また、α−ブロッカー、β−ブロッカー、利尿剤、
カルシウム拮抗薬などの他の降圧薬をアンジオテンシン
II拮抗薬と組み合わせて用いてもよい。
【００２７】本発明に用いられるＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元
酵素阻害作用を有するピリジン誘導体またはその塩とし
ては、コレステロール合成の律速酵素であるＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素を阻害する作用を有するピリジン誘導体ま
たはその塩が挙げられる。その具体例としては、特開平
１−２１６９７４、ＥＰ−Ａ−３２５１３０、特開平４
−３０８５７３、ＵＳＰ５１７７０８０、特公平６−４
１４４８、ＥＰ−Ａ−３０７３４２、特開平１−１２１
２６６、ＥＰ−Ａ−３０６９２９などに記載されている
ピリジン誘導体またはそれらの塩などが挙げられるが、
好ましい化合物としては、これらの公報に実施例として
記載されているピリジン誘導体などが挙げられ、なかで
も、特開平４−３０８５７３に実施例として記載されて
いるピリジン誘導体が好ましく、とりわけ、（＋）−３
Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシ
メチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘ
プト−６−エン酸またはその塩が好ましく、特に、
（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスル−（Ｅ）−７−［４−
（４−フルオルフェニル）−２，６−ジイソプロピル−
５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジ
ヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウムが好ま
しい。ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリ
ジン誘導体の塩の好ましい例としては、薬理学的に許容
されうる塩が挙げられ、その具体例としては、上記した
アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物の薬理学的
に許容されうる塩と同様なものが挙げられる。
【００２８】本発明において、アンジオテンシンII拮抗
作用を有する化合物またはその塩と、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ
還元酵素阻害作用を有するピリジン誘導体またはその塩
とが組み合わせて用いられるが、上記したＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジン誘導体の代わり
に、他のＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害剤（例えば、プ
ラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバ
スタチンなど）を用いてもよく、また、スクアレン合成
阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート
系化合物（例えば、ベザフィブラートなど）などの他の
高脂血薬をアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わせて用
いてもよい。
【００２９】本発明において、アンジオテンシンII拮抗
作用を有する化合物またはその塩と、インスリン感受性
増強作用を有する化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を
有する化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
するインダン誘導体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作
用を有するピリジン誘導体またはそれらの塩の少なくと
も一種とが組み合わせて用いられるが、インスリン感受
性増強作用を有する化合物、糖尿病食後過血糖改善作用
を有する化合物、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を
有するインダン誘導体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害
作用を有するピリジン誘導体およびそれらの塩を、１種
または２種以上組み合わせて用いてもよく、また、これ
以外の薬物（例えば、降圧薬、高脂血薬など）を適宜組
み合わせて用いてもよい。
【００３０】さらに、アンジオテンシンII拮抗作用を有
する化合物またはその塩と、インスリン感受性増強作用
を有する化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化
合物、アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するイン
ダン誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する
ピリジン誘導体またはそれらの塩の少なくとも一種とを
組み合わせて用いる場合、これらの薬物を別々にあるい
は同時に、薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合
剤、希釈剤などと混合して製剤化し、医薬組成物として
経口的にまたは非経口的に投与することができる。薬物
を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用
時に希釈剤などを用いて混合して投与することができる
が、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あるいは
時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよい。別
々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合
して投与するためのキット製品（例えば、粉末状の個々
の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を用時に混
合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キッ
トなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、あ
るいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与するため
のキット製品（例えば、個々の薬物を含有する錠剤を同
一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を投与する
時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時にあるい
は時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットな
ど）なども本発明の医薬に含まれる。
【００３１】本発明の医薬組成物として、好ましい組み
合わせは、例えば、 （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
トまたはその塩と、５−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン、(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２
−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］
−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ
ゾリジンジオン、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プ
ロピル）バリオールアミン、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラ
ニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン、（＋）
−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メト
キシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキ
シヘプト−６−エン酸またはそれらの塩の少なくとも１
種との組み合わせ； ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩と、
５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−
(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メ
チル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェ
ニル］プロピル］−２,４−オキサゾリジンジオン、Ｎ
−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオール
アミン、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（イン
ダン−２−イル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリ
スロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン
−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン
酸またはそれらの塩の少なくとも１種との組み合わせ； ２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸またはその塩と、５−［４−［２
−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−(＋)−５−［３
−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキ
サゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピ
ル］−２,４−オキサゾリジンジオン、Ｎ−（１,３−ジ
ヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン、Ｎ−
［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イ
ル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）
−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイ
ソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］
−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれ
らの塩の少なくとも１種との組み合わせなどが挙げられ
るが、なかでもアンジオテンシンII拮抗作用を有する化
合物またはその塩と、インスリン感受性増強作用を有す
る化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物ま
たはそれらの塩の少なくとも１種とを組み合わせて用い
るのが好ましい。上記した組み合わせないしは、高
血圧症、動脈硬化症、高脂血症、なかでも高血圧症を合
併症とする動脈硬化症の予防・治療薬として好ましく用
いられる。
【００３２】本発明の医薬は、動物とりわけ哺乳動物
（例、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）の例
えばアンジオテンシンII介在性諸疾患の予防または治療
剤などとして用いられるが、アンジオテンシンII介在性
諸疾患としては、高血圧症、心不全、脳卒中、虚血性末
梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心
不全進行、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、動脈硬化
症、血管肥厚、経皮的冠動脈形成術後の血管肥厚または
閉塞、バイパス手術後の血管再閉塞、高アルドステロン
症、糸球体硬化症、腎不全、緑内障、高眼圧症、高脂血
症、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈
硬化症、末梢動脈硬化症、血栓症などの循環器系の諸疾
患、アルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症及
び老人性痴呆を含めた知覚機能障害、不安及び緊張症
状、不快精神状態などの中枢神経系疾患、消化不良、多
臓器不全、強皮症などが挙げられる。なかでも、循環器
系疾患の予防または治療剤として好ましく用いられる
が、ここで言う循環器系疾患には、循環器系の障害に起
因する中枢神経系疾患なども含まれる。循環器系疾患の
なかでも、動脈硬化症、高脂血症などの予防または治療
に、本発明の医薬組成物を用いるのが好ましく、とりわ
け、動脈硬化症の予防または治療に用いるのが好まし
い。さらに、コレステロール低下に使用する治療方法に
も、本発明の医薬組成物を用いることもできる。また、
本発明の医薬組成物は、糖尿病性、肥満性、高脂血性、
本態性などの高血圧症を合併症とする疾患の予防または
治療に顕著な効果を奏し、とりわけ、高血圧症を合併症
とする動脈硬化症の予防または治療に好ましく用いられ
る。
【００３３】本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、散剤、
粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、注射剤（例、皮下注射
剤、静脈内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤など）、
点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤
など）、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などとして、経口または非経口的に投与することがで
き、これらの製剤は、製剤化工程において一般に用いる
自体公知の方法に従って製剤化することができる。本明
細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋
肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などをも含むもの
である。
【００３４】注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁
物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤
および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調整
されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液
などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤ある
いは溶剤中の無菌の注射のできる溶液または懸濁液であ
ってよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶
剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張
食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁
化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このた
めには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然
あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そ
して天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジ
あるいはトリグリセリド類も含められる。さらに、保存
剤、等張形化剤、溶解補助剤、安定剤、無痛化剤などの
添加物を適宜用いてもよい。直腸投与用の坐剤は、その
薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバター
やポリエチレングリコール類といった常温では固体であ
るが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放
出するものなどと混合して製造されることができる。
【００３５】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型において、有効成分
は、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖、
セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラ
ン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キ
トサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴ
ム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミ
ン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混
合することができる。そのような剤型物はまた、通常の
如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性
希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パラ
ベン類、ソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、α
−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、賦形
剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与
剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤、コーティング
剤などが挙げられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリ
ックコーティングされて製造されることもできる。経口
投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン
剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などが
あげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希
釈剤、例えば水を含んでいてよい。
【００３６】本発明の医薬は、その有効成分を含有する
医薬組成物において、アンジオテンシンII拮抗作用を有
する化合物またはその塩を０.６〜３９重量％（なかで
も０.７〜２７重量％）、インスリン感受性増強作用を
有する化合物またはその塩を０.０６〜３５重量％（な
かでも０.６〜２３重量％）、糖尿病食後過血糖改善作
用を有する化合物またはその塩を０.０６〜０.３９重量
％（なかでも０.０６〜０.２４重量％）、アンジオテン
シン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導体またはそ
の塩を３〜４６重量％（なかでも３〜２３重量％） Ｈ
ＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジン誘導
体またはその塩を０.００６〜０.７７重量％（なかでも
０.００６〜０.３９重量％）をそれぞれ含有するのが好
ましい。この組成物は、２種以上の薬物を別々あるいは
同時に製剤化した組成物の何れであってもよい。本発明
の医薬は、低毒性で、動物とりわけ哺乳動物（例えば、
ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど）に対し、安
全に用いられ、特にアンジオテンシンIIが関与する疾患
の予防または治療に有利に使用される。本発明の医薬の
投与量は、個々の薬物の最少推奨臨床投与量を基準と
し、投与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与
時間、投与方法、剤型、薬物の組み合わせなどにより、
適宜選択することができる。ある特定の患者の投与量
は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時
間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のそ
の時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらある
いはその他の要因を考慮して決められる。典型的には、
アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物またはその
塩と、インスリン感受性増強作用を有する化合物、糖尿
病食後過血糖改善作用を有する化合物、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導体、ＨＭＧ−
Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジン誘導体また
はそれらの塩の少なくとも一種とを組み合わせに関する
個々の一日投与量は、それらが単独で投与される場合の
実態に関して最少推奨臨床投与量の約１／５０以上最大
推奨レベル以下（好ましくは最少推奨臨床投与量以下、
さらに好ましくは最少推奨臨床投与量１／２以下）の範
囲である。これらの組合わせを例示すると、例えば、成
人（体重約６０ｋｇ）の動脈硬化症の治療において、約
１〜５０mg／ヒト／日（好ましくは、約１〜３５mg／ヒ
ト／日）の範囲の（±）−１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２'
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラートと、例えば、約０.１〜３０mg／ヒト／日
（好ましくは、約２〜３０mg／ヒト／日）の範囲の５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンまたは約０.１
〜２mg／ヒト／日の範囲のＮ−（１,３−ジヒドロキシ
−２−プロピル）バリオールアミンと有効に組み合わせ
ることができる。当然ながら、これらの用量範囲は一日
投与量を分割するために必要な単位ベースで調節できる
が、前記のように用量は疾患の性質及び程度、患者の年
令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投
与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、それらあるいは
その他の要因を考慮して決められる。本発明の予防また
は治療剤において、その単位服量は１日に１回または２
回（好ましくは１回）投与される。上記した好ましい組
み合わせないしを成人（体重約６０ｋｇ）の動脈硬
化症の治療剤として用いる場合の具体的な実施態様を以
下に示す。 （±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト約１〜５０mg（好ましくは、約１〜３５mg）を含有す
る錠剤は、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオ
ン約０.１〜４５mg（好ましくは、約２〜３０mg）、
(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキ
シフェニル］プロピル］−２,４−オキサゾリジンジオ
ン約１〜２０mg（好ましくは、約１〜１５mg）、Ｎ−
（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールア
ミン約０.１〜０.５mg（好ましくは、約０.１〜０.３m
g）、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダ
ン−２−イル）グリシン塩酸塩約５〜６０mg（好ましく
は、約５〜３０mg）、または（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリ
スロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン
−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノ
エイト ナトリウム約０.０１〜１mg（好ましくは、約
０.０１〜０.５mg）を含有する錠剤との併用の形態で、
経口的に同一対象に投与される。個々の錠剤は、それぞ
れ１日１回で投与することが好ましく、同一対象に同時
に投与してもよく、また１２時間以内（好ましくは６時
間以内）の時間差をおいて投与してもよい。 ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸約１〜５０mg（好
ましくは、約１〜３５mg）を含有する錠剤は、５−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル］−２,４−チアゾリジンジオン約０.１〜４５mg
（好ましくは、約２〜３０mg）、(Ｒ)−(＋)−５−［３
−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキ
サゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピ
ル］−２,４−オキサゾリジンジオン約１〜２０mg（好
ましくは、約１〜１５mg）、Ｎ−（１,３−ジヒドロキ
シ−２−プロピル）バリオールアミン約０.１〜０.５mg
（好ましくは、約０.１〜０.３mg）、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン
塩酸塩約５〜６０mg（好ましくは、約５〜３０mg）、ま
たは（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４
−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル
−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−
ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム約
０.０１〜１mg（好ましくは、約０.０１〜０.５mg）を
含有する錠剤との併用の形態で、経口的に同一対象に投
与される。個々の錠剤は、それぞれ１日１回で投与する
ことが好ましく、同一対象に同時に投与してもよく、ま
た１２時間以内（好ましくは６時間以内）の時間差をお
いて投与してもよい。 ２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５
−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸約１〜５０mg（好ましくは、約１
〜３５mg）を含有する錠剤は、５−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４
−チアゾリジンジオン約０.１〜４５mg（好ましくは、
約２〜３０mg）、(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
シ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オ
キサゾリジンジオン約１〜２０mg（好ましくは、約１〜
１５mg）、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピ
ル）バリオールアミン約０.１〜０.５mg（好ましくは、
約０.０１〜０.３mg）、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩約５
〜６０mg（好ましくは、約５〜３０mg）、または（＋）
−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メト
キシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキ
シヘプト−６−エノエイト ナトリウム約０.０１〜１m
g（好ましくは、約０.０１〜０.５mg）を含有する錠剤
との併用の形態で、経口的に同一対象に投与される。個
々の錠剤は、それぞれ１日１回で投与することが好まし
く、同一対象に同時に投与してもよく、また１２時間以
内（好ましくは６時間以内）の時間差をおいて投与して
もよい。
【００３７】
【発明の実施の形態】以下に、製剤例を挙げて、本発明
をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
【００３８】
【実施例】
製剤例 本発明でいうアンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物またはその塩と、インスリン感受性増強作用を有する
化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物、ア
ンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導
体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有するピリジ
ン有するまたはそれらの塩のの少なくとも一種とを組み
合わせてなる医薬組成物（特に、アンジオテンシンII介
在性諸疾患の予防または治療剤、好ましくは、成人の動
脈硬化症の治療剤）は、例えば、次のような処方によっ
て製造することができる。
【００３９】 １．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００４０】 ２．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４１】 ３．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）イノシット ７９mg （４）ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）を全量２mlになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。
【００４２】 ４．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００４３】 ５．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４４】 ６．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）イノシット ９９mg （４）ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）を全量２mlになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。
【００４５】 ７．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９８.８mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００４６】 ８．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９６.２mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００４７】 ９．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）イノシット １０８.８mg （４）ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）を全量２mlになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。
【００４８】 １０．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００４９】 １１．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００５０】 １２．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）イノシット ９９mg （４）ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）を全量２mlになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。
【００５１】 １３．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９８.８５mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００５２】 １４．錠剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９６.２５mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００５３】 １５．注射剤 （１）２−エトキシ−１−〔〔２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル〕メチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）イノシット １０８.８５mg （４）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）を全量２mlになるよう
に、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工
程は無菌状態で行う。
【００５４】 １６．カプセル剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００５５】 １７．錠剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg (6)ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 4mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００５６】 １８．カプセル剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００５７】 １９．錠剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００５８】 ２０．カプセル剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９８.８mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００５９】 ２１．錠剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９６.２mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００６０】 ２２．カプセル剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００６１】 ２３．錠剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００６２】 ２４．カプセル剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９８.８５mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００６３】 ２５．錠剤 （１）(±)−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エト キシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９６.２５mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００６４】 ２６．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００６５】 ２７．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］− ２,４−チアゾリジンジオン ３０mg （３）ラクトース ６６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００６６】 ２８．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００６７】 ２９．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４− オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ ゾリジンジオン １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００６８】 ３０．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９８.８mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００６９】 ３１．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン ０.２mg （３）ラクトース ９６.２mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４ｍｇ １錠 １３０ｍｇ （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００７０】 ３２．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８９mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００７１】 ３３．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］− Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩 １０mg （３）ラクトース ８６.４mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg (6)ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 4mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００７２】 ３４．カプセル剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９８.８５mg （４）微結晶セルロース ７０mg （５）ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １８０mg （１）、（２）、（３）、（４）および（５）の１／２を
混和した後、顆粒化する。これに残りの（５）を加えて
全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００７３】 ３５．錠剤 （１）２−エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 １mg （２）（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ ニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］− ３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エノエイト ナトリウム ０.１５mg （３）ラクトース ９６.２５mg （４）コーンスターチ ２０mg （５）ポリエチレングリコール ２.６mg （６）ヒドロキシプロピルセルロース ４mg （７）カルメロースカルシウム ５.６mg （８）ステアリン酸マグネシウム ０.４mg １錠 １３０mg （１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）の２／
３、（７）の２／３および（８）の１／２を混和後、顆
粒化する。残りの（６）、（７）および（８）をこの顆
粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【００７４】
【発明の効果】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化
合物またはその塩と、インスリン感受性増強作用を有す
る化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物ま
たはアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するインダ
ン誘導体、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有する
ピリジン誘導体またはそれらの塩の少なくとも一種とを
組み合わせてなる本発明の医薬組成物は、各有効成分を
単独で使用する場合の投与量を大幅に減少させることが
可能であり、その結果、それぞれを単独で使用する場合
と比較すると、薬物の副作用の発現を抑えることが可能
となり、アンジオテンシンII介在性諸疾患の予防または
治療剤、特に動脈硬化症あるいは高血圧症を合併症とし
た動脈高血圧症の予防または治療剤などとして有利に用
いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 45/06 ＡＢＬ Ａ６１Ｋ 45/06 ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＲ ＡＢＲ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＮ ＡＤＮ ＡＤＰ ＡＤＰ 31/41 31/41 31/415 31/415 31/44 31/44 Ｃ０７Ｄ 413/14 ３０７ Ｃ０７Ｄ 413/14 ３０７ // Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ 413/10 ２３５ 413/10 ２３５ 417/10 ２１３ 417/10 ２１３ (Ａ６１Ｋ 31/415 31:44） (Ａ６１Ｋ 31/415 31:42） (Ａ６１Ｋ 31/415 31:13）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
    物またはその塩と、インスリン感受性増強作用を有する
    化合物、糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合物、ア
    ンジオテンシン変換酵素阻害作用を有するインダン誘導
    体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有するピリジン
    誘導体またはそれらの塩の少なくとも一種とを組み合わ
    せてなる医薬。
  2. 【請求項２】アンジオテンシンII介在性諸疾患の予防ま
    たは治療剤である請求項１記載の医薬。
  3. 【請求項３】疾患が循環器系疾患である請求項２記載の
    医薬。
  4. 【請求項４】高血圧症、心不全、脳卒中、虚血性末梢循
    環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全
    進行、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、動脈硬化症、
    血管肥厚、経皮的冠動脈形成術後の血管肥厚または閉
    塞、バイパス手術後の血管再閉塞、高アルドステロン
    症、糸球体硬化症、腎不全、緑内障、高眼圧症、高脂血
    症、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈
    硬化症、末梢動脈硬化症、血栓症、中枢神経系疾患、ア
    ルツハイマー病、記憶欠乏症、うつ病、健忘症、老人性
    痴呆、知覚機能障害、多臓器不全または強皮症の予防・
    治療剤、または不安症状、緊張症状、不快精神状態また
    は消化不良の予防・改善剤である請求項２記載の医薬。
  5. 【請求項５】疾患が高血圧症の合併症である請求項２記
    載の医薬。
  6. 【請求項６】疾患が動脈硬化症である請求項２記載の医
    薬。
  7. 【請求項７】疾患が動脈硬化症である請求項５記載の医
    薬。
  8. 【請求項８】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
    物が、式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
    素残基を示し、Ｒ2はエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基を示し、Ｒ3は陰イオンを形成しうる基また
    はそれに変じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニ
    ル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結
    合していることを示し、ｎは１または２を示し、環Ａは
    Ｒ2で表される基以外にさらに置換基を有していてもよ
    いベンゼン環を示し、Ｙは結合手、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)m
    −（ｍは０、１または２を示す）または−Ｎ(Ｒ4)−
    （Ｒ4は水素または置換されていてもよいアルキル基を
    示す）を示す。）で表される化合物である請求項１記載
    の医薬。
  9. 【請求項９】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
    物が、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
    オキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ
    −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
    チル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラ
    ート、２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸または２−エ
    トキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ
    −１,２,４−オキソジアゾール−３−イル）ビフェニル
    −４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
    −カルボン酸である請求項１記載の医薬。
  10. 【請求項１０】インスリン感受性増強作用を有する化合
    物が、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
    エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオンま
    たは(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリ
    ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−
    メチキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリ
    ジンジオンである請求項１記載の医薬。
  11. 【請求項１１】糖尿病食後過血糖改善作用を有する化合
    物が、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バ
    リオールアミンである請求項１記載の医薬。
  12. 【請求項１２】アンジオテンシン変換酵素阻害作用を有
    するインダン誘導体が、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
    ル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシンである請求
    項１記載の医薬。
  13. 【請求項１３】ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有
    するピリジン誘導体が、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ
    −（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,
    ６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３
    −イル］−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸で
    ある請求項１記載の医薬。
  14. 【請求項１４】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化
    合物が、（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
    ルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２'−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
    メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシ
    ラート、２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
    １Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸または２−
    エトキシ−１−［［２'−（２,５−ジヒドロ−５−オキ
    ソ−１,２,４−オキソジアゾール−３−イル）ビフェニ
    ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
    ７−カルボン酸であり、インスリン感受性増強作用を有
    する化合物が、５−［４−［２−（５−エチル−２−ピ
    リジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
    ジオンまたは(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−［２−（２
    −フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ］
    −３−メチキシフェニル］プロピル］−２,４−オキサ
    アゾリジンジオンであり、糖尿病食後過血糖改善作用を
    有する化合物が、Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プ
    ロピル）バリオールアミンであり、アンジオテンシン変
    換酵素阻害作用を有するインダン誘導体が、Ｎ−［Ｎ−
    ［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
    ル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グ
    リシンであり、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａ還元酵素阻害作用を有
    するピリジン誘導体が、(＋)−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−
    （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６
    −ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−
    イル］−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸であ
    る請求項１記載の医薬。
  15. 【請求項１５】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化
    合物またはその塩とインスリン感受性増強作用を有する
    化合物またはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載
    の医薬。
  16. 【請求項１６】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化
    合物またはその塩と糖尿病食後過血糖改善作用を有する
    化合物またはその塩とを組み合わせてなる請求項１記載
    の医薬。
  17. 【請求項１７】（±）−１−（シクロヘキシルオキシカ
    ルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−［［２'−
    （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
    キシラートまたはその塩と、５−［４−［２−（５−エ
    チル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−
    チアゾリジンジオン、(Ｒ)−(＋)−５−［３−［４−
    ［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
    メトキシ］−３−メトキシフェニル］プロピル］−２,
    ４−オキサアゾリジンジオン、Ｎ−（１,３−ジヒドロ
    キシ−２−プロピル）バリオールアミン、Ｎ−［Ｎ−
    ［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
    ル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グ
    リシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）−７−
    ［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイソプロ
    ピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３,
    ５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれらの塩
    の少なくとも一種とを組み合わせてなる高血圧症、動脈
    硬化症または高脂血症の予防・治療薬である請求項１記
    載の医薬。
  18. 【請求項１８】２−エトキシ−１−［［２'−（１Ｈ−
    テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
    ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸と、
    ５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
    シ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−
    (＋)−５−［３−［４−［２−（２−フリル）−５−メ
    チル−４−オキサゾリルメトキシ］−３−メトキシフェ
    ニル］プロピル］−２,４−オキサアゾリジンジオン、
    Ｎ−（１,３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオー
    ルアミン、Ｎ−［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル
    −３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（イ
    ンダン−２−イル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エ
    リスロ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）
    −２,６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジ
    ン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エ
    ン酸またはそれらの塩の少なくとも一種とを組み合わせ
    てなる高血圧症、動脈硬化症または高脂血症の予防・治
    療薬である請求項１記載の医薬。
  19. 【請求項１９】２−エトキシ−１−［[２'−（２,５−
    ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−
    ３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
    ンズイミダゾール−７−カルボン酸と、５−［４−［２
    −（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］
    −２,４−チアゾリジンジオン、(Ｒ)−(＋)−５−［３
    −［４−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキ
    サゾリルメトキシ］−３−メチキシフェニル］プロピ
    ル］−２,４−オキサアゾリジンジオン、Ｎ−（１,３−
    ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン、Ｎ−
    ［Ｎ−［(Ｓ)−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
    プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イ
    ル）グリシン、（＋）−３Ｒ，５Ｓ−エリスロ−（Ｅ）
    −７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジイ
    ソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］
    −３,５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれ
    らの塩の少なくとも一種とを組み合わせてなる高血圧
    症、動脈硬化症または高脂血症の予防・治療薬である請
    求項１記載の医薬。
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