ES2193159T5 - Una formulación de factor de coagulación viii. - Google Patents

Una formulación de factor de coagulación viii. Download PDF

Info

Publication number
ES2193159T5
ES2193159T5 ES94915722T ES94915722T ES2193159T5 ES 2193159 T5 ES2193159 T5 ES 2193159T5 ES 94915722 T ES94915722 T ES 94915722T ES 94915722 T ES94915722 T ES 94915722T ES 2193159 T5 ES2193159 T5 ES 2193159T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
factor viii
viii
administration
formulation
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES94915722T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2193159T3 (es
Inventor
Jack Spira
Lars Widlund
Thomas Österberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Swedish Orphan Biovitrum AB
Original Assignee
Biovitrum AB
Swedish Orphan Biovitrum AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390516&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2193159(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biovitrum AB, Swedish Orphan Biovitrum AB filed Critical Biovitrum AB
Publication of ES2193159T3 publication Critical patent/ES2193159T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2193159T5 publication Critical patent/ES2193159T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA FORMULACION FARMACEUTICA PARA ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA QUE COMPRENDE FACTOR VIII DE COAGULACION RECOMBINANTE Y UTILIZACION DEL MISMO PARA FABRICAR MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA. LA FORMULACION COMPRENDE UN FACTOR VIII DE COAGULACION RECOMBINANTE ALTAMENTE PURIFICADO EN UNA CONCENTRACION DE AL MENOS 1000 IU/ML, QUE DA SORPRENDENTEMENTE ALTOS NIVELES FACTOR VIII ACTIVO EN LA CORRIENTE SANGUINEA DESPUES DE LA ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA. LA FORMULACION ESTA PENSADA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA POR ADMINISTRACION SUBCUTANEA, INTRAMUSCULAR O INTRADERMICA. EL FACTOR VIII RECOMBINANTE ES PREFERIBLEMENTE UN DERIVADO DE SUPRESION DEL MISMO, QUE PUEDE SER UTILIZADO PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA ADMINISTRACION SUBCUTANEA.

Description

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica que comprende factor de coagulación VIII recombinante y al uso de la misma para la fabricación de un medicamento para tratar la hemofilia. La formulación, que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, comprende un factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml, que da niveles sorprendentemente altos de factor VIII activo en la corriente sanguínea después de la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica. La formulación está destinada al tratamiento de la hemofilia mediante la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica. El factor VIII recombinante es preferiblemente un derivado de supresión del mismo, que puede usarse para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea.
Antecedentes de la invención
La hemofilia es una enfermedad hereditaria que se conoce desde hace siglos pero sólo en las últimas tres décadas ha sido posible diferenciar entre las diversas formas: hemofilia A, hemofilia B y hemofilia C. La hemofilia A es la forma más frecuente. Afecta sólo a varones con una incidencia de uno o dos individuos por 10.000 varones nacidos vivos. La enfermedad está provocada por un nivel muy disminuido o una ausencia de factor de coagulación VIII (factor antihemofílico) biológicamente activo, que es una proteína normalmente presente en el plasma. La manifestación clínica de la hemofilia A es una fuerte tendencia a la hemorragia y, antes de que se introdujera el tratamiento con concentrados de factor VIII, la edad media de esos pacientes era menor que 20 años. Los concentrados de factor VIII obtenidos a partir de plasma están disponibles desde hace aproximadamente tres décadas. Esto ha mejorado considerablemente la situación para el tratamiento de pacientes con hemofilia y les ha dado la posibilidad de llevar una vida normal.
Los concentrados de factor VIII terapéuticos se han preparado hasta ahora mediante fraccionación de plasma. Sin embargo, existen ahora métodos disponibles para la producción de factor VIII en cultivo celular usando técnicas de DNA recombinante, según se presenta, por ejemplo, en J Gitschier y otros, Nature 312, p. 330-37, 1984 y EP-A-160
457.
Los concentrados de factor VIII derivados de plasma humano contienen varias formas de factor VIII completamente activas fragmentadas (Andersson y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol 83, p. 2979-83, Mayo de 1986). La forma activa más pequeña tiene una masa molecular de 170 kDa y consiste en dos cadenas de 90 kDa y 80 kDa que se mantienen unidas mediante un puente de ion metálico. Se hace referencia aquí a EP-A-197 901.
Kabi Pharmacia ha desarrollado un producto de factor VIII recombinante que corresponde a la forma de factor VIII plasmático de 170 kDa en concentrados de factor VIII terapéuticos. La molécula de factor VIII recombinante truncada se denomina r-VIII SQ y es producida por células de ovario de hámster chino (CHO) en un procedimiento de cultivo celular en medio libre de suero.
La estructura y la bioquímica de los productos de factor VIII recombinante han sido descritas en general por Kaufman en Tibtech, Vol 9, 1991 y Hematology, 63, p. 155-65, 1991. La estructura y la bioquímica de r-VIII SQ han sido descritas en WO-A-91/09122.
Las proteínas grandes se administran normalmente intravenosamente de modo que el medicamento esté directamente disponible en la corriente sanguínea. Sin embargo, sería ventajoso que un medicamento pudiera administrarse subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente ya que estas formas de administración son mucho más fáciles de manejar para el paciente. Especialmente, si el medicamento debe tomarse regularmente durante toda la vida y el tratamiento ha de empezar pronto, cuando todavía el paciente es un niño.
Sin embargo, un medicamento con una molécula muy grande y lábil, tal como factor de coagulación VIII de 170 a 300 kDa, tiene normalmente una biodisponibilidad muy baja si se administra subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente, ya que la captación no es suficiente y la degradación es intensa. Por lo que se sabe, la única proteína de factor de coagulación que se ha administrado mediante inyección subcutánea es el factor IX (90 kDa).
Todas las preparaciones de factor VIII disponibles actualmente en el mercado se elaboran como una formulación para administración intravenosa y se estabilizan con albúmina de suero humano.
Descripción de la invención
Con gran sorpresa, se ha encontrado que el factor VIII, que es una proteína muy sensible, puede administrarse subcutáneamente y, en contraste con toda la experiencia previa, se obtuvo una absorción aceptable y un alto nivel de proteína de factor VIII activo en la sangre.
Se ha desarrollado así una formulación que hace posible administrar factor VIII subcutáneamente, intramuscularmente o intradérmicamente y que da un gran beneficio a todos los pacientes que necesiten factor VIII.
El factor VIII SQ recombinante está indicado para el tratamiento de la hemofilia clásica.
La semivida para r-VIII SQ es aproximadamente 12 horas para seres humanos cuando se inyecta intravenosamente.
Para el tratamiento profiláctico, se administran 15-25 UI/kg de peso corporal de factor VIII tres veces a la semana. Una inyección intravenosa es normalmente 5-10 ml.
Una inyección administrada subcutáneamente está entre 0,05 y 1 ml y la concentración de factor VIII debe ser por lo tanto muy alta en tal formulación.
Esto es posible de obtener, por ejemplo, con el presente factor VIII recombinante altamente purificado.
La idea de la invención es así una combinación del hallazgo de que el factor VIII puede absorberse en la corriente sanguínea cuando se administra como una formulación farmacéutica subcutánea, intramuscular o intradérmica y que es posible producir una formulación que comprende la alta concentración requerida de factor VIII para este propósito.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica, que comprende factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml, formulación que da un nivel terapéutico de actividad de factor VIII en la sangre después de la administración.
La composición se administra preferiblemente subcutáneamente.
La actividad de factor VIII en la formulación es al menos 1000 UI/ml, preferiblemente más de 1500 UI/ml y lo más preferiblemente de 5000 a 100.000 UI/ml.
El volumen administrado es preferiblemente de 0,25 a 1,5 ml y más preferiblemente de 0,5 a 1 ml. El volumen también puede ser de 0,1 a 1 ml.
El factor VIII es recombinante y puede estar en su forma de longitud completa o preferiblemente como un derivado de supresión del mismo. Más preferiblemente, el derivado de supresión es factor VIII SQ recombinante (r-VIII SQ). Por derivado de supresión se entiende aquí factor de coagulación VIII en el que falta la totalidad o parte del dominio
B. Adicionalmente, la molécula de r-VIII SQ puede estar modificada químicamente, por ejemplo mediante pegilación, carbohidratos o polipéptidos conectados covalentemente, para mejorar la estabilidad de la molécula in vivo.
El presente factor VIII usado está altamente purificado, es decir, tiene una actividad específica de más de 5000 UI/mg de proteína, incluso más de 12.000 UI/mg, y se estabiliza preferiblemente sin la adición de albúmina.
La formulación también puede comprender cloruro sódico o potásico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,1
M.
Es necesario calcio (u otros iones metálicos divalentes) para el mantenimiento de la asociación de la cadena pesada y ligera del factor VIII. Se añade aquí como cloruro cálcico (CaCl2), pero también pueden usarse otras sales tales como gluconato cálcico, glubionato cálcico o gluceptato cálcico. La composición comprende preferiblemente cloruro cálcico o gluconato cálcico en una cantidad de más de 0,5 mM.
Se usa preferiblemente un aminoácido para tamponar el sistema y también protege a la proteína en la fase amorfa si la formulación se liofiliza. Un tampón adecuado podría ser L-histidina, lisina y/o arginina. La L-histidina se ha elegido primeramente debido a la buena capacidad tamponadora de la L-histidina alrededor de pH 7.
La formulación, que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml, podría comprender
i) al menos 1500 UI/ml de un derivado de supresión de factor VIII recombinante
ii) al menos 0,01 mg/ml de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán
iii) cloruro sódico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,1 M
iv) sal cálcica, tal como cloruro cálcico o gluconato cálcico, preferiblemente en una cantidad de más de 0,5 mM
v) un aminoácido tal como L-histidina en una cantidad de más de 1 mM.
También puede estar presente en la formulación un tensioactivo no iónico y se elige preferiblemente de copolímeros de bloques, tales como poloxámero o éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, tal como monolaurato de polioxietilen-(20)-sorbitán o monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán. El tensioactivo no iónico, si se usa, debe estar presente preferiblemente en una cantidad por encima de la concentración micelar crítica (CMC). Véase Wan y Lee, Journal of Pharm Sci, 63, p. 136, 1974.
El éster de ácido graso de polioxietilensorbitán se usa preferiblemente en una cantidad de al menos 0,01 mg/ml.
Podrían añadirse a esta formulación mono- o di-sacáridos o alcoholes sacáricos, preferiblemente sacarosa. Podrían añadirse antioxidantes tales como glutationa, acetilcisteína, tocoferol, metionina, EDTA, ácido cítrico, butilhidroxitolueno y/o butil-hidroxianisol. Además, podrían añadirse conservantes tales como alcohol bencílico, fenol, ácido sórbico, parabenes y clorocresol.
La formulación comprende preferiblemente L-histidina y sacarosa. La relación de cloruro sódico a L-histidina y sacarosa en la composición para liofilización es adecuadamente mayor que 1:1 (p:p), preferiblemente mayor que 2:1 (p:p).
La formulación podría estar en una forma secada, preferiblemente liofilizada. El producto secado se reconstituye con agua estéril para inyección o una solución tamponadora farmacéuticamente aceptable, o se mezcla o reconstituye con una solución acuosa, que contiene mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas, antes de la administración, hasta un volumen de 0,1 a 2 ml.
La formulación reivindicada también puede ser una solución acuosa estable lista para la administración. También puede ser una dispersión, por ejemplo una suspensión, una formulación liposómica o una emulsión que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml.
La formulación podría almacenarse en un ambiente con oxígeno reducido según se describe en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/-SE94/00265.
Podrían añadirse mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas. Ejemplos de mejoradores de la absorción adecuados son fosfolípidos, ácidos grasos, sales biliares, salicilatos y EDTA. Ejemplos de inhibidores de proteasas adecuados son aprotinina y EDTA.
La formulación reivindicada puede prepararse mezclando factor VIII con un tensioactivo no iónico en una solución acuosa, preferiblemente junto con un aminoácido tal como L-histidina, sal sódica, sacarosa y una sal cálcica, o eluyendo factor VIII procedente de la última etapa de purificación con un tampón que contiene un tensioactivo no iónico en una solución acuosa, preferiblemente junto con sal sódica, sacarosa, sal cálcica y un aminoácido tal como L-histidina.
La invención también se refiere al uso de la formulación reivindicada para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica para tratar la hemofilia, preferiblemente para el uso de un derivado de supresión de factor VIII recombinante para la fabricación de un medicamento para la administración subcutánea. El medicamento puede estar en una solución o dispersión acuosa adecuada, o liofilizado. También se refiere a un método para el tratamiento de la hemofilia mediante la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica de la formulación reivindicada.
Los datos presentados en los ejemplos indican que el r-VIII SQ puede inyectarse subcutáneamente y recuperarse en una forma activa intravenosamente in vivo. Este es un hallazgo muy sorprendente, ya que tal formulación no se ha conocido previamente.
La protección no se limita a una composición bajo estos ejemplos.
PARTE EXPERIMENTAL
Materiales y métodos
La producción de factor VIII SQ recombinante (r-VIII SQ) se realizó esencialmente como se describe en la Patente WO-A-91/09122, ejemplo 1-3. Una línea celular CHO deficiente en DHFR (DG44N.Y.) se sometió a electroporación con un vector de expresión que contenía el gen de r-VIII SQ y un vector de expresión que contenía el gen de dihidrofolato-reductasa. Después de la selección sobre medio selectivo las colonias supervivientes se rastrearon individualmente con respecto a la actividad del factor VIII. Se eligió un clon de producción y este se adaptó subsiguientemente al crecimiento en suspensión libre de suero en un medio definido y finalmente se desarrolló un procedimiento de fermentación a gran escala. El sobrenadante se recoge después de ciertos períodos de tiempo y se purifica adicionalmente según se describe más adelante.
El medio acondicionado clarificado se ajustó con respecto al pH y se aplicó a una columna de S-Sepharose FF. Después del lavado, el factor VIII se eluyó con un tampón salino que contenía CaCl2 5 mM.
La inmunoabsorción se llevó a cabo en una resina de inmunoafinidad en la que el ligando era un anticuerpo monoclonal (8A4) dirigido hacia la cadena pesada del factor VIII. Antes de cargar a la columna, el eluato S se trató con TNBP al 0,3% y Octoxynol 9 al 1%.
La columna se equilibró, se lavó y el factor VIII se eluyó con un tampón que contenía CaCl2 0,05 M y etilenglicol al 5%.
El eluato de mAb se cargó en una columna Q-Sepharose FF, equilibrada con el tampón de elución en la etapa de inmunoafinidad. Después de lavar, el factor VIII se eluyó con L-histidina 0,05 M, cloruro sódico 0,6 M, cloruro cálcico 4 mM y pH 6,8.
El eluato Q se aplicó a una columna de filtración en gel (Superdex 200 p.g.). La equilibración y la elución se llevaron 5 a cabo con un tampón que contenía L-histidina, cloruro sódico y cloruro cálcico.
El pico de la proteína se recogió y la solución se formuló antes de liofilizar.
Este material de r-VIII SQ se recibía a partir de la etapa de purificación final. La actividad del factor VIII y la concentración de los componentes inactivos se ajustaron diluyeron con un tampón apropiado que contenía polietilenglicol (PEG). La solución se filtró estérilmente (0,22 µm) a continuación, se distribuyó y se liofilizó.
10 EJEMPLOS EJEMPLO 1
Se preparó factor VIII recombinante de acuerdo con el método descrito bajo la Parte Experimental.
La composición liofilizada que contenía r-VIII SQ era la siguiente, por vial, que se reconstituía en 4 ml de agua estéril para inyección:
Composición por vial:
L-Histidina, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Polietilenglicol (PEG 4000), mg Monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán (Tween 80®), mg VIII:C cargados, UI/vial VIII:C en solución reconstituida, UI/ml
31,0 70,1 2,35 4,0 1 4400 1060
15
Ratones albinos macho que pesaban aproximadamente 30 g y de la raza NMRI, SPF, fueron inyectados subcutáneamente en el cuello con la solución de r-VIII SQ reconstituido.
El volumen inyectado al nivel de dosis de 10.000 UI/kg era 9,4 ml/kg y el nivel de dosis superior 50.000 UI/kg, 5 veces mayor, 47 ml/kg. En el tratamiento con placebo se usó solución salina, 9,4 ml/kg. Tres-cinco minutos antes del 20 muestreo de sangre los ratones fueron anestesiados intraperitonealmente con Mebumal® (pentobarbital) veterinario, 60 mg/ml. El volumen inyectado era 9,4 ml/kg, es decir aproximadamente 0,3 ml/ratón. Bajo la anestesia, se recogieron 0,45 ml de sangre de la vena cava en jeringas de plástico que contenían 0,05 ml de citrato sódico 0,13 M. El plasma se preparó a continuación a partir de la sangre recogida mediante centrifugación (8800 g durante 7 minutos) y se mantuvo congelado en tubos Cryoflex de plástico a -70ºC hasta el momento de la determinación de la
25 actividad del factor VIII.
Resultados:
TABLA 1
VIII:C en plasma a partir de ratones que reciben 10.000 UI/kg de peso corporal de r-VIII SQ subcutáneamente.
Tiempo después de la administración (horas)
VIII:C (UI / ml) X ± Sd n número de observaciones
0
0,82 ± 0,43 12
0,33
1,23 ± 0,41 3
1,0
1,38 ± 0,56 4
1,5
1,83 ± 0,60 12
2,0
1,43 ± 0,91 8
4,0
1,34 ± 0,72 6
6,0
1,27 ± 0,42 4
8,0
1,55 ± 0,80 4
16,0
0,62 ± 0,28 4
20,0
0,58 ± 0,12 3
24,0
0,76 ± 0,53 4
TABLA 2
Dosis - Respuesta en ratones que reciben r-VIII SQ subcutáneamente. Dosis: Dosis de r-VIII SQ administrada (UI/kg). Respuesta: VIII:C en plasma (UI/ml) 1,5 horas después de la administración subcutánea.
Dosis (UI/kg)
Respuesta (UI/ml) Respuesta (UI/ml) (ajustada a la línea de base) n número de observaciones
Blanco (línea de base) Solución salina 10.000 50.000
0,82 ± 0,43 1,21 ± 0,34 1,83 ± 0,60 2,47 ± 0,60 -0,39 1,01 1,65 12 4 12 6
5
Resultados
1. El cambio de VIII:C en el plasma con el tiempo después de una dosis subcutánea de r-VIII SQ, 10.000 UI/kg, muestra el modelo típico para un fármaco que es absorbido a partir de un depósito subcutáneo (véase la Tabla 1). El nivel de VIII:C máximo en plasma se observa aproximadamente 1,5 horas después de
10 la administración (véase la Tabla 1).
2.
La absorción de r-VIII SQ a partir de un depósito subcutáneo se verifica adicionalmente por el incremento en la concentración máxima observada cuando la dosis se incrementa cinco veces. No se observó un efecto significativo sobre el nivel en plasma obtenido de VIII:C cuando el volumen de inyección subcutánea se cambiaba desde 9,4 hasta 47 ml/kg mientras que la dosis de r-VIII SQ se mantenía constante. Además,
el VIII:C obtenido en el plasma era esencialmente independiente de la osmolalidad de la solución de administración.
3.
La biodisponibilidad de r-VIII SQ después de la administración subcutánea en el ratón era aproximadamente 10% de la biodisponibilidad después de la administración intravenosa. La biodisponibilidad se calculó a partir del área bajo la curva de actividad (VIII:C)-tiempo.
EJEMPLO 2
Se usó factor VIII derivado de plasma. La composición de la solución congelada que contenía factor VIII derivado del plasma era la siguiente:
Composición por ml:
L-Histidina, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Polietilenglicol (PEG 4000), mg Albúmina humana, mg VIII:C, UI/ml
7,8 35,1 0,59 1,0 10,0 250
10 Ratones albino macho que pesaban aproximadamente 30 g y de la raza NMRI, SPF, fueron inyectados subcutáneamente en el cuello con la solución de factor VIII reconstituida.
El volumen inyectado al nivel de dosis de 10.000 UI/kg era aproximadamente 40 ml/kg. En el tratamiento con placebo se usó una solución que contenía cloruro sódico al 9% (p/v). Tres-cinco minutos antes del muestreo de la sangre los ratones fueron anestesiados intraperitonealmente con Mebumal® (pentobarbital) veterinario, 60 mg/ml. El
15 volumen de la dosis era aproximadamente 1,2 ml/ratón. Bajo la anestesia, se recogieron 0,45 ml de sangre de la vena cava en jeringas de plástico que contenían 0,05 ml de citrato sódico (0,13 M). Se preparó plasma a partir de la sangre mediante centrifugación (8800 g durante 7 minutos) y a continuación se almacenó en tubos Cryoflex de plástico a -70ºC hasta la determinación de VIII:C.
Resultados:
20 TABLA 3 Resultados:
VIII:C en plasma a partir de ratones que reciben factor VIII derivado de plasma, 10.000 UI/kg, subcutáneamente. VIII:C en la solución de administración era aproximadamente 250 UI/ml.
Tiempo después de la administración (horas)
VIII:C (UI/ml) X±SD n número de observaciones
0
1,04±0,30 4
1
1,20±0,53 4
1,5
1,39±0,04 4
2
0,85±0,34 4
4
1,19±0,49
4
6
1,32±0,53 4
8
1,15±0,39 4
16
1,27±0,08 4
20
1,17±0,41 4
24
1,32±0,21 4
1. La biodisponibilidad de factor VIII derivado del plasma es bastante baja de acuerdo con los resultados del estudio in vivo en ratones (Tabla 3). La biodisponibilidad del factor VIII derivado del plasma es aproximadamente 1/10 de la biodisponibilidad de r-VIII SQ. De ahí que la biodisponibilidad de r-VIII SQ sea
5 sustancialmente superior que la biodisponibilidad de factor VIII derivado de plasma humano. El nivel de plasma máximo de VIII:C se observa aproximadamente 1,5 horas después de la administración subcutánea.
EJEMPLO 3
Se preparó factor VIII recombinante de acuerdo con el método descrito bajo la Parte Experimental, con las siguientes excepciones: (i) el material de r-VIII SQ que era recibido a partir de la etapa de purificación final se diluía 10 con un tampón que no contenía PEG, (ii) la solución de r-VIII SQ no se liofilizaba, se almacenaba a -70ºC. La solución de r-VIII SQ tenía la siguiente composición:
Composición por vial:
L-Histidina, mg Sacarosa, mg Cloruro sódico, mg Cloruro cálcico·(2 H2O), mg Monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitán (Tween 80®, mg) VIII:C cargado, UI/vial VIII:C, UI/ml*
7,5 158 45 1,25 0,50 6070 1130
*Solución de r-VIII SQ diluida (una parte de solución de r-VIII SQ + 1 parte de agua, v:v)
La solución de r-VIII SQ se diluyó con agua estéril para inyección (1 parte de solución de r-VIII SQ + 1 parte de agua, 15 v:v) antes de la administración cuando la dosis de VIII:C estaba por debajo de 3000 UI/kg de peso corporal.
Monos cynomolgus hembra (Macaca fascicularis) que pesaban aproximadamente 3-3,5 kg fueron inyectados con la solución de r-VIII SQ subcutáneamente en la región dorsal. Dependiendo de la dosis, el volumen de inyección se variaba entre aproximadamente 0,2 y 2,0 ml/kg de peso corporal. Se administraron inyecciones subcutáneas con dosis simples de 250, 2500 y 5000 UI/kg. En cada ocasión de muestreo, se recogieron 1,8 ml de sangre en tubos
20 que contenían citrato como anticoagulante (0,2 ml). Después de la centrifugación, el plasma se separó y se congeló en partes alícuotas (< -60ºC).
Resultados:
TABLA 4 (continuación)
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 250 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
1 2 3
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 1 4 8 10 12 14 24
2,152,322,432,482,412,292,201,76 1,49 1,75 1,52 1,67 1,76 1,70 1,69 1,32 1,76 1,92 1,89 1,92 2,03 2,01 2,00 1,98
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 250 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
1 2 3
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
30 48
2,312,18 1,46 1,64 1,90 1,96
TABLA 5
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 2500 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 1130 UI/ml.
Mono Nº
4 5 6
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 2 6 9 11132240
1,95 2,43 3,51 3,91 3,47 3,11 2,38 2,01 1,35 1,86 2,45 2,47 2,24 2,06 1,55 1,49 2,30 3,05 3,59 4,16 3,68 3,34 2,79 2,38
TABLA 6
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 5000 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 2470 UI/ml.
Mono Nº
7 8 9
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
0 2 6
2,04 2,99 4,56 1,78 2,37 3,33 1,54 2,99 5,32
(continuación)
VIII:C en plasma de monos que recibían r-VIII SQ, 5000 UI/kg, subcutáneamente. El VIIII:C en la solución de administración era aproximadamente 2470 UI/ml.
Mono Nº
7 8 9
Muestreo después de la inyección (Horas)
VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml) VIII:C (UI/ml)
9 11132240
4,75 4,72 4,23 3,03 2,76 3,89 3,82 3,06 2,33 1,77 5,70 5,46 4,63 3,46 2,60
TABLA 7
Dosis-respuesta en monos que recibían r-VIII SQ subcutáneamente. Dosis: Dosis de r-VIII SQ administrada (UI/kg de peso corporal). Respuesta: VIII:C en plasma (UI/ml) aproximadamente 9 horas después de la administración.
Dosis (UI/kg)
Respuesta (UI/ml) Respuesta (UI/ml, ajustada a la línea de base) n número de observaciones
Blanco (línea de base) 250 2500 2500 5000
1,8 ± 0,3 -0,37 ± 0,05 1,70 ± 0,06 2,05 ± 0,57 3,4 ± 1,20 9 3 3 3 3
5 Resultados:
1. De acuerdo con los resultados (Tabla 4-6), la concentración en plasma como una función del tiempo sigue el modelo típico para el fármaco que es absorbido después de la administración subcutánea. La concentración máxima de VIII:C se observa aproximadamente 9 horas después de la administración.
2. La relación dosis-respuesta (Tabla 7) da una verificación adicional de que existe una absorción de VIII:C 10 en la corriente sanguínea después de una inyección subcutánea.
3. La biodisponibilidad de r-VIII SQ después de la administración subcutánea en el mono era aproximadamente 5-10%. La biodisponibilidad se calculó a partir del área bajo la curva de actividad (VIII:C)tiempo. La biodisponibilidad era esencialmente independiente de la dosis de r-VIII SQ.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una formulación farmacéutica que tiene un volumen de 0,1 a 2 ml y es adecuada para la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica, que comprende factor de coagulación VIII recombinante altamente purificado en una concentración de al menos 1000 UI/ml.
  2. 2.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que está adaptada para la administración subcutánea.
    5 3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que la actividad del factor VIII es mayor que 1500 UI/ml.
  3. 4. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el factor VIII es un derivado de supresión de factor de coagulación VIII recombinante donde falta la totalidad o parte del dominio B.
  4. 5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: 10 (i)al menos 1500 UI/ml de un derivado de supresión de factor VIII recombinante en el que falta la totalidad o
    parte del dominio B; (ii)al menos 0,01 mg/ml de un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán; (iii)cloruro sódico; (iv)una sal cálcica; y
    15 (v)un aminoácido en una cantidad de más de 1 mM.
  5. 6.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en la que dicho derivado de supresión del factor VIII es el derivado de supresión denominado “factor VIII SQ”.
  6. 7.
    La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el factor VIII SQ se ha modificado químicamente mediante pegilación o carbohidratos o polipéptidos enlazados covalentemente.
    20 8. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una solución acuosa estable lista para la administración.
  7. 9. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se mezcla o se reconstituye con una solución acuosa que contiene mejoradores de la absorción o inhibidores de proteasas antes de la administración.
ES94915722T 1993-07-05 1994-03-31 Una formulación de factor de coagulación viii. Expired - Lifetime ES2193159T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302308 1993-07-05
SE9302308A SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1993-07-05 Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2193159T3 ES2193159T3 (es) 2003-11-01
ES2193159T5 true ES2193159T5 (es) 2011-07-29

Family

ID=20390516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES94915722T Expired - Lifetime ES2193159T5 (es) 1993-07-05 1994-03-31 Una formulación de factor de coagulación viii.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5972885A (es)
EP (1) EP0710114B2 (es)
JP (1) JP3827713B2 (es)
AT (1) ATE233099T1 (es)
AU (1) AU6762794A (es)
CA (1) CA2163112C (es)
DE (1) DE69432179T3 (es)
DK (1) DK0710114T4 (es)
ES (1) ES2193159T5 (es)
MX (1) MX9402339A (es)
PT (1) PT710114E (es)
SE (2) SE504074C2 (es)
WO (1) WO1995001804A1 (es)
ZA (1) ZA942035B (es)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL113010A0 (en) * 1994-03-31 1995-10-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
SE9403915D0 (sv) * 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7253262B2 (en) 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7244824B2 (en) 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
SE9502285D0 (sv) 1995-06-22 1995-06-22 Pharmacia Ab Improvements related to injections
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US7560107B2 (en) * 1996-06-26 2009-07-14 Emory University Modified factor VIII
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
DE69934890D1 (de) * 1998-06-16 2007-03-08 Univ Oklahoma Glykosulfopeptide und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7223845B2 (en) 1998-06-16 2007-05-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
US20030143662A1 (en) 1998-06-16 2003-07-31 Cummings Richard D. Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof
EP1820516B1 (en) 1999-02-22 2013-07-24 University of Connecticut Novel albumin-free factor VIII formulations
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
EP1596887B1 (en) 2003-02-26 2022-03-23 Nektar Therapeutics Polymer-factor viii moiety conjugates
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
CA2465004A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-19 National Institute For Biological Standards And Control Composition
CN1266144C (zh) * 2003-09-01 2006-07-26 上海凯曼生物科技有限公司 黄芩甙和黄芩甙元的用途和剂型
ES2229931B1 (es) * 2003-10-03 2006-01-16 Grifols, S.A. Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos.
DE102004005095A1 (de) 2004-01-27 2005-09-22 Coty B.V. Kosmetische Zusammensetzung mit wasserbeständiger Parfümkomponente
PL1750733T3 (pl) 2004-05-03 2014-05-30 Univ Emory Sposób podawania świńskiego czynnika krzepnięcia VIII pozbawionego domeny B
DK2371856T3 (en) 2004-11-12 2022-08-08 Bayer Healthcare Llc Site-directed modifikation af FVIII
TWI264608B (en) * 2005-04-08 2006-10-21 Delta Electronics Inc Light tunnel module
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
DK2101821T3 (da) 2006-12-15 2014-10-06 Baxter Healthcare Sa Faktor VIIA-(poly)sialinsyre-konjugat med forlænget halveringstid in vivo
PL2167117T3 (pl) 2007-06-13 2013-01-31 Csl Behring Gmbh Zastosowanie stabilizowanego VWP preparatu FVIII do podawania pozanaczyniowego w terapii i profilaktyce zaburzeń krzepliwości krwi
EP2385825B1 (en) 2008-11-07 2018-10-10 University of Connecticut Factor viii formulations
DK3178835T3 (da) 2009-02-03 2019-06-24 Amunix Pharmaceuticals Inc Forlængede rekombinante polypeptider og sammensætninger omfattende samme
DK3266463T3 (da) 2009-06-09 2024-01-08 Prolong Pharmaceuticals Llc Hæmoglobinsammensætninger
US10172949B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
US10172950B2 (en) 2009-06-09 2019-01-08 Prolong Pharmaceuticals, LLC Hemoglobin compositions
RU2744370C2 (ru) 2009-07-27 2021-03-05 Баксалта Инкорпорейтед Конъюгаты белков свертывания крови
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
BR112012001814A8 (pt) 2009-07-27 2018-02-06 Baxalta GmbH Conjugados de proteína de coagulação sanguínea
EP3081233B1 (en) 2009-07-27 2020-12-23 Baxalta GmbH Glycopolysialylation of proteins other than blood coagulation proteins
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
EP2467166A2 (en) * 2009-08-20 2012-06-27 CSL Behring GmbH Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders
CA2771999A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same
EP4382170A3 (en) 2009-12-06 2024-09-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof
GB201007356D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Leverton Licence Holdings Ltd Conjugated factor VIIa
PT2591006T (pt) 2010-07-09 2019-07-29 Bioverativ Therapeutics Inc Moléculas de cadeia simples processáveis e polipéptidos preparados utilizando as mesmas
US9611310B2 (en) 2010-07-09 2017-04-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Systems for factor VIII processing and methods thereof
CN104788557A (zh) * 2010-09-15 2015-07-22 诺沃—诺迪斯克有限公司 具有减少的细胞摄取的因子viii变体
BR112013011041B1 (pt) 2010-11-05 2021-05-25 Baxalta GmbH variante de fator viii, método para produzir uma variante de fviii, uso da variante de fator viii, e, composição farmacêutica
ES2800983T3 (es) 2010-12-22 2021-01-07 Baxalta GmbH Materiales y métodos para conjugar un derivado de ácido graso soluble en agua con una proteína
EP2709648A4 (en) 2011-05-19 2015-04-08 Geysen Hendrik M COMPOUNDS FOR BINDING TO THE ERYTHROPOIETIN RECEPTOR
CN103732244A (zh) * 2011-06-10 2014-04-16 巴克斯特国际公司 通过施用重组vwf治疗凝血疾病
CA2838833A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Biogen Idec Ma Inc. Pro-coagulant compounds and methods of use thereof
EP4169525A1 (en) 2011-07-08 2023-04-26 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof
EA028914B1 (ru) 2011-07-25 2018-01-31 Байоджен Хемофилия Инк. Исследования для мониторинга нарушений свертываемости крови
EP2768521B1 (en) 2011-10-18 2016-07-13 CSL Behring GmbH Combined use of a sulfated glycosaminoglycan and a hyaluronidase for improving the bioavailability of factor viii
US9393289B2 (en) 2011-10-18 2016-07-19 Csl Behring Gmbh Use of sulfated glycosaminoglycans for improving the bioavailability of factor VIII
EA038705B1 (ru) 2012-01-12 2021-10-07 Биовератив Терапьютикс Инк. Способы снижения иммуногенности фактора свёртывания крови viii у пациентов, получающих лечение фактором viii
HRP20191920T1 (hr) 2012-01-12 2020-01-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Kimerni polipeptidi faktora viii i njihova uporaba
CN111548418A (zh) 2012-02-15 2020-08-18 比奥贝拉蒂治疗公司 因子viii组合物及其制备和使用方法
WO2013123457A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant factor viii proteins
AU2013270682A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Procoagulant compounds
AU2013270683A1 (en) 2012-06-08 2014-12-11 Biogen Ma Inc. Chimeric clotting factors
US10023628B2 (en) 2012-07-06 2018-07-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor VIII polypeptides and uses thereof
ES2770501T3 (es) 2012-07-11 2020-07-01 Bioverativ Therapeutics Inc Complejo del factor VIII con XTEN y proteína del factor de Von Willebrand y sus usos
WO2014018777A2 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Biogen Idec Ma Inc. Blood factor monitoring assay and uses thereof
AU2013331000B2 (en) 2012-10-18 2018-04-19 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of using a fixed dose of a clotting factor
WO2014070953A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Biogen Idec Ma Inc. Methods of Using FVIII Polypeptide
RS61387B2 (sr) 2013-02-15 2024-06-28 Bioverativ Therapeutics Inc Gen optimizovanog faktora viii
ES2926798T3 (es) 2013-03-15 2022-10-28 Bioverativ Therapeutics Inc Formulaciones de polipéptido de factor VIII
SG11201505926VA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Biogen Ma Inc Factor ix polypeptide formulations
EP2989123A4 (en) * 2013-04-22 2016-10-12 Scripps Research Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING COAGULATION DISORDERS
EP2796145B1 (en) 2013-04-22 2017-11-01 CSL Ltd. A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge
KR20230007555A (ko) 2013-06-28 2023-01-12 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. Xten을 지닌 트롬빈 절단가능한 링커 및 이의 용도
EP3875106A1 (en) 2013-08-08 2021-09-08 Bioverativ Therapeutics Inc. Purification of chimeric fviii molecules
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
WO2015070014A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Biogen Idec Ma Inc. Procoagulant fusion compound
US10325687B2 (en) 2013-12-06 2019-06-18 Bioverativ Therapeutics Inc. Population pharmacokinetics tools and uses thereof
EA201691111A1 (ru) 2014-01-10 2017-01-30 Байоджен Ма Инк. Химерные белки фактора viii и их применение
NZ722391A (en) 2014-02-04 2022-12-23 Biogen Ma Inc Use of cation-exchange chromatography in the flow-through mode to enrich post-translational modifications
BR112016026842A2 (pt) 2014-06-06 2017-12-12 Octapharma Ag preparação compreendendo fator viii e peptídeos de fator de von willebrand
US11008561B2 (en) 2014-06-30 2021-05-18 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimized factor IX gene
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
MA40864A (fr) 2014-10-31 2017-09-05 Biogen Ma Inc Hypotaurine, gaba, bêta-alanine et choline pour la régulation de l'accumulation de sous-produits résiduaires dans des procédés de culture de cellules mammifères
UA126016C2 (uk) 2015-08-03 2022-08-03 Біовератів Терапеутікс Інк. Злитий білок фактора іх
KR102404550B1 (ko) 2015-11-13 2022-05-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 A형 혈우병의 유전자 요법을 위한 증가된 발현을 갖는 재조합 fviii 변이체를 인코딩하는 바이러스 벡터
CN108884145B (zh) 2015-11-13 2023-08-22 武田药品工业株式会社 用于血友病a的基因治疗的具有增加的表达的编码重组fviii变体的病毒载体
KR20180118659A (ko) 2016-02-01 2018-10-31 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 최적화된 viii 인자 유전자
JP6877469B2 (ja) 2016-06-24 2021-05-26 モガム・インスティテュート・フォー・バイオメディカル・リサーチＭｏｇａｍ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｖｉｉｉおよびｖｗｆ因子を含むキメラタンパク質、ならびにそれらの使用
JP2020504082A (ja) 2016-11-11 2020-02-06 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 血液凝固障害の処置又は予防における血管外投与のための切断型フォン・ヴィルブランド因子ポリペプチド
CA3044838A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Bioverativ Therapeutics Inc. Methods of inducing immune tolerance to clotting factors
KR20190090827A (ko) 2016-12-02 2019-08-02 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
MX2020001593A (es) 2017-08-09 2020-07-13 Bioverativ Therapeutics Inc Moleculas de acido nucleico y usos de las mismas.
US20210038744A1 (en) 2018-02-01 2021-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
CN112203646A (zh) 2018-04-04 2021-01-08 西吉隆医疗股份有限公司 可植入颗粒和相关方法
KR102914074B1 (ko) 2018-05-18 2026-01-16 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. A형 혈우병의 치료 방법
US12091675B2 (en) 2018-07-16 2024-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gene therapy of hemophilia a using viral vectors encoding recombinant FVIII variants with increased expression
JP7602454B2 (ja) 2018-08-09 2024-12-18 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸分子及び非ウイルス遺伝子治療のためのそれらの使用
UY38389A (es) 2018-09-27 2020-04-30 Sigilon Therapeutics Inc Dispositivos implantables para terapia celular y métodos relacionados
TWI851647B (zh) 2019-01-16 2024-08-11 日商武田藥品工業股份有限公司 用於a型血友病基因治療之編碼表現增加之重組fviii變異體的病毒載體
AU2020298233A1 (en) 2019-06-19 2022-01-20 Bioverativ Therapeutics Inc. Recombinant factor VIII-Fc for treating hemophilia and low bone mineral density
JP7803014B2 (ja) 2019-09-30 2026-01-21 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド レンチウイルスベクター製剤
CN114981299A (zh) 2019-12-12 2022-08-30 武田药品工业株式会社 使用编码具有增加的表达的重组fviii变体的病毒载体的a型血友病的基因疗法
WO2021165226A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Biotest Ag Subcutaneous administration of factor viii
JP2023537565A (ja) 2020-06-24 2023-09-04 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド タンパク質を発現するように改変されたレンチウイルスベクターの調製物から遊離第ｖｉｉｉ因子を除去する方法
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
EP4355768A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gene therapy of hemophilia a using viral vectors encoding recombinant fviii variants with increased expression
US20230084036A1 (en) 2021-08-23 2023-03-16 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimized factor viii genes
KR20240067122A (ko) 2021-09-30 2024-05-16 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. 감소된 면역원성을 갖는 인자 viii 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산
WO2024081309A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Sigilon Therapeutics, Inc. Engineered cells and implantable elements for treatment of disease
WO2025008774A1 (en) 2023-07-05 2025-01-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Viral vectors encoding recombinant fviii variants with increased expression for gene therapy of hemophilia a

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4027013A (en) * 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4495175A (en) * 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
US4746508A (en) * 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
IL74909A (en) * 1984-04-20 1992-01-15 Genentech Inc Preparation of functional human factor viii and dna sequences,expression vectors,transformed microorganisms and cell lines used therein
MX9203440A (es) * 1985-04-12 1992-07-01 Genetics Inst Proteinas procoagulantes novedosas.
US5451521A (en) * 1986-05-29 1995-09-19 Genetics Institute, Inc. Procoagulant proteins
US5576194A (en) * 1986-07-11 1996-11-19 Bayer Corporation Recombinant protein production
IL83192A (en) * 1986-07-18 1992-11-15 Gist Brocades Nv Method for the preparation of proteins with factor viii activity by microbial host cells;expression vectors,host cells,antibodies
IE69026B1 (en) * 1987-06-12 1996-08-07 Immuno Ag Novel proteins with factor VIII activity process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them
FR2619314B1 (fr) * 1987-08-11 1990-06-15 Transgene Sa Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
US4904584A (en) * 1987-12-23 1990-02-27 Genetics Institute, Inc. Site-specific homogeneous modification of polypeptides
US5204323B1 (en) * 1988-10-06 1995-07-18 Ciba Geigy Corp Hirudin antidotal compositions and methods
SE465222C5 (sv) * 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
SE468050C (sv) * 1991-03-15 1998-04-27 Pharmacia & Upjohn Ab Rekombinant derivat av human faktor VIII
DE4111393A1 (de) † 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
GB9122609D0 (en) † 1991-10-24 1991-12-04 Brownlee George G Improvements relating to the treatment of haemophilia
GB9211538D0 (en) * 1992-06-01 1992-07-15 Blake David R Antiinflammatory agent
ATE198277T1 (de) † 1992-10-02 2001-01-15 Genetics Inst Zusammensetzung, welche den koagulationsfaktor viii beinhaltet; verfahren zu deren herstellung und die benutzung eines oberflächenaktiven stoffes als stabilisator
US5563045A (en) * 1992-11-13 1996-10-08 Genetics Institute, Inc. Chimeric procoagulant proteins
WO1994011013A1 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 Duke University Chimeric blood coagulation proteins
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2163112A1 (en) 1995-01-19
SE504074C2 (sv) 1996-11-04
DK0710114T4 (da) 2011-07-11
EP0710114B1 (en) 2003-02-26
JP3827713B2 (ja) 2006-09-27
US5972885A (en) 1999-10-26
DE69432179D1 (de) 2003-04-03
MX9402339A (es) 1995-01-31
ATE233099T1 (de) 2003-03-15
DK0710114T3 (da) 2003-06-23
WO1995001804A1 (en) 1995-01-19
SE9401105D0 (sv) 1994-03-31
DE69432179T3 (de) 2012-01-19
AU6762794A (en) 1995-02-06
JPH09500624A (ja) 1997-01-21
PT710114E (pt) 2003-06-30
SE9302308D0 (sv) 1993-07-05
ES2193159T3 (es) 2003-11-01
SE9302308L (sv) 1995-01-06
ZA942035B (en) 1995-01-05
EP0710114B2 (en) 2011-03-16
EP0710114A1 (en) 1996-05-08
CA2163112C (en) 2007-08-07
DE69432179T2 (de) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2163112C (en) A coagulation factor viii formulation
RU2142290C1 (ru) Водный раствор фактора viii со сниженной концентрацией кислорода
JP3939750B2 (ja) 凝固第ｖｉｉｉ因子の皮下、筋肉内または皮内投与用の製薬調合剤
AU726498B2 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
ES2208736T3 (es) Formulacion proteinica que comprende factor viii o factor ix de coagulacion en una solucion acuosa.
CZ290342B6 (cs) Kompozice stabilní při skladování, obsahující koagulační faktor VIII a neiontovou povrchově aktivní látku a způsob její výroby
KR101710471B1 (ko) 건조한 트랜스글루타미나제 조성물
ES2449044T3 (es) Procedimiento de administración de fVIII sin dominio B porcino
AU2017305856A1 (en) Pharmaceutical formulations of C1 esterase inhibitor
KR100373882B1 (ko) 인자ⅷ의피하,근내또는피내투여용약제학적제형
JPH10504310A (ja) 生物学的に活性な化合物で患者を治療する方法
JP2024528312A (ja) ヒト血漿由来第ｖｉｉｉ因子／フォンヴィレブラント因子の製造方法および得られた組成物
MXPA96004455A (es) Formulacion farmaceutica para administracionsubcutanea, intramuscular o intradermica de factorviii o factor ix