ES2195598T5 - Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo(1,2-a)piridina-3-acetamida y sus sales. - Google Patents
Procedimiento para preparar n,n,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo(1,2-a)piridina-3-acetamida y sus sales. Download PDFInfo
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Abstract
Comprende reducir el hidroxiéster de fórmula (X) haciéndolo reaccionar en DMF sucesivamente con una sal de iminio de fórmula (XIII) formada "in situ" con cloruro de tionilo y dimetilformamida, y reducción subsiguiente con un reductor apropiado para formar el éster de fórmula (XII), que después se hace reaccionar con dimetilamina en un medio solvente polihidroxilado y a una temperatura adecuada.
Description
Procedimiento para preparar
N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina-3-acetamida
y sus sales.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar
N,N,6-Trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina-3-acetamida
y sus sales.
La
N,N,6-Trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo-[1,2-a]-piridina-3-acetamida
es una sustancia que presenta actividad clínica como hipnótico [P.
George et al. - Actual. Chim. Thér. 18, 215 (1990), P.
George et al. - Imidazopyridines in Sleep Disorders - De.
J.P. Sauvanet, S.Z. Langer and P.L. Moselli - Raven Press - New
York, 1988, p. 11], que se caracteriza por no pertenecer al grupo de
las benzodiazepinas, la cual, hasta ahora, ha sido la base de la
mayor parte de las drogas en uso con dicha actividad.
Esta sustancia tiene la fórmula estructural
(I)
Existen procedimientos para la obtención de la
N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida
de fórmula (I) [Patentes Europeas Nº 50563 y 251589 y Francesa Nº
2600650] donde la preparación de esta sustancia se hace por reacción
de la imidazo[1,2-a]piridina (II) y un
acetal de las
N,N-dimetil-glioxamidas (fórmula
III)
donde R representa un grupo alquilo
que da lugar a la hidroxiamida de fórmula (IV), sin pasar por el
éster como producto
intermedio.
El procedimiento objeto de la presente solicitud
para la obtención de la sustancia con la estructura (I), consiste
en hacer reaccionar la
2-amino-5-metil
piridina de fórmula (V) con la
4-metil-haloacetofenona de fórmula
(VI), para dar la
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo
[1,2-a]piridina de fórmula (II).
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\vskip1.000000\baselineskip
La primera etapa de la reacción para la
obtención de (VI) a partir de un haluro de ácido de fórmula (VII),
donde X es Cl o Br, se lleva a cabo en tolueno, mediante la adición
de un ácido de Lewis como catalizador, tal como el cloruro de
aluminio o el cloruro férrico.
La temperatura debe ser menor a 10ºC.
En la segunda etapa se trabaja en medio
alcalino, mediante la adición de una base tal como bicarbonato de
sodio o de potasio en el solvente anterior, al cual se le añade un
alcohol de entre uno y tres carbonos.
La temperatura de trabajo está entre 40 y
70ºC.
La
6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
(II) se hace reaccionar con glioxalato de metilo de fórmula (VIII)
o su hemiacetal metílico (IX) para dar lugar al hidroxiéster de
fórmula (X), descrito por primera vez en la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se lleva a cabo utilizando como
solvente un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno a una
temperatura entre 40 y 70ºC.
\newpage
La eliminación del grupo hidroxilo se lleva a
cabo mediante la sustitución por un cloro, a través de la reacción
con la sal de iminio generada con cloruro de tionilo y
dimetilformamida. El compuesto halogenado (XI) formado no se aísla y
se reduce para dar lugar al éster (XII).
Es de destacar que los compuestos intermedios
(X), (XI) y (XII) obtenidos en el procedimiento de la invención
para la obtención del compuesto (I) son nuevos y no han sido
descritos anteriormente en la literatura.
Para la obtención de (XI) se trabaja en un
solvente halocarbonado tal como el diclorometano, el cloroformo o el
1,2-dicloroetano y a una temperatura de reacción
entre 0 y 30ºC.
La reacción de (XI) para dar lugar a (XII) se
realiza en el solvente anterior mediante la adición de una
sustancia reductora, tal como el hidrosulfito de sodio o el
formaldehído sulfoxilato de sodio.
La temperatura de reacción debe estar entre 10 y
50ºC.
La reacción de (XII) con dimetilamina en un
solvente polihidroxilado tal como etilenglicol o propilenglicol, da
lugar a la amida (I).
La amida de fórmula (I), por disolución en un
alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol y adición de una
solución de un ácido tal como tartárico, oxálico, acético, en el
mismo solvente, da lugar a la obtención de las sales
correspondientes. La relación molar de ácido agregado respecto de la
amida está entre 0,4:1 a 1:1.
En las preparaciones descritas en la presente
invención, el empleo del éster metílico del ácido glioxílico (VIII)
o su hemiacetal metílico (IX) presenta ventajas respecto a la
sustancia (III), utilizada en las patentes mencionadas, por tratarse
de sustancias más accesibles y económicas.
También se evita, con el presente procedimiento,
el empleo de solventes peligrosos, como el éter isopropílico, así
como el aislamiento del compuesto clorado (XI), lo cual simplifica
el proceso y elimina una etapa de reacción.
Otra diferencia importante de la presente
invención, es el empleo de la sal de cloriminio (XIII) como
reactivo para la obtención del cloro éster (XI).
Este reactivo permite trabajar en condiciones
más suaves, y por lo tanto más selectivas, lo cual se refleja en el
rendimiento y particularmente en la pureza de los productos
obtenidos. La amida (I) es obtenida como cristales incoloros, con un
rendimiento del 73% para la transformación del hidroxiéster (X) en
el éster (XII).
El sulfoxilato de sodio empleado en la reducción
del intermediario clorado (XI), es un reactivo más económico y más
simple en su empleo que el borohidruro de sodio.
Los siguientes ejemplos, no limitativos,
incluyen procedimientos detallados que representan las posibilidades
operativas de la presente invención.
En un reactor de 50 l colocar el tolueno (9,4 l)
y añadir con agitación el tricloruro de aluminio (3,10 Kg).
Cuando la temperatura interior de la suspensión
alcanza un valor de 0-5ºC, iniciar la adición de una
solución de bromuro de \alpha-bromo acetilo (2 l)
en tolueno (2,8 l). La temperatura interior no deberá superar los
10ºC. Finalizada la adición mantener la temperatura interior entre 2
y 10ºC durante 45 minutos.
Agregar lentamente agua (13,2 l) de manera que
la temperatura interior no supere los 50ºC y mantener con agitación
durante 1 hora. Decantar las fases y separarlas.
Extraer nuevamente la fase acuosa con tolueno
(3,6 l), reunir las fases orgánicas, lavarlas con agua (5 l),
bicarbonato de sodio 5% (4 l), agua (4 l) y por último con una
solución saturada de cloruro de sodio (4 l).
Realizar un control por cromatografía en capa
fina sobre cromatofolios de sílica gel con indicador fluorescente,
empleando como solvente de desarrollo benceno:acetato de etilo
(9:1).
Colocar la fase orgánica final, que contiene el
intermediario (VI, X = Br) en un reactor de 50 l y calentar hasta
llegar a una temperatura interior de unos 30ºC. Añadir, entonces, el
bicarbonato de sodio (2,08 Kg) y una solución de
2-amino-5-metil-piridina
(2,63 Kg) en metanol (4,5 l).
Finalizada la adición calentar la suspensión
hasta una temperatura interior de 58-62ºC y mantener
esta temperatura durante 3 horas. Efectuar un control por
cromatografía en capa fina, con el mismo sistema descrito.
Finalizada la reacción, enfriar la suspensión y
filtrar al vacío. Lavar el sólido con metanol (2 x 2,5 l y 1 x
1,5l), luego con agua caliente (1 x 16,6 l) y, por último, con agua
a la temperatura ambiente (1 x 3l).
Secar en estufa a 60ºC con corriente de aire
durante 10 horas hasta peso constante.
Se obtienen 3,8 Kg (70,2%) de un sólido
cristalino levemente amarillento con PF: 208-208,5ºC
y un título del 99,3%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm): 7.83 (3H, d); 7.71 (1H, s); 7.51 (1H, d); 7.23 (2H,
d); 6.99 (1H, dd); 2.38 (3H, s); 2.30 (3H, s).
IR(KBr) (cm^{-1}) :
3131-2860; 1645.5; 1485.4; 1423.7; 1346.5; 825.7;
806.4; 735.0.
EM (70 eV) m/e (%): 223 (16.3); 222 (100); 221
(18.9); 220 (3.4); 92 (5.9); 65 (5.1).
En un reactor de 50 l, cargar
1,2-dicloroetano (11 l), añadir con agitación el
intermediario (II), (3,34 Kg) y luego el acetato de sodio anhidro
(0,308 Kg).
Adicionar con agitación una solución de
glioxalato de metilo (VIII) (1,6 Kg) en
1,2-dicloroetano (5 l).
Iniciar el calentamiento hasta lograr una
temperatura interior de 55ºC, mantener estas condiciones con
agitación durante 3 horas. Realizar un control por cromatografía en
capa fina sobre sílica gel empleando como solvente de desarrollo
acetato de etilo:ciclohexano (6:4).
Finalizado el tiempo de reacción indicado,
iniciar el enfriamiento de la mezcla de reacción.
Una vez fría la suspensión, filtrar el sólido al
vacío y lavar con 1,2-dicloroetano (1 x 3,5 l y 1 x
1,5 l); luego con agua (1 x 13,4 l y 1 x 3,4 l).
Secar en estufa a 60ºC con corriente de aire
hasta peso constante.
Se obtienen 4,31 Kg (92,5%) de un sólido
incoloro con P.F.: 205ºC con descomposición.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm): 7.99 (1H, s); 7.53 (2H, d); 7.47 (1H, d); 7.18 (2H,
d); 7.04 (1H, d);5.80 (1H, s); 4.05-4.3 (1H, sa);
3.71 (3H, s); 2.38 (3H, s); 2.31 (3H, s).
IR (KBr) (cm^{-1}): 3447.3; 1749.7; 1452.6;
1387.0; 1198.0; 1151.7; 1084.2; 823.7; 796.7.
EM (70 ev) m/e (%): 311 (2.0); 310 (9.0); 252
(19.7); 251 (100); 223 (3.6); 222 (2.0); 103 (1.1); 92 (4.4); 65
(2.8).
En un reactor de 600 l, cargar diclorometano
(260 l), agregar con agitación el intermediario (II), (95 Kg) y
luego el acetato de sodio anhidro (8,8 Kg).
Adicionar con agitación una solución del
hemiacetal metílico del glioxalato de metilo (IX) (75 Kg) (62 l) a
la temperatura ambiente.
Iniciar el calentamiento hasta lograr una
temperatura interior de 40-42ºC, mantener estas
condiciones con agitación durante 4 horas. Realizar un control por
cromatografía en capa fina sobre sílica gel empleando como solvente
de desarrollo acetato de etilo:ciclohexano (6:4).
Finalizado el tiempo de reacción indicado,
iniciar el enfriamiento de la mezcla de reacción hasta una
temperatura de 5ºC.
Una vez fría la suspensión, centrifugar el
sólido y lavar con diclorometano.
Secar en estufa con circulación de aire a la
temperatura ambiente.
Suspender el sólido en agua (355 l) a 28ºC.
Centrifugar nuevamente lavando con agua.
Secar con corriente de aire a 60ºC.
Se obtienen 121,4 Kg (91.5%) de un producto con
las mismas características que el obtenido en el ejemplo 2.
En un reactor de 50 l, colocar cloroformo (9,6
l) y cloruro de tionilo (2,02 l). Enfriar a 5ºC y adicionar con
agitación una solución de dimetilformamida (2,0 l) en cloroformo
(4,0 l). La reacción es exotérmica y se llega a la temperatura
ambiente.
Mantener con agitación, a esa temperatura,
durante 45 minutos contados desde el inicio de la adición.
Enfriar la mezcla de reacción hasta una
temperatura interior de 5-10ºC y adicionar, en
porciones y con agitación, el intermediario (X) (6,0 Kg)
conjuntamente con otros 3,3 l de cloroformo.
Dejar agitando a temperatura ambiente durante 2
horas.
Adicionar entonces en porciones, aldehido
sulfoxilato de sodio (Rongalite) y continuar la agitación durante 2
horas a una temperatura de 38-40ºC.
Calentar a 50ºC, agregar metanol (20 l) y
filtrar a esta temperatura, lavando bien el precipitado con metanol
a 50ºC.
Concentrar el filtrado por destilación a presión
reducida hasta obtener un volumen de unos 13 litros, eliminando el
cloroformo por desplazamiento con metanol.
Agregar entonces agua (6 l), calentar a 60ºC y
filtrar.
Enfriar el filtrado a 40ºC y añadir una solución
de hidróxido de sodio 10% (p/v) hasta pH 10-11.
Enfriar y filtrar.
Cristalizar este sólido crudo y húmedo de
metanol (20 l), filtrando en caliente con carbón (0,1 Kg),
añadiendo agua (19 l) y enfriando.
Secar en estufa con corriente de aire
incrementando la temperatura hasta 60ºC.
Se obtienen 4,16 Kg (73,1%) de un sólido con
P.F.: 133-135ºC.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm): 7.83 (1H,s); 7.70 (2H, d); 7.55 (1H, d); 7.27 (2H,
d); 7.06 (1H, dd); 4.02 (2H, s); 3.76 (3H, s); 2.40 (3H, s); 2.35
(3H, s).
IR (KBr) (cm^{-1}): 1726.6; 1392.8; 1331.1;
1228.8; 1176.8.
EM (70 ev) m/e (%): 296 (2.0); 295 (14.0); 294
(65.5); 237 (3.9); 236 (42.6); 235 (100), 233 (10.4); 221 (2.0); 220
(11.5); 219 (20.7); 92 (31.2); 86 (8.0); 84 (11.2); 65 (16).
En un reactor de acero inoxidable de 50 l de
capacidad, preparado para trabajar a presión, cargar una solución
de dimetilamina en etilenglicol 39% (p/p) (7,6 l) y adicionar
lentamente y con agitación el intermediario (XII) (3,125 Kg).
Cerrar el equipo y calentar a una temperatura de
55-65ºC para que la presión no supere los
24,1\cdot10^{4} Pa (35 psi).
Después de 3 horas, verificar la finalización de
la reacción controlando por cromatografía en capa fina
[cromatofolios de sílica gel con indicador fluorescente; solvente de
desarrollo: ciclohexano:cloruro de metileno:dietilamina
(7:2:1)].
Enfriar la suspensión hasta despresurizar el
equipo y volcarla sobre agua (12 l), contenida en un recipiente de
acero inoxidable provisto de agitación mecánica. Añadir otros 4 l de
agua para terminar de transvasarla al recipiente y limpiar el
reactor.
Agitar la suspensión a temperatura ambiente unas
2 horas.
Enfriar a 10ºC, filtrar y lavar con agua (2 x 3
l).
Secar el producto obtenido en corriente de aire
a 60ºC hasta peso constante.
Recristalizar el sólido crudo con acetonitrilo
(17 l).
Enfriar, filtrar, lavar y secar a 60ºC en estufa
con corriente de aire hasta peso constante.
Se obtienen 2,84 Kg (87%) de producto incoloro
con P.F.: 195-197ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm): 7.98 (1H, s); 7.55 (2H, d); 7.52 (1H, d); 7.26 (2H,
d); 7.04 (1H, dd); 4.07 (2H, s); 2.94 (3H, s); 2.88 (3H, s); 2.40
(3H, s); 2.35 (3H, s).
^{13}C-RMN (CDCl_{3})
(con desacople de ^{1}H en banda ancha): 166.161; 143.959;
143.682; 137.187; 131.717; 129.139; 128.217; 127.230; 121.990;
121.449; 116.355; 113.560; 37.288; 35.632; 29.973; 21.079;
18.249.
IR (KBr) (cm^{-1}): 2980-3005;
1635.9; 1138.2; 825.7; 794.8.
EM (70 ev) m/e (%): 309 (5.0); 308 (41.2); 307
(100); 236 (68.2); 235 (71.9); 233 (22.9); 222 (2.1); 221 (4.8); 220
(27.4); 219 (51.4); 92 (51.6); 65 (37.9).
Analisis elemental:
| Encontrado: | C: 74.36% | H: 6.92% | N: 13.56% | ||
| Calculado: | C: 74.24% | H: 6.89% | N: 13.67% |
En un reactor de 50 l cargar metanol (25 l) y
adicionar la sustancia (I) (2,44 Kg).
Calentar hasta disolución y añadir una solución
de ácido L-(+) tartárico (0,6 Kg) en metanol (4,5 l).
Concentrar por destilación hasta tener un
volumen de unos 18 l, enfriar y filtrar, lavando con el mismo
solvente.
Secar el producto en corriente de aire,
incrementando la temperatura hasta alcanzar unos 60ºC.
Se obtienen así 2,82 Kg (93%) del compuesto de
referencia con P.F.: 193-195ºC con
descomposición.
IR (KBr) (forma anhidra) (cm^{-1}): 1645.5;
1404.4; 1344.6; 1275.1; 1147.8; 1138.2; 1115.0; 1076.4; 1022.4;
918.3; 825.7; 794.8; 719.6; 621.2; 600.0.
Analisis elemental:
| Encontrado: | C: 66.06% | H: 6.32% N: | 10.95% | ||
| Calculado: | C: 65.97% | H: 6.28% N: | 10.99%. |
Claims (5)
1. Procedimiento para preparar
N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-acetamida
de fórmula (I):
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caracterizado porque
comprende reducir el hidroxiéster de fórmula
(X)
\vskip1.000000\baselineskip
haciéndolo reaccionar en DMF y
después con una sal de iminio de fórmula (XIII) formada "in
situ" con cloruro de tionilo y dimetilformamida, en un
solvente
halocarbonado,
\vskip1.000000\baselineskip
y reducción subsiguiente con un
agente reductor apropiado en dicho solvente halocarbonado para
formar el éster de fórmula
(XII),
que después se hace reaccionar con
dimetilamina en un medio solvente polihidroxilado, a una temperatura
adecuada.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho agente reductor apropiado para
formar el éster de fórmula (XII) se selecciona entre formaldehido
sulfoxilato de sodio o hidrosulfito de sodio y después dicho éster
se hace reaccionar con dimetilamina en un medio solvente
polihidroxilado tal como etilenglicol o propilenglicol, a una
temperatura comprendida entre 30 y 70ºC.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque dicho
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]-piridina-3-(\alpha-hidroxi)-acetato
de metilo de fórmula (X) se obtiene por reacción del compuesto (II)
con glioxalato de metilo de fórmula (VIII) o su hemiacetal metílico
de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en un solvente clorado tal como
cloroformo, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, a
una temperatura entre 40 y
70ºC.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque dicho
6-metil-2-(4-metilfenil)-imidazo[1,2-a]-piridina
de fórmula (II), es el producto de reacción de la
2-amino-5-metil-piridina
de fórmula (V) con una
\alpha-halo-4-metil
acetofenona de fórmula (VI) (X = Cl ó Br)
en tolueno y un alcohol de entre
uno y tres carbonos, mediante la adición de una base tal como
bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio a una temperatura de
trabajo de 40 a
70ºC.
5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se hace
reaccionar la base libre de fórmula (I) con un ácido tal como ácido
tartárico, ácido oxálico o ácido acético en un medio alcohólico
utilizando como solvente metanol, etanol o isopropanol, con una
relación molar de ácido respecto la base entre 0,4:1 y 1:1 y
cristalizando la sal correspondiente con un grado de pureza
apropiado para su uso en medicina humana.
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