ES2197187T3 - Principios activos deuterizados en aplicacion transdermal. - Google Patents
Principios activos deuterizados en aplicacion transdermal.Info
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Abstract
MEDICAMENTOS QUE DESPRENDEN PRINCIPIOS ACTIVOS A LA PIEL CON UN COMPONENTE DE DEUTERIO AUMENTADO EN RELACION A LA DISTRIBUCION NATURAL DEL ISOTOPO.
Description
Principios activos deuterizados en aplicación
transdermal.
La invención se refiere a la aplicación
transdérmica de fármacos deuterizados. Además de las enormes
ventajas que sin duda tiene la aplicación transdérmica de fármacos,
hay que añadir con frecuencia el inconveniente de la limitación de
la cantidad de medicamento que se puede absorber a través de la
piel. Por lo tanto, desde la aparición de los tratamientos mediante
aplicación dérmica se buscaron formas de aumentar la penetrabilidad
de los fármacos a través de la piel.
Un intento para solucionarlo fue en primer lugar
el desarrollo de potenciadores de la penetración para añadir a los
medicamentos para aplicación transdérmica. Estas sustancias
modifican como mínimo durante un corto período de tiempo las
estructuras más profundas de la piel y en los casos menos favorables
pueden provocar efectos secundarios no deseados. Otra posibilidad
para aumentar la reabsorción de principios activos consiste en
eliminar el estrato córneo mediante un tratamiento con láser o
pegando y despegando repetidamente tiras adhesivas, el denominado
``stripping''. El inconveniente que existe con este procedimiento es
que no sólo se favorece la penetración del principio activo deseado,
sino también la de otras sustancias, así como microorganismos como
bacterias y esporas de hongos en el organismo humano.
Otra manera de mejorar la reabsorción dérmica
consiste en la utilización de corriente. Este procedimiento conocido
como ``iontoforesis'' puede utilizarse, como muy bien sabe el
especialista médico, no sin producir dolor. Otro procedimiento
doloroso que también se puede utilizar es el denominado ``parche con
púas''. Esta forma farmacéutica se fija al cuerpo mediante unas
cánulas que son las que penetran en el estrato córneo. La
dispensación del principio activo tiene lugar a través de las
cánulas que sirven a la vez como punto de fijación.
Una alternativa interesante a primera vista es la
administración dérmica de los conocidos ``profármacos''. En este
caso, se forman derivados, por ejemplo, se esterifican, elementos
estructurales de fármacos que se sabe que son especialmente poco
adecuados para la reabsorción dérmica, por ejemplo, los grupos
hidroxilo fenólicos. La característica de la transformación química
de los profármacos es que la derivación es extremadamente lábil, de
manera que in vitro los profármacos se transforman totalmente
y a gran velocidad en el correspondiente fármaco. Por lo tanto, el
experto en la técnica sabe que esta solución de por sí sencilla
difícilmente se puede utilizar en la práctica, puesto que in
vivo no se produce esta metabolización tan rápida y tan
completa. Además se han suscitado problemas toxicológicos respecto a
los profármacos, ya que aún se requieren exhaustivas investigaciones
farmacológicas.
Hace tiempo que se han realizado ensayos de
aplicación transdérmica de fármacos marcados radiactivamente para
poder calcular más fácilmente las extremadamente bajas
concentraciones sanguíneas que se suelen observar tras la
administración transdérmica, aunque en las condiciones in
vivo no debe producirse el intercambio del componente
radiactivo.
El objeto de la invención es por lo tanto
proporcionar un fármaco para la administración transdérmica de
principios activos que favorezcan un mayor porcentaje de reabsorción
de los principios activos, evitando los inconvenientes de los
procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Esta tarea se
soluciona sorprendentemente según la invención mediante un fármaco
para la administración de principios activos a través de la piel con
un mayor contenido de deuterio en comparación con la distribución
del isótopo natural.
Esta solución es sorprendente por el hecho de
que, en realidad, los compuestos deuterizados, debido a su mayor su
masa molar en comparación con las correspondientes sustancias no
deuterizados, deberían mostrar un comportamiento de difusión peor o
en el caso más favorable, igual.
Por compuestos deuterizados en el sentido de la
invención se entienden aquellos compuestos en los cuales uno o
varios átomos de hidrógeno están sustituidos por deuterio.
Son objeto de la invención los compuestos no
marcados con isótopos requeridos para el análisis de la biosíntesis
y biodegradación de sustancias naturales, para la investigación del
metabolismo de fármacos y de otras sustancias químicas en organismos
vegetales y animales, ya que éstos deben ser estables. Sin embargo,
en la presente invención puede tener lugar una reacción de
reintercambio de manera que los átomos de deuterio introducidos se
intercambian de nuevo en el cuerpo por átomos de hidrógeno mediante
una reacción de intercambio. El experto en la técnica sabrá que el
hidrógeno está siempre en forma de una mezcla de isótopos de
^{1}H, ^{2}D y ^{3}T. Por lo tanto, todos los compuestos
químicos que contienen hidrógeno están siempre en forma de una
mezcla de compuestos deuterizados y no deuterizados, donde el
porcentaje de ^{2}D es de 0,015% en mol. Una realización preferida
de la invención son las mezclas en las cuales el porcentaje de
compuestos deuterizados es considerablemente mayor, es decir como
mínimo el 10% en mol. Además, se prefieren aquellos fármacos en los
cuales el porcentaje de deuterio, respecto a los isótopos de
hidrógeno intercambiables, es como mínimo del 10% en mol.
El experto en la técnica conoce el término
fármaco. Para la aplicación a través de la piel o de las mucosas
(por ejemplo, nariz, ojos) son adecuadas las pomadas, que son geles
con deformabilidad plástica, así como las pastas que se pueden
considerar como pomadas con un alto contenido de grasas. Por motivos
evidentes, estas formas farmacéuticas no pueden contener ningún
disolvente prótico como por ejemplo agua o etanol.
Por sistema terapéutico transdérmico (STT) se
entiende según Zaffaroni ``un dispositivo o una forma farmacéutica
que contiene fármacos y que libera el fármaco o los fármacos de
forma continua y a una velocidad predeterminada a lo largo de un
período de tiempo determinado en un lugar de aplicación
especificado'' (``Heilmann, Therapeutische Systeme - Konzept und
Realisation programmierter Arzneiverabreichung'', 4ª edición.
Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1984, pág. 26), siendo en el
presente caso el sito de aplicación la piel.
El experto en la técnica conoce la estructura del
sistema transdérmico. Así, por ejemplo, en los documentos DE 33 15
272, DE 38 43 239, US 3.598.122, con derechos de protección, se
describe la estructura principal.
Cuando se aplica un sistema terapéutico
transdérmico sobre la piel de un paciente, el fármaco se liberará
para que pueda actuar en el paciente tópica o sistémicamente. Los
fármacos de este tipo ya se están utilizando terapéuticamente en la
actualidad. La mayoría de ellos tiene una estructura en capas y
constan en el caso más sencillo de una capa posterior, un reservorio
autoadhesivo que contiene el principio activo y una capa protectora
despegable que se despega antes de la aplicación.
Como principios activos se utilizan sustancias
que se aplican sin o con filtro de reabsorción y que desencadenan
una reacción local o sistémica.
Sustancias con acción local son, por ejemplo,
antitranspirantes, fungicidas, bactericidas y bacteriostáticos.
Sustancias con acción sistémica son, por ejemplo,
antibióticos, hormonas, antipiréticos, antidiabéticos, dilatadores
coronarios, glucósidos cardioactivos, espasmolíticos,
antihipertensivos, psicofármacos, antimigrañosos, corticoides,
analgésicos, anticonceptivos, antirreumáticos, anticolinárgicos,
simpaticolíticos, simpaticomiméticos, vasodilatadores,
anticoagulantes y antiarrítmicos.
Para que se pueda producir una reacción de
reintercambio en el cuerpo humano, deberán sustituirse con deuterio
aquellos átomos de hidrógeno que puedan ser intercambiables con
óxido de deuterio (cristalización, agitación, etc.), por ejemplo,
los átomos de hidrógeno en los enlaces O-H o
N-H.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos:
Se disuelven 100 mg de morfina base monohidrato a
temperatura de ebullición en 90 ml de óxido de deuterio de máxima
pureza. Se deja enfriar a temperatura ambiente, donde se forman
progresivamente cristales blancos en forma de aguja, que, tras la
separación hasta la constancia de peso, se secan en un
desecador.
Rendimiento: 64 mg = 64% del intervalo de fusión
teórico: desde 235ºC (base morfina: desde 235ºC).
En la Figura 1 y 2 se presentan los espectros IR
del educto y del producto.
Debido a las bandas de las desviaciones de
valencia O-H u O-D, se deduce que el
grado de deuterización, respecto a los átomos de hidrógeno
intercambiables, es de aproximadamente el 95%.
Se mezclan 10 g de ácido oleico, que corresponde
a la NF XVII, según la USP XXII, con 40 g de óxido de deuterio y se
mezclan vigorosamente durante varias horas a temperatura ambiente.
La solución se decanta y la fase de ácido oleico se seca en
vacío.
Se disuelven calentando 0,5 g de salbutamol en 20
g de óxido de deuterio. Como la sustancia no cristaliza, se
concentra a vacío a temperatura ambiente.
Rendimiento: 0,5 g, Pf: 149,8ºC (Pf salbutamol
153,4ºC)
Los espectros IR del educto y del producto se
muestran en la Fig. 3 y 4.
En los espectros IR se puede observar que el
grado de deuterización, referido a los átomos de hidrógeno
intercambiables, es prácticamente del 100%.
Se cristalizan 2,0 g de ácido benzoico en 45 ml
de óxido de deuterio en ebullición.
Rendimiento: 1,86 g, Pf: 120,3ºC (Fp ácido
benzoico 122,8ºC)
Los espectros IR del educto y del producto se
muestran en la Fig. 5 y 6.
Se observa que el grado de deuterización es
prácticamente el 100%.
Se mezclan 5,0 g de fenol con 5,0 g de óxido de
deuterio y se calienta. A continuación, el óxido de deuterio se
extrae a vacío en una mezcla de agua.
Los espectros IR del educto y del producto se
muestran en la Fig. 7 y 8.
Se observa que el grado de deuterización es
prácticamente el 100%.
De los espectros mostrados a continuación se
desprende que las bandas provocadas por las oscilaciones de valencia
de ambos grupos hidroxilo se desplazaron hacia ondas más bajas, lo
que era de esperar por el elevado peso atómico del ^{2}D en
comparación con el ^{1}H. La detección del intercambio se puede
llevar a cabo por espectroscopia IR.
Fig. 1 Espectro IR de morfina base
monohidrato
Fig. 2 Espectro IR de morfina base
deuterizada
Fig. 3 Espectro IR del salbutamol
Fig. 4 Espectro IR del salbutamol deuterizado
Fig. 5 Espectro IR del ácido benzoico
Fig. 6 Espectro IR del ácido benzoico
deuterizado
Fig. 7 Espectro IR del fenol
Fig. 8 Espectro IR del fenol deuterizado
Se disuelven 400 mg de morfina base deuterizada
(véase Ejemplo 1.1.) en 1.600 mg de ácido oleico deuterizado (véase
Ejemplo 1.2) y 1 g de metanol deuterizado
(D_{3}-C-OD) (véase 1.2).
Tras la disolución, se elimina en vacío el
metanol deuterizado.
De manera análoga se prepara una solución de
morfina-ácido oleico a partir de compuestos no deuterizados.
Se disuelven 200 mg de salbutamol deuterizado
(véase Ejemplo 1.3.) en 800 mg de ácido oleico deuterizado (véase
Ejemplo 1.2) y 2 g de 2-butanona. Tras la
disolución, se elimina en vacío la 2-butanona (véase
1.2).
De manera análoga se prepara una solución de
salbutamolácido oleico a partir de compuestos no deuterizados.
Se disuelven 0,5 g de ácido benzoico deuterizado
(véase Ejemplo 1.4.) en 4,5 g de dimetilisosorbitol. De manera
análoga se prepara una solución de ácido benzoico no
deuterizado.
Se disuelven 0,5 g de fenol deuterizado (véase
Ejemplo 1.5.) en 4,5 g de dimetilisosorbitol. De manera análoga se
prepara una solución de fenol no deuterizado.
Los experimentos se llevan a cabo en piel
escindida de cobayas que se estiró en una celda de difusión de
Franz. Como medio aceptor sirve una solución salina fisiológica y
las determinaciones del contenido se realizan por HPLC. Los
resultados se presentan en la Tabla 1.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Resultados
de penetración de salbutamol y
salbutamol}\\\multicolumn{5}{|c|}{deuterizado en piel de cobaya
escindida}\\\hline \+ 3 h \+ 5 h \+ 7 h \+ 24 h \\ \+ \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ]
\\\hline Salbutamol \+ \+ 14 \+ 19 \+ 467 \\\hline Salbutamol
deuterizado \+ \+ 23,0 \+ 49,0 \+ 1067
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Resultados
de penetración de morfina y morfina
deuterizada}\\\multicolumn{5}{|c|}{en piel de cobaya
escindida}\\\hline \+ 6 h \+ 18 h \+ 22 h \+ 26 h \\ \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \\\hline Morfina \+ 2,6 \+ 84 \+ 153 \+ 256
\\\hline Morfina deuterizada \+ 5,3 \+ 103 \+ 187 \+ 299
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se observa que todos los valores de la forma
deuterizada muestran un flujo mayor.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Resultados
de penetración de ácido benzoico y
ácido}\\\multicolumn{5}{|c|}{benzoico deuterizado en piel de cobaya
escindida}\\\hline \+ 2 h \+ 4 h \+ 8 h \+ 24 h \\ \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \\\hline Acido benzoico \+ 54 \+ 252 \+ 1022
\+ 1700 \\\hline Ácido benzoico deuterizado \+ 73 \+ 320 \+ 1249
\+ 2483
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{5}{|c|}{Resultados
de penetración de fenol y fenol deuterizado
en}\\\multicolumn{5}{|c|}{piel escindida de cerdos enanos del
Yucatán}\\\hline \+ 2 h \+ 4 h \+ 8 h \+ 24 h \\ \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+ [ \mu g/cm ^{2} ] \+
[ \mu g/cm ^{2} ] \\\hline Fenol \+ 2 \+ 7,9 \+ 46,4 \+ 487
\\\hline Fenol deuterizado \+ 2 \+ 13 \+ 74 \+ 701
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
La aplicación sobre la piel de cerdos enanos del
Yucatán fue necesaria, ya que el fenol tiene una acción necrótica y
queratolítica. Gracias a este efecto compensador, eventualmente no
se podría distinguir ninguna diferencia entre el fenol deuterizado y
el no deuterizado.
Con el flujo obtenido se concluye que no sólo se
puede conseguir una mayor velocidad de filtración sustituyendo el
hidrógeno por el deuterio, sino que este efecto también es mayor
cuanto mayor es el intercambio de átomos de hidrógeno (véase ácido
benzoico/salbutamol).
Claims (8)
1. Fármaco para la administración de principios
activos a través de la piel, caracterizado porque el
principio activo posee un contenido de deuterio mayor que la
distribución natural del isótopo, respecto a los isótopos de
hidrógeno intercambiables.
2. Fármaco según la reivindicación 1,
caracterizado porque contiene una mezcla de principios
activos deuterizados y no deuterizados.
3. Fármaco según la reivindicación 2,
caracterizado porque el contenido de compuestos deuterizados
es como mínimo de 10% en mol.
4. Fármaco según la reivindicación 2,
caracterizado porque el contenido de deuterio, referido a los
isótopos de hidrógeno intercambiables, es como mínimo 10% en
mol.
5. Fármaco según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque éste es una
pomada o una pasta.
6. Fármaco según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque éste es un
sistema terapéutico transdérmico.
7. Procedimiento para la producción de un fármaco
para la administración de principios activos a través de la piel,
caracterizado porque en él se incluye un principio activo que
posee un contenido de deuterio mayor que la distribución natural del
isótopo, respecto a los isótopos de hidrógeno intercambiables.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque se incluye como mínimo un principio
activo con un contenido de deuterio superior al 0,015% en mol,
preferiblemente superior al 10% en mol, respecto a los isótopos de
hidrógeno intercambiables.
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