HUT75700A - Deuterised active agents in transdermal application - Google Patents
Deuterised active agents in transdermal application Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75700A HUT75700A HU9601684A HU9601684A HUT75700A HU T75700 A HUT75700 A HU T75700A HU 9601684 A HU9601684 A HU 9601684A HU 9601684 A HU9601684 A HU 9601684A HU T75700 A HUT75700 A HU T75700A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deuterated
- deuterium
- transdermal
- medicament according
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
fi g U 9 fi KQ^ETETELI PÉLDÁN Y
DEUTERIZÁLT HATÓANYAGOK TRANSZDERMÁLIS ALKALMAZÁSA
A találmány tárgya deuterizált gyógyszerhatóanyagok (gyógyszerek) transzdermális (bőrön át történő) alkalmazása.
A gyógyszerhatóanyagok transzdermális (bőrön át történő) alkalmazása kétségtelenül nagy előnyökkel jár; ezzel szemben áll a gyógyszerhatóanyag mennyiségi korlátozásának a hátránya, mivel a bőr csak korlátozott mennyiségű hatóanyagot vehet fel. Ennélfogva a bőrön át történő (dermális) alkalmazás útján végzett terápia kezdetével egyidejűleg keresték annak a módját, hogy a hatóanyagok bőrön áthatoló (penetrációs) képességét növeljék. A penetrációt elősegítő anyagok fejlesztését elsősorban oldatkeverékekben látták, amelyeket a dermálisan alkalmazandó gyógyszerekhez adtak. Ezek az anyagok legalább rövid időn át mélyreható bőrszerkezeti változásokat idéznek elő, és kedvezőtlen esetekben nemkivánt mellékhatásokhoz vezethetnek. A hatóanyagok felszívódásának fokozására további lehetőség a szaruréteg eltávolítása lézersugaras kezeléssel vagy ragasztócsíkok ismételt felragasztásával és leszakításával (stripping). Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy nemcsak a hatóanyagok, hanem minden más anyag, így mikroorganizmusok, baktériumok és gombaspórák emberi szervezetbe behatolását is megkönnyíti.
A bőrön át végbemenő (dermális) felszívódás javításának egy további útja elektromos áram alkalmazása. Ez az iontoforézis néven ismert eljárás - amint ez a gyakorlott orvos számára ismert - fájdalommentesen nem alkalmazható. Hasonlóképpen, az úgynevezett tövises tapasz alkalmazása sem jár fajdalom nélkül. Ezt a
11719 gyógyszerformát a bőr szarurétegén áthatoló kanülökkel rögzítik a testen. A hatóanyag leadása a kanülökön át történik, amelyek egyidejűleg rögzítő segédeszközökként szolgálnak.
Egy első meglátásra érdekes alternatívát jelent az úgynevezett prodrugok (gyógyszer-előanyagok) dermális adagolása. Ennek értelmében a gyógyszerhatóanyagok olyan szerkezeti elemeit, amelyek a bőrön át történő felszívódás szempontjából különösen kedvezőtlenek - amilyenek például a fenolos hidroxilcsoportok - származékká alakítják, például észterezik. Az ilyen gyógyszer-előanyagok kémiai módosításának jellemzője, hogy a származék rendkívül labilis, s így in vitro körülmények között gyorsan és teljesen keletkezik az előanyagnak alapját képező gyógyszerhatóanyag. A szakember számára azonban ismeretes, hogy ez az önmagában elegáns megoldási eszme a gyakorlatban ritkán valósítható meg, mivel in vivő körülmények között ez a kívánt gyors és teljes metabolizálás nem megy végbe. Ennek következtében a gyógyszerelőanyagokkal szemben toxikológiai problémák merülnek fel, amelyek még kiteijedt farmakológiai vizsgálatokat igényelnek.
A múltban kísérletképpen alkalmaztak transzdermálisan radioaktivan jelzett gyógyszerhatóanyagokat, hogy a transzdermális adagolás után fellépő, gyakran rendkívül alacsony vérszintet könnyebben megfigyelhessék; in vivő körülmények között a radioaktív alkotórésznek ennek során nem szabad kicserélődnie.
A találmány feladata a fentiek alapján hatóanyagok transzdermális adagolására alkalmas olyan gyógyszer előállítása, amely a hatóanyagok fokozott felszívódási sebességét teszi lehetővé, aminek során a technika jelenlegi állása szerint ismert eljárások hátrányai elkerülhetők. Ezt a feladatot a találmány szerint meglepő módon olyan gyógyszerrel oldjuk meg, amely alkalmas a természetes izotópeloszláshoz képest deutériumot nagyobb arányban tartalmazó hatóanyag leadására a bőrbe.
Ez a megoldás annál meglepőbb, mivel a deuterizáh vegyületeknek - a megfelelő, nem deuterizáh anyagokkal összehasonlítva nagyobb molekulatömegük alapján rosszabb, illetve legjobb esetben azonos diffúziós viselkedést kellene mutatniuk.
A találmány értelmében deuterizáh vegyületeken olyan vegyületeket értünk, amelyekben legalább egy vagy több hidrogénatomot deutérium helyettesít.
A találmány tárgyát nem izotóppal jelölt vegyületek képezik, amelyek természetes anyagok biológiai szintézisének (bioszintézisének) és biológiai lebontásának vizsgálataihoz, gyógyszerhatóanyagok metabolizmusának kutatási munkáihoz és más, a növényi vagy állati szervezetben lévő vegyületek metabolizmusának a vizsgálatához szükségesek, mivel ezeknek stabilisaknak kell lenniük. A jelen találmányban azonban mindenképpen végbemehet egy visszacserélődési reakció úgy, hogy a bevitt deutériumatomokat a szervezetben kicserélődési reakció útján hidrogénatomok helyettesítik. A szakember számára ismert, hogy a hidrogén mindig 'H, 2D és 3T izotópok elegye. Ennek következtében minden olyan kémiai vegyidet, amely hidrogént tartalmaz, mindig deuterizáh és nem deuterizáh vegyületek keveréke, ahol a 2D részaránya 0,015 mol%. A találmány egyik előnyös megvalósítását jelentik az olyan keverékek, ahol a deuterizáh vegyületek aránya magas, azaz legalább 10 mol%-ra növelt érték. Előnyösek továbbá azok a gyógyszerek, ahol a deutérium aránya a kicserélhető hidrogénizotópokra vonatkoztatva legalább 10 mol%.
A gyógyszer fogalma a szakember számára ismert. A bőrön vagy nyálkahártyákon (például az orr vagy szem nyálkahártyáján) történő alkalmazásra felhasználhatók olyan kenőcsök, amelyek plasztikusan alakítható géleket képeznek, valamint paszták, amelyek mint kenőcsök, nagy szüárdanyagtartalmukkal tűnnek ki. Kézenfekvő okok következtében az ilyen gyógyszerformák protikus oldószereket, például vizet vagy etanolt nem tartalmazhatnak.
Zaffaroni szerint transzdermális terápiás rendszeren (röviden: TTS) olyan gyógyszerhatóanyagot tartalmazó berendezést, illetve adagolási formát értünk, amely egy vagy több gyógyszerhatóanyagot előre meghatározott sebességgel, folyamatosan, meghatározott időszakon át meghatározott alkalmazási helyre ad le (idézet Heilmann után: Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung (Terápiás rendszerek - programmozott gyógyszeradagolás fogalma és megvalósítása), 4. kiadás, Ferdinand Enke kiadó, Stuttgart 1984, 26. old.), és jelen esetben az alkalmazás helyét a bőr jelenti.
A transzdermális rendszerek felépítése a szakember számára ismert. Az alaptvetó felépítést oltalmazó szabadalmi dokumentumok például: a 3 315 272, 3 843 239 számú német szabadalmi leírások, valamint a 3 598 122 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás.
Ha transzdermális terápiás rendszert alkalmazunk egy beteg bőrén, akkor annak a gyógyszerhatóanyagot le kell adnia, hogy az a betegen topikusan (helyileg) vagy szisztémásán hatékonnyá váljék. Ilyen típusú gyógyszerformákat már jelenleg is terápiásán alkalmaznak. Ezek legtöbbnyire rétegszerűen vannak felépítve, és legegyszerűbb esetben egy hátsó rétegből, öntapadó hatóanyagtárolóból (hatóanyagrezervoárból) és lehúzható védőrétegből állnak, amelyet alkalmazás előtt el kell távolítani.
Hatóanyagokként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyeket rezorpciós szűrővel vagy anélkül viszünk a bőrre helyi (lokális) vagy szisztémás hatás kiváltására.
Lokális hatóanyagok például a bőr párolgását gátló anyagok, a fungicid, baktericid és bakteriosztatikus hatású anyagok.
Szisztémás hatású anyagok például az antibiotikumok, hormonok, lázcsökkentők, diabetes elleni anyagok, koszorúértágítók, szívre ható glikozidok, görcsoldók, vérnyomáscsökkentők, pszichofarmakonok, migrén elleni szerek, kortikoidok, fájdalomcsillapítók, fogamzásgátlók, reuma elleni hatóanyagok, antikolinerg, szimpatolitikus, szimpatomimetikus, értágító, véralvadásgátló (antikoaguláns), valamint antiarritmiás (szívritmus-javító) hatóanyagok.
Abból a célból, hogy az emberi szervezetben visszacserélődési reakció mehessen végbe, olyan hidrogénatomokat kell deutériummal helyettesítenünk, amelyek deutériumoxiddal kezelve (például átkristályosítás, kirázás során) kicserélhetők, amilyenek például az O-H vagy N-H kötésekben résztvevő hidrogénatomok.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. A deuterizált vegyületek előállítása
1.1. Deuterizált morfinbázis előállítása
100 mg morfinbázis-monohidrátot forralással oldunk 90 ml legtisztább deutériuni-oxidban. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, miközben lassú ütemben fehér, tűalakú kristályok alakulnak ki; ezeket elkülönítjük, és exszikkátorban súlyállandóságig szárítjuk. A hozam 64 mg (64%); olvadásponttartomány: 235 °C-tól (morfinbázis: 235 °C-tól kezdve).
A természetes eredetű anyag és az átkristályosított, deuterizált termék IR színképét az 1. és 2. ábrában mutatjuk be.
Az O-H, illetve O-D vegyértékrezgések sávjai alapján megfigyelhető, hogy a kicserélhető hidrogénatomokra vonatkoztatva a deuterizálás mértéke körülbelül 95%.
1.2. Deuterizált olajsav előállítása g olajsavat (minősége az Egyesült Államok ΧΧΠ. gyógyszerkönyve szerinti NF XVÜ-nak megfelelő) 40 g deutérium-oxiddal keverünk, és szobahőmérsékleten több órán át bensőleg összekeverjük. Az oldatot leöntjük, és az olajsavfázist vákuumban szárítjuk.
1.3. Deuterizált szalbutamol előállítása
0,5 g szalbutamolt 20 g deutérium-oxidban melegítés közben oldunk. Mivel az anyag nem kristályosodik ki, az oldatot vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A hozam 0,5 g, op.: 149,8 °C (a szalbutamol olvadáspontja 153,4 °C).
A kiinduló anyag és az átkristályosított, deuterizált termék IR színképét a 3. és 4. ábrákban mutatjuk be.
Az IR színképek mutatják, hogy a kicserélhető hidrogénatomokra vonatkoztatva a deuterizálás mértéke közel 100%.
1.4. Deuterizált benzoesav előállítása
2,0 g benzoesavat 45 ml forró deutérium-oxidból átkristályosítunk. A hozam 1,86 g, op.: 120,3 °C (a benzoesav olvadáspontja 122,8 °C).
A kiinduló anyag és a deuterizált termék IR színképét az 5. és 6. ábrákban mutatjuk be.
Megfigyelhető, hogy a deuterizálás mértéke csaknem 100%.
1.5. Deuterizált fenol előállítása
5,0 g fenolt 5,0 g deutérium-oxiddal elegyítünk, és melegítjük. Ezt követően a deutérium-oxidot a vízzel együtt vákuumban lepároljuk.
A kiinduló anyag és a deuterizált termék IR színképét a 7. és 8. ábrákban mutatjuk be.
• · ·· ···· • · · · • · · · · · • · · · é
Megfigyelhető, hogy a deuterizálás mértéke közel 100%.
Az alább felsorolt színképekből világosan látható, hogy a két hidroxilcsoport vegyértékrezgéseiből eredő sávok az alacsonyabb hullámszámok felé tolódtak el, ami a 2D-nak az 'H-hoz viszonyítva nagyobb atomtömege következtében várható is. így tehát a kicserélődés IR-spektroszkópia útján kimutatható.
| 1. ábra: | Morfinbázis-monohidrát IR színképe |
| 2. ábra: | Deuterizált morfinbázis IR színképe |
| 3. ábra: | Szalbutamol IR színképe |
| 4. ábra: | Deuterizált szalbutamol IR színképe |
| 5. ábra: | Benzoesav IR színképe |
| 6. ábra: | Deuterizált benzoesav IR színképe |
| 7. ábra: | Fenol IR színképe |
| 8. ábra: | Deuterizált fenol IR színképe |
2. Áthatolás in vitro körülmények között
2.1.1. Morfinbázis oldása
400 mg deuterizált morfinbázist (lásd: 1.1. példa) 1600 mg deuterizált olajsavban (lásd az 1.2. példát) és 1 g deuterizált metanolban (D3C-0D) oldunk (lásd az 1.2. példát).
Oldódás után a deuterizált metanolt vákuumban eltávolítjuk.
Hasonló módon állítunk elő olajsavas morfinoldatot nem deuterizált vegyületekből.
2.1.2. Szalbutamol oldása
200 mg deuterizált szalbutamolt (lásd az 1.3. példát), 800 mg deuterizált olajsavban (lásd az 1.2. példát) és 2 g 2-butanonban oldunk. Oldódás után a 2-butanont vákuumban eltávolítjuk (v.ö. 1.2. példa).
Hasonló módon állítunk elő olajsavas szalbutamol oldatot nem deuterizált vegyületekből.
2.1.3. Benzoesav oldása
0,5 g deuterizált benzoesavat (lásd az 1.4. példát) 4,5 g dimetil-izoszorbitban oldunk. Hasonló módon állítunk elő oldatot nem deuterizált benzoesavból.
2.1.4. Fenol oldása
0,5 g deuterizált fenolt (lásd az 1.5. példát) 4,5 g dimetil-izoszorbitban oldunk.
Hasonló módon állítunk elő oldatot nem deuterizált fenolból.
2.2. Az áthatolás (penetráció) vizsgálata
Kísérleteinket kimetszett tengerimalacbőrön végeztük, melyet Franz-féle diffúziós cellákban feszítettünk ki Akceptorközegként fiziológiás konyhasóoldatot alkalmaztunk. A tartalmi meghatározásokat HPLC útján végeztük. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
Az áthatolási vizsgálatok eredményei
2.2.1. Szalbutamol
1. táblázat
Szalbutamol és deuterizált szalbutamol áthatolása kimetszett tengerimalacbőrön
| 3 óra | 5 óra ug/cm2 | 7 óra ug/cm | 24 óra ug/cm2 | |
| Szalbutamol | 14 | 19 | 467 | |
| Deuterizált szalbutamol | 23,0 | 49.0 | 1067 |
2.2.2. Morfin
2. táblázat
Morfin és deuterizált morfin áthatolása kimetszett tengerimalacbőrön
| 6 óra Ug/cm2 | 18 óra με/cm2 | 22 óra ug/cm | 26 óra ug/cm | |
| Morfin | 2,6 | 84 | 153 | 256 |
| Deuterizált morfin | 5J | 103 | 187 | 299 |
Megfigyelhető, hogy a deuterizált forma valamennyi értéke fokozott áramlásra mutat.
2.2.3. Benzoesav
3. táblázat
Benzoesav és deuterizált benzoesav áthatolása kimetszett tengerimalacbőrön
| 2 óra Ug/cm! | 4 óra Ug/cm2 | 8 óra ug/cm2 | 24 óra Ug/cm | |
| Benzoesav | 54 | 252 | 1022 | 1700 |
| Deuterizált benzoesav | 73 | 320 | 1249 | 2483 |
« ·· · · ···· ······ · • · · · ♦ · · • ··· ·· * * ·
2.2.4. Fenol
4. táblázat
Fenol és deuterizált fenol áthatolása Yucatan mikromalac (YUCATAN-MICRO-PIG) kimetszett bőrén
| 2 óra pg/cm2 | 4 óra pg/cm2 | 8 óra pg/cm2 | 24 óra pg/cm2 | |
| Fenol | 2 | 7,9 | 46,4 | 487 |
| Deuterizált fenol | 2 | 13 | 74 | 701 |
A Yucatan-mikromalac bőrére történő felvitel azért vált szükségessé, mert a fenol nekrotizáló és keratolitikus (szaruoldó) hatású. Ezen kiegyenlítő (nivelláló) hatás következtében esetleg nem észlelhettük volna a deuterizált és nem deuterizált fenol közötti különbséget.
A kapott fluxus (áramlási) értékek alapján nemcsak az látható, hogy a hidrogénnek deutériumra való kicserélésével nagyobb áthatolási sebesség érhető el, hanem az is megfigyelhető, hogy ez a hatás annál nagyobb, minél több hidrogénatomot helyettesítünk deutériummal (lásd a benzoesav és szalbutamol összehasonlítását).
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Hatóanyagok boron át végbemenő leadására alkalmazható, a természetes izotópeloszláshoz képest deutériumot nagyobb arányban tartalmazó gyógyszer.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszer, amely a természetes izotópeloszláshoz képest deutériumot nagyobb arányban tartalmaz a kezelt szervezetben lévő, kicserélhető hidrogénizotópokra vonatkoztatva.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszer, amely deuterizált és nem deuterizált hatóanyag keverékét tartalmazza.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszer, amely deuterizált vegyületeket legalább 10 mólszázalék arányban tartalmaz.
- 5. A 3. igénypont szerinti gyógyszer, amely a kicserélhető hidrogénizotópokra vonatkoztatva a deutériumot legalább 10 mólszázalék arányban tartalmazza.
- 6. Az 1.-5. igénypontok közül egy vagy több szerinti gyógyszer, amely kenőcs vagy paszta formájában van.
- 7. Az 1.-5. igénypontok közül egy vagy több szerinti gyógyszer, amely transzdermális (bőrön át történő adagolásra alkalmas) terápiás rendszer alakjában van.
- 8. Eljárás a bőrön át történő hatóanyagleadásra alkalmazható gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a természetes izotópösszetételhez képest deutériumot nagyobb arányban tartalmazó hatóanyagot építünk be.
- 9. Eljárás a bőrön át történő hatóanyagleadásra alkalmazható gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan hatóanyagot építünk be, amely a kicserélhető hidrogénizotópok mennyiségére vonatkoztatva a deutériumot 0,015 mólszázaléknál, előnyösen 10 mólszázaléknál nagyobb arányban tartalmazza.
- 10. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti, vagy a 8. vagy 9. eljárási igénypontok szerinti gyógyszer alkalmazása a nyálkahártyán át végbemenő hatóanyagleadásra.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4343838A DE4343838C2 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Deuteriertes Arzneimittel in transdermaler Applikation und Verfahren zu seiner Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601684D0 HU9601684D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT75700A true HUT75700A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=6505771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601684A HUT75700A (en) | 1993-12-22 | 1994-12-06 | Deuterised active agents in transdermal application |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5895660A (hu) |
| EP (1) | EP0737069B1 (hu) |
| JP (1) | JP4451494B2 (hu) |
| KR (1) | KR100371810B1 (hu) |
| AT (1) | ATE237331T1 (hu) |
| AU (1) | AU706814B2 (hu) |
| CA (1) | CA2179778C (hu) |
| CZ (1) | CZ180496A3 (hu) |
| DE (2) | DE4343838C2 (hu) |
| DK (1) | DK0737069T3 (hu) |
| ES (1) | ES2197187T3 (hu) |
| FI (1) | FI962550L (hu) |
| HU (1) | HUT75700A (hu) |
| IL (1) | IL112059A (hu) |
| MY (1) | MY111718A (hu) |
| NO (1) | NO962655L (hu) |
| NZ (1) | NZ277036A (hu) |
| PL (1) | PL178036B1 (hu) |
| SK (1) | SK82596A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995017188A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9410211B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| US6376531B1 (en) | 1998-11-13 | 2002-04-23 | Rupert Charles Bell | Method of treatment using deuterium compounds |
| DE10129832A1 (de) * | 2001-06-17 | 2003-07-10 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6872408B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-03-29 | Rupert C. Bell | Method of treating bipolar disorders using deuterium-substituted carbonate |
| DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CA2661302A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of opioid analgesics |
| DE102007031397A1 (de) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | D2O Bioscience Group Ltd. | Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung von Virus-basierten Erkrankungen der Haut |
| WO2010009243A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| US8658236B2 (en) | 2009-08-21 | 2014-02-25 | Deuteria Beverages, Llc | Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US8778223B2 (en) | 2011-05-24 | 2014-07-15 | Lc Vision, Llc | Liquid crystals having cyclohexyl core structures and fluorinated tails |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| SE426011B (sv) * | 1976-01-30 | 1982-12-06 | Sixten Abrahamsson | Anvendning av en helt eller partiellt deutererad acyklisk, enbasisk karboxyylayra for att skydda ett material i form av levande vexter, utsede och tre mot skadliga svampar |
| US4475585A (en) * | 1981-06-11 | 1984-10-09 | Snyder General Corporation | Air conditioning and heat pump cabinets with removable coil guards |
| US4529600A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-16 | Sri International | Pentadeuterioretinoids |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
| US5075337A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-24 | G. D. Searle & Co. | Alpha-deuterated 2-alkylaminoacetamide derivatives having reduced toxicity for treatment of CNS disorders |
| GB9201275D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4343838A patent/DE4343838C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-06 PL PL94315127A patent/PL178036B1/pl unknown
- 1994-12-06 SK SK825-96A patent/SK82596A3/sk unknown
- 1994-12-06 DE DE59410275T patent/DE59410275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 ES ES95902785T patent/ES2197187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 HU HU9601684A patent/HUT75700A/hu unknown
- 1994-12-06 AT AT95902785T patent/ATE237331T1/de active
- 1994-12-06 US US08/666,269 patent/US5895660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 CA CA002179778A patent/CA2179778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 AU AU11917/95A patent/AU706814B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 WO PCT/EP1994/004047 patent/WO1995017188A1/de not_active Ceased
- 1994-12-06 NZ NZ277036A patent/NZ277036A/en unknown
- 1994-12-06 FI FI962550A patent/FI962550L/fi unknown
- 1994-12-06 EP EP95902785A patent/EP0737069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 DK DK95902785T patent/DK0737069T3/da active
- 1994-12-06 JP JP51712795A patent/JP4451494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 KR KR1019960703348A patent/KR100371810B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CZ CZ961804A patent/CZ180496A3/cs unknown
- 1994-12-19 IL IL11205994A patent/IL112059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-20 MY MYPI94003422A patent/MY111718A/en unknown
- 1994-12-21 ZA ZA9410211A patent/ZA9410211B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO962655A patent/NO962655L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0737069A1 (de) | 1996-10-16 |
| DE4343838C2 (de) | 1998-07-09 |
| HU9601684D0 (en) | 1996-08-28 |
| NZ277036A (en) | 1998-06-26 |
| IL112059A (en) | 1999-06-20 |
| PL315127A1 (en) | 1996-10-14 |
| DE4343838A1 (de) | 1995-06-29 |
| ES2197187T3 (es) | 2004-01-01 |
| JP4451494B2 (ja) | 2010-04-14 |
| NO962655L (no) | 1996-08-20 |
| US5895660A (en) | 1999-04-20 |
| IL112059A0 (en) | 1995-03-15 |
| CA2179778A1 (en) | 1995-06-29 |
| EP0737069B1 (de) | 2003-04-16 |
| DE59410275D1 (de) | 2003-05-22 |
| AU706814B2 (en) | 1999-06-24 |
| JPH09506874A (ja) | 1997-07-08 |
| CZ180496A3 (en) | 1997-02-12 |
| WO1995017188A1 (de) | 1995-06-29 |
| FI962550A0 (fi) | 1996-06-19 |
| AU1191795A (en) | 1995-07-10 |
| KR100371810B1 (ko) | 2003-07-22 |
| NO962655D0 (no) | 1996-06-21 |
| DK0737069T3 (da) | 2003-07-28 |
| PL178036B1 (pl) | 2000-02-29 |
| ZA9410211B (en) | 1996-02-06 |
| CA2179778C (en) | 2005-09-06 |
| SK82596A3 (en) | 1997-03-05 |
| MY111718A (en) | 2000-11-30 |
| ATE237331T1 (de) | 2003-05-15 |
| FI962550A7 (fi) | 1996-08-13 |
| FI962550L (fi) | 1996-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69007592T2 (de) | Transdermal absorbierbare Dopaminderivate enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| HUP0302452A2 (hu) | Prosztaglandin E1-et tartalmazó topikus gyógyászati készítmények | |
| JPH06509559A (ja) | 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法 | |
| HU221598B (hu) | Glicerin alkalmazása bőrön keresztüli hatóanyag-bevitel szabályozására | |
| PT1962817E (pt) | Administração transdérmica de uma forma de sal de meptazinol | |
| US5895660A (en) | Deuterated active substances in transdermal application | |
| EP0164998A2 (en) | Compositions and methods of enhancing transdermal and transmembrane penetration of topical and systemic agents | |
| HU197847B (en) | Process for producing therapeutical preparations suitable for transdermatic treating | |
| JPH10501539A (ja) | 一酸化炭素供給を行う活性物質を含む経皮吸収型製剤 | |
| US5858393A (en) | Transdermal formulation | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| CA1176167A (en) | Use of n,n-diethyl-m-toluamide for enhancing skin permeation of bio-affecting agents | |
| WO2003066100A1 (fr) | Stimulants de la pousse de cheveux, preparations percutanees et procede de stimulation de la pousse de cheveux | |
| EP0727209A2 (en) | Transdermal formulation of a compound having muscarinic activity | |
| AU7562091A (en) | Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers | |
| EP0309624B1 (en) | Composition for enhancing percutaneous administration of medicine | |
| US5183665A (en) | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same | |
| WO1992022530A1 (en) | Ketobemidone prodrugs | |
| JPH0730029B2 (ja) | １−置換アザシクロヘプタン−２−オン及びこれを含有する経皮投与用薬剤 | |
| JP2002521324A (ja) | フェノルドパムの経皮投与のための配合物 | |
| JPH072717B2 (ja) | 経皮投与用薬剤 | |
| JPH0788360B2 (ja) | １−置換アザシクロヘキサン−２−オン及びこれを含有する経皮投与用薬剤 | |
| JPH06116145A (ja) | 塩酸クロニジンの経皮吸収型製剤 | |
| JPH0624986A (ja) | エペリゾンまたはその塩を含む経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤 | |
| HK1075844B (en) | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |