CZ180496A3 - Pharmacological preparation for introduction active compounds into skin and process for preparing thereof - Google Patents
Pharmacological preparation for introduction active compounds into skin and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ180496A3 CZ180496A3 CZ961804A CZ180496A CZ180496A3 CZ 180496 A3 CZ180496 A3 CZ 180496A3 CZ 961804 A CZ961804 A CZ 961804A CZ 180496 A CZ180496 A CZ 180496A CZ 180496 A3 CZ180496 A3 CZ 180496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- deuterated
- skin
- pharmacological
- deuterium
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká transdermální aplikace deuteriováných farmakologických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Proti bezesporu velkým výhodám transdermální aplikace farmak se Sasto objevuje nevýhoda v omezení množství farmakologického prostředku, které může být kůží absorbováno. Proto současně se zahájením transdermální aplikace byly hledány cesty ke zvýšeni schopnosti farmak penetrovat kůži. Nejprve bylo řešení hledáno ve vývoji podporovačů penetrace, k nimž se přidávají farmaka za účelem dermální aplikace. Tyto látky mění při nejmenším na krátkou dobu hlouběji uložené struktury kůže, a v nepříznivých případech mohou vést k nežádoucím vedlejším účinkům. Další možnosti ke zvýšení resorpce aktivních látek spočívají v odstranění zrohovatělé vrstvy kůže (stratům corneum) laserem, nebo v opakovaném nalepování a a strhávání lepících pásek, v tzv. způsobu stripping. Tento postup má nevýhodu, že se usnadní nejen žádaná penetrace účinné látky, ale i penetrace všech jiných látek do lidského těla, jako jsou mikroorganismy - bakterie a spóry hub.
Další cesta ke zlepšení dermální resorpce spočívá v použití elektrického proudu. Tento postup známý pod pojmem “iontoforéza**, nemusí, jak je lékařskému odborníkovi známo, proběhnout bez bolesti. Rovněž ne bez bolesti může být použit tzv. Stachelpflaster“ (dlouhodobá propichující náplast). Tato forma léčiva je fixována na těle kanylami, které pronikají kůží. Účinná látka se předává těmito kanylami, které slouží současně jako fixační pomůcka.
Jinou na první, pohled zajímavou alternativu představuje ©ro-drugs'. Při, ni se ty strukturní prvky jsou povazovány za zviáš'. é 1napr;
dermální obohaceni tak zvaných derivátizuj1. .např. zesterujl, íarmakologi.ckých. prostředků, ktere nepříznivé pro dermální resorpci 1nsprř íenoliske hydroxyskupinyi. Znakem chemické obměny prostředků pro-drugs” je, Ze derivatizace je nanejvýš labilní, takZe in vitro vsnikr.e rychle a úplně iarmakologicky prostředek, který je základem formy pro-drug. Avšak odborníkovi je známo, že tato sama otscbě elegantní myšlenka řešení - se v praxí jen zřídká může uskutečnit, protože in vivo k této náročné rychlé a úplně matabolizači toxikologické otázky tykající se ktere. vyžaduji jeste , dalekosáhle nedojde. Tím vyvstávají prostředků : ©ro-drugs, iarmakologicke výzkumy.
V minulosti byly pokusné transdermáiné aplikovány radioaktivně značené iarmakologicke' prostředkyaby mohl kyt snaze zachycen velmi nízký krevní obraz po t ransdermáir.i aplikaci; .k'výměně radioaktivní složky za podmínek in '-ύνο nemělo dojit, ' úkolem vynalezu je- tudíž příprava- iarmakoiogickeno prostředku pro transdermální předáni účinné íatký, který my umožňoval zvýšenou resorpci účinného, prostředku, při čemž by se obešly nevýhody postupů známých ze Stavu techniky. Tento úkol byl podle vynalezu překvapivé vyřešen farmakologiekým prostředkem ©ro pot: i z’OSený tranšdermální předáni účinné látky'·,' který me deuteria oproti přirozenému rozděleni izotopů.
Toto řešení je o to překvapivějsi, že deuteriovane sloučeniny by vlastně měly mít horši, nebo v nejpřizniv.ějšim případě stejne diiuzni chovaní, protože mají vetší molekuiarni hmotnost v= srovnaní s odpovídajícími nedeuteriovanymi látkami
Za -deuteriovane sloučenin·..' se ve smysl., vynálezu rozume;:
| sloučeniny, v -nichž je nejméně jeden nebo vlče atomů | vodíku |
| nahražen deuteriem. |
| Podstata vynálezu | |
| Podstatou vynálezu je íarmakologický prostředek pro-v | pravení |
| účinné látky do kůže nebo sliznice, přičemž tento, pro | středek |
| obsahuje zvýšený podíl deuteria oproti přirozenému ro | sdělení |
| izotopů. |
| Podrobný popis vynálezu | |
| Předmětem vynálezu nejsou izotopicky značené slou | čeniny, |
| používané k výzkumu, biosyntézy a biologického odbo | orávání |
| přírodních látek, a. k práčem o metabolismu íarmak a | jiných |
| chemikálií v rostlinných .a zvířecích organismech, proto | že tyto |
| značené sloučeniny musejí být stabilní. Avšak v | případě |
| předloženého vynálezu může kdykoliv dojít ke zpětné | výměnné |
| reakci, a to tím způsobem, že zavedené atomy deuteria se v | yměnnou |
| reakcí opět v těle nahradí atomy vodíku, Odborníkům je zr. | srno, že |
| vodík je vždy směsi izotopů 1H, ZD a ;T. Proto všechny o | hemické |
| sloučeniny obsahující vodík jsou vždy směsí deuteri | ováných |
| a nedeuteriovaných sloučenin, přičemž podíl ZD Činí kole | - 0,015 |
| mol—%. Dále jsou výhodné takové farmakologické pros | oředky, |
| u nichž činí podíl deuteria, vztažený na vyměnitelné | izotopy |
| vodíku, nejméně 10 mol-h. | |
| Odborníkovi je znám pojem. íarmakologický pro | .středek |
| íléčivo). R aplikaci na kůži nebo sliznici (např. nosu ne | oo oka) |
| jsou vhodné masti, což jsou gely s plastickou tvářnosti, | a dále |
| pasty, ktere můžeme označit jako masti s vysokým pevným r- | odilem. |
| Z pochopitelných důvodů tyto formy íarmakoiogických pro | :s--ředků |
| nesměji obsahovat žádná protická rozpouštědla, jako nap | -, vodu |
nebo etanol
Transdermálni terapeutický systém (TTS) má být podle Zaííaroniho. přípravek s obsahem léčivého prostředku, který předá léčivo nebo více léčiv v předem stanoveném množství plynule v předem stanoveném časovém intervalu na předem stanovené místo použiti. (citováno podle Heilmanna, Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4. vyd., Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1984, str. 26), přičemž v našem případě místo použití je kůže.
Uspořádání transdermálnich systémů je odborníkovi známo. Popis základního uspořádání je chráněn např. v patentových spisech DE 33 15 272, DE 38 43 239, US 3,598.122.
Při aplikaci transdermálniho terapeutického systému na kůži pacienta má být íarmakologicky účinná látka předána, aby na pacienta topicky nebo systematicky účinkovala. Formy léčiv tohoto druhu jsou již terapeuticky používány. Mají většinou vrstevnatou strukturu, a v nejjednodušším případě sestávájí z jedné zadní vrstvy, ze samolepícího zásobníku účinné látky, a z odtrhóvaci ochranně vrstvy, která se před aplikaci odstraní.'· •Jako účinné látky se používají substance, které aplikovány na kůži bez resorpčního filtru nebo s nim, vyvolávají lokální nebo systematický účinek.
Látky s lokálním účinkem jsou např. antitranspirancia, fungicidy, baktericidy a bakteriostatika.
Látky se systematickým účinkem jsou např. antibiotika, hormony, antipyretika, antidiabetika, rozšiřovadla koronárních cév, srdeční glykosidy, spasmolytika, antihypertonika, psychofarmaka, prostředky proti migréně, kortikoidy, anaigetika, kontraceptiva, antirheumatika, anticholinergika, sympatolytika, sympatomimetika, vasodilatatory i rozšiřovadla cev), antikoagulancia a antiarrhytmika.
Má-li ke zpětné výměnné reakci v lidském těle
-U i !
j it, rr.’.;se j i o
být deuteriem vyměnitelné vy tře pán i m, atd N-H.
nahraženy působením ); jsou to vodíku takové atomy deuteriumoxidu (překrystal např. atomy vodíku ve vazbách 0 které jsou ižací, H nebo
Způsob výroby
Farmakologický prostředek podle tohoto vynálezu je připravit metodou popsanou v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
1. Příprava deuteriovaných sloučenin
1.1 Příprava deuteriované moríinové báze
100 mg monohydrátu moríinové báze se při teplotě varu rc v 90 ml nejčistšího deuteriumoxidu. Necháme vychladne teplotu místnosti, při čemž se pozvolna vytvoří bílé jehj krystaly, které se po oddělení vysuší v exikátoru do koní váhy.
Výtěžek: 64 mg = 64 % teorie. Oblast taveni: od 235 °C (Moríinové. báze: od 235 °C) ič-spektra eduktu a produktů jsou zobrazena v obr, 1 a obr, Podle pásů valenčnich kmitů, vazeb 0-H resp. Q-D pozná stupeň deuterizace, vztažený na vyměnitelné atomy vodík'·.
cca 95 %.
1.2 Příprava deuteriované kyseliny olejové g kyseliny olejové se smísí podle NF XVII dle USP XXII deuteriumoxidu a při teplotě místnosti se několik hodin míchá. Roztok se dekantuje a kyselina olejová se vysuší ve možno ut na ičkové tantní
?.me, že / -1 i 1 x ?e 40 g ,-nitřně vakuu.
1.3 Příprava deuteriováného Salbutamolu
0,5 g Salbutamolu rozpustíme za ohřevu ve 20 g deuteriumoxidu. Protože látka nevykrystalizuje, odpaříme ve vakuu při teplotě místnosti.
Výtěžek: 0,5 g Bod tuhnutí: 149,8 °C (Salbutamolu 153,4 °C) ič-spektra eduktu a produktu jsou zobrazena v obr. 3 a 4.
Podle ič-spekter poznáváme, že stupeň deuterizace činí takřka 100 %, vztaženo na vyměnitelné atomy vodíku.
1.4 Příprava deuteriované kyseliny benzoové
2,0 g kyseliny benzoové se překrystalizuje ze 45 ml vroucího deuteriumoxidu.
Výtěžek: 1,86 g B. tuh.: 120,3 °C (ksy. benzoové 122,8 OC) Poznáváme, že stupeň deuterizace činí takřka 100%.
1.5 Příprava deuteriovaného fenolu
5,0 g fenolu se smísí s 5,0 g deuteriumoxidu a zahřeje. Potom se deuteriumoxid ve směsi s vodou ve vakuu odsaje.
ič-spektra eduktu a produktu jsou zobrazena na obr. 7 a 8. Poznáváme, že stupeň deuterizace činí takřka 100
Podle vzadu uvedených spekter zřetelně poznáváme, že pásy vyvolané valenčními kmity obou hydroxylových skupin jsou posunuty k nižším vlnočtům, což bylo možno očekávat vzhledem k vyšší atomové hmotnosti ZD oproti 1H. Důkaz výměny je tudíž možno s použitím ič-spektroskopie provést.
| Obr. | 1 | ič-spektrum |
| Obr. | Δ | ič-spektrum |
| Obr. | 3 | ič-spektrum |
| Obr. | 4 | ič-spektrum |
| Obr. | 5 | ič-spektrum |
| Obr. | 6 | ič-spektrum |
| Obr. | 7 | ič-spektrum |
| Obr. | 3 | ič-spektrum |
monohy drátu. moři i nové báze deuteriované morfinové báze Salbutamolu de uter i ov ané ho S a1butamo 1u kyseliny benzoové deuteriované kyseliny benzoové fenolu deuteriovaného fenolu
2. Permeace in vitro
2.1.1 Rozpuštěni morfinové báze
400mg deuteriované morfinové báze (srovnej přiklad 1.1) se rozpustí v 1600 mg deuteriované kyseliny olejové (viz příkl. 1.2) a v 1 g deuteriovaného metanolu (D3C-OD) (viz 1.2).
Po rozpuštění se deuteriovaný metanol odežene ve vakuu.
Analogicky se připraví roztok morf in/kyseiina olejová, z nedeuteriovanych sloučenin.
2.1.2 Rozpouštění Salbutamolu
200 mg deuteriovaného Salbutamolu (viz příklad 1.3) se rozpust! v 300 mg deuteriované kyseliny olejové (viz příklad 1.2) a 2 g 2-butanonu. Po rozpuštění se 2-butanon odstraní vakuu (viz 1.2).
Analogicky se připraví roztok Salbutamol/kyselina olejová z nedeuteriovaných sloučenin.
2.1.3 Rozpouštění kyseliny benzoové
0,5 g deuteriované kyseliny benzoové (viz přiklad 1.4) se
Μ rozpustí νθ 4,5 g dimetylisosorbitu.
Analogicky se připraví roztok z nedeuteriované kyseliny benzoové.
2.1.4 Rozpouštění·· fenolu
0,5 g deuteriováného fenolu (viz příkl. 1.5) se rozpustí ve 4,5 g dimetylisosorbitu. ' .
Analogicky se připraví roztok z nedeuteriovaného fenolu.
2.2 Penetrační experimenty
Experimenty byly provedeny na excidované (vyříznuté) kůži morčete, která byla vypnuta do Franzova difúzního článku. Jako akceptorove medium slouží fyziologický roztok soli kuchyňské, stanovení množství (obsahu) bylo provedeno chromatograficky (HPLC). Výsledky jsou uvedeny v tab. 1.
Výsledky penetračních experimente
2.2.1 Salbutamol
| 3 h | 5 h [gg/cra’] | 7 h [gg/cm3] | 24 h [gg- /cra2 | |
| Salbuta- mol | 14 | 19 | 467 | |
| deute- riovaný Salbuta- xnol | 23,0 | 49,0 | 1067 |
Tab. 1
Výsledky penetrace Saibutamolu a deuteriováného Salbutamolu vyříznutou kůží morčete y
2.2.2 Moríin
| 6 h [μσ/cm2] | 18 h [gg/r cm2] | 22 h [μσ/cm2] | 26 h ^g/cm2] | |
| Morfin | 2,6 | 84 | .153 | 256 |
| deut. morfin | 5,3 | 103 | 187 | 299 |
Výsledky penetrace morfinu a deuteriovan kůží morčete.moríi:
možr vgecnny hodnoty deuteriované formy dokládá výšeny tok e1 i na benzoová
| 2 h [μσ/cm2] | 4 h ^g/cm2] | 8 h (μσ/cm2] | 24 h |^g/cm2] | |
| Kyselina benzoová | 54 | 252 | 1022 | 1700 |
| deut. kys. benzoová | 73 | 320 | 1249 | 2483 |
2.2.4 Fenol
| 2 h Cgg/cma] | 4 h (pg/- cms] | 8 h [gg/- cmJ] | 24 h [gg- /cm*I | |
| Fenol | 2 | 7,9 | 46,4 | 487« |
| deut. fenol | 2 | 13 | 74 | 701 |
Tab. 4
Výsledky penetrace fenolu a- deuteriovaného fenolu vyříznutou kůží zvířete Yucatanské mikro-prase.
Nanesení na kůži Yacatanského mikro-prasete bylo nutné, protože fenol působí nekroticky a keratolyticky. Tímto niveiizačním účinkem by se případné nemohl rozeznat rozdíl mezi; deuteríovaným a nedeuteriováným fenolem.
Na základé dosaženého toku. (flux) rozeznáme nejen to, že náhradou vodíku deuteriem dosáhneme zvýšení' penetrace, ale také to, že tento efekt je tím vétší, čím více atomů vodíku bylo vyménéno (srovnej kyselina benzoová/Salbutamol).
Claims (9)
1-5, vyznačující se t pasta.
2. Farmakologický prostředek podle nároku 1.
vyznačující se tím, že obsahuje ve srovnání s přirozeným rozdělením izotopů svýšený podíl deuteria, vztažený na vyměnitelné izotopy vodíku v ošetřovaném organismu.
3. Farmako log ický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, žé obsahuje směs deuter i ováných a nedeuter i ováných účinných látek.
4. Farmakologický vyznačuj ící sloučenin činí nejméně prostředek s e t i m,
ÍO % mol.
podle že podi 1 nároku 3, deuter i ováných
5. Farmakologický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že podíl deuteria,, vztažený na vyměnitelné izotopy vodíku, činí nejméně li % mol.
•Ildd
6. Farmako 1 og i cký prostředek podle
7. Farmakologický prostředek podle 1-5, vyznačující se transdermální terapeutický systém.
jednoho nebo více n í m, že je
JAlOlNiSVIA
OHJAOlSÁWQHd avyq aků——-to mast ne§o χ, ·θ θ
0150α jednoho nebo více nároků tím. že je i Q,<£ 1· θ •f-o
8. Způsob výroby farmako log i ckého prostředku předávajícího účinnou látku kůží, vyznačuj ícíse tím, že je v něm obsažena nejméně jedna účinná látka se zvýšeným podílen deuteria ve srovnání s přirozeným složenin izotopů.
9. Způsob výroby farmakologického prostředku předávajícího účinnou látku kůží, v y z n a č u j í c 1 s e t í m, že je v něm obsažena nejméně jedna účinná látka s podílem deuteria vyšším než 0,015 % mol, s výhodou vyšším než 10 % mol, vztaženo na podíl vyměnitelných izotopů vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4343838A DE4343838C2 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Deuteriertes Arzneimittel in transdermaler Applikation und Verfahren zu seiner Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ180496A3 true CZ180496A3 (en) | 1997-02-12 |
Family
ID=6505771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ961804A CZ180496A3 (en) | 1993-12-22 | 1994-12-06 | Pharmacological preparation for introduction active compounds into skin and process for preparing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5895660A (cs) |
| EP (1) | EP0737069B1 (cs) |
| JP (1) | JP4451494B2 (cs) |
| KR (1) | KR100371810B1 (cs) |
| AT (1) | ATE237331T1 (cs) |
| AU (1) | AU706814B2 (cs) |
| CA (1) | CA2179778C (cs) |
| CZ (1) | CZ180496A3 (cs) |
| DE (2) | DE4343838C2 (cs) |
| DK (1) | DK0737069T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197187T3 (cs) |
| FI (1) | FI962550A7 (cs) |
| HU (1) | HUT75700A (cs) |
| IL (1) | IL112059A (cs) |
| MY (1) | MY111718A (cs) |
| NO (1) | NO962655L (cs) |
| NZ (1) | NZ277036A (cs) |
| PL (1) | PL178036B1 (cs) |
| SK (1) | SK82596A3 (cs) |
| WO (1) | WO1995017188A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9410211B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427690A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bogdahn Ulrich Prof | Deuterium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung als Zytostatikum oder Tumor-Therapeutikum |
| US6376531B1 (en) | 1998-11-13 | 2002-04-23 | Rupert Charles Bell | Method of treatment using deuterium compounds |
| DE10129832A1 (de) * | 2001-06-17 | 2003-07-10 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte N- und alpha-substituierte Diphenylalkoxyessigsäureaminoalkylester sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6872408B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-03-29 | Rupert C. Bell | Method of treating bipolar disorders using deuterium-substituted carbonate |
| DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CA2661302A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of opioid analgesics |
| DE102007031397A1 (de) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | D2O Bioscience Group Ltd. | Verwendung von Deuteriumoxid zur Behandlung von Virus-basierten Erkrankungen der Haut |
| AU2009270936B2 (en) * | 2008-07-15 | 2014-12-18 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
| AU2009282413B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-07-17 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| US8658236B2 (en) | 2009-08-21 | 2014-02-25 | Deuteria Beverages, Llc | Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia |
| WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| US20130338216A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-19 | Nektar Therapeutics | Deuterated and/or fluorinated taxane derivatives |
| WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US8778223B2 (en) | 2011-05-24 | 2014-07-15 | Lc Vision, Llc | Liquid crystals having cyclohexyl core structures and fluorinated tails |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| SE426011B (sv) * | 1976-01-30 | 1982-12-06 | Sixten Abrahamsson | Anvendning av en helt eller partiellt deutererad acyklisk, enbasisk karboxyylayra for att skydda ett material i form av levande vexter, utsede och tre mot skadliga svampar |
| US4475585A (en) * | 1981-06-11 | 1984-10-09 | Snyder General Corporation | Air conditioning and heat pump cabinets with removable coil guards |
| US4529600A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-16 | Sri International | Pentadeuterioretinoids |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
| US5075337A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-24 | G. D. Searle & Co. | Alpha-deuterated 2-alkylaminoacetamide derivatives having reduced toxicity for treatment of CNS disorders |
| GB9201275D0 (en) * | 1992-01-21 | 1992-03-11 | Norsk Hydro As | New compounds |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4343838A patent/DE4343838C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-06 US US08/666,269 patent/US5895660A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 DE DE59410275T patent/DE59410275D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 JP JP51712795A patent/JP4451494B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 WO PCT/EP1994/004047 patent/WO1995017188A1/de not_active Ceased
- 1994-12-06 HU HU9601684A patent/HUT75700A/hu unknown
- 1994-12-06 KR KR1019960703348A patent/KR100371810B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 FI FI962550A patent/FI962550A7/fi unknown
- 1994-12-06 PL PL94315127A patent/PL178036B1/pl unknown
- 1994-12-06 ES ES95902785T patent/ES2197187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 NZ NZ277036A patent/NZ277036A/en unknown
- 1994-12-06 DK DK95902785T patent/DK0737069T3/da active
- 1994-12-06 SK SK825-96A patent/SK82596A3/sk unknown
- 1994-12-06 CA CA002179778A patent/CA2179778C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 AT AT95902785T patent/ATE237331T1/de active
- 1994-12-06 CZ CZ961804A patent/CZ180496A3/cs unknown
- 1994-12-06 EP EP95902785A patent/EP0737069B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU11917/95A patent/AU706814B2/en not_active Ceased
- 1994-12-19 IL IL11205994A patent/IL112059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-20 MY MYPI94003422A patent/MY111718A/en unknown
- 1994-12-21 ZA ZA9410211A patent/ZA9410211B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO962655A patent/NO962655L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT75700A (en) | 1997-05-28 |
| WO1995017188A1 (de) | 1995-06-29 |
| HU9601684D0 (en) | 1996-08-28 |
| FI962550L (fi) | 1996-08-13 |
| SK82596A3 (en) | 1997-03-05 |
| NO962655D0 (no) | 1996-06-21 |
| DE4343838C2 (de) | 1998-07-09 |
| FI962550A7 (fi) | 1996-08-13 |
| DK0737069T3 (da) | 2003-07-28 |
| NZ277036A (en) | 1998-06-26 |
| FI962550A0 (fi) | 1996-06-19 |
| EP0737069B1 (de) | 2003-04-16 |
| DE59410275D1 (de) | 2003-05-22 |
| PL315127A1 (en) | 1996-10-14 |
| CA2179778C (en) | 2005-09-06 |
| KR100371810B1 (ko) | 2003-07-22 |
| ZA9410211B (en) | 1996-02-06 |
| MY111718A (en) | 2000-11-30 |
| IL112059A0 (en) | 1995-03-15 |
| IL112059A (en) | 1999-06-20 |
| EP0737069A1 (de) | 1996-10-16 |
| AU1191795A (en) | 1995-07-10 |
| NO962655L (no) | 1996-08-20 |
| CA2179778A1 (en) | 1995-06-29 |
| US5895660A (en) | 1999-04-20 |
| DE4343838A1 (de) | 1995-06-29 |
| ATE237331T1 (de) | 2003-05-15 |
| PL178036B1 (pl) | 2000-02-29 |
| JP4451494B2 (ja) | 2010-04-14 |
| ES2197187T3 (es) | 2004-01-01 |
| JPH09506874A (ja) | 1997-07-08 |
| AU706814B2 (en) | 1999-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL195004C (nl) | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. | |
| CZ180496A3 (en) | Pharmacological preparation for introduction active compounds into skin and process for preparing thereof | |
| US6264980B1 (en) | Transdermal resorption of active substances from supercooled masses of levulic acid | |
| KR100507266B1 (ko) | 퍼골라이드 함유 경피 흡수 치료 시스템 | |
| EP0173990B1 (en) | External pharmaceutical composition | |
| US20020131994A1 (en) | Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances | |
| US6344211B1 (en) | Transdermal absorption of active substances from subcooled melts | |
| KR20010042626A (ko) | 활성 성분의 흡수 강화를 위한 활성을 갖는 화합물을함유하는 약학적 조성물 | |
| EP0164998A2 (en) | Compositions and methods of enhancing transdermal and transmembrane penetration of topical and systemic agents | |
| DE69814147T2 (de) | Stereospezifische verabreichung von einem medikament durch elektrotransport | |
| WO1996025154A1 (en) | Transdermal formulation | |
| US20060039960A1 (en) | Plaster containing fentanyl | |
| CN112915071A (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
| EP0319965A1 (en) | Pharmaceutical preparation for tinea pedis | |
| AU736480B2 (en) | Biologically active composition | |
| EP4552636A1 (en) | Patch comprising colchicine and preparation method therefor and use thereof | |
| JPS61260027A (ja) | 経皮吸収性を高めた皮膚外用剤 | |
| KR20050019084A (ko) | 펜타닐을 함유하는 패치 | |
| JPH0624986A (ja) | エペリゾンまたはその塩を含む経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤 | |
| JPH0676320B2 (ja) | クロニジン経皮投与マトリツクス | |
| EP2438912A2 (de) | Pflaster, enthaltend Fentanylum | |
| JPH06116145A (ja) | 塩酸クロニジンの経皮吸収型製剤 | |
| UA63137A (en) | FORIDON-GEL û REMEDY FOR TREATING AND PREVENTING CARDIOVASCULAR DISEASES | |
| JPH06279283A (ja) | インドメタシン経皮吸収製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |