ES2197253T3

ES2197253T3 - Produccion de una sal cristalina de amoxicilina.

Info

Publication number: ES2197253T3
Application number: ES96937268T
Authority: ES
Inventors: Joan Cabre; Jose Diago; Asuncion Esteve; Johannes Ludescher
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 1995-10-26
Filing date: 1996-10-28
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2016-10-28
Also published as: WO1997015579A1; PT871632E; ATE237621T1; EP0871632B1; DE69627533D1; JP4104166B2; DK0871632T3; JPH11515011A; US6103897A; TW347383B; DE69627533T2; AU7494496A; EP0871632A1

Abstract

UN PROCESO PARA LA PRODUCCION DE UNA SAL CRISTALINA, P.EJ DE SODIO, DE AMOXICILINA, EN ETANOL COMO SOLVENTE, EL USO DE ETANOL COMO SOLVENTE EN LA CRISTALIZACION DE UNA SAL, P.EJ: DE SODIO, DE AMOXICILINA Y UNA SAL CRISTALINA DE AMOXICILINA QUE CONTIENE ETANOL.

Description

Producción de una sal cristalina de amoxicilina.

Esta invención se refiere a un proceso para la producción de una sal, por ejemplo la sal de sodio, del antibiótico de penicilina amoxicilina. La amoxicilina sódica es una penicilina bien conocida usada ampliamente para preparaciones parenterales.

Cuando la amoxicilina sódica se obtiene por secado por pulverización o liofilización de una solución acuosa, el contenido de productos de degradación puede ser extremadamente alto y, por lo tanto, el análisis del producto puede ser bajo. Normalmente, la amoxicilina sódica disponible en el mercado obtenida por secado por pulverización puede ser muy inestable y puede tener un alto contenido de subproductos.

La amoxicilina sódica cristalina es una forma preferida de amoxicilina sódica. En el documento EP-B-0 131 147, por ejemplo, se describe un proceso para su producción en una mezcla de disolventes a través de un solvato de amoxicilina sódica y retirando el disolvente de solvatación de la misma. La mezcla de disolventes requerida hace que sea necesario usar una gran cantidad de disolventes y un sistema de recuperación complicado y caro que requiere generalmente la incineración de varios kilogramos de disolventes por kilogramo de amoxicilina sódica. Por ejemplo, de acuerdo con el ejemplo 22 del documento EP-B-0 131 147, en el que se describen los mayores rendimientos, por kilogramo de amoxicilina sódica tienen que usarse aproximadamente 80 l de una mezcla de disolventes (metanol, acetato de metilo y cloruro de metileno). La recuperación eficaz del disolvente es difícil, ya que el metanol forma azeótropos con el cloruro de metileno y el acetato de metilo.

Probablemente, por esta razón prácticamente toda la amoxicilina sódica disponible en el mercado se ha obtenido por secado por pulverización a pesar de los problemas de calidad mencionados previamente.

El documento EP-B-0 596 262 describe un proceso adicional de producción de amoxicilina sódica. Sin embargo, la mezcla de disolventes usada es incluso más compleja que de acuerdo con el documento EP-B-0 131 147 ya que, aparte del metanol y el acetato de metilo, también se usa un alcohol adicional con 2 a 5 átomos de carbono.

El documento EP-A-220 925 se refiere a un proceso para la preparación de amoxicilina sódica por medio de (i) la suspensión de trihidrato de amoxicilina en una mezcla de disolventes que consta de un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno o un disolvente aprótico tal como acetonitrilo y un alcohol inferior tal como alcanol (con 1 a 4 átomos de carbono), (ii) la disolución de la amoxicilina por la adición de una amina orgánica de bajo peso molecular, por ejemplo, dietilamina, (iii) la adición a la solución de la sal de sodio del ácido dietiloxalacético o la sal de sodio del ácido 2- etilhexanoico y la adición de un disolvente aprótico adicional, por ejemplo acetato de etilo, para precipitar la sal de sodio de amoxicilina, y (iv) finalmente el aislamiento de la sal de sodio de amoxicilina por filtración.

El documento FR-A-2287223 sugiere disolver la sal de sodio de amoxicilina en una mezcla de agua con un compuesto alcanoico, preferiblemente etanol, donde el porcentaje de agua está comprendido entre un 35 y un 85%, para mejorar la estabilidad de las soluciones de amoxicilina cuando se almacenan a temperatura ambiente para la preparación de inyecciones parenterales.

El documento EP-A-0176716 se refiere a la cristalización de la sal de sodio del ácido D-6-{\alpha-[2-oxo-3-furfurilinden-amino-imidazolidin-1-il) carbonilamino]-tienil-2-acetamido}-penicilánico en disolventes que constan de mezclas de etanol con agua en proporciones de 5:1 a 15:1. Los intentos previos de cristalizar la sal de sodio de dicho compuesto han fallado.

En Chem. Abstr. 104 (16), abstr. no. 135958 (1986) se investigó la cinética de descomposición de amoxicilina en presencia de diferentes compuestos que contenían grupos hidroxilo, por ejemplo etanol. La velocidad de descomposición de la amoxicilina se catalizó por todos los compuestos investigados, aumentando con el número de grupos hidroxilo por molécula.

El documento FR-A-2233051 se refiere a la sal de sodio cristalina del ácido 6-(1-aminociclohexanocarboxamido)-penicilánico que se produce por medio de la disolución de una sal de alquil-amina del ácido 6-(1-aminociclohexanocarboxamido)-penicilánico y la adición de una sal de sodio de un ácido alcanoico, por ejemplo 2-etilhexanoato sódico, en un sistema disolvente no acuoso que consta de un alcohol alquílico (con 2 a 3 átomos de carbono) y un hidrocarburo (con 5 a 8 átomos de carbono), por ejemplo etanol/hexano, y el aislamiento de la sal de sodio precipitada del ácido 6-(1-aminociclohexan-carboxamido)-penicilánico.

Sorprendentemente, hemos descubierto un nuevo proceso para la producción de una sal, por ejemplo, de sodio, de amoxicilina que supera las deficiencias de los procesos de la técnica anterior, es decir, un proceso sencillo aplicable industrialmente, que usa sólo bajos volúmenes de un sistema disolvente sencillo, incluso esencialmente un solo disolvente, donde la sal, por ejemplo, de sodio de amoxicilina cristaliza proporcionando rendimientos y calidades del producto sorprendentemente excelentes.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina en etanol como disolvente, por ejemplo, cristalizando dicha sal en una solución esencialmente etanólica. La sal cristalina puede producirse, por ejemplo, como se describe con referencia a la etapa (ii) presentada más adelante.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina que se caracteriza por la etapas de

: (i) disolver amoxicilina en etanol, y

: (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un compuesto de salificación.

La etapa (i) puede realizarse como se indica a continuación:

La amoxicilina, por ejemplo, el trihidrato o la amoxicilina parcialmente anhidra, preferiblemente el trihidrato, puede disolverse, por ejemplo, en etanol, por ejemplo, en presencia de un agente de solubilización, por ejemplo una base, incluyendo una amina adecuada. Como se usa en este documento, el término amina incluye una mezcla de aminas. La amoxicilina puede hacerse reaccionar con la base para proporcionar una sal de amoxicilina; por ejemplo, en el caso de una amina, para proporciona una sal de amina, o en el caso de una mezcla de aminas, para proporcionar una mezcla de sales de amina de amoxicilina. Puede estar presente un disolvente adicional, por ejemplo, acetato de metilo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina que se caracteriza por las etapas de

: (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y

Una sal de amina de amoxicilina puede producirse poniendo en contacto la amoxicilina con una amina o una mezcla de aminas. Las aminas preferidas incluyen trialquil o dialquil con 1 a 4 átomos de carbono-aminas. Preferiblemente, los grupos alquilo en cada una de las di- o trialquilaminas son idénticos. Son especialmente preferidas la trietilamina, dietilamina y diisopropilamina. Se prefiere una mezcla de aminas. Preferiblemente, la mezcla de aminas contiene dos aminas diferentes en, por ejemplo, una relación de aproximadamente 1,5:1 a 5:1, por ejemplo de aproximadamente 2:1 a 3:1. Es especialmente preferido usar una mezcla de trialquilaminas y dialquilaminas, por ejemplo de trietilamina y diisopropilamina, por ejemplo, en una relación como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, los grupos alquilo de la trialquilamina son diferentes de los grupos alquilo de la dialquilamina.

La amina puede usarse en una cantidad apropiada con respecto a la amoxicilina, por ejemplo en una cantidad como la que se puede usar habitualmente. Pueden usarse al menos cantidades equivalentes, por ejemplo un exceso de la amina, por ejemplo, por mol de trihidrato de amoxicilina pueden ser apropiados de aproximadamente 1,0 a 2,5, por ejemplo de 1,1 a 2,5 moles de la amina.

En aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina que se caracteriza por la etapas de

: (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y

: (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un compuesto de salificación,

donde en la etapa (i), la amoxicilina se hace reaccionar con una mezcla de aminas.

La etapa (ii) comprende la precipitación de la sal, por ejemplo, de sodio, de amoxicilina en la mezcla de reacción. La etapa (ii) puede realizarse en presencia de un compuesto de salificación, por ejemplo, mediante el tratamiento de amoxicilina disuelta, por ejemplo una sal de amina de amoxicilina, con un compuesto de salificación.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina, donde una sal de amoxicilina se cristaliza en una mezcla de una sal de amina de amoxicilina con un compuesto de salificación en solución etanólica, por ejemplo, una sal de amina de amoxicilina puede tratarse con un compuesto de salificación y el producto puede cristalizarse en una solución etanólica esencialmente pura.

Como se usa en este documento y si no se indica otra cosa, la expresión ``sal de amoxicilina'' incluye una sal de amoxicilina con diferentes cationes, por ejemplo cationes alcalinos o alcalinotérreos tales como sodio, potasio o magnesio, preferiblemente sodio.

Tales sales pueden obtenerse usando el compuesto de salificación apropiado.

El compuesto de salificación puede hacerse reaccionar con la sal de amina de la etapa (i), por ejemplo, en solución, por ejemplo en solución etanólica.

Un compuesto de salificación es un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono), tal como metóxido, etóxido o carboxilato (con 1 a 8 átomos de carbono), tal como hexanoato de 2-etilo.

Un compuesto de salificación es preferiblemente una sal de sodio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina en etanol, en el que se produce la sal de sodio de amoxicilina.

Una solución etanólica de la etapa (ii) puede contener, además de amoxicilina, etanol y el compuesto de salificación, por ejemplo, cantidades de la amina procedente de la sal de amina de amoxicilina en la etapa (i) y agua, procedente por ejemplo del trihidrato de amoxicilina usado para la formación de la sal de amina de amoxicilina en la etapa (i) y/o de la adición de una sal inorgánica acuosa; o, si se usa, lo cual es menos preferido, otro disolvente, tal como por ejemplo acetato de metilo.

La sal de amoxicilina puede cristalizar tras el contacto de la amoxicilina, disuelta, por ejemplo, en forma de una sal de amina de la misma, con el agente de salificación. La amoxicilina disuelta puede ponerse en contacto con el agente de salificación, por ejemplo, con agitación, por ejemplo en presencia de cristales seminales. Los cristales seminales son preferiblemente los que se pueden obtener de acuerdo con el proceso de la presente invención, por ejemplo de acuerdo con los ejemplos. La temperatura de contacto de la amoxicilina disuelta y el agente de salificación no es crítica y puede ser, por ejemplo, de menos de 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo de 5ºC y aproximadamente 25ºC, tal como de 10ºC a 14ºC. La suspensión cristalina puede agitarse y enfriarse para conseguir la cristalización completa.

La mezcla de reacción que contiene una sal cristalina, por ejemplo, de sodio, de amoxicilina puede tratarse de una forma habitual, por ejemplo, retirando por filtración los cristales y secando.

La cantidad de etanol usada para la producción de una sal cristalina de amoxicilina a partir de, por ejemplo, trihidrato de amoxicilina, no es crítica con respecto a la cristalización de la sal de amoxicilina, pero para obtener altos rendimientos no debe usarse etanol en cantidades demasiado grandes. Por ejemplo, pueden usarse cantidades de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 25 ml y mayores, preferiblemente de aproximadamente 8 ml a 20 ml, por ejemplo de aproximadamente 8 ml a 15 ml, tal como de aproximadamente 10 ml a 12 ml de etanol por gramo de trihidrato de amoxicilina.

La sal de amoxicilina puede mezclarse durante alguna etapa de reacción o después del aislamiento con sales inorgánicas, por ejemplo sales de sodio, por ejemplo carbonatos, tales como carbonato sódico, o alcoholatos, tales como etóxido, para conseguir propiedades de solubilidad especiales. La sal inorgánica puede añadirse, por ejemplo, durante la etapa de cristalización (ii). La sal puede añadirse, por ejemplo, en solución acuosa o etanólica y puede cristalizar en mezcla con la sal de amoxicilina.

Una realización preferida de la invención proporciona un proceso para la producción de amoxicilina sódica, que comprende la etapas de

: i) disolver trihidrato de amoxicilina en etanol en presencia de una amina, y

: ii) hacer reaccionar adicionalmente la solución resultante con una sal de sodio de un compuesto orgánico en etanol.

Las etapas (i) y (ii) pueden realizarse en un solo disolvente, por ejemplo, en etanol. Por gramo de trihidrato de amoxicilina, en las etapas (i) y (ii) pueden usarse de aproximadamente 8 ml a 15 ml, por ejemplo de 10 ml a 12 ml de etanol. La disolución de amoxicilina puede realizarse formando una sal de amina de amoxicilina, por ejemplo poniendo en contacto una amina, por ejemplo trietilamina o diisopropilamina, preferiblemente una mezcla de aminas, tal como una mezcla de una trialquilamina y una dialquilamina, por ejemplo una mezcla de trietilamina y diisopropilamina, por ejemplo en una relación de aproximadamente 2:1 a 3:1, con trihidrato de amoxicilina, preferiblemente en solución etanólica, por ejemplo a temperaturas por debajo de 0ºC y 15ºC, tales como de 0ºC a 5ºC. La mezcla puede agitarse a temperaturas de aproximadamente 8ºC a la temperatura ambiente, por ejemplo de aproximadamente 0ºC a 20ºC, tal como de 10ºC a 15ºC, para obtener una disolución completa. A la solución de amoxicilina se le puede añadir un compuesto de salificación, preferiblemente un carboxilato sódico, por ejemplo con 1 a 8 átomos de carbono, tal como hexanoato de 2-etilo, preferiblemente en solución etanólica, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 25ºC, tal como de 10ºC a 14ºC. Pueden estar presentes cristales seminales de amoxicilina sódica cristalina. La amoxicilina sódica cristalina puede cristalizar tras el contacto del agente de salificación con la amoxicilina disuelta, por ejemplo tras el contacto con una sal de amina disuelta de amoxicilina. La mezcla puede agitarse durante algún tiempo, por ejemplo a las temperaturas de adición y enfriarse, por ejemplo a aproximadamente menos de 0ºC a aproximadamente 10ºC, por ejemplo de aproximadamente 0ºC a 5ºC para obtener una cristalización completa. La sal sódica cristalina de amoxicilina puede aislarse, por ejemplo por filtración, y secarse. El producto aislado es fácil de secar - se obtienen buenos resultados incluso a temperatura ambiente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de etanol como disolvente en la cristalización de una sal, por ejemplo, la sal de sodio, de amoxicilina.

El uso de etanol tiene ventajas sorprendentes e importantes:

-: Disuelve sales orgánicas de amoxicilina. Por lo tanto, no se requieren disolventes adicionales.

-: No disuelve cantidades destacables de amoxicilina sódica. Por lo tanto, no se requieren disolventes adicionales.

-: No quedan retenidas cantidades significativas de etanol en el producto final como disolvente residual.

-: El etanol es un disolvente con baja toxicidad.

-: La recuperación de etanol después del proceso es fácil y convencional.

-: La mayor estabilidad de las soluciones etanólicas de amoxicilina en comparación con la metanólicas.

Como consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para producir una sal, por ejemplo, la sal de sodio de amoxicilina, que tiene varias ventajas significativas y económicas. Si se desea, puede aislarse un producto final de excelente calidad a partir de una mezcla de reacción que contiene esencialmente etanol como disolvente orgánico, en condiciones muy concentradas y con altos rendimientos y, por consiguiente, con alta productividad. No se necesita ningún componente adicional distinto del compuesto de salificación cuando en la etapa (i) está presente el compuesto de solubilización y etanol, es decir, no se necesita metanol o un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, cloruro de metileno.

Pueden conseguirse altos rendimientos de aislamiento de amoxicilina sódica cristalina que tiene, por ejemplo, las siguientes características principales:

-: Análisis, por ejemplo, por HPLC en una base anhidra: mayor que el 96% (por ejemplo, de aproximadamente un 96,5 a aproximadamente un 100%, por ejemplo un 99,5%).

-: Productos de degradación (por ejemplo, el dímero de amoxicilina o p-hidroxi-fenilglicil amoxicilina): menor que el 2,5%, por ejemplo menor que el 1,5% (por ejemplo, menor que aproximadamente un 0,7%-1,2%).

-: Disolventes residuales (etanol): menos del 0,5%, (por ejemplo, de menos del 0,32% a menos del 0,5%).

-: Residuo del compuesto de salificación (residuo de carboxilato sódico): menos del 0,21%, por ejemplo del 0,2% al 0,39%, por ejemplo, 0,38%.

-: Agua (por ejemplo, procedente de trihidrato de amoxicilina o de la adición de una sal inorgánica acuosa): menos del 0,8%, por ejemplo menos del 0,52%.

Una sal cristalina de amoxicilina, por ejemplo de sodio, que contiene etanol, por ejemplo menos del 0,32%, tal como del 0,31% a menos del 5%, tal como menos del 4%, 3%, 2%, 1% o 0,5%, por ejemplo un 0,49% de etanol es nueva y también forma parte de la invención.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una sal cristalina de amoxicilina, por ejemplo, de sodio, que contiene etanol, por ejemplo, menos de un 5%, tal como menos de un 0,8%.

Además, el proceso de la invención permite trabajar con bajos volúmenes de etanol. Se han usado cantidades en el intervalo de 7 a 20 l de etanol por kilogramo de amoxicilina sódica, obteniéndose buenos resultados.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención. Todas las temperaturas están en grados centígrados y están sin corregir.

En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 AMOT: \+ Trihidrato de amoxicilina\cr  2  -  EHNa: \+
2  -  Etilhexanoato sódico\cr  TEA: \+ Trietilamina\cr 
DIPA: \+ Diisopropilamina\cr  SOR: \+ Rotación óptica específica\cr 
DP: \+ Productos de
degradación\cr}

Los resultados del análisis (HPLC con respecto a la sal) y la SOR se proporcionan en una base anhidra. Cuando no se proporciona los datos de DP, es que son menores que aproximadamente un 2,5%. La HPLC para la amoxicilina es como se describe en la farmacopea de Estados Unidos. Los contenidos de DP, EtOH, residuos del compuesto de salificación se determinan por HPLC. El contenido de agua se determina por el método K.F. Bajo vacío es de aproximadamente 0,5 a 0,8 mm.

Preparación de amoxicilina sódica cristalina Ejemplo 1

: i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15º para conseguir la disolución completa. Se añaden 60 ml de etanol y la solución se filtra y se lava con 40 ml de etanol (preparación A).

: ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa sódico en 45 ml de etanol (preparación B). La preparación B se filtra en un recipiente y se añade a la preparación A en aproximadamente 15 minutos, manteniendo la temperatura 10-12º. El recipiente de la preparación B se lava con 25 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo). Se continúa agitando a 10-12º durante 60 minutos y la mezcla de reacción se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se retira por filtración, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío.

: Rendimiento: 15,55 g (82,0%). Análisis (HPLC): 98,9%. SOR: 287,8º. Contenido de agua: 0,51%. Contenido de DP: 0,65%. Contenido de etanol: 0,31%. Contenido de ácido 2-etil-hexanoico: 0,29%.

Ejemplo 2

: i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol, manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15º para conseguir la disolución completa. Se añaden 50 ml de etanol (preparación A).

: ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa en 95 ml de etanol. La solución se filtra y el filtro se lava con 15 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo) (preparación B).

: La preparación A se filtra y se añade a la preparación B en aproximadamente 15 minutos, manteniendo la temperatura a 10-12º. El recipiente de la preparación A se lava con 10 ml de etanol. Se continúa agitando a 10-12º durante aproximadamente 60 minutos. La mezcla de reacción se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se retira por filtración, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío. Rendimiento: 15,74 g (83,0%). Análisis (HPLC): 99,5%. SOR 284,5º. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,38%. Contenido de agua: 0,5%.

Ejemplo 3

: i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 13,6 ml de TEA en 20 ml de etanol, manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con 10 ml de etanol. La mezcla resultante se agita durante algunos minutos a 10-15ºC para conseguir la disolución completa. Se añaden 97 ml de etanol. La solución se filtra y se lava con 10 ml de etanol (preparación A).

: ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa en 35 ml de etanol (preparación B). La preparación B se filtra y al mismo tiempo se añade a la preparación A en aproximadamente 5 minutos, manteniendo la temperatura a 10-12º. El filtro se lava con 15 ml de etanol. Se añaden 0,4 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo). Se continúa agitando durante 30 minutos a 10-12º. Se obtiene una suspensión blanca. Se añaden 8,0 g de una solución filtrada de etóxido sódico cristalino al 21% (p/p) en etanol dentro de un período de 5 minutos. La mezcla se agita durante 30 minutos manteniendo la temperatura a 10-12º. La mezcla se agita durante 2 horas a 0/5ºC y se trata de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 1.

: Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 16,29 g (86,0%). Análisis (HPLC): 96,9. SOR: 284,5º. Contenido de etanol: 0,47%. Contenido de ácido 2- etilhexanoico: 0,33%.

Ejemplo 4

Se repite el ejemplo 2 con los siguientes cambios:

: a) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,56 g (82,0%). Análisis (HPLC): 99,4%. SOR: 285,4º. Contenido de DP: 1,2%.

: b) Se usan 9,98 ml de TEA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,25 g (80,4%). Análisis (HPLC): 99,0%. SOR: 283,6º. Contenido de DP: 1,2%. Contenido de etanol: 0,49%.

: c) Se usan 10,37 g de pivalato sódico en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 14,45 g (76,0%). SOR = 282,8º. Contenido de ácido piválico: 0,2%.

: d) Se usan 19,79 g de 2-EHNa en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,89 g (83,8%). Análisis (HPLC): 98,8%. SOR = 286,5º. Contenido de DP: 1,1%. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,36%. Contenido de etanol: 0,44%.

Ejemplo 5

Se repite el ejemplo 3 con los siguientes cambios:

: a) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 16,01 g (84,5%). Análisis (HPLC): 96,5%. SOR: 279,6º. Contenido de ácido 2-etilhexanoico: 0,33%. Contenido de etanol: 0,52%.

: b) Se usan 7,37 ml de DIPA en lugar de 13,6 ml de TEA en la etapa i) y se usan 10,37 g de pivalato sódico en lugar de 13,86 g de 2-EHNa en la etapa ii). Rendimiento de amoxicilina sódica cristalina: 15,21 g (80,1%). Análisis (HPLC): 96,5%. SOR: 283,6º. Contenido de ácido piválico: 0,21%.

Ejemplo 6

i) Se añaden 20 g de AMOT a una solución de 8,51 ml de TEA y 3,52 ml de DIPA en 45 ml de etanol, manteniendo la temperatura a 0-5º. El sistema se lava con una mezcla de 10 ml de etanol y 1,2 ml de TEA. La mezcla resultante se agita durante aproximadamente 15 minutos a 0-5º para conseguir la disolución completa y se filtra. El filtrado se lava con una mezcla de 10 ml de etanol y 4,0 ml de TEA

\hbox{(preparación A)}

.

: ii) Se disuelven 13,86 g de 2-EHNa sódico en 25 ml de etanol y el sistema se lava con 10 ml de etanol y se filtra. El filtro se lava con 10 ml de etanol (preparación B).

: iii) A una suspensión de 0,8 g de amoxicilina sódica cristalina (inóculo) en 90 ml de etanol se le añaden simultáneamente la preparación A y la preparación B dentro de un periodo de aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura a aproximadamente 12 a 14º con agitación. La agitación se continúa a una temperatura de 12 a 14º durante aproximadamente 30 minutos. Se añaden 1,35 g de una solución acuosa de carbonato sódico al 22% y la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 a 14º y durante aproximadamente 90 minutos a aproximadamente 5º y se enfría a 0-5º durante 90 minutos. Se obtiene amoxicilina sódica cristalina, se filtra, se lava con 40 ml de etanol y se seca a bajo vacío.

: Rendimiento: 16,3 g (84,0%). Análisis (HPLC): 97,1%. SOR: 281,7º. Contenido de agua: 0,76%. Contenido de DP: 0,8%.

Claims

1. Un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina, que se caracteriza por las etapas de

: (i) disolver amoxicilina en etanol, y

: (ii) cristalizar la sal de amoxicilina en presencia de un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono) o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono).

2. Un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina, que se caracteriza por las etapas de

: (i) producir una sal de amina de amoxicilina en etanol, y

: (ii) cristalizar el producto en presencia de un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono) o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono).

3. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde en la etapa (i) la amoxicilina se hace reaccionar con una mezcla de aminas.

4. Un proceso para la producción de una sal cristalina de amoxicilina de acuerdo con la reivindicación 1, donde una sal de amoxicilina se cristaliza en una mezcla de una sal de amina de amoxicilina con un alcoholato (con 1 a 8 átomos de carbono) y/o un carboxilato (de 1 a 8 átomos de carbono) en solución etanólica.

5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se produce la sal de sodio de amoxicilina.

6. Un proceso para la producción de amoxicilina sódica de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la etapa (i) se disuelve trihidrato de amoxicilina en etanol en presencia de una amina, y

en la etapa (ii), la solución resultante se hace reaccionar adicionalmente con una sal de sodio de un alcohol (con 1 a 8 átomos de carbono) o un ácido carboxílico (con 1 a 8 átomos de carbono) en etanol.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en la etapa (i) se usa una mezcla de aminas.