ES2197519T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de tiazolidindiona. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar 5-{4-[2-(N-metil-N- (2-piridil)-amino)etoxi]bencil}-2, 4-tiazolidindiona, o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)- amino)etoxi]benciliden}-2, 4-tiazolidindiona o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, caracterizado porque la reacción de reducción se realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1, 379 x 105 Pa; y a continuación, si se requiere, formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de tiazolidindiona.

Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento y en particular a un procedimiento para preparar ciertos derivados de tiazolidindiona sustituida.

La solicitud de patente europea, número de publicación 0306228 describe ciertos derivados de tiazolidindiona de fórmula (A):

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o una de sus formas tautómeras o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

A^{a} representa un grupo heterociclilo aromático sustituido o no sustituido;

R^{a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo, en el que el resto arilo puede estar sustituido o no sustituido, o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

R^{b} y R^{c} representan cada uno hidrógeno o R^{b} y R^{c} representan juntos un enlace;

A^{b} representa un anillo de benceno que tiene un total de hasta cinco sustituyentes; y n' representa un número entero en el intervalo de 2 a 6.

El documento EP-0306228 describe también un procedimiento para reducir los compuestos de fórmula (A) en la que R^{b} y R^{c} representan juntos un enlace (las ``benciliden-tiazolidin-2,4-dionas'') dando los correspondientes compuestos de fórmula (A) en la que R^{b} y R^{c} representan cada uno hidrógeno (las ``benciltiazolidin-2,4-dionas''). Los métodos de reducción particulares descritos en el documento EP-0306228 son métodos con metal en disolución y métodos de hidrogenación catalítica.

Se ha descubierto ahora que cuando la hidrogenación catalítica de las benciliden-tiazolidin-2,4-dionas se realiza usando una presión de hidrógeno elevada, la reacción puede efectuarse con una sorprendente reducción de la carga catalítica y del tiempo de reacción y, más sorprendentemente, produce una reducción significativa de la formación de subproducto.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona o una de sus formas tautómeras o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden}-2,4- tiazolidindiona, caracterizado por que la reacción de reducción se realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1,379 x 10^{5} Pa, y a continuación, si se requiere, formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I).

Adecuadamente la reacción se lleva a cabo a una presión en el intervalo de 3,4475 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, tal como 4,137 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 5,17125 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 13,79 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa, o 13,79 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa, adecuadamente 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa.

Ejemplos de presiones de reacción incluyen 4,8265 x 10^{5}, 5,17125 x 10^{5}, 5,516 x 10^{5}, 34,475 x 10^{5}, y 68,95 x 10^{5} Pa.

Un catalizador de hidrogenación adecuado es un catalizador de metal noble, adecuadamente un catalizador de paladio.

Los catalizadores favorables son catalizadores de metales nobles sobre soportes, tal como catalizador de paladio sobre carbón, que comprende típicamente 5% a 10% de paladio.

Un catalizador preferido es un catalizador de paladio al 10% sobre carbón.

Las cargas de catalizador (expresadas en % en p/p de catalizador a sustrato) en la reacción están típicamente en el intervalo de 5 a 100%, generalmente de 10 a 50% y preferiblemente de 25 a 50%.

La reacción se puede realizar usando cualquier disolvente adecuado, tal como ácido acético o un alcanol, tal como metanol o etanol, mezclado preferiblemente con un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico; o tetrahidrofurano, mezclado preferiblemente con un ácido mineral acuoso, tal como ácido clorhídrico. Preferiblemente, el disolvente es ácido acético o ácido acético acuoso, por ejemplo una mezcla de ácido acético:agua 1:2.

La reacción se realiza a una temperatura que proporcione una velocidad adecuada de formación del producto requerido, adecuadamente a una temperatura elevada, preferiblemente por encima de 70ºC, por ejemplo en el intervalo de 80ºC a 115ºC.

La 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona se aísla de la reacción y se purifica subsiguientemente por uso de métodos convencionales de aislamiento y purificación, tales como cromatografía y cristalización/recristalización.

La 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benciliden}-2,4-tiazolidindiona cristalina se aísla de la presente reacción y como tal forma un aspecto adicional de la presente invención. Un disolvente de cristalización/recristalización adecuado es etanol desnaturalizado, la cristalización se efectúa favorablemente en un disolvente de reflujo, que se deja enfriar para proporcionar el compuesto requerido.

Las sales adecuadas son sales farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de metal, tales como por ejemplo sales de aluminio, de metal alcalino, tal como sodio o potasio, sales de metal alcalino-térreo, tal como calcio o magnesio, y sales de amonio o amonio sustituido, por ejemplo las formadas con alquilaminas inferiores, tal como trietilamina, hidroxi-alquilaminas, tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas, tales como biciclohexilamina, o con procaína, dibencilpiperidina, N-bencil-b-fenetilamina, deshidroabietilamina, N,N'- bisdeshidroabietilamina, glucamina, N-metil-glucamina o bases del tipo piridina, tal como piridina, colidina o quinoleína.

Además deben mencionarse las sales farmacéuticamente aceptables proporcionadas por ácidos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos minerales, incluyendo las sales proporcionadas por ácidos minerales, tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, tartárico y maleico, especialmente ácido tartárico y maleico. Una sal preferida es una sal maleato.

Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.

La 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benciliden}-2,4-tiazolidindiona) se prepara de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo por el uso del método apropiado descrito en el documento EP 0306228. El contenido del documento EP 0306228 se incorpora aquí como referencia.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención aunque sin limitarla de ningún modo.

Ejemplo Reducción de (Z)-5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benciliden}-2,4- tiazolidindiona a 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil}-2,4- tiazolidindiona

A una solución de (Z)-5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benciliden}- 2,4-tiazolidindiona(123 kg) en ácido acético glacial (1232 litros) se añadió paladio al 10% sobre carbón (Johnson-Matthey tipo 87l, 123 kg, el catalizador contenía \sim 50% en p/p de agua y por consiguiente la carga del catalizador era 50% en p/p). La mezcla resultante se hidrogenó a una presión de hidrógeno de 4,8265 x 10^{5} a 5,516 x 10^{5} Pa a alrededor de 95ºC. Después que se consumió el material de partida (15-20 horas), la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 65ºC y el catalizador se separó por filtración. La solución resultante se concentró a presión reducida hasta un volumen bajo y el residuo se disolvió en etanol desnaturalizado (500 l) a 60ºC. La solución se calentó a reflujo y a continuación se enfrió a la temperatura ambiente para efectuar la cristalización. El producto, 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil}- 2,4-tiazolidindiona, se aisló por filtración y se secó a vacío a 45ºC. Los rendimientos típicos fueron 70-80%.

Efecto del cambio de la presión de reacción

La reacción anterior se puede realizar en un intervalo de presión que dé cómo resultado una reducción significativa del tiempo de reacción y de la carga del catalizador, como se muestra a continuación.

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|l|c|}\hline
 Número de la  \+ Condiciones  \+ Tiempo de reacción \\  reacción 
\+  \+ (horas) \\\hline  1  \+ 5,17125 x 10 ^{5}  Pa, catalizador al
100%  \+ 15  -  20 \\\hline  2  \+ 68,95 x 10 ^{5}  Pa,
catalizador al 100%  \+  <2 \\\hline  3  \+ 68,95 x 10 ^{5}  Pa,
catalizador al 50%  \+ 7 \\\hline  4  \+ 34,475 x 10 ^{5}  Pa,
catalizador al 100%  \+ 4 \\\hline  5  \+ 34,475 x 10 ^{5}  Pa,
catalizador al 50%  \+ aprox. 12
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Claims (9)

1. Un procedimiento para preparar 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)- amino)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona, o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, comprendiendo dicho procedimiento reducir catalíticamente 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benciliden}-2,4-tiazolidindiona o una de sus formas tautómeras o una de sus sales, o uno de sus solvatos, caracterizado porque la reacción de reducción se realiza usando una presión de hidrógeno superior a 1,379 x 10^{5} Pa; y a continuación, si se requiere, formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o un solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se realiza usando una presión de hidrógeno en el intervalo de3,4475 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 4,137 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 5,17125 x 10^{5} a 103,425 x 10^{5} Pa, 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa, o 13,79 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la presión de hidrógeno de la reacción está en el intervalo de 4,8265 x 10^{5} a 68,95 x 10^{5} Pa.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la presión de hidrógeno de la reacción es 4,8265 x 10^{5}, 5,17125 x 10^{5}, 5,516 x 10^{5}, 34,475 x 10^{5}, y 68,95 x 10^{5} Pa.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador de hidrogenación es un catalizador de paladio al 10% sobre carbón.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la carga del catalizador es 5 a 100% (% en p/p de catalizador a sustrato).

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente de reacción es ácido acético, ácido acético acuoso, un alcanol, un alcanol mezclado con un ácido mineral acuoso, tetrahidrofurano o tetrahidrofurano mezclado con un ácido mineral acuoso.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente de reacción es ácido acético.

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la temperatura de reacción está en el intervalo de 80ºC a 115ºC.