RS49793B - Postupak za dobijanje derivata tiazolidindiona - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje 5-{ 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino )etoksi]benzil }-2,4- tiazolidindiona ili njegovog tautomernog oblika ili njegove soli ili solvata, koji obuhvata katalitičku redukciju 5- {4-[2-(N-metil-N-(2-pirid il)amino )etoksi]benziliden} -2,4-tiazolidinona ili njegovog tautormernog oblika ili njegove soli ili solvata, naznačen time, što se reakcija redukcije izvodi pod pritiskom vodonika iznad 1.3 79x105 Pa (20psi); i dalje po potrebi formiranje farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivog solvata.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak i to na postupak za dobijanje izvesnih supstituisanih derivata tiazolidindiona.

Evropska patentna prijava, Publikacija broj 0306228 opisuje izvesne derivate tiazolidindiona formule (A):

ili njihove tautomerne oblike ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihove farmaceutski prihvatljive solvate, gde: A<a>predstavlja supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu heterocikličnu grupu;

R<a>predstavlja atom vodonika, alkil grupu, acil grupu, aralkil grupu, gde aril deo može da bude supstituisan ili nesupstituisan, ili supstituisana ili nesupstituisana aril grupa;

R<b>i R<c>svaki predstavlja vodonik ili R<b>i R<c>zajedno predstavljaju vezu;

A<b>predstavlja benzenov prsten koji ima ukupno do pet supstituenata; i

n' predstavlja ceo broj u opsegu od 2 do 6.

EP 0306228 takođe opisuje postupak za redukciju jedinjenja formule (A) gde R<b>i

R<c>zajedno predstavljaju vezu ('benziliden tiazolidin-2,4-dioni') do odgovarajućih jedinjenja formule (A), gde R<b>i R<c>svaki predstavlja vodonik ('benziltiazolidin-2,4-dioni'). Određeni redukcioni postupci koji su opisani u EP 0306228 su postupci rastvaranja metala

i katalitičke hidrogenizacije.

Sada je otkriveno da kada se katalitička hidrogenizacija benziliden tiazolidin-2,4-diona izvodi pod povišenim pritiskom vodonika onda reakcija može da rezultuje u iznenađujućem smanjenju katalitičkog doziranja (šaržiranja) i smanjenjem reakcionog vremena i što posebno iznenađuje, sa značajnim smanjenjm formiranja sporednih proizvoda.

Shodno tome, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindiona ili njegovog tautomernog oblika ili njegove farmaceutski prihvatljve soli ili njegovog farmaceutski prihvatljivog solvata, koji obuhvata katalitičku redukciju 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindiona ili njegovog tautomernog oblika, okarakterisan je time što se reakcija redukcije odvija pri pritisku vodonika iznad 1.379 x 105 Pa (20 psi) i zatim, po potrebi formiranje farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivog solvata jedinjenja formule (I).

Podesno reakcija se izvodi na pritisku u opsegu od 3.4475 x IO<5>do 103.425 x IO<5>Pa (50 do 1500 psi), kao što je 4.137 x IO5 do 103.425 x 10s Pa (60 do 1500 psi), 5.17125 x 105 do 103.425 x IO5 Pa (75 do 1500 psi), 13.79 x IO5 do 103.425 x IO5 Pa (200 do 1500 psi), 4.8265 x 105 do 68.95 x 105 Pa (70 do 1000 psi) ili 13.79 x 105 do 68.95 x 10<5>Pa (200 do 1000 psi), podesno 4.8265 x 10<5>do 68.95 x IO<5>Pa (70 do 1000 psi).

Primeri reakcionih pritisaka su 4.825 x 10<5>; 5.17125 x IO<5>; 5.516 x IO<5>;

34.475 x 10<5>; i 68.95 x IO<5>Pa (70, 75, 80, 500 i 1000 psi).

Podesan katalizator hidrogenizacije je katalizator plemenitog metala, podesno paladijum katalizator.

Podesni katalizatori su katalizatori plemenitog metala na nosaču, kao što je katalizator paladijum na ugljeniku, koji obično sadrži 5% do 10% paladijuma.

Poželjan katalizator je 10% paladijum na ugljeniku.

Katalitička doziranja (šarže) (izražene kao t/t % katalizatora u odnosu na supstrat) u reakciji su obično u opesgu od 5 do 100%, obično 10 do 50% i poželjno 25 do 50%.

Reakcija može da bude izvedena uz korišćenje nekog podesnog rastvarača, kao što je sirćetna kiselina ili alkanol, kao na primer metanoi ili etanol, poželjno u smeši sa vodenim rastvorom mineralne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina; ili tetrahidrofuran, poželjno u smeši sa vodenim rastvorom mineralne kiseline , kao što je hlorovodonična kiselina. Poželjno rastvarač je sirćetna kiselina ili vodeni rastvor sirćetne kiseline, na primer smeša 1:2 sirćetna kiselina : voda.

Reakcija se izvodi na temperaturi koja obezbeđuje podesnu brzinu građenja traženog proizvoda, podesno na povišenoj temperaturi, poželjno iznad 70°C, na primer u opsegu od 80°Cdo 115°C.

5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindion je izolovan iz reakcije i zatim prečišćen primenom uobičajenih postupaka izolovanja i prečišćavanja, kao što su hromatografija i kristalizacija/rekristalizacija.

Kristalan 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindion je izolovan iz reakcione smeše i kao takav predstalja sedeći aspekt predmetnog pronalaska. Podesni rastvarač za kristlizaciju/rekristalizaciju je smeša sirćetna kiselina/denaturisani etanol, kristalizacija se podesno vrši iz rastvarača za refluksovanje, koji se ostavi da se ohladi radi dobijanja traženog jedinjenja.

Podesne soli su farmaceutski prihvatljive soli.

Podesne farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli metala, takve kao što je na primer, soli aluminijuma, soli alkalnog metala, kao što su soli natrijuma ili kalijuma, soli zemno alkalnog metala takve kao što su soli kalcijuma ili magnezijuma i amonijum soli ili supstituisane amonijum soli, na primer, one sa nižim alkilaminima, kao što je trietilamin, hidroksi alkilamini, kao što je 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)-amin ili tri-(2-hidroksietil)-amin, sa cikloalkilaminima, kao stoje bicikloheksilamin ili sa prokainom, dibenzilpiperidinom, N-benzil-b-fenetilaminom, dehidroabietilarninom,N,N'-bisdehidroabietilaminom, glukaminom, TN-metilglukaminom ili bazama tipa piridina, kao što je kolidin ili hinolin.

Dodatno, treba pomenuti one farmaceutski prihvatljive soli koje su dobijene primenom farmaceutski prihvatljivih kiselina uključujući mineralne kiseline, uključujući soli dobijene pomoću mineralnih kiselina, kao što su bromovodonična, hlorovodonična i sumporna kiselina i pomoću organskih kiselina, kao što su metansulfonska, vinska i maleinska kiselina, naročito, vinska i maleinska kiselina. Poželjna soje maleatna so.

Podesni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati, kao na primer hidrati.

5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindion je dobijen prema poznatim postupcima, na primer, odgovarajućim postupkom koji je opisan u EP 0306228. Sadržaj EP 0306228 je ovde dat referencom.

Sledeći primeri ilustruju, pronalazak ali ga ni na koji način ne ograničavaju.

Primer

Redukcija (Z)-5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]-benziliden}-2,4-

tiazolidindiona u 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)araino)-etoksi]-benziI}-2,4-

tiazolidindion

U rastvor (Z)-5-{[4-[2-(N-metiI-N-(2-piridil)amino)-etoksi]-benziliden}-2)4-tiazolidindiona (123 kg) u glacijalnoj sirćtnoj kiselini (1232 L) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (tipa Johnson-Matthev 87L, 123 kg, katalizator sadrži približno 50% t/t vode, tako da katalitičko doziranje iznosi 50 % t/t). Dobijena smeša se hidrogenizuje pri pritisku vodonika od 4.8265xIO<5>do 5.516 x 10<5>Pa (70 - 80 psi) na oko 95°C. Po utrošku polaznog materijala (15 do 20 sati), reakciona smeša se ohladi na 65°C i katalizator ukloni filtriracijom. Dobiveni rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom do male zapremine i ostatak se rastvori u denaturisanom etanolu (1500 L) na 60°C. Rastvor se zagreva na refluksu i tada ohladi do sobne temperature radi kristalizacije. Proizvod 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoksi]-benzil}-2,4-tiazolidindion se izoluje filtracijom i osuši uvakuumuna 45°C. Uobičajeni prinosi su 70 - 80 %.

Efekat promena reakcionog pritiska

Gore opisana reakcija može da bude izvedena pod pritiscima koji mogu da rezultuju u značajnom smanjenju reakcionog vremena i katalitičkom doziranju kao što je dato u daljem tekstu.

Claims (1)

1. Postupak za dobijanje 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil}-2,4-tiazolidindiona ili njegovog tautomernog oblika ili njegove soli ili solvata, koji obuhvata katalitičku redukciju 5-{4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benziliden}-2,4-tiazolidinona ili njegovog tautormernog oblika ili njegove soli ili solvata, naznačen time, što se reakcija redukcije izvodi pod pritiskom vodonika iznad 1.379xl0<5>Pa (20psi); i dalje po potrebi formiranje farmaceutski prihvatljive soli i/ili farmaceutski prihvatljivog solvata..

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija izvodi pod pritiskom vodonika u opsegu od 3.4475 x 10s Pa do 103.425 x 105Pa(od 50 do 1500 psi),

4.137x105 do 103.425 x 105 Pa (60 do 1500 psi), 5.17125 x 105 do 103.425 x IO5 Pa (75 do 1500 psi), 4.8265 x 105 Pa do 68.95 x IO5 Pa (70 do 1000 psi) ili 13.79x 105 do 68.95 x 10s Pa (200 do 1500 psi).

3. Postupak prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time, što je reakcioni pritisak vodonika u opsegu od 4.8265 x IO<5>Pa do 68.95 x IO<5>Pa (70 do lOOOpsi).

4. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što reakcioni pritisak vodonika iznosi 4.8265 x IO<5>Pa, 5.17125 x IO<5>Pa, 5.516 x 10<5>Pa, 34.475 x IO<5>Pa i 68.95 x IO<5>Pa (70, 75, 80, 500 ili 1000 psi).

5. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je katalizator za hidrogenizaciju, paladijum.

6. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što je katalizator za hidrogenizaciju, 5% do 10% paladijum na ugljeniku.

7. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što katalitičko doziranje (šaržiranje) iznosi 5 do 100%, (% m/m katalizatora prema supstratu).

8. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što katalitičko doziranje iznosi 25 do 50% (% t/t katalizator prema supstratu)

9. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što je reakcioni rastvarač, sirćetna kiselina, vodeni rastvor sirćetne kiseline, alkanol, alkanol u smeši sa vodenim rastvorom mineralne kiseline, tetrahidrofuran ili tetrahidrofuran u smeši sa vodenim rastvorom mineralne kiseline.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je reakcioni rastvarač sirćetna kiselina ili vodeni rastvor sirćetne kiseline.

11. Postupak prema nekom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što je reakciona temperatura u opesgu od 80°C do 115°C