ES2197524T3

ES2197524T3 - Los compuestos diol como productos intermedios para preparar compuestos antimicoticos.

Info

Publication number: ES2197524T3
Application number: ES98965684T
Authority: ES
Inventors: Mauro Napoletano; Marco Villa; Aldo Belli; Giancarlo Grancini; Biase Continanza
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-11-20
Also published as: US6211387B1; WO1999029645A1; IT1296924B1; EP1053218B1; DE69814471T2; IL136739A0; EP1053218A1; ATE239686T1; CA2313002A1; ITMI972696A1; IL136739A; DE69814471D1

Abstract

Un compuesto de fórmula II donde R1 es cloro, flúor o trifluorometilo; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo; y R es un grupo protector para la mitad hidroxi, seleccionado a partir del grupo formado por éteres de sililo, éter de benzilo, éter 2-metoxi-etoxi-metílico, éter metoxi-metílico y éter tetrahidropiranílico.

Description

Los compuestos dios como productos intermedios para preparar compuestos antimicoticos.

La presente invención hace referencia a los compuestos diol como productos intermedios útiles en la preparación de compuestos azol antimicóticos.

Los compuestos de fórmula I

1

Donde R_{1} es cloro. Flúor o trifluorometilo;

R_{2} es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo;

R_{3} es un grupo C_{1-4} alquilo; y

R_{4} es un grupo C_{1-5} polifluoroalquilo que contiene al menos dos átomos flúor y opcionalmente otros átomos halógenos seleccionados a partir del cloro y bromo;

Y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se conocen como agentes antimicóticos y antifúngicos.

La solicitud de patente WO 97/31903 (en el nombre del solicitante) muestra una clase de compuestos donde los compuestos de fórmula I indicados equivalen a antimicóticos de amplio espectro frente a los hongos patógenos en seres humanos y animales.

Ishino, Y y cols., Chemistry Letters, nº5, 1984, páginas 765-768, muestra la preparación del 4-clorofenil-2-buten-1,4-diol y 4- fluorofenil-2-buten-1,4-diol. En dos solicitudes de patentes registradas con la misma fecha que la presente por el solicitante, se han descrito dos procesos de preparación, que son una alternativa sintética respecto a las vías sintéticas mostradas por el método anteriormente mencionado. Estos dos procesos utilizan un producto intermedio nuevo que constituye el objeto de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención hace referencia a un compuesto de fórmula II

2

Donde R_{1} es cloro, flúor o trifluorometilo;

R_{2} es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo; y R es un grupo protector para la mitad hidroxi, seleccionado a partir del grupo formado por éteres de sililo, éter de benzilo, éter 2-metoxi-etoxi-metílico, éter metoxi-metílico y éter tetrahidropiranílico.

La síntesis de los compuestos de fórmula II de acuerdo con la presente invención se inicia a partir del derivado yodo ó bromo-benceno de fórmula III

3

Donde R_{1} y R_{2} son, como se han definido antes, y X es bromo o yodo, que se transforma primero en el correspondiente reactante de Grignard de acuerdo con los métodos conocidos y luego en el haluro fenilo-zinc correspondiente ó ácido fenilo-boro mediante el tratamiento con haluro de zinc, preferiblemente cloruro, o con borato de trialquilo seguido de una hidrólisis, que es tratado con fumarato de yodo o bromo, preparado tal como se ha descrito en J.Am.Chem.Soc. 1972,94(12), 4363-4, en presencia de un catalizador a base de un metal de transición(0) adecuado. Los ejemplos preferidos de catalizador son el paladio o el níquel, apoyados opcionalmente por ligandos como, por ejemplo, la trifenilfosfina.

Los catalizadores a base de metales de transición (0) pueden prepararse en algún caso in situ, a partir de las sales correspondientes como, por ejemplo, el cloruro de níquel, cloruro de cobalto, acetilacetonato de níquel, cloruro férrico, cloruro de paladio, tetraclorocuprato de litio, acetato de paladio y acetilacetonato de paladio.

Solamente por cuestiones prácticas, se prefieren el tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, tetraquis(trifenil-fosfina) de níquel o paladio sobre carbono en presencia de trifenilfosfina, preparados opcionalmente in situ tal como se ha descrito, por ejemplo, en Org. Synth., 66, 67-74, 1988.

De esta forma se obtiene un diéster de fórmula IV

4

donde R_{1} y R_{2} son como se han definido antes y R^{I} y R^{II} son, independientemente, un grupo (C_{1-4})alquilo, que se reduce de acuerdo con las técnicas habituales, por ejemplo, con hidruro de diisobutilo-aluminio (DIBAH) para dar el compuesto II donde R=H, mientras dicho substituyente se transforma en un grupo protector de la mitad hidroxi tal como se ha descrito antes.

Otra vía sintética para sintetizar el producto II es la que se inicia a partir del derivado de fórmula III que, transformado en el compuesto de Grignard correspondiente, y luego, reaccionado con un diéster de ácido oxálico, da lugar al compuesto de fórmula V

5

donde R_{1} y R_{2} se definen como antes, y R^{III} es un grupo (C_{1-4})alquilo, que reacciona en presencia de una base como, por ejemplo, etilato o metilato de sodio, preparada opcionalmente in situ, o bien hidruro de sodio, de acuerdo con los procedimientos de la denominada reación de Wittig, por ejemplo, con fosfonoacetato de trialquilo.

Se obtiene con ello el compuesto de fórmula IV que se transforma en el compuesto de fórmula II donde R=H, tal como se ha explicado antes, y luego se transforma en el mencionado grupo protector. Se ha previsto que el producto de fórmula II, donde R es un grupo protector de la mitad hidroxi, pueda obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II donde R es hidrógeno con un grupo protector de la función alcohólica (ver, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M.Wuts, Grupos protectores en síntesis orgánica, John Wiley & Sons, New York).

Los grupos protectores de acuerdo con la presente invención son aquellos estables en presencia de bases y reactivos nucleofílicos, éteres de sililo, éter de benzilo, éter de 2-metoxi-etoxi-metilo, éter de metoximetilo y éter de tetrahidropiranilo.

Otro método para sintetizar el producto II implica la reacción del derivado de magnesio del compuesto de fórmula III con el diol de fórmula IV

6

donde X' es un átomo halógeno y R es como se ha definido antes o es un grupo MgX'. A continuación, una serie de ejemplos de la presente invención.

Ejemplo 1 Síntesis del éster dietílico del ácido (E)-2-(2,4-diclorofenil)-butenodióico

a) con catalizador preparado in situ a partir del Pd(OAc)_{2}+PPh_{3}

Una suspensión de magnesio (1,82g; 0,075 moles) que se mantiene en agitación a 25ºC en éter etílico (20 ml) se añadía a bromuro de etilo(50 mg). Al cabo de 15 minutos, se añadía 1,3-dicloro-4-yodobenceno (13,65g; 0,05 moles) en éter etílico(20 ml) durante 1 hora a una temperatura de 18-22ºC, y al final de la adición, la agitación se mantenía a 20ºC durante otros 90 minutos. El magnesio metálico se decantaba y la solución del sobrenadante se añadía en 10 minutos a una suspensión de cloruro de zinc seco (13,6g; 0,1 moles) en éter etílico (20 ml). La suspensión se agitaba a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego se enfriaba a 0ºC, se añadía DMF seco (40 ml) con acetato de paladio (168 mg; 0,75 mmoles) y trifenilfosfina (395 mg; 1,5 mmoles) y al final se vertía una solución de yodo-fumarato de dietilo (10,45g; 0,035 moles), preparada de acuerdo con J.Am.Chem.Soc. 1972.94(12), 4363-4, en DMF(10 ml)durante unos 30 minutos. La mezcla se agitaba a temperatura ambiente durante la noche, luego se enfriaba a 0ºC, se mezclaba con HCL 1N(80 ml) y se extraía dos veces con hexano (80 ml). Las fases orgánicas se deshidrataban con Na_{2}SO_{4} y se evaporaban a sequedad. El residuo(13g) se purificaba mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}; hexano/éter etílico 95/5) para dar 7,82 g de éster dietílico de ácido (E)-2-(2,4-diclorofenil)- butenodióico puro (rendimiento: 70% calculado con respecto al yodo-fumarato dietílico).

b) con catalizador preparado in situ a partir de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} preformado

Una suspensión de magnesio(0,73 g, 0,03 moles) en éter etílico (20 ml) bajo un flujo de nitrógeno se mezclaba con bromuro de etilo(50 mg). La solución se agitaba durante 15 minutos, luego se mezclaba con una solución de 1,3-dicloro-4-yodobenceno (5,45 g, 0,02 moles) en éter etílico (10 ml) durante 1 hora manteniendo la temperatura a 18-22ºC. Al final de la adición, la suspensión se mantenía a 18-22ºC agitando durante 90 minutos, luego se decantaba y el sobrenadante se añadía en 10 minutos a una suspensión de cloruro de zinc seca (5,4 g, 0,04 moles) en éter etílico (8 ml). Al final de la adición, la agitación se mantenía a 20ºC durante otros 90 minutos, luego se enfriaba a 0ºC. Se añadía DMF(10 ml) y diclorurotrifenilfosfina de paladio (351mg, 0,0005 moles), luego una solución de yodo-fumarato de dietilo (4,18g, 0,014 moles) en DMF(4 ml). La mezcla se mantenía en agitación durante 15 horas a 25ºC y después de un tratamiento similar al del punto a), se obtenían 2,1 g de éster dietílico de ácido (E)-2-(2,4-diclorofenil)-butenodióico (rendimiento: 63%, calculado con respecto al yodo-fumarato).

^{1}H-NMR(200 MHz, CDCl_{3}, \delta=ppm, J=Hz): 1,10(t,3H,J=7,1); 1,25 (t, 3H,J=7,1); 4,05(q,2H,J=7,1); 4,24(q,2H,J= 7,1); 7,09(s,1H);7,07-7,42(m,3H).

Ejemplo 2 Síntesis del éster etílico del ácido (2,4-diclorofenil)oxoacético

Una suspensión de magnesio (6,7 g; 0,275 moles) en éter etílico (125 ml) agitando y bajo flujo de nitrógeno se mezclaba con bromuro de etilo(180 mg). Una solución de 1,3-dicloro-4-yodobenceno (50 g; 0,183 moles) y bromuro de etilo (180 mg) en éter etílico (100 ml) se vertía durante 1 hora a una temperatura de 15-20ºC. La suspensión se agitaba durante otras 2 horas. Después de decantar el magnesio en exceso, la solución se vertía en 1 hora en una solución de oxalato de dietilo (29,32g; 0,2 moles) en éter etílico (125 ml) enfriado a -70ºC. Al final de la adición se agitaba a -70º C durante 1 hora, luego se dejaba que la temperatura ascendiera 10ºC y se mantenía la agitación durante otra hora. La suspensión se mezclaba con una solución saturada de NH_{4}Cl(125 ml), las fases se separaban y la fase acuosa se extraía con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se lavaban con una solución de bisulfito sódico y se trataban con carbono decolorante. Después de la filtración, la solución orgánica se destilaba en el vacío para dar un compuesto bruto que se purificaba mediante cromatografía (SiO_{2}, hexano/éter etílico 9/1) para dar 36,2 g de éster etílico de ácido (2,4-diclorofenil)-oxoacético en forma de aceite incoloro.

^{1}H-NMR(200 MHz, CDCl_{3}, \delta=ppm, J=Hz): 1,37(t,3H,J=7,2); 4,39 (q, 2H,J=7,2); 7,37(dd,1H,); 7,45(d,1H,J=2,0); 7,70(d,1H, J=8,4).

Ejemplo 3 Síntesis del éster dietílico del ácido (E)2-(2,4-diclorofenil)-butenodióico

Una solución etanólica de etilato de sodio, obtenida a partir de sodio (3,35 g; 0,1457 moles) y etanol seco(276 ml), se mantenía en agitación bajo una atmósfera inerte, se mezclaba a 20ºC con una solución de éster etílico del ácido (2,4-dicloro-fenil)- oxoacético, obtenida tal como se ha descrito en el ejemplo 2 (36g; 0,147 moles) y fosfonoacetato de trietilo (34,2 g; 0,152 moles) en etanol seco (70 ml). La mezcla de reacción se mantenía a reflujo durante 16-20 horas. Después de enfriar a 25ºC, la mezcla se vertía agitando en una solución de NaCl saturada (500 ml), se añadía éter etílico (150 ml) y se separaban las fases. La fase acuosa se extraía de nuevo con éter etílico (150 ml). Las fases orgánicas unidas se lavaban con agua (100 ml), se deshidrataban sobre Na_{2}SO_{4} seco, se evaporaban a sequedad. El resíduo así obtenido se purificaba mediante cromatografía (SiO_{2}; hexano éter etílico 9/1) para dar 24,6 g de éster dietílico de ácido 2-(2,4-diclorofenil)-butenodióico (rendimiento 53%), como un aceite incoloro.

Ejemplo 4 Síntesis del (E)-2-(2,4-diclorofenil)buteno-1,4-diol

Una solución de éster dietílico del ácido (E)-2-(2,4-diclorofenil)-butenodióico (3,2 g; 0,01 moles) obtenida tal como se ha descrito en el ejemplo 1 ó 3, se enfriaba en tolueno (32 ml) a -20ºC bajo nitrógeno, se añadía en unos 90 minutos a DIBAH 1,2M en tolueno (35 ml; 0,042 moles). La mezcla se agitaba a -20ºC durante 1 hora, luego se vertía lentamente en HCL(170 ml) 1N mientras se mantenía la temperatura a 0-5ºC. Después de 15 minutos, la agitación se detenía y se dejaba que las fases se separaran. La fase acuosa se aislaba y extraía de nuevo en tolueno (30 ml). Las fases orgánicas se lavaban con agua (50 ml), se deshidrataban sobre N_{2}SO_{4} seco, se secaban. El bruto obtenido se purificaba mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo/metanol 70/30/2) para dar 1,45g de (e)-2-(2,4-diclorofenil)buten-1,4-diol (rendimiento del 62%), que se cristalizaba a partir de éter isopropílico, p.f. 94-95ºC.

^{1}H-NMR(300 MHz, DMSO, \delta=ppm, J=Hz): 3,66(dd,2H,J=6,10, J=5,31); 4,02 (dd, 2H,J=5,62, J=1,41); 4,62(t,1H,J=5,31); 5,08(t,1H,J=5,62); 5,90(tt,1H, J=6,10,J=1,41); 7,23(d,1H,J=8,10); 7,43(dd,1H,J=8,10, J=2,00); 7,63(d,1H, J=2,00).

Ejemplo 5 Síntesis del (E)(2,4-diclorofenil)-2-buten-1,4-diol

Una suspensión bajo nitrógeno de magnesio (0,8 g; 32,7 mmoles) en éter etílico (17 ml) se mantenía a 20ºC agitando, se añadía a bromuro de etilo(25 mg). Al cabo de 15 minutos, se añadía gota a gota una solución de 1,3-dicloro-4- yodobenceno (5,95g; 21,8 mmoles) y bromuro de etilo (25mg) en éter seco (13 ml) (durante 1 hora), manteniendo la temperatura a 15-20ºC. Al final del proceso, la suspensión se mantenía a 15-20ºC durante 2 horas más. El magnesio en exceso se retiraba y la solución obtenida se vertía gota a gota, manteniendo la temperatura a 0-5ºC, en un segundo matraz que contenía una suspensión anteriormente preparada. Dicha suspensión se obtenía añadiendo, a 0-5ºC, una solución de THF de cloruro de magnesio de metilo 3M (9,6 ml; 29 moles) a una solución de 2-butino-1,4-diol (1,25 g; 14,5 mmoles) en THF(30 ml). Al final de la adición, la suspensión se refluía y agitaba a reflujo moderado durante 24 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadía una solución acuosa de NH_{4}Cl saturado, las fases se dividían y la fase acuosa se extraía en éter (30 ml). Las fases orgánicas juntas se lavaban con agua (30 ml), se deshidrataban sobre Na_{2}SO_{4} seco, y se secaban. El producto se purificaba mediante cromatografía instantánea (SiO_{2}; petróleo /acetato de etilo 60/40) para dar 0,24 g de (E)(2,4-diclorofenil)-2-buteno-1,4- diol (rendimiento 7,3%). El ^{1}H-NMR resultante del producto es prácticamente el mismo que el del ejemplo 4.

Claims

1. Un compuesto de fórmula II

7

donde R_{1} es cloro, flúor o trifluorometilo;

2. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que un derivado de yodo ó bromo-benceno de fórmula III

8

Donde R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1 y X es bromo o yodo, que se transforma primero en el correspondiente reactante de Grignard y luego en el haluro fenilo-zinc correspondiente ó ácido fenilo-boro mediante el tratamiento con haluro de zinc, o con borato de trialquilo seguido de una hidrólisis, que es tratado con fumarato de yodo o bromo, en presencia de un catalizador a base de un metal de transición(0) adecuado, preparado in situ, lo que da lugar a un diéster de fórmula IV

9

donde R_{1} y R_{2} son como se han definido antes y R^{I} y R^{II} son, independientemente, un grupo (C_{1-4})alquilo, que se reduce para dar el compuesto II donde R es hidrógeno, mientras dicho substituyente se transforma en un grupo protector de la mitad hidroxi, de acuerdo con la reivindicación 1.

3. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula II de acuerdo con la reivindicación I, que se caracteriza por que un derivado de yodo- ó bromo- benceno de fórmula III

10

donde R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1, y X es yodo o bromo, se transforma en el correspondiente compuesto de Grignard y, secuencialmente, reacciona con un diéster de ácido oxálico para dar el compuesto de fórmula V

11

donde R_{1} y R_{2} se definen como antes, y R^{III} es un grupo (C_{1-4})alquilo, que reacciona en presencia de una base con fosfonoacetato de trialquilo para dar el compuesto de fórmula IV que se reduce para dar el compuesto de fórmula II donde R es hidrógeno, y dicho sustituyente se transforma luego en un grupo protector de la mitad hidroxi, de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que un derivado de yodo o bromo- benceno de fórmula III

12

donde R_{1} y R_{2} son tal como se han definido en la reivindicación 1 y X es yodo o bromo, se transforma en el correspondiente compuesto de Grignard y a continuación reacciona con un compuesto de fórmula VI

13

donde X' es un halógeno y R es tal como se ha definido en la reivindicación 1 o bien es un grupo MgX.