ES2197666T3 - Derivados de azetidina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de azetidina, su preparacion y los medicamentos que los contienen.

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ES2197666T3
ES2197666T3 ES99941728T ES99941728T ES2197666T3 ES 2197666 T3 ES2197666 T3 ES 2197666T3 ES 99941728 T ES99941728 T ES 99941728T ES 99941728 T ES99941728 T ES 99941728T ES 2197666 T3 ES2197666 T3 ES 2197666T3
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azetidine
methylene
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Serge Mignani
Augustin Hittinger
Daniel Achard
Herve Bouchard
Jean Bouquerel
Marc Capet
Serge Grisoni
Jean-Luc Malleron
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Aventis Pharma SA
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Abstract

Compuestos de la fórmula: **FORMULA** en la que R representa una cadena **FORMULA** R1 representa uno radical metilo o etilo, R2 representa o bien uno aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, hidroxi, -COOR5, formilo, triflúor40 metilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, ciano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR12R13 o alquiltioalquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR5, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, ciano, -CONHR9, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, -CO-alk, ciano, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -alkNR6R7 o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por uno halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, ciano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo, R5 es un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno, R6 y R7, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o uno radical alquilo, -COOalk, , cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R6 y R7 forman en junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está, eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR14R15, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH2, R8 representa un radical alquilo, 78 R9 representa uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que esta eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo, R10 y R11, idénticos o diferentes, representan uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o bien R10 y R11 forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico sature que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo, R12 y R13, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o bien R12 y R13 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS15 NHalk, -CO-alk-NR14R15 o un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, R14 y R15, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk, , R R16 y R17 forman junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, R¿ representa un átomo de hidrógeno o un radical-CO-alk, alk representa uno radical alquilo o alquileno, entendiéndose que los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o de cadena ramificada y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Description

Derivados de azetidina, su preparación y los medicamentos que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados de azetidina de fórmula:
1
a sus isómeros ópticos, a sus sales, a su preparación y a los medicamentos que los contienen.
Se han descrito derivados de azetidina en los siguientes documentos: US 4 242 261,GB 2 055 818 y FR 2 388 793.
En la fórmula (I),
R
representa una cadena
2
R_{1}
representa uno radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien uno aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, hidroxi, -COOR_{5}, formilo, triflúor-metilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, - NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, -N(alk)COOR_{8}, ciano, -CONHR_{9}, -CO-NR_{16}R_{17}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR_{12}R_{13} o alquiltioalquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo,
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, -CO-alk, ciano, -COOR_{5}, -CONR_{10}R_{11}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{6}R_{7} o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por uno halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, ciano, -COOR_{5}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, -CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo,
R_{5}
es un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6}
y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o uno radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} forman en junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está, eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2},
R_{8}
representa un radical alquilo,
R_{9}
representa uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que esta eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{10}
y R_{11}, idénticos o diferentes, representan uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o bien R_{10} y R_{11} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico sature que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo,
R_{12}
y R_{13}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R_{14}
y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk, R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R'
representa un átomo de hidrógeno o un radical-CO-alk,
alk
representa uno radical alquilo o alquileno.
En las definiciones precedentes y en las que siguen, salvo mención en contra, los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o de cadena ramificada y contienen de 1 hasta 6 átomos de carbone.
Entre los radicales alquilo se pueden citar los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo. Entre los radicales alcoxi se pueden citar los radicales metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi, terc.- butoxi, pentiloxi.
El término halógeno comprende cloro, flúor, bromo y yodo.
Cuando R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representen independientemente un fenilo substituido, este estará, preferentemente, mono, di o trisubstituido.
Cuando R_{6} y R_{7} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que tenga de 3 hasta 10 eslabones, éste será, preferentemente un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, imidazolilo, tiomorfolinilo o furilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por un radical alquilo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CONH_{2}, -COalk, -COOalk, oxo, -CSNHalk, -CONHalk o-COalk-NR_{14}R_{15} y, en particular, por un radical metilo, etilo, propilo, isobutil, acetilo, N,N-dimetilamino-metilcarbonilo, metiloxicarbonilo, metilcarbamoilo, metiltiocarbamoilo, N-metilaminometilcarbonilo, N-metil N-terciobutoxicarbonilaminometil-carbonilo, oxo, -CSNHCH_{3}, -CONHCH_{3}.
Cuando R_{10} y R_{11} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será, preferentemente, un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, estando estos ciclos eventualmente substituidos por un alquilo.
Cuando R_{12} y R_{13} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será, preferentemente un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por uno radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o uno heterociclo mono o bicíclico saturado que tenga de 3 hasta 10 eslabones
y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y, en particular, por un radical tiomorfolinilo.
Cuando R_{16} y R_{17} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será, preferentemente, uno ciclo piperidilo.
Cuando R_{9} represente un radical alquilo substituido por un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tenga de 3 hasta 10 eslabones, que contenga eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, este último será, preferentemente, un ciclo pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por uno o varios radicales alquilo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden presentarse en forma de enantiómeros y de diastereoisómeros. Estos isómeros ópticos y sus mezclas forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R representa una cadena de fórmula (A) pueden prepararse por deshidratación de un compuesto de la fórmula (Ia) correspondiente:
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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y R'' representa un radical hidroxi, metanosulfoniloxi o acetiloxi.
Esta deshidratación se efectúa por cualquier método conocido por el técnico en la materia que permita deshidratar un alcohol o uno de sus derivados para obtener el alqueno correspondiente. Preferentemente se utilizan los derivados en los cuales R'' es un radical metanosulfoniloxi o acetiloxi, obtenidos a partir del derivado correspondiente en el cual R'' es un radical hidroxi, por acción de cloruro de metanosulfonilo o cloruro de acetilo, en el seno de un disolvente inerte tal como la piridina, el tetrahidrofurano, el dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 5ºC y 20ºC y a continuación se trata con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino (sosa por ejemplo), un carbonato de metal alcalino (carbonato de sodio o de potasio por ejemplo), una amina, tal como una trialquilamina (trietilamina por ejemplo), la 4-dimetilaminopiridina, el diaza-1,8-biciclo[5.4.0]undeceno-7, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción. El metanosulfoniloxi y el acetiloxi pueden aislarse o no.
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R representa una cadena (B), en la que R' es un átomo de hidrógeno, puede prepararse por acción del derivado R_{1}SO_{2}CH_{2}R_{2} (II) en el cual R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), sobre una azetidinona de la fórmula:
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en la que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Generalmente se opera en el seno de un disolvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo), en presencia de una base fuerte, tal como el diisopropilamiduro de litio, el terc.-butilato de potasio o el n-butil-litio, a una temperatura comprendida entre-70ºC y-15ºC.
Los derivados de fórmula (II) pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. Principalmente se opera según los esquemas de reacción siguientes:
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en estas fórmulas, Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, cloro, bromo o yodo, R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
La reacción (a) se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como la dimetilformamida o un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC.
La reacción (b) se efectúa según cualquier método conocido que permita oxidar un derivado azufrado sin tocar el resto de la molécula como los que se han descrito por M. HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Por ejemplo, se opera por acción de un peroxiácido orgánico o de una sal de un peroxiácido de este tipo (ácidos peroxicarboxílicos o peroxisulfónicos, principalmente el ácido peroxibenzoico, el ácido 3-cloroperoxibenzoico, el ácido 4-nitroperoxibenzoico, el ácido peroxiacético, el ácido trifluorperoxiacético, el ácido peroxifórmico, el ácido monoperoxiftálico) o los perácidos minerales o una sal de un ácido de este tipo (por ejemplo el ácido peryódico o persulfúrico), en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (cloroformo, diclorometano por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0 y 25ºC. Igualmente puede utilizarse el peróxido de hidrógeno o un peryodato (peryodato de sodio por ejemplo), en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo), el agua o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. Igualmente es posible operar por medio de hidroperóxido de butilo terciario en presencia de tetraisopropilato de titanio en el seno de un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metano, etanol por ejemplo) o una mezcla de agua-alcohol, a una temperatura próxima a 25ºC, o por medio de d'oxone® (peroximonosulfato de potasio), en el seno de un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metanol etanol, por ejemplo), en presencia de agua, de ácido acético o de ácido sulfúrico, a una temperatura próxima a 20ºC.
La reacción (c) se efectúa, preferentemente, en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los derivados de la fórmula (IV) están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos en los ejemplos. En particular, se halogena el derivado metilado o el alcohol correspondiente, por medio de un agente de halogenación tal como el ácido bromhídrico, en el seno de ácido acético, a una temperatura próxima a 20ºC o la N-bromo o N-clorosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo, en el seno de un disolvente inerte tal como el tetraclorometano, a la temperatura de ebullición del medio de la reacción. Los derivados metilados o los alcoholes correspondientes están comercializados o pueden obtenerse según los métodos citados por BRINE G. A. et coll., J. Heterocyl. Chem, 26, 677 (1989) y NAGARATHNAM D., Synthesis, 8, 743 (1992) y en los ejemplos.
Las azetidinonas de la fórmula (III) pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por KATRITZKY A.R. et coll., J. Heterocycl. Chem., 271 (1994), o DAVE P.R., J. Org. Chem., 61, 5453 (1996) y en los ejemplos. Generalmente se opera según el esquema de reacción siguiente:
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en estas fórmulas R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I) y X representa un átomo de cloro o de bromo.
En la etapa A, se opera preferentemente en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (etanol, metanol por ejemplo), eventualmente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, a la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
En la etapa B, la reducción se efectúa, generalmente, por medio de hidruro de litio y de aluminio, en el seno de tetrahidrofurano a la temperatura de ebullición en medio de la reacción.
En la etapa C se opera, preferentemente, en el seno de un disolvente inerte tal como un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (etanol, metanol por ejemplo), en presencia de bicarbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
En la etapa D se oxida, preferentemente, en el seno de DMSO, por medio del complejo trióxido de azufre-piridina, a una temperatura próxima a 20ºC o por medio de dimetilsulfóxido, en presencia de cloruro de oxalilo y de trietilamina, a una temperatura comprendida entre-70ºC y-50ºC.
En la etapa E se opera, según el método descrito por GRISAR M. et coll. en J. Med. Chem., 885 (1973). Se forma el magnesiano del derivado bromado y a continuación se hace reaccionar el nitrilo, en el seno de un éter tal como el éter etílico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción. Tras hidrólisis con un alcohol, se reduce la imina intermedia in situ con borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los derivados R_{3}-CO-R_{4} están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por KUNDER N.G. et coll. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2815 (1997); MORENO-MARRAS M., Eur. J. Med. Chem., 23 (5) 477 (1988); SKINNER et coll., J. Med. Chem., 14 (6) 546 (1971); HURN N.K., Tet. Lett., 36 (52) 9453 (1995); MEDICI A. et coll., Tet. Lett., 24 (28) 2901 (1983); RIECKE R.D. et coll., J. Org. Chem., 62 (20) 6921 (1997); KNABE J. et coll., Arch. Pharm., 306 (9) 648 (1973); CONSONNI R. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1809 (1996); FR-96-2481 y JP-94-261393.
Los derivados R_{3}Br están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por BRANDSMA L. et coll., Synth. Comm., 20 (11) 1697 y 3153 (1990); LEMAIRE M. et coll., Synth. Comm., 24 (1) 95 (1994); GODA H. et coll., Synthesis, 9 849 (1992); BAEUERLE P. et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 489 (1993).
Los derivados R_{4}CN están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por BOUYSSOU P. et coll., J. Het. Chem., 29 (4) 895 (1992); SUZUKI N. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1523 (1984); MARBURG S. et coll., J. Het. Chem., 17 1333 (1980); PERCEC V. et coll., J. Org. Chem., 60 (21) 6895 (1995).
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R representa una cadena (B), en la que R' es un átomo de hidrógeno, pueden prepararse, igualmente, por acción de un derivado R_{3}CH(Br)R_{4} (VI) en el que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), sobre un derivado de fórmula:
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en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo), en el seno de un disolvente inerte tal como el acetonitrilo, a la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los derivados de fórmula (VI) están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación del método descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933). Generalmente, se broma el alcohol correspondiente R_{3}CHOHR_{4} por medio de ácido bromhídrico, en el seno del ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los alcoholes correspondientes R_{3}CHOHR_{4} están comercializados o pueden obtenerse por aplicación o adaptación de los métodos descritos por PLASZ A.C. et coll., J. Chem. Soc. Chem. Comm., 527 (1972).
Los derivados de la fórmula (VII) pueden obtenerse por hidrólisis de un derivado de fórmula:
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en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, por medio de ácido clorhídrico, en el seno de un disolvente inerte tal como un éter (dioxano por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC.
Los derivados de fórmula (VIII) se obtienen por acción de cloroformiato de vinilo sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R representa una cadena de fórmula (B), R' representa un radical hidroxi, R_{3} y R_{4} son radicales fenilo en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R es una cadena (B), en la que R' es un radical-CO-alk pueden prepararse por acción de un halogenuro Hal-CO-alk en el que Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, un átomo de cloro y alk representa un radical alquilo, sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la que R es una cadena (B), en la que R' es un átomo de hidrógeno.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como el tetrahidrofurano, el dioxano, un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre-50ºC y 20ºC, en presencia de n-butil-litio.
Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7} representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, pueden prepararse, igualmente, por reducción de compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{2} represente un aromático o un heteroaromático substituido por nitro.
Esta reacción se efectúa según cualquier método conocido que permita reducir un nitro en amino sin tocar el resto de la molécula. Preferentemente, se utiliza hierro en presencia de ácido clorhídrico en el seno de un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono tal como el etanol, a la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un aromático o heteroaromático substituido por-CONHR_{9} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CONR_{10}R_{11} pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la cual R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5} en el que R_{5} es alquilo o fenilo eventualmente substituido por halógenos, con, respectivamente, una amina H_{2}NR_{9} o HNR_{10}R_{11}, en las cuales R_{9} R_{10} y R_{11} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano, cloroformo por ejemplo) o un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de la ebullición de la mezcla de la reacción.
Los compuestos de fórmula (I), los cuales R_{2} representa un aromático substituido por hidroxi y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por hidroxi, pueden prepararse, igualmente, por hidrólisis de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} represente un aromático substituido por alcoxi y/o R_{3} y/o R_{4} representen un aromático o un heteroaromático substituido por alcoxi.
Esta reacción se efectúa por cualquier método de hidrólisis de un alcoxi en hidroxi sin tocar el resto de la molécula. Preferentemente se hidroliza por medio de tribromuro de boro, en el seno de un disolvente clorado tal como el diclorometano, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un aromático substituido por-NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} representa un radical alquilo y R_{7} representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse, igualmente, por desprotección de un compuesto en fórmula (I) correspondiente en que R_{2} represente un aromático substituido por un-N(alk)COOR_{8} en el que R_{8} representa un radical butilo terciario.
Esta reacción se efectúa, generalmente, por medio de ácido clorhídrico, en el seno de un disolvente tal como el dioxano, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5} pueden prepararse, igualmente, por esterificación de un derivado de fórmula:
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en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por carboxilo, por medio de un derivado de fórmula R_{5}OH en el que R_{5} es alquilo o fenilo eventualmente substituido por uno o varios halógenos.
Cuando R_{5} es alquilo, esta reacción se efectúa, generalmente, en presencia de un ácido mineral (ácido sulfúrico por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción. Cuando R_{5} es fenilo eventualmente substituido, esta reacción se efectúa, preferentemente, en presencia de carbodiimida (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N'-diciclohexil-carbodiimida por ejemplo), en un disolvente inerte tal como una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano, cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de la reacción.
Los derivados de fórmula (IX) en los cuales R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo la reserva de que, al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por carboxilo, pueden obtenerse, según los métodos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) a partir de los productos intermedios correspondientes y, principalmente, según el método descrito en el ejemplo 29.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por alquiltioalquilo pueden preparase, igualmente, por acción de un derivado de fórmula (IX), en el cual R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo la reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por halógenoalquilo o por un alquiltiolato de sodio.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como una amida (dimetilformamida por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC.
Los derivados de fórmula (IX) en los cuales R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R' R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I), bajo la reserva de que al menos, uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por halógenoalquilo pueden obtenerse por acción de un trihalogenuro de fósforo (tribromuro de fósforo preferentemente) sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por hidroxialquilo, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (tetracloruro de carbono, cloroformo por ejemplo) a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático substituido por hidroxialquilo, en el que el alquilo contienen un átomo de carbono, pueden prepararse, igualmente, por reducción de un compuesto de la fórmula (I) en el cual al menos uno de los substituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} represente un aromático substituido por formilo.
Esta reacción se efectúa, generalmente, por medio de borohidruro de sodio, en el seno de un alcohol alifático con 1 a 4 átomos de carbono (metanol, etanol por ejemplo), a una temperatura próxima a 0ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{3} y/o R_{4} representan un aromático substituido por-alk-NR_{6}R_{7} en el que alk es un alquilo que contiene un átomo de carbono, pueden prepararse, igualmente por acción de un compuesto de fórmula (I) en el cual al menos uno de los substituyentes R_{3}, R_{4} representa un aromático substituido por formilo sobre una amina HNR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (dicloroetano por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o de ciano borohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-COHNR_{9} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NR_{10}R_{11} pueden prepararse, igualmente, por acción de un derivado de fórmula (IX), en el cual R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por carboxilo o sobre, respectivamente una amina H_{2}NR_{9} o HNR_{10}R_{11} en las cuales R_{9}, R_{10} y R_{11} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, preferentemente, bien en presencia de un agente de condensación, utilizado en la química de los péptidos, tal como una carbodiimida (por ejemplo la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, la N,N'-diciclohexil-carbodiimida) o el N,N'-diimidazol carbonilo en un disolvente inerte tal como un éter (tetrahidrofurano, dioxano por ejemplo), una amida (dimetilformamida) o un disolvente clorado (cloruro de metileno, dicloro-1,2 etano, cloroformo por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de la reacción, bien tras fijación previa del ácido sobre una resina de tipo TFP de fórmula:
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en la que S representa una resina aminopoliestireno, en el seno de un disolvente inerte tal como la dimetilformamida, en presencia de 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura próxima a 20ºC. La fijación sobre la resina se efectúa, generalmente, en el seno de la dimetilformamida, en presencia de 4-dimetilaminopiridina y de 1,3-diisopropilcarbodiimida, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NH-NR_{6}R_{7} pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5} y R_{5} representa un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por halógeno, sobre una hidrazina H_{2}N-NR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte y tal como la dimetilformamida, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NHR_{9}, en el que R_{9} representa un átomo de hidrógeno y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NR_{10}R_{11}, en el que R_{10} y R_{11} son átomos de hidrógeno, pueden prepararse, igualmente, por hidrólisis de un compuesto en fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representen un aromático o un heteroaromático substituido por ciano.
Esta reacción se efectúa por cualquier método conocido que permita pasar de un nitrilo al carbamoilo correspondiente sin tocar el resto de la molécula. Preferentemente se opera por medio de ácido clorhídrico en el seno de ácido acético a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un aromático substituido por-O-alkNR_{12}R_{13} pueden prepararse, igualmente, por acción de un derivado de la fórmula (IX) en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido por-O-alk-Hal en el que alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, un átomo de cloro o de bromo, sobre una amina HNR_{12}R_{3} en la que R_{12} R_{13} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como el acetonitrilo, en presencia de un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC.
Los derivados de fórmula (IX) en los cuales R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido por-O-alk-Hal en el que alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno, pueden obtenerse por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} represente un aromático substituido por hidroxi con un derivado Hal-alk-Hal en el que Hal representa un halógeno.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como una cetona (metiletilcetona por ejemplo), en presencia de una base, tal como carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio por ejemplo), a la temperatura de ebullición del medio de la reacción.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{3} y R_{4} representan un aromático substituido por alk-NR_{6}R_{7} pueden prepararse, igualmente, por acción de un derivado de fórmula (IX) en el que R represente una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido-alk-Cl en el que alk representa un radical alquilo, sobre una amina HNR_{6}R_{7}, en la que R_{6} R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I).
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), eventualmente en presencia de una base nitrogenada tal como la dimetilaminopiridina, la diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre 5 y 25ºC.
Los derivados de fórmula (IX) en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la fórmula (I) bajo reserva de que, al menos, uno de los substituyentes R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido por-alk-Cl, pueden obtenerse por acción del cloruro de tionilo sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que al menos uno de los substituyentes R_{3} R_{4} represente un aromático substituido por uno o varios radicales hidroxialquilo.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 10 y 30ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R representan una cadena B, R' representa un átomo de hidrógeno y R_{3} y/o R_{4} representa un aromático substituido por hidroxialquilo, en el que el resto alquilo contiene un átomo de carbono, pueden prepararse igualmente por acción de hidruro de diisobutilaluminio sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R represente una cadena B, R' represente un átomo de hidrógeno y R_{3} y/o R_{4} represente un aromático substituido por uno o varios radicales-COOR_{5}, en el que R_{5} es un radical alquilo.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de tolueno, a una temperatura comprendida entre-30ºC y 0ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un radical fenil substituido por-NR_{6}R_{7} representan un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical alquilo, pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7} que representa un ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado alk-CHO en el que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (dicloroetano, cloroformo por ejemplo), en presencia de NaBH(OCOCH_{3})_{3}, a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical-COOalk, pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el cual R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado fórmula Hal-COOalk en la que alk representa un radical alquilo y Hal representa un átomo de halógeno y, preferentemente, un átomo de cloro.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de la piridina, a una temperatura próxima a 20ºC,
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical-CO-NHalk o-CS-NHalk pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el cual R_{2} represente un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado de fórmula Y=C=Nalk en la que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiende de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un átomo de azufre o de oxígeno.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical-CO-alk-NR_{14}R_{15} pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el cual R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, con un ácido de fórmula R_{15}R_{14}N-alk-COOH en la que alk representa un radical alquilo y R_{14} y R_{15} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), seguido, eventualmente, de una desprotección del producto en el que R_{14} es un radical terc.- butoxicarbonilo, para obtener los compuestos en los cuales R_{14} es un átomo de hidrógeno.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en el seno de un disolvente inerte tal como un disolvente clorado (dicloroetano por ejemplo), a una temperatura próxima a 20ºC. La desprotección se efectúa por medio de ácido fórmico a una temperatura próxima a 20ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical-CO-alk en que alk representa un radical metilo, pueden prepararse, igualmente, por acción de un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, con el anhídrido acético.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en presencia de piridina, a una temperatura próxima a 20ºC.
Se entiende por el técnico en la materia que, para la realización de los procedimientos según la invención descritos anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxi y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias. Estos grupos son aquellos que permitan ser eliminados sin tocar el resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores de la función amino pueden citarse los carbamatos de terc.-butilo o de metilo que pueden regenerarse por medio de yodotrimetilsilano, los ftalimidos, que pueden ser regenerados por medio de hidrazina o de metilhidrazina o en medio ácido (ácido bromhídrico por ejemplo). Como grupos protectores de las funciones carboxi, se pueden citar los ésteres (metoximetiléster, tetrahidropiraniléster, benciléster, terc.-butiléster por ejemplo), los oxazoles y las 2-alquil-1,3-oxazolinas. Como grupos protectores de las funciones alcohol, pueden citarse loes ésteres (benciléster por ejemplo), los éteres (metoxietoximetilo, titrilo, tetrahidropiranilo), que pueden ser regenerados en medio ácido. Otros grupos protectores utilizables se han descrito por W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, Jonh Wiley & Sons.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por los métodos conocidos habituales, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) pueden ser obtenidos por desdoblamiento de los racémicos, por ejemplo por cromatografía sobre columna quiral según W.H. PRICKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) o por formación de sales o por síntesis a partir de los precursores quirales. Los diastereoisómeros pueden separarse por los métodos clásicos conocidos (cristalización, cromatografía o a partir de los precursores quirales).
Los compuestos de fórmula (I) pueden transformarse, eventualmente, en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico, tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales siguientes: bencenosulfonatos, bromhidratos, clorhidratos, citratos, etanosulfonatos, fumaratos, gluconatos, yodatos, isetionatos, maleatos, metanosulfonatos, metileno-bis-\beta-oxinaftoatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, fosfatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, teofilinacetatos y p-toluenosulfonatos.
Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos compuestos tienen una fuerte afinidad por los receptores cannabinoides y, particularmente, aquellos del tipo CB1. Estos son antagonistas del receptor CB1 y por lo tanto son útiles en el tratamiento y en la prevención de los desórdenes que se refieren al sistema nervioso central, al sistema inmunitario, al sistema cardiovascular o endocrino, al sistema respiratorio, al aparato gastrointestinal y a los desórdenes de la reproducción (Hollister, Pharm. Rev.; 38, 1986, 1-20, Reny et Sinha, Prog. Drug Res., 36, 71-114 (1991), Consroe et Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds, CRC Press, 1992), de las infecciones bacterianas, virales y parasitarias.
De este modo, estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de psicosis comprendiendo la esquizofrenia, de los trastornos de ansiedad, de la depresión, de la epilepsia, de la neurodegeneración, de los desórdenes del cerebelo y del espinocerebelo, de los desórdenes cognitivos, del trauma craneal, de los ataques de pánico, de las neuropatías periféricas, de los glaucomas, de la migraña, de la enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Alzheimer, de la corea de Huntington, del síndrome de Raynaud, de los temblores, de los desórdenes compulso-obsesivos, de la demencia senil, de los desórdenes tímicos, del síndrome de Tourette, de la disquinesia tardía, de los desórdenes bipolares, de los cánceres, de los desórdenes del movimiento inducidos por los medicamentos, de las distonias, de los choques endotoxémicos, de los choques hemorrágicos, de la hipertensión, del insomnio, de las enfermedades inmunológicas, de la esclerosis en placas, de los vómitos, del asma, de los trastornos del apetito (bulimia, anorexia), de la obesidad, de los trastornos de la memoria, en el deshabituado de los tratamientos crónicos y abuso del alcohol o de los medicamentos (opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidos, alucinógenos, benzodiazepinas por ejemplo), como analgésicos o potencializadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos. Igualmente pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de los desórdenes del tránsito intestinal, como antibacterianos, antivirales y antiparasitarios.
La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) para los receptores del cannabis han sido determinados según el método descrito por KUSTER J.E., STEVENSON J.I, WARD S.J., D'AMBRA T.E., HAYCOCK D.A. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 264 1352-1363 (1993).
En este ensayo, la CI_{50} de los compuestos de fórmula (I) es menor o igual que 100 nM.
La actividad antagonista ha sido mostrada por medio del modelo de hipotermia inducida por un agonista de los receptores del cannabis (CP-55940) en el caso del ratón, según el método descrito por Pertwee R.G. en Marijuana, Harvey D.J. eds, 84 Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
En este ensayo, la DE_{50} de los compuestos de fórmula (I) es menor o igual que 50 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una toxicidad baja. Su DL_{50} es mayor que 40 mg/kg por vía subcutánea en el caso del ratón.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos en los que
R
representa una cadena (A) o (B) y R' representa un átomo de hidrógeno o un radical-Coalk,
R_{1}
representa un radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien un aromático elegido entre fenilo y naftilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro, -CO-NR_{16}R_{17}, -O-alkNR_{12}R_{13} o alquiltioalquilo o un heteroaromático elegido entre isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tienilo, estando estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro o alquiltioalquilo,
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre fenilo o naftilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, -CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo, formilo, -COOR_{5}, o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos tiazolilo o tienilo, estando estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, - CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo o-COOR_{5}.
R_{5}
es alquilo o fenilo eventualmente substituido por un o varios halógeno,
R_{6}
y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo, hidroxialquilo, - alk-O-alk, -CO-NH_{2},
R_{9}
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, un o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un o varios radicales alquilo,
R_{10}
y R_{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{10} y R_{11} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un radical alquilo,
R_{12}
y R_{13}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R_{14}
y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk,
R_{16}
y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
alk
representa un radical alquilo o alquileno,
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos son aquellos en los que
R
representa una cadena (A) o (B),
R'
representan un átomo de hidrógeno o un radical-COalk,
R_{1}
representa un radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien un aromático elegido entre
naftilo,
fenilo,
fenilo substituido por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, -COOR_{5} (en el que R_{5} representa un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por varios halógenos), triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7} (en el que R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o piperazinilo substituido por un o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, en el que R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo), -CO-NH-NR_{6}R_{7} (R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre piperidilo, piperazinilo o piperazilo substituido por un o varios radicales alquile), ciano, -CONHR_{9} (en el que R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo elegido entre pirrolidinilo (eventualmente substituido por alquilo), tetrahidrofurilo, morfolinilo o pirrolilo), alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro, -CO-NR_{16}R_{17}, (en el que R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un ciclo piperidilo), -O-alkNR_{12}R_{13} (en el que R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un ciclo morfolino) o alquiltioalquilo,
o bien un heteroaromático elegido entre
isoquinolilo,
piridilo,
quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
tienilo, o
tienilo substituido por un-COOR_{5} (en el que R_{5} representa un radical alquilo) o-CONHR_{9}, (en el que R_{9} representa un radical alquilo),
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre
fenilo o
fenilo substituido por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxialquilo, formilo, -COOR_{5} (en el que R_{5} es un radical alquilo), -CONR_{10}R_{11} (en el que R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquile), -alk-NR_{6}R_{7}, (en el que R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre piperidilo (eventualmente substituido por alquilo, oxo), pirrolidinilo (eventualmente substituido por alquilo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2}), tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolilo, piperazinilo eventualmente substituido por oxo, alquilo, hidroxialquilo, -COOR5 (en el que R_{5} es un radical alquilo),
o bien un heteroaromático elegido entre
tiazolilo o
tienilo,
alk
representa un radical alquilo o alquilen,
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Preferentemente, cuando R_{2} es un radical fenilo substituido, este último es monosubstituido y, en particular, en la posición 3 o bien disubstituido y, en particular, en las posiciones 3,5; 2,5 o 2,3.
Preferentemente, cuando R_{3} es un radical fenilo substituido, este último es monosubstituido y, en particular, en la posición 4 o disubstituido y, en particular, en las posiciones 2,4.
Preferentemente, cuando R_{4} es un radical fenilo substituido, este último es monosubstituido y, en particular, en la posición 4 o disubstituido y, en particular, en las posiciones 2,4.
Entre los compuestos preferidos, se pueden citar los compuestos siguientes:
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3 -[(3-iodofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metileno} azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-1-il)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
(RS)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil)]azetidina,
(R)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil]azetidina,
(S)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil]azetidina,
1-[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil]metilsulfonil metileno}azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3- [(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil) fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[ 4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[ 4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil) [4-(diisopropilaminometil)fenil] metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil) {4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil}metil}}-3- [(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil} metil}}-3- [(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil}metil}}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilmetil)fenil)](metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carbamoilfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroximetilfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]3-{(metilsulfonil)[3-(N-piperidilcarbamoil)fenil]metileno} azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilsulfanilfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3- [(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno] azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno] azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(etilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{{3-[N-(4-metilpiperazinil)carbamoil]fenil} (metilsulfonil)metileno}azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina,
1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(p-tolil)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-[(4-clorofenil)(4-hidroximetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metilaminofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il) metil]azetidina-(RS),
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(2-isobutilaminocarboniltien-5-il)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azeti-din-3-ol,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-4-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-3-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(3-dimetil-amino-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-dimetil-amino-1-metiletil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-piperidin-1-il-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-isobutil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(3-imi-dazol-1-il-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-dimetil-amino-etil)benzamida,
N'-metil-hidrazida del ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N- (2,2-dimetilpropil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-ciclohexil-metil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-ciclo-propilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-metil-butil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-fenil-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N- (tetrahidro-furan-2-ilmetil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N- (2,2-di-feniletil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2-etil-butil)benzamida,
éster metílico del ácido 4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-meta-nosulfonil-metil)benzoilamino]metil}-ciclohexanocarboxílico,
2-amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]piperazin-1-il}-etanona,
éster terc-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]piperazin-1-il}-2-oxo-etil)carbámico,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil] piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona,
éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]piperazin-1-il}-2-oxo-etil)N-metilcarbámico,
N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-me-tanosulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carbotioico,
N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-meta-nosulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
éster de metilo del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-4-isobutil-piperazina,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-4-etil-piperazina,
4-acetil-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) fenil]piperazina,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil] piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil] piperazina,
éster terc-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
3-acetoxi-1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina,
(RS)-4-[4-((4-clorofenil){3-[(3,5-diflúorfenil)metanosulfonil-metileno] azetidin-1-il}-metil)benzil]morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilideno)metanosulfonil-metil]fenoxi}butil) morfo-lina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilideno)metanosulfonil-metil]fenoxi}-propil) morfolina,
sus isómeros ópticos y sus sales.
Entre estos compuestos son particularmente preferidos los compuestos siguientes:
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol,
3-acetoxi-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)metilsulfonilmetil-(RS)]azetidina
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral orgánico.
Ejemplo 1
A una solución de 1 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en 10 cm^{3} de piridina, refrigerada a 5ºC, se añaden 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo. Se agita 2 horas a 5ºC y después se añade 1 g de 4-dimetilamino piridina en 10 cm^{3} de diclorometano a 5ºC. La solución se agita 15 horas a temperatura ambiente y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y recogiéndose fracciones de 80 cm^{3}. Las fracciones 17 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cristaliza en 10 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,14 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina que funde a 210ºC. [Espectro de RMN en DMSOd6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,40 y 7,60 (9H, m, 9 CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: a una solución de 1,4 cm^{3} de diisopropilamina en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, bajo atmósfera de argón, refrigerada a 0ºC, se añaden 6,25 cm^{3} de n-butil litio 1,6N en solución en hexano y después se refrigera a-70ºC. Se añaden a continuación una mezcla de 1,7 g de bencil metil sulfona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano y se mantiene la agitación 45 minutos a-70ºC. Se añaden 2,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona y después se agita durante 20 minutos dejándose que la mezcla retorne hasta la temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtra, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 50 cm^{3} de acetato de etilo, 30 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de ácido clorhídrico normal. El precipitado se filtra, se lava con 30 cm^{3} de agua destilada, se escurre y se seca. Se obtienen 2 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol que funde a 260ºC.
La 1-benzhidril azetidin-3-ona puede prepararse según el modo operatorio descrito por KATRITZKI A.R. y coll. en J. Heterocicl. Chem., 271 (1994).
Ejemplo 2
Operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 1,9 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,52 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y de 1,7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 17 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de etanol (98,5/1,5 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 5 y 6 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 2 cm^{3} de diclorometano y 20 cm^{3} de óxido de diisopropilo. Se obtienen 0,9 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 180ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz):2,35 (3H, s, FCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (5H, m, 5CH arom.), 7,30 (5H, t, J=7Hz, 5CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2,8 g de metil(3-metilbencil)sulfona y de 3,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación sobre columna de gel de sílice (granulometría
0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (98,5/1,5 en volúmenes) como eluyente, 2,6 g de un sólido. Este se recoge con 25 cm^{3} de óxido de diisopropilo. Tras filtración, escurrido y secado, se obtienen 1,9 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol que funde a 170ºC.
La metil(3-metilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: a una solución de 30 cm^{3} de agua, 30 cm^{3} de ácido acético y 15 cm^{3} de ácido sulfúrico 36N, se añaden, a temperatura ambiente, 10,5 g de oxone® y después,6 g de metil(3-metilbencil)sulfuro y 30 cm^{3} de etanol. La mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y después se recoge con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,8 g de metil(3-metilbencil)sulfona en forma de una goma.
El metil(3-metilbencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: a una solución de 3,7 g de bromuro de 3-metilbencilo en 25 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden manteniéndose la temperatura por debajo de 30ºC, 1,7 g de metiltiolato de sodio. La mezcla se agita durante 2 horas a una temperatura próxima a 20ºC y después se recoge con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 3 veces 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,6 g de metil(3-metilbencil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 3
A una solución de 3,3 g de 1-benzhidril-3-[(4-metilfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en 10 cm^{3} de piridina, refrigerada a 5ºC, se añaden 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo. Se agita 2 horas a 5ºC y después se añade 1 g de 4-dimetilamino piridina en 10 cm^{3} de diclorometano a 5ºC. La solución se agita 15 horas a temperatura ambiente y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y recogiéndose fracciones de 80 cm^{3}. Las fracciones 17 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 30 cm^{3} de acetonitrilo. Se obtienen 0,14 g de 1-benzhidril-3-[(4-metilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 210ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, FCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (6H, t, J=7Hz, 6CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(4-metilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de metil(4-metilbencil)sulfona y 5,1 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 3 g de 1-benzhidril-3-[(4-metilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol que funde a 226ºC.
La metil(4-metilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,5 g de metil(4-metilbencil)sulfuro y 12,3 g de oxone®, se obtienen 3,5 g de metil(4-metil-bencil)sulfona en forma de un sólido.
El metil(4-metilbencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5,6 g de bromuro de 4-metilbencilo y 2,3 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,7 g de metil(4-metilbencil)sulfuro en forma de un sólido.
Ejemplo 4
A una solución de 3,3 g de 1-benzhidril-3-[(2-metilfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en 50 cm^{3} de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden 0,7 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y después 3,8 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución se agita 3 horas a reflujo y después se recoge con 2 veces 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se seca y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de etanol (mezcla 99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 17 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 50 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,6 g de 1-benzhidril-3-[(2-metilfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de merengue. [Espectro de RMN en DMSOd6,T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,30 (3H, s, FCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,50 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,35 (10H, m, 10CH arom.), 7,45 (4H, m, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2-metilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,4 g de metil(2-metilbencil)sulfona y 4,3 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 3,4 g de 1-benzhidril-3-[(2-metilfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol que funde a 218ºC.
La metil(2-metilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,5 g de metil(2-metilbencil)sulfuro y 16,2 g de oxone®, se obtienen 3,4 g de metil(2-metilbencil)sulfona en forma de un sólido.
El metil(2-metilbencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5,6 g de bromuro de 2-metilbencilo y 2,1 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,5 g de metil(2-metilbencil)sulfuro en forma de un sólido.
Ejemplo 5
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 2,1 g de 1-benzhidril-3-[(2-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,55 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 12 a 18 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 3 cm^{3} de diclorometano y 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,1 g de 1-benzhidril-3-[(2-clorofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 204ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,60 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,55 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de (2-clorobencil)metilsulfona y 4,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, el residuo obtenido se recoge con 50 cm^{3} de acetato de etilo, se filtra y se seca. Se obtienen 2,4 g de 1-benzhidril-3-[(2-clorofenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (2-clorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,4 g de (2-clorobencil)metilsulfuro y 12 g de oxone®, se obtienen 4 g de (2-clorobencil) metilsulfona en forma de un aceite que cristaliza.
El (2-clorobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4 g de bromuro de 2-clorobencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,4 g de (2-clorobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 6
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3 g de 1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,79 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 2 a 5 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,7 g de 1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 205ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (8H, m, 8CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,1 g de (3-clorobencil)metilsulfona y 3,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 3,4 g de 1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3-clorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,2 g de (3-clorobencil)metilsulfuro y 12 g de oxone®, se obtienen 3,2 g de (3-cloro-bencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3-clorobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4 g de bromuro de 3-clorobencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,2 g de 3-clorobencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 7
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3,3 g de 1-benzhidril-3-[(4-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,87 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,6 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 8 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 3 cm^{3} y 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,5 g de 1-benzhidril-3-[(4-clorofenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina que funde a 192ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,40 y 7,55 (8H, m, 8CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(4-clorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2,8 g de (4-clorobencil)metilsulfona y 3,24 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen tras cristalización en 80 cm^{3}, 3,4 g de 1-benzhidril-3-[(4-clorofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (4-clorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,5 g de (4-clorobencil)metilsulfuro y 12,3 g de oxone®, se obtienen 3,5 g de (4-clorobencil) metilsulfona en forma de un sólido.
Ejemplo 8
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3,1 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,75 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,1 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 2 cm^{3} de diclorometano y 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,8 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 204ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, s, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de (3,5-diclorobencil)metilsulfona y 4 g de 1-benzihidrilazetidin-3-ona, se obtienen 3,2 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3,5-diclorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5,3 g de (3,5-diclorobencil)metilsulfuro y 17 g de oxone®, se obtienen 5 g de (3,5-diclorobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3,5-diclorobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5 g de cloruro de 3,5-diclorobencilo y 2 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 5,3 g de (3,5-diclorobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 9
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 5 g de 1-benzhidril-3-[(3,4-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,8 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 30 a 55 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 50 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(3,4-diclorofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 170ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}),4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,35 y 7,50 (5H, m, 5CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3,4-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4,5 g de (3,4-diclorobencil)metilsulfona et 4,3 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 5 g de 1-benzhidril-3-[(3,4-diclorofenil) (metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3,4-diclorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,3 g de (3,4-diclorobencil)metilsulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 4,7 g de (3,4-diclorobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3,4-diclorobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,8 cm^{3} de cloruro de 3,4-diclorobencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,3 g de (3,4-diclorobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 10
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,8 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,4 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,8 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 8 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 2 cm^{3} de diclorometano y 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,2 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 202ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,70 (2H, m, NCH_{2}), 4,25 (2H, m, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,55 y 7,70 (3H, m, 3CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 1,2 g de (2,5-diclorobencil)metilsulfona y de 1,2 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 1,8 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (2,5-diclorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: se añaden, a temperatura ambiente, 1,9 g de metanosulfinato de sodio a una solución de 2,7 g de cloruro de 2,5-diclorobencilo en 30 cm^{3} de etanol. La mezcla se calienta a reflujo 5 horas, se refrigera a temperatura ambiente y después se recoge con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con 20 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,2 g de (2,5-diclorobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 11
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 9,1 g de 1-benzhidril-3-[(2,4-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 2,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 27 a 39 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 20 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(2,4-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 165ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,65 (2H, m, NCH_{2}), 4,25 (2H, m, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,80 (1H, s, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2,4-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4,8 g de (2,4-diclorobencil)metilsulfona y de 4,7 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 9,1 g de 1-benzhidril-3-[(2,4-diclorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue pardo.
La (2,4-diclorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4 g de (2,4-diclorobencil)metilsulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 4,8 g de (2,4-diclorobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco que funde a 111ºC.
El (2,4-diclorobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,8 cm^{3} de cloruro de 2,4-diclorobencilo y 1,5 g de metiltiolato de sodio, se obtienen 4 g de (2,4-diclorobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 12
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,1 g de cloruro de metanosulfonilo y 3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 20 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,6 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 201ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,60 (2H, m, NCH_{2}), 4,20 (2H, m, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H, m, 6CH arom.), 7,70 (1H, dd, J=8 y 2Hz, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,6 g de (2,3-diclorobencil)metilsulfona y de 3,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 5,4 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidino-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (2,3-diclorobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 3 g de cloruro de 2,3-diclorobencilo y 2,4 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 3,6 g de (2,3-diclorobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 13
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 2,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,72 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,9 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 2 a 6 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 210ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,30 (9H, m, 9CH arom.), 7,45 (5H, m, 5CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2,6 g de 3-flúorbencil metil sulfona y 3,3 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 2,9 g de 1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco que funde a 200ºC.
La 3-flúorbencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,1 g de 3-flúorbencil metil sulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 2,7 g de 3-flúorbencilmetil sulfona en forma de un sólido blanco.
El 3-flúorbencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,6 cm^{3} de bromuro de 3-flúorbencilo y 1,6 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,1 g de 3-flúorbencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 14
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,3 g de 1-benzhidril-3-[(2-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,5 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 28 a 58 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 100 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,3 g de 1-benzhidril-3-[(2-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 188ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,65 (2H, m, NCH_{2}), 4,20 (2H, m, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (6H, m, 6CH arom.), 7,50 (6H, m, 6CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,4 g de 2-flúorbencil metil sulfona y 4,2 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,3 g de 1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La 2-flúorbencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3 g de 2-flúorbencil metil sulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 3,6 g de 3-flúorbencil metil sulfona en forma de un sólido blanco.
El 2-flúorbencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,4 cm^{3} de bromuro de 2-flúorbencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3 g de 2-flúorbencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 15
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1 g de 1-benzhidril-3-[(4-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,9 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 20 a 35 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 50 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,4 g de 1-benzhidril-3-[(4-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 186ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, m, NCH_{2}), 4,20 (2H, m, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,15 y 7,35 (8H,m, 8CH arom.),7,45 (6H, m, 6CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(4-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2,8 g de 4-flúorbencil metil sulfona y 3,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtiene 1 g de 1-benzhidril-3-[(4-flúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
El 4-flúorbencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3 g de 4-flúorbencil metil sulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 3 g de 4-flúorbencilmetil sulfona en forma de un sólido blanco que funde a 110ºC.
El 4-flúorbencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,5 cm^{3} de cloruro de 4-flúorbencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3 g de 4-flúorbencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 16
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3,8 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 4,2 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,8 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 172ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,85 (2H, m, NCH_{2}), 4,20 (2H, m, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,40 (9H,m, 9CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,2 g de 3,5-diflúorbencil metilsulfona y 3,7 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 3,9 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La 3,5-diflúorbencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,2 g de 3,5-diflúorbencil metil sulfuro y 16 g de oxone®, se obtienen 3,3 g de 3,5-diflúorbencil metil sulfona en forma de un sólido blanco.
El 3,5-diflúorbencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5 g de bromuro de 3,5-diflúorbencilo y 2 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,9 g de 3,5-diflúorbencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 17
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 5,2 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 2,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 7,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 6 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 65 a 87 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 75 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,5 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 208ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 3,05 (3H, s, SCH_{3}), 3,70 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,15 y 7,55 (13H, m, 13CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(2,3-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de (2,3-diflúorbencil)metilsulfona y de 4,8 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 5,5 g de 1-benzhidril-3-[(2,3-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido beige.
La (2,3-diflúorbencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 4,1 g de bromuro de 2,3-diflúorbencilo y 4,1 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 4 g de (2,3-diflúorbencil)metil sulfona en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 18
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 5,2 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 2,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 7,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 6 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 73 a 90 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 75 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,6 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 176ºC.
El 1-benzhidril-3-[(2,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de (2,5-diflúorbencil)metil sulfona y de 4,8 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 5,9 g de 1-benzhidril-3-[(2,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco crema.
La (2,5-diflúorbencil)metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 4,1 g de bromuro de 2,5-diflúorbencilo y 4,1 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 4,8 g de (2,5-diflúorbencil)metil sulfona en forma de un sólido blanco que funde a 95ºC.
Ejemplo 19
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 7,7 g de 1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,8 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 5,8 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99,5/0,5 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 17 a 28 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 5 cm^{3} de diclorometano y 50 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 3,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-bromofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 200ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,35 y 7,55 (6H, m, 6CH arom.), 7,65 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 8 g de 3-bromobencil metil sulfona y 7,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 8 g de 1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La 3-bromobencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 9 g de 3-bromobencil metil sulfuro y 27 g de oxone®, se obtienen 8,2 g de 3-bromobencil metil sulfona en forma de un sólido blanco.
El 3-bromobencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 10 g de bromuro de 3-bromobencilo y 3,1 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 9 g de 3-bromobencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 20
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-yodo fenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,4 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99,7/0,3 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 16 a 24 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 1,5 cm^{3} de diclorometano y 25 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-yodofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 198ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,30 (7H,m, 7CH arom.), 7,45 (5H, m, 5CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-yodo fenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,7 g de 3-yodobencil metil sulfona y 3 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-yodo fenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La 3-yodobencil metil sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,6 g de 3-yodobencil metil sulfuro y 10,3 g de oxone®, se obtienen 3,7 g de 3-yodobencil metil sulfona en forma de un sólido blanco.
El 3-yodobencil metil sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5 g de bromuro de 3-yodobencilo y 1,3 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4 g de 3-yodobencil metil sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 21
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 2,4 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,6 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99,7/0,3 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 12 a 25 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 2 cm^{3} de diclorometano y 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,7 g de 1-benzhidril-3- [(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil) metileno]azetidina que funde a 162ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,15 y 7,40 (6H,m, 6CH arom.), entre 7,45 y 7,55 (7H, m, 7CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2,4 g de metil(3-triflúormetoxibencil)sulfona y 2,2 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 2,4 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La metil(3-triflúormetoxibencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 2,6 g de metil (3-triflúormetoxibencil)sulfuro y 7,2 g de oxone®, se obtienen 2,4 g de metil (3-triflúormetoxibencil)sulfona en forma de un sólido blanco.
El metil(3-triflúormetoxibencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3 g de bromuro de 3-triflúormetoxibencilo y 1 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,3 g de metil(3-triflúormetoxibencil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 22
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,1 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 4,2 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 2 cm^{3} de diclorometano y 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,2 g de 1-benzhidril-3- [(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil) metileno]azetidina que funde a 178ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,15 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,60 y 7,80 (4H, m, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,4 g de metil(3-triflúormetilbencil)sulfona y 3,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,2 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La metil(3-triflúormetilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,3 g de metil(3-triflúormetilbencil)sulfuro y 10 g de oxone®, se obtienen 3,4 g de metil(3-triflúormetilbencil)sulfona en forma de un sólido blanco.
El metil(3-triflúormetilbencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,9 g de bromuro de 3-triflúormetilbencilo y 1,4 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,3 g de metil(3-triflúormetilbencil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 23
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 2,7 g del-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol, de 0,6 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,4 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 6 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 7 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1 g de 1-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil] (metilsulfonil)metileno} azetidina que funde a 192ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,15 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 8,05 (2H, s, 2CH arom.), 8,15 (1H, s, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metileno} azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,1 g de metil[3,5-bis(triflúormetil)bencil] sulfona y 2,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona se obtienen 2,8 g de 1-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La metil[3,5-bis(triflúormetil)bencil]sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 3 g de cloruro de 3,5-bis(triflúormetil)bencilo y 2 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 3,1 g de metil [3,5-bis(triflúormetil)bencil]sulfona en forma de un sólido blanco que funde a 132ºC.
Ejemplo 24
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 10,7 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 2,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 40 a 58 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 50 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,5 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 209ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,88 (2H, s, NCH_{2}), 4,22 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,33 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,68 (2H, s, 2CH arom.), 7,95 (1H, s, CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 6,2 g de (3,5-dibromobencil)metilsulfona y de 4,5 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 10,7 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
La (3,5-dibromobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5,8 g de (3,5-dibromobencil)metilsulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 6,2 g de (3,5-dibromobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
Le (3,5-dibromobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 6,6 g de bromuro de 3,5-dibromobencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 5,8 g de (3,5-dibromobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 25
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,2 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-nitrofenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) como eluyentes recogiéndose fracciones de 400 cm^{3}. Las fracciones 17 a 33 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se recristaliza en 15 cm^{3} de acetato de etilo. Se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-nitrofenil)metileno]azetidina que funde a 184ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,75 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,25 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-nitrofenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,9 g de metil (3-nitrobencil)sulfona y 4,2 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,2 g de 1-benzhidril 3-[(metilsulfonil)(3-nitrofenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
La metil(3-nitrobencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 18,1 g de metil(3-nitrobencil)sulfuro y 68 g de oxone®, se obtienen 13,9 g de metil(3-nitrobencil)sulfona en forma de un merengue.
El metil(3-nitrobencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 17,2 g de cloruro de 3-nitrobencilo y 7,7 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 18,2 g de metil(3-nitrobencil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 26
Una mezcla de 0,34 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-nitrofenil) metileno]azetidina, 16 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N en 8 cm^{3} de etanol y 16 cm^{3} de tetrahidrofurano se calienta a reflujo. Se añaden 0,17 g de hierro en polvo manteniéndose el reflujo durante 3 horas. La mezcla se refrigera a continuación a temperatura ambiente, la parte insoluble se filtra. La solución se recoge con 10 cm^{3} de sosa 1N y 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrae con 3 veces 40 cm^{3} de diclorometano, los extractos se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7kPa). El residuo se purifica sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) como eluyente recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 13 a 31 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 15 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,17 g de 3-[(3-aminofenil) (metilsulfonil)metileno]-1-benzhidrilazetidina que funde a 197ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (2H, s, NH2), 6,55 (3H, m, 3CH arom.), 7,05 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
Ejemplo 27
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,2 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,3 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (99,5/0,5 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}.
La fracción 18 se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se precipita en 5 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,13 g de 1-benzhidril-3- [(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido merengue. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,00 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3 g de (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfona y 3,6 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación par cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes) como eluyentes, 1,2 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
La (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,3 g de (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfuro y 13,4 g de oxone®, se obtienen 3,4 g de (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5 g de bromuro de 3-metoxicarbonilbencilo y 1,7 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,3 g de (3-metoxicarbonilbencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 28
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 6,2 g de 1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,6 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 6,8 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (99,5/0,5 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 10 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de 5 cm^{3} de diclorometano y 70 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,9 g de 1-benzhidril-3-[(3-cianofenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 152ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,65 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,9 g de (3-cianobencil)metilsulfona y de 4,7 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 6,2 g de 1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3-cianobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 6,7 g de (3-cianobencil)metilsulfuro y 27,6 g de oxone®, se obtienen 3,9 g de (3-cianobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
El (3-cianobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 8 g de bromuro de 3-cianobencilo y 3,1 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 6,8 g de (3-cianobencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 29
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de 3 g de clorhidrato de 1-benzhidril-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, 1,3 g de pentaflúorfenol, 1,4 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 30 cm^{3} de dimetilformamida. La mezcla se recoge con 100 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de metanol (99,4/0,6 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 13 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pentaflúorfenoxicarbonilfenil)metileno]azetidina que funde a 182ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,70 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 8,20 (2H, m, 2CH arom.)].
El clorhidrato de 1-benzhidril-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina puede prepararse de la manera siguiente: se calienta a 45ºC durante 7 días una mezcla de 10 g de 1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 40 cm^{3} de ácido acético y 40 cm^{3} de ácido clorhídrico se concentra (d=1,18). El medio de la reacción se refrigera en un baño de agua helada y el precipitado formado se filtra sobre vidrio fritado. El sólido se lava con 20 cm^{3} de una mezcla de ácido acético y de ácido clorhídrico se concentra (50-50 en volúmenes) y después con 3 veces 20 cm^{3} de agua y finalmente par 20 cm^{3} de etanol El sólido blanco obtenido se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a 45ºC y se obtienen 2,5 g de clorhidrato de 1-benzhidril-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 30
Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente una solución de 0,65 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pentaflúorfenoxicarbonilfenil)metileno] azetidina en 25 cm^{3} de etanol amoniacal 6,2N. La mezcla se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y después el residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes) y después una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 18 a 30 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,2 g de 1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 140ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,25 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), entre 7,45 y 7,65 (7H, m, 6CH arom. y 1/2 CONH2), 7,95 (2H, m, 2CH arom.), 8,10 (1H, s, u CONH_{2}).
Ejemplo 31
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,6 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,8 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras recristalización en 150 cm^{3} de acetonitrilo 2,6 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxifenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 179ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,75 (3H, s, OCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,00 (3H, m, 3 CH arom.), entre 7,20 y 7,12 (11H, m, 10H Feniles y 1 CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,4 g de (3-metoxibencil)metilsulfona y de 4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,6 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil) metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (3-metoxibencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,4 g de (3-metoxibencil)metilsulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 4 g de (3-metoxibencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco que funde a 71ºC.
El (3-metoxibencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,1 g de bromuro de 3-metoxibencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,4 g de (3-metoxibencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 32
Se añaden, bajo agitación, 10 cm^{3} de una solución 1M de tribromuro de boro en el diclorometano a una solución de 1,3 g de 1-benzhidril-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 100 cm^{3} de diclorometano. La agitación se mantiene durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de la reacción se recoge con 100 cm^{3} de agua helada. La fase orgánica se lava con 3 veces 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se precipita en 150 cm^{3} de éter de isopropilo y después se disuelve en 50 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 3 veces 30 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se precipita en 80 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,36 g de 1-benzhidril-3-[(3-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina de un sólido que funde a 248ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (3H, m, 3 CH arom.), 7,25 (3H, m, 3 CH arom.), 7,35 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,50 (1H, s, OH)].
Ejemplo 33
Operando según el modo de operación del ejemplo 32 a partir de 1,4 g de 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, de 10 cm^{3} de una solución 1M de tribromuro de boro y 100 cm^{3} diclorometano, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3,5 cm, altura 24 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 21 a 37 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(4-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 211ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,90 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH),6,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), entre 7,10 y 7,35 (8H, m, 8CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,80 (1H, s, OH)].
La 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 3,5 g de 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,9 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,9 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por recristalización en 100 cm^{3} de acetonitrilo. Se obtienen 1 g de 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina que funde a 181ºC.
El 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,5 g de (4-metoxibencil)metilsulfona y de 4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 3,6 g de 1-benzhidril-3-[(4-metoxifenil)(metilsulfonil) metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La (4-metoxibencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,4 g de (4-metoxibencil)metilsulfuro y 13 g de oxone®, se obtienen 3,5 g de (3-metoxibencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco que funde a 113ºC.
El (4-metoxibencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 3,1 g de cloruro de 4-metoxibencilo y 1,5 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 3,4 g de (4-metoxibencil)metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 34
Operando según el modo de operación del ejemplo 32 a partir de 1,4 g de 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, de 10 cm^{3} de una solución 1M de tribromuro de boro y 100 cm^{3} diclorometano, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 15 a 34 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,7 g de 1-benzhidril-3-[(2-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 196ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,60 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 6,90 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 9,90 (1H, s, OH)].
La 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,2 g de 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 23 a 54 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 40 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 1,9 g de 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina que funde a 204ºC.
El 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4 g de (2-metoxibencil)metilsulfona y de 4,5 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,3 g de 1-benzhidril-3-[(2-metoxifenil)(metilsulfonil) metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue pardo.
La (2-metoxibencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 3,1 g de cloruro de 2-metoxibencilo y 4,1 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 4 g de (2-metoxibencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 35
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 2,1 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,5 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 2,2 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 20 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-2-il)metileno]azetidina que funde a 178ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (4H, m, 4CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,52 (3H, m, 3CH arom.), 7,90 (4H, m, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,5 g de metil(naft-2-ilmetil) sulfona y 3,8 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 2,2 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco que funde a 196ºC.
La metil(naft-2-ilmetil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,2 g de metil(naft-2-ilmetil)sulfuro y 13,7 g de oxone®, se obtienen 3,6 g de metil(naft-2-ilmetil)sulfona en forma de un sólido crema.
El metil(naft-2-ilmetil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 5 g de 2-bromometil naftaleno y 1,8 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,2 g de metil(naft-2-ilmetil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 36
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 4,3 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-1-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 4,6 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 30 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 2,5 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-1-il)metileno]azetidina que funde a 196ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,35 y 3,50 (1H cada uno, dd, J=16 y 3Hz, NCH_{2}), 4,35 (2H, m, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,70 (14H, m, 14CH arom.), 8,00 (3H, m, 3CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-1-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 4,1 g de metil(naft-1-ilmetil)sulfona y 4,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 4,3 g de 1-benzhidril-3- [(metilsulfonil)(1-naftil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido.
La metil(naft-1-ilmetil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4,3 g de metil(naft-1-ilmetil)sulfuro y 13,9 g de oxone®, se obtienen 4,1 g de metil(naft-1-ilmetil)sulfona en forma de un sólido blanco.
El metil(naft-1-ilmetil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 4 g de cloruro de 1-clorometil naftaleno y 1,8 g de metil tiolato de sodio, se obtienen 4,5 g de metil(naft-1-ilmetil)sulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 37
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinofenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,15 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,6 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 8 a 13 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 8 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,36 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinofenil)metileno]azetidina que funde a 153ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 1,95 (4H, m, 2 CH_{2}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,20 (4H, m, 2 NCH_{2}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinofenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,77 g de 3-pirrolidinobencil metil sulfona y 0,76 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinofenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido.
La metil(3-pirrolidinobencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 1 g de metil(3-pirrolidinobencil)sulfuro y 3,3 g de oxone®, se obtienen 0,8 g de metil(3-pirrolidinobencil)sulfona en forma de un sólido.
El metil(3-pirrolidinobencil)sulfuro puede prepararse de la manera siguiente: se calienta a reflujo, bajo una corriente de nitrógeno, durante 3 horas una mezcla de 2 g de (3-yodobencil)metilsulfuro, 1,3 cm^{3} de pirrolidina, 1,1 g de terciobutilato de sodio, 0,28 g de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio, 0,63 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 60 cm^{3} de tetrahidrofurano. El medio de la reacción se refrigera a temperatura ambiente y se filtra sobre vidrio fritado. El precipitado se lava con 20 cm^{3} de tetrahidrofurano y 10 cm^{3} de diclorometano y después el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 30 cm^{3} de acetato de etilo y 30 cm^{3} de ácido clorhídrico 3N. La fase acuosa se decanta, se neutraliza (pH=7-8) con 35 cm^{3} de sosa 3N y se recoge con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se extrae; se añaden 4g de sílice y después la mezcla se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,5 kPa). El polvo obtenido se eluye sobre vidrio fritado que contiene 20 g de sílice con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (90/10 en volúmenes). El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,2 g de metil(3-pirrolidinobencil)sulfuro en forma de aceite.
El cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio puede prepararse según Haiashi T. y coll., J. Am. Chem. Soc., 106, 158 (1984).
Ejemplo 38 Método 1
A una solución de 2,94 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 250 cm^{3} de diclorometano a 22ºC, se añaden 0,65 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y después, en pequeñas porciones, en 15 minutos, 2,42 g de 4-dimetilamino piridina; la solución anaranjada se agita 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se lava 3 veces con 150 cm^{3} de agua destilada y una vez con 150 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, y después se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 15 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (1/9 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 70 cm^{3}. Las fracciones 15 a 36 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,86 g de un merengue blanco que se cristaliza en éter isopropílico para obtener un sólido que funde a 190ºC. Una recristalización en 145 cm^{3} de etanol conduce a 1,08 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 206ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H,s, SCH_{3}), 3,87 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
Método 2
A una solución de 2,2 g de 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina en 25 cm^{3} de dioxano a temperatura ambiente, se añaden 0,80 g de sosa triturada. Tras 16 horas a temperatura ambiente, se añaden 50 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava de nuevo con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen un merengue blanco que se cristaliza en de éter de isopropilo para obtener 0,85 g de un sólido que funde a 190ºC. Une recristalización en 20 cm^{3} de etanol conduce a 0,70 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 205ºC.
Ejemplo 39
A una solución de 6,8 g de bis(4-clorofenil)bromometano en 300 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden 6,75 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y después 2,97 g de carbonato de potasio. La mezcla de la reacción se calienta 1 hora a reflujo, se refrigera a temperatura ambiente, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 8,5 cm, altura 22 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 11 a 48 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol. [Espectro de R.M.N 1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,00 (s: 3H); 2,94 (s: 3H); 3,25 (mt: 2H); 3,48 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,80 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,54 (s: 1H); 5,34 (s: 1H); 7,15 (d, J = 8,5 Hz: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H); 7,50 (t ancho, J = 9 Hz: 1H)].
El bis(4-clorofenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
El clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: a una solución de 37 g de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol en 160 cm^{3} de dioxano se añaden 160 cm^{3} de una solución 6,2N de ácido clorhídrico en dioxano. Tras 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge con 320 cm^{3} de etanol, se calienta 1 hora a reflujo y se refrigera en un baño de agua helada. El sólido formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca a 40ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 29,85 g de cristales blancos cuya temperatura de fusión es mayor que 260ºC.
El 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1- (viniloxicarbonil)azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: a una solución de 60,18 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 1000 cm^{3} de diclorometano se añade, a 5ºC, una solución de 14,0 cm^{3} de cloroformiato de vinilo en 35 cm^{3} de diclorometano. Tras 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 11 cm, altura 32 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (3/7 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 1000 cm^{3}. Las fracciones 8 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 37 g de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol en forma de cristales blancos que funde s a 195ºC
Ejemplo 40
A una solución de 4,77 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona en 70 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo atmósfera de argón, se añaden a-70ºC, 14 cm^{3} de una solución 1,6N de n butillitio en hexano. Tras 1 hora a-70ºC, se añade una solución de 6,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano y después, al cabo de 1 hora, una solución de 2,34 cm^{3} de cloruro de acetilo en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano y la temperatura de la mezcla de la reacción se eleva a 20ºC durante 1 hora. Se añaden 50 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con 100 cm^{3} de agua, 100 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 14,4 g de 3-acetoxi-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)metil sulfonilmetil-(RS)]azetidina en forma de un aceite amarillo. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,79 (s: 3H); 3,04 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,45 (s: 1H); 3,81 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s: 1H); 4,49 (s: 1H); 6,88 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 10H)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse según el modo de operación siguiente: a una solución de 5,0 cm^{3} de cloruro de oxalilo en 73 cm^{3} de diclorometano refrigerada a-78ºC, se añade una solución de 8,1 cm^{3} de dimetilsulfóxido en 17,6 cm^{3} de diclorometano. Tras 0,5 hora a-78ºC, se cuela una solución de 16,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol disuelta en 50 cm^{3} de diclorometano. Tras 5 horas a-78ºC, 26,6 cm^{3} de trietilamina se añaden gota a gota y se deja que la mezcla de la reacción retorne hasta la temperatura ambiente. Tras 16 horas, la mezcla de la reacción se lava con 4 veces 200 cm^{3} de agua y después con 200 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 9,2 cm, altura 21 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (40/60 en volúmenes) como eluyentes y recogiéndose fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 15 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 8,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en forma de cristales amarillo pálido que funden a 111ºC.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol puede prepararse según el modo operatorio descrito por KATRITZKI A.R. y coll., J. Heterocicl. Chem., (1994), 271 a partir de 35,5 g de clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina y de 11,0 cm^{3} de epiclorhidrina. Se aíslan 9,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ol.
El clorhidrato de [bis(4-clorofenil)metil]amina puede prepararse según la método descrito por GRISAR M. y coll., J. Med. Chem., 885 (1973).
Ejemplo 41
Operando según el modo de operación del ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,72 g de 1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,0 cm, altura 16,5 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}, se obtienen 0,10 g de un merengue blanco. Tras cristalización en una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano se obtienen 60 mg de 1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un sólido que funde a 180ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,00 (3H,s, SCH_{3}), 3,70 (6H,s, 2 OCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,15 (2H, s, NCH_{2}), 4,58 (1H, s, NCH), 6,85 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (5H, m, SCH arom.)].
El 1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el ejemplo 39 a partir de 1,2 g de bis(4-metoxifenil)bromometano y de 1,2 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 18 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyente y se recogen fracciones de 50 cm^{3}, las fracciones 9 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,55 g de 1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol.
El bis(4-metoxifenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Ejemplo 42
Operando según el ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,47 g de 1-[bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3,2 cm, altura 18,5 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (1/9 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 35 cm^{3}, se obtienen 0,30 g de un sólido blanco. Tras cristalización en de óxido de diisopropilo se obtienen 0,20 g de 1-[bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de agujas blancas, que funden a 200ºC.
El 1-[bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 39, a partir de 0,7 g de bis(4-metilfenil)bromometano y de 0,8 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,0 cm, altura 19 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y se recogen fracciones de 40 cm^{3}, las fracciones 35 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,47 g de 1- [bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol.
El bis(4-metilfenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Ejemplo 43
Operando según el ejemplo 38 (método 1), a partir de 1,42 g de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, mezcla de los dos diastereoisómeros, y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,0 cm, altura 21 m), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}, se obtienen 0,10 g de un sólido blanco. Tras cristalización en de óxido de diisopropilo se obtienen 50 mg de (RS)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-(4-metoxifenil)(fenil)metil]azetidina bajo la forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,23 (6H, s, 2 FCH_{3}), 3,00 (3H,s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,12 (2H, s, NCH_{2}), 4,58 (1H, s, NCH), 7,08 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.) 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,25 (5H, m, 5CH arom.)].
La mezcla de diastereoisómeros 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el ejemplo 39 a partir de 2,52 g (RS)-bromo(4-metoxifenil)(fenil)metano y 2,85 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,6 cm, altura 19 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}, las fracciones 11 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,16 g de la mezcla de diastereoisómeros 3- [(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]-1-[(4-metoxifenil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol.
El (RS)-bromo(4-metoxifenil)(fenil)metano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
Ejemplo 44
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,47 g de 1-[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,2 cm, altura 14 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 25 cm^{3}, se obtienen 0,28 g de 1-[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un sólido. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH_{3}), 3,95 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, SCH arom.), 7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
El 1-[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil -(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 39 a partir de 1,59 g de bis(4-triflúormetoxifenil)bromometano y 1,2 g de clorhidrato de 3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 17 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}, las fracciones 15 a 23 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,49 g de 1-[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol.
El bis(4-triflúormetoxifenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), a partir de 1,39 g de bis(4-triflúormetoxifenil)metanol, 3 cm^{3} de ácido bromhídrico a 33% en ácido acético y 0,6 cm^{3} de bromuro de acetilo. Se obtienen 1,59 g de bis(4-triflúormetoxifenil)bromometano bajo la forma de un aceite marrón.
El bis(4-triflúormetoxifenil)metanol se prepara según PAVIA M.R. y coll., J. Med. Chem., 4238 (1992).
Ejemplo 45
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,25 g de 1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2,4 cm, altura 14 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}, se obtienen 0,12 g de 1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina bajo la forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH_{3}), 3,95 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 (2H, s, NCH_{2}), 4,90 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (5H, m, 5CH arom.), 7,60 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
El 1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 39 a partir de 1,46 g de bis(4-triflúormetilfenil)bromometano y 1,2 g de clorhidrato de 3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 17 cm),bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (30/70 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}, las fracciones 9 a 14 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa).
Se obtienen 0,25 g de 1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol.
El bis(4-triflúormetilfenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), a partir de 2,5 g de bis(4-triflúormetilfenil)metanol, 6 cm^{3} de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético y 1,2 cm^{3} de bromuro de acetilo. Se obtienen 2,9 g de bis(4-triflúormetilfenil)bromometano bajo la forma de un aceite marrón.
El bis(4-triflúormetilfenil)metanol se prepara según PAVIA M.R. y coll., J. Med. Chem., 4238 (1992).
Ejemplo 46
Operando según el ejemplo 38 (método 2), a partir de 3,16 g de 3-acetoxi-1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metil(RS)} azetidina y 0,96 g de sosa triturada, se obtienen, tras 16 horas a temperatura ambiente, un merengue amarillo que se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 14 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (15/85 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Se obtienen de este modo 1,49 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH_{3}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,30 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 8,10 (2H, s, 2CH arom.), 8,20 (1H, s, CH arom.)].
La 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil] (metil-sulfonil)metil-(RS)}azetidina puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 40 a partir de 2,0 g de [3,5-bis(triflúormetil)bencil] metilsulfona, 4,1 cm^{3} de una solución 1,6N de n-butillitio en hexano, 2,0 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 0,77 cm^{3} de cloruro de acetilo en 20 cm^{3} de diisopropil óxido anhidro, se obtienen, tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,6 cm, altura 16 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (1/9 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}, 3,56 g de 3-acetoxi-1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil) metil-(RS)}azetidina en forma de un merengue blanco.
La [3,5-bis(triflúormetil)bencil]metilsulfona se prepara de la manera siguiente: operando según el ejemplo 10 a partir de 1,8 g de cloruro de 3,5-bis(triflúormetil)bencilo y 1,22 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 1,86 g de [3,5-bis(triflúormetil)bencil]metilsulfona en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 47
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,27 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2,4 cm, altura 7,5 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (15/85 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}, se obtienen 0,10 g de (RS)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,02 (3H,s, SCH_{3}), 3,82 (1H, dd, J=3 y 16Hz, NCHH), 4,04 (1H, dd, J=3 y 16Hz, NCHH), 4,10 (1H, dd, J=3 y 16Hz, NCHH), 4,35 (1H, dd, J=3 y 16Hz, NCHH), 5,12 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,32 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,45 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,48 (1H, dd, J=2 y 7Hz, CH arom.), 7,58 (1H, d, J=2Hz, CH arom.), 7,80 (1H, d, J=7Hz, CH arom.)].
La mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(2,4-dicloro-fenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el ejemplo 39 a partir de 0,56 g de (RS)-bromo(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metano y 0,50 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,0 cm, altura 13 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (20/80 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}, las fracciones 9 a 14 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,27 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol.
El (RS)-bromo(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metano puede prepararse según el modo de operación descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) a partir de 4,05 g de (RS)-(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metanol, 10 cm^{3} de ácido bromhídrico a 33% en ácido acético y 2,1 cm^{3} de bromuro de acetilo. Se obtienen 4,6 g de (RS)-bromo(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metano bajo la forma de un aceite verduzco.
El (RS)-(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metanol se prepara según PAVIA M.R. y coll., J. Med. Chem., 4238 (1992).
Ejemplo 48
A una solución de 18,9 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden 75,6 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N. Tras 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se recoge con diclorometano y agua destilada y después se lleva a pH 14 por adición de sosa al 30% y se decanta. La fase orgánica se lava 2 veces con 100 cm^{3} de agua y después con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 16 g de (RS)-1-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un merengue blanco. [Espectro en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,06 (3H,s, SCH_{3}), 3,95 (2H, m, NCH_{2}), 4,26 (2H, m, NCH_{2}), 4,91 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,36 (1H, t, J=8 Hz, 1CH arom.), 7,40 y 7,52 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 7,70 y 7,88 (4H, 2d, J=7,5Hz, 4CH arom.), 9,97(1H, s, CH aldehídico)].
La 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede prepararse según la método siguiente: a una solución de 34,45 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil- (RS)]azetidina en 400 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo argón a 0ºC, se añaden gota a gota 13,0 cm^{3} de 1,8-diazabiciclo[5-4-0]undec-7-eno y tras tratamiento habitual y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 10,2 cm, altura 23 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}, se obtienen 16,6 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un sólido blanco.
La mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidina puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el ejemplo 40, a partir de 11,6 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona, 35,1 cm^{3} de una solución 1,6N de n butillitio en hexano, 19,3 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona y 8,8 cm^{3} de cloruro de acetilo en 500 cm^{3} de tetrahidrofurano, se obtienen 37,8 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina en forma de un merengue blanco.
La 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona puede prepararse de la manera siguiente: a una solución de 28,32 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol en 200 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añaden a temperatura ambiente 46 cm^{3} de trietilamina y después se añade, gota a gota, una solución de 34 g del complejo trióxido de azufre-piridina en 100 cm^{3} dimetilsulfóxido. Tras 0,25 hora a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con 3 veces 400 cm^{3} de agua y después con 400 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 9,2 cm, altura 21 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (20/80 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 9 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20,4 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ona bajo la forma de un aceite amarillo.
El 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}azetidin-3-ol puede prepararse según el modo de operación descrito par KATRITZKI A.R. y coll., J. Heterocicl. Chem., 271 (1994) a partir de 35,0 g de {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}amina, 8,3 g de epibromhidrina, 5,1 g de hidrógeno-carbonato de sodio y 400 cm^{3} de etanol. Se aíslan 30,3 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil- (RS)}azetidin-3-ol.
El clorhidrato de {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina puede prepararse según el método descrito por GRISAR M. y coll., J. Med. Chem., 885 (1973) a partir de 67,2 g de 4-(1,3-dioxolan-2-il)benzonitrilo, 88,2 g de 1-bromo-4-clorobenceno, 11 g de magnesio y 600 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 42,3 g de {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(RS)}amina en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 49
A una solución de 0,50 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 15 cm^{3} de metanol a 0ºC, se añaden 0,020 g de borohidruro de sodio. Tras 1 hora a 0ºC, se añaden 40 cm^{3} de agua y el producto se extrae con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava 2 veces con 40 cm^{3} de agua y después 40 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3,2 cm, altura 14 cm), bajo una presión de 0,5 bar de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (30/70 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 20 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,29 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,02 (3H,s, SCH_{3}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,42 (2H, d, J=5Hz, OCH2), 4,75 (1H, s, NCH), 5,10 (1H, t, J=5Hz, OH), entre 7,10 y 7,50 (11H, m, 11CH arom.)].
Ejemplo 50
A una solución de 0,10 g de pirrolidina en 20 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, se añaden 0,75 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina y después 0,68 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Tras 20 horas a temperatura ambiente, se añaden 2 cm^{3} de sosa 1N, el producto se extrae con 100 cm^{3} de diclorometano, la fase orgánica se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y después 50 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,1 cm, altura 13 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con acetato como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 10 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,39 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 1,65 (4H,m, 2CH_{2}), 2,40 (4H,m, 2NCH_{2}), 3,02 (3H,s, SCH_{3}), 3,50 (2H, s, NCH_{2}F), 3,85 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,15 y 7,40 (9H, m, 9CH arom.), 7,48 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
Ejemplo 51
Operando como en el ejemplo 50 a partir de 0,93 cm^{3} de una solución de dimetilamina 2M en el metanol, 30 cm^{3} de 1,2-dicloroetano, 0,75 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina y después 0,9 g de triacetoxiborohidruro de sodio se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 17,5 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (30/70 en volúmenes) como eluyente y se recogen fracciones de 40 cm^{3}, 0,46 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(dimetilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5)-fenil]-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,12 (6H,s, N(CH_{3})_{2}), 3,02 (3H,s, SCH_{3}), 3,32 (2H, s, NCH_{2}F), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,22 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,39 (4H, m, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
Ejemplo 52
Se agita una solución de 0,5 g de (RS)-1-{(4-carboxifenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 10 cm^{3} de diclorometano a 0ºC, con 0,5 cm^{3} de una solución (2M) de dimetilamina en etanol. Se añaden a continuación 13 mg de hidroxibenzotriazol, 0,2 g de clorhidrato de 1,3-dimetilaminopropil 3-etil carbodiimida y 0,18 cm^{3} de diisopropilotilamina. Tras 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluye con diclorometano, se lava 2 veces con 80 cm^{3} de agua y después con 80 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,1 cm, altura 13 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de diclorometano/acetonitrilo/metanol (98/1/1 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 13 a 15 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,16 g de un sólido crema que, tras recogerse con éter isopropílico y secarse, conduce a 0,11 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil) metileno]azetidina en forma de un sólido. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,85 (3H,s ancho, NCH_{3}), 2,95 (3H,s ancho, NCH_{3}), 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (4H, m, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
La (RS)-1-{(4-carboxifenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina puede prepararse de la forma siguiente: A una solución de 0,50 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil sulfonil)metileno]azetidina en 10 cm^{3} de acetona a 0ºC, se añade 1,0 cm^{3} del reactivo de Jones. Tras 5 horas, la mezcla de la reacción se vierte en agua destilada, el producto se extrae con 50 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y después 50 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano, se filtra y se seca. Se obtienen 0,50 g de (RS)-1-{(4-carboxifenil)(4-clorofenil)metil-(RS)]-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 53
Se opera como en el ejemplo 52, a partir de 1 g de (RS)-1-{(4-carboxifenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, 0,38 g de clorhidrato de 1,3-dimetilaminopropil 3-etil carbodiimida, 22 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, de 30 cm^{3} de diclorometano, y 0,83 cm^{3} de una solución 2M de etilamina en el TF, cromatografiándose sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,1 cm, altura 15 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (45/55 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 22 a 32 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,29 g de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 1,07 (3H, t, J=6Hz, CH_{3}), 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,35 (2H, m, NCH_{2}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,35 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,48 (4H, m, 4CH arom.), 7,74 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 8,37 (1H, t, CONH)].
Ejemplo 54
Se opera según el ejemplo 52, a partir de 1 g de (RS)-1-{(4-carboxifenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, 0,38 g de clorhidrato de 1,3-dimetilaminopropil 3-etil carbodiimida, 22 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol, de 40 cm^{3} de diclorometano y 0,24 cm^{3} de una solución 7N de amoníaco en metanol y se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,1 cm, altura 15 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (60/40 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 38 a 48 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,29 g de un sólido que, tras recogerse con de éter isopropílico y secado, conduce a 0,22 g de (RS)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,82 (1H, s, NCH), 7,17 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,30 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,38 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (5H, m, 4CH arom. y ½ CONH_{2}), 7,80 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,90 (1H, s, ½ CONH_{2})].
Ejemplo 55
Se opera según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,7 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, de 0,35 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,5 g de 4-dimetilaminopiridina. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (99,5/0,5 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 7 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido se cristaliza en 15 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,2 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina que funde a 200ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (6H,m, 6CH arom.), 7,67 (1H, s, CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 39 a partir de 4 g de bis(4-clorofenil)bromometano y 3 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 15 a 19 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
El bis(4-clorofenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933).
El clorhidrato de 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 39 a partir de 5,6 g de 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1- (viniloxicarbonil)azetidin-3-ol y 56 cm^{3} de una solución de dioxano clorhídrico 6,2N en 56 cm^{3} de dioxano, se obtienen 5,1 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
El 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin 3-ol puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 39 a partir de 7,4 g de 1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol y 1,6 cm^{3} de cloroformiato de vinilo en 75 cm^{3} de diclorometano, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (30/70 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 4 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,6 g de 3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]-1- (viniloxicarbonil)azetidin-3-ol en forma de un merengue.
Ejemplo 56
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 0,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-dimetilaminofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 8 a 13 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 8 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,3 g de 1-benzhidril-3-[(3-dimetilaminofenil) (metilsulfonil) metileno]azetidina que funde a 176ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 2,90 (6H, s, N(CH_{3})_{2}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 6,70 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (3H, m, 3CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-dimetilaminofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,4 g de (3-dimetilaminobencil)metilsulfona, de 0,4 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona y 1,2 cm^{3} de una solución 1,6M de n-butillitio en hexano, se obtienen 0,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-dimetilaminofenil)(metilsulfonil) metil-(RS)] azetidin-3-ol en forma de un sólido que funde a 185ºC.
La (3-dimetilaminobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 1,4 g de (3-dimetilaminobencil)metilsulfuro y 5,1 g de oxone®, se obtienen 1,1 g de (3-dimetilaminobencil)metilsulfona en forma de un sólido blanco que funde a 195ºC.
El (3-dimetilaminobencil)metilsulfuro puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 37 a partir de 4g de (3-yodobencil)metilsulfuro, de 1,4 g de dimetilamina en solución en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, de 2,9 g de terciobutilato de sodio, de 0,56 g de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio y 1,3 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno en 35 cm^{3} de tetrahidrofurano, se obtienen 0,9 g de (3-dimetilaminobencil) metilsulfuro en forma de un aceite.
Ejemplo 57
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,3 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,4 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 11 a 13 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 15 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,6 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 146ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,45 (3H, s, FSCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,10 y 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
El 1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 1,1 g de metil(3-metilsulfanilbencil)sulfona, de 1,2 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 1,3 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido.
La metil(3-metilsulfanilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: se calienta a una temperatura próxima a 100ºC, bajo una corriente de argón, durante 1 hora una mezcla de 5 g de (3-yodobencil)metilsulfona y de 1 g de tetraquistrifenilfosfina paladio en 250 cm^{3} de dimetilsulfóxido. 2,5 g de metiltiolato de sodio se añaden y después se mantiene el calentamiento a 100ºC durante 18 horas. El medio de la reacción se refrigera a temperatura ambiente, se recoge con 700 cm^{3} de acetato de etilo y 500 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se lava con 10 veces 500 cm^{3} de agua, 500 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se filtra sobre vidrio fritado y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 y después 60/40 y después 50/50 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}, Las fracciones 26 a 30 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,2 g de metil(3-metilsulfanilbencil)metilsulfona en forma de aceite.
Ejemplo 58
A una solución refrigerada a 5ºC de 1,1 g 1-benzhidril-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden 4 cm^{3} de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. La mezcla se agita durante 3 horas a una temperatura próxima a 20ºC y después se recoge con 100 cm^{3} de acetato de etilo y 2 veces 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se extrae, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (95/5 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 4 a 6 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,5 g de 1-benzhidril-3-[(3-hidroximetilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco que funde a 152ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,50 (2H, d, J=5Hz, OCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (8H, m, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
La 1-benzohidril-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil) metileno}azetidina puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,6 g de 1-benzhidril-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, de 0,3 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,4 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 15 a 30 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,1 g de 1-benzhidril-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil) fenil](metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco que funde a 148ºC.
El 1-benzohidril-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2 g de [3-(terc.-butildimetilsililoximetil)bencil] metilsulfona y 1,5 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona, se obtienen 1,6 g de 1-benzhidril-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil) enil](metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco que funde a 175ºC.
La [3-(terc.-butildimetilsililoximetil)bencil]metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC una mezcla de 13,4 g de (3-hidroximetilbencil)metilsulfona, 11 g de imidazol y 12 g de cloruro de terc.-butildimetilsilano. La solución se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5 cm, altura 50 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 7 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,7 g de [3-(terc.-butildimetilsililoximetil)bencil]metilsulfona en forma de un sólido blanco que funde a 80ºC.
La (3-hidroximetilbencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC una mezcla de 26 g de ácido 3- (metilsulfonilmetil)benzoico y de 4,6 g de hidruro de litio y de aluminio en 600 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución es refrigerada a 0ºC y después se añaden sucesivamente 15 cm^{3} de acetato de etilo, 5 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de una solución acuosa a 15% de sosa y, finalmente, 30 cm^{3} de agua. Le mezcla se filtra sobre celita, el filtrado se recoge con 600 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se recoge con 500 cm^{3} de agua y después con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 10,4 g de (3-hidroximetilbencil)metilsulfona en forma de una goma.
El ácido 3-(metilsulfonilmetil)benzoico puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 23,3 g de ácido 3-clorometilbenzoico y de 23,3 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 26 g de ácido 3- (metilsulfonilmetil)benzoico en forma de un sólido blanco que funde a 210ºC.
Ejemplo 59
A una solución de 0,8 g de 1-benzhidril-3-[(3-bromometilfenil) (metilsulfonil) metileno]azetidina en 8 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden, manteniéndose la temperatura por debajo de 30ºC, 0,13 g de metiltiolato de sodio. La mezcla se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC y después se recoge con 30 cm^{3} de acetato de etilo y 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se decanta, se extrae y se lava con 3 veces 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 28 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (90/10 en volúmenes) como eluyente y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 8 a 14 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,3 g de 1-benzhidril-3-{[3-(metilsulfanilmetil)fenil](metilsulfonil) metileno}azetidina en forma de un sólido blanco que funde a 150ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 1,95 (3H, s, SCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,75 (2H, s, SCH_{2}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,30 (8H, d, J=7Hz, 8CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
La 1-benzohidril-3-[(3-bromometilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede prepararse de la manera siguiente: a una mezcla de 1 g de 1-benzhidril-3-[(3-hidroximetilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 10 cm^{3} de diclorometano, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, 0,23 cm^{3} de tribromuro de fósforo y después una gota de piridina. La agitación se mantiene durante 18 horas a la misma temperatura. El medio de la reacción se recoge con 20 cm^{3} de agua y con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se extrae, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1 g de 1-benzhidril-3-[(3-bromometilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un merengue utilizado en estado bruto en las síntesis ulteriores.
Ejemplo 60
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 6,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(quinol-8-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,7 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 5,2 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 6,5 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 7 a 15 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 100 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 4,4 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(quinol-8-il)metileno]azetidina que funde a 212ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,15 (3H, s, SCH_{3}), 3,55 (2H, s ancho, NCH_{2}), 4,30 (2H, s, NCH_{2}), 4,70 (1H, s, NCH), 7,18 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,25 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,43 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,62 (2H, m, 2CH quinoleina), 7,75 (1H, dd, J=2 y 7Hz, CH quinoleina), 8,05 (1H, dd, J=2 y 7Hz, CH quinoleina), 8,43 (1H, dd, J=2 y 8Hz, CH quinoleina), 9,00 (1H, dd, J=2 y 5Hz, CH quinoleina)].
El 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(quinol-8-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 5,5 g de metil(quinol-8-ilmetil)sulfona, de 5,9 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona y 18,8 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano, se obtienen 6,6 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(quinol-8-il)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido beige.
La metil(quinol-8-ilmetil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 4,5 g de 8-clorometilquinoleina y 4,4 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 5,7 g de metil(quinol-8-ilmetil)sulfona en forma de un sólido beige.
La 8-clorometilquinoleina puede prepararse de la manera siguiente: a una mezcla de 7,1 g de 8-metilquinoleina en 250 cm^{3} de tetracloruro de carbone, se añaden a una temperatura próxima a 20ºC, 6,7 g de N-clorosuccinimida y después 250 mg de peróxido de benzoilo. El medio de la reacción se calienta a reflujo del disolvente durante 36 horas y después se refrigera a 20ºC. La mezcla se filtra sobre vidrio fritado, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 32 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 21 a 40 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 4,5 g de 8-clorometilquinoleina en forma de un aceite pardo utilizado en estado bruto o en las síntesis ulteriores.
Ejemplo 61
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 6,2 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 1,4 cm3 de cloruro de metanosulfonilo y 6,1 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 60 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 4 a 7 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 25 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 178ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 7,30 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,60 (1H, t, J=7Hz, CH arom), 7,70 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 5,5 g de (3-cianofenil)metilsulfona, de 6,1 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 13,8 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano, se obtienen 6,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un merengue.
Ejemplo 62
Se calienta a 50ºC, durante 20 horas, una mezcla de 4,5 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 50 cm^{3} de ácido acético y 50 cm^{3} de ácido clorhídrico se concentra (d=1,18). El medio de la reacción se refrigera a temperatura ambiente y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El aceite obtenido se recoge con 100 cm^{3} de etanol y después la solución se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se precipita en 60 cm^{3} de éter etílico. El sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 25 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después una mezcla de diclorometano y de etanol (99,5/0,5 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 35 a 46 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 15 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 0,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carbamoilfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 192ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (5H, d, J=7Hz, 4 CH arom. y 1/2 CONH_{2}), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,85 (2H, m, 2CH arom.)].
Ejemplo 63
Operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,8 g de 1-benzhidril-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol, de 0,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y de 0,7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) como eluyente recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 4 a 8 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se recristaliza en 10 cm^{3} de acetato de etilo. Se obtienen 0,5 g de 1-benzhidril-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil] (metilsulfonil)metileno} azetidina en forma de un sólido que funde a 161ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, (CH_{3})_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,15 (3H, s, NCH_{3}), 3,75 (2H, s, SCH_{2}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,15 y 7,50 (14H, m, 14CH arom.)].
El 1-benzohidril-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metil sulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 1,6 g de [3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)bencil]metilsulfona, de 1,3 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona y 3,8 cm^{3} de una solución 1,6M de n-butillitio en hexano, se obtienen 0,8 g 1-benzhidril-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil] (metilsulfonil) metil-(RS)}azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco.
La [3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)bencil]metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: a una solución refrigerada a 0ºC de metil(3-metilaminobencil)sulfona en 30 cm^{3} de dioxano, se añaden 2,5 g de ditertiobutildicarbonato en 40 cm^{3} de dioxano. La agitación se mantiene durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de la reacción se recoge con 75 cm3 de diclorometano; la fase orgánica se lava con 75 cm^{3} de agua y después con 75 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se extrae, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 35 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) como eluyente recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,8 g de [3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)bencil]metilsulfona en forma de un aceite incoloro.
La metil(3-metilaminobencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: se calienta durante 3 horas a 50ºC una mezcla de 9,7 cm^{3} de ácido fórmico (d=1,22) y 19,6 cm3 de anhídrido acético (d=1,08) y después se deja retornar la solución hasta la temperatura ambiente. Se añaden 40 cm^{3} de tetrahidrofurano y se refrigera a-20ºC. Se añaden a continuación 14,8 g de (3-aminobencil)metilsulfona y 200 cm^{3} de tetrahidrofurano. La agitación se mantiene durante 2 horas a-20ºC y después 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra sobre vidrio fritado, el precipitado se lava con 3 veces 50 cm^{3} de óxido de diisopropilo y después se seca. El filtrado se concentra a la mitad de su volumen (2,7 kPa), el precipitado obtenido se filtra sobre vidrio fritado y se lava con 3 veces 30 cm^{3} de óxido de diisopropilo y después se seca. Les dos precipitados se reúnen y se disuelven en 375 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución se refrigera a 0ºC; se añaden 100 cm^{3} de una solución 2 M de borano dimetilsulfuro en tetrahidrofurano y después se calienta a reflujo 3 horas. La mezcla se refrigera a 5ºC y después se añaden, en 20 minutos, 60 cm^{3} de metanol. La agitación se mantiene durante 1 hora a temperatura ambiente. Se hace borbotear una corriente de cloruro de hidrógeno en la solución durante 5 minutos. El medio de la reacción se calienta a continuación a reflujo 1 hora, se refrigera a temperatura ambiente y se recoge con 300 cm^{3} de agua. La solución se alcaliniza con sosa 3 N y después con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se extrae con 2 veces 250 cm^{3} de acetato de etilo, se lava con 300 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 2 veces 300 cm^{3}. Se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El aceite obtenido se recoge con 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N, y después con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se alcaliniza con 120 cm^{3} de sosa 3 N, y después con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se extrae con 2 veces 75 cm^{3} de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 9 g de metil(3-metilamino-bencil)sulfona en forma de un sólido rosa.
La (3-aminobencil)metilsulfona puede prepararse de la manera siguiente: se calienta a reflujo 15 minutos una mezcla de 23,7 g de metil(3-nitrobencil)sulfona, 65 cm^{3} de ácido clorhídrico (d=1,18) y 150 cm^{3} de metanol. Se añaden en 10 minutos 18,5 g de hierro y se mantiene a reflujo durante 4 horas y después durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de la reacción se alcaliniza con una solución acuosa de amoníaco y después con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se extrae con 3 veces 250 cm^{3} de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 14,9 g de (3-aminobencil)metilsulfona en forma de un sólido beige utilizado en estado bruto o en las síntesis ulteriores.
Ejemplo 64
Se agita, durante 18 horas, a temperatura ambiente, una mezcla de 0,3 g de 1-benzhidril-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil] (metilsulfonil)metileno} azetidina, de 4 cm^{3} de una solución 4,7 N de dioxano clorhídrica y de 4 cm^{3} de dioxano. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se recoge con 100 cm^{3} de agua y 20 cm^{3} de óxido de dietilo. La fase acuosa se alcaliniza con 30 cm^{3} de una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se extrae con 2 veces 40 cm^{3} de acetato de etilo, se lava con 2 veces 30 cm^{3} de agua, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cristaliza en 20 cm^{3} de óxido de dietilo. Se obtienen 0,16 g de 1-benzhidril-3-[(3-metilaminofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 161ºC. [Espectro de RMN en DMSOd6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 2,65 (3H, d, J=5Hz, NCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (1H, s, NCH), 5,80 (1H, q, J=5Hz, NH), 6,60 (3H, m, 3CH arom.), 7,15 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,22 (2H, t, J=7Hz, 2CH arom.), 7,30 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,48 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
Ejemplo 65
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 11,3 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 2,6 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 10,9 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen, tras recristalización en 20 cm^{3} de óxido de dietilo, 5 g 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina que funde a 181ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,77 (3H, s, OCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 6,95 (3H, m, 3CH arom.), 7,35 (5H, m, 5CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 6,6 g de (3-metoxibencil)metilsulfona, de 10 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 23 cm^{3} de una solución 1,6 N de n-butillitio en hexano, se obtienen 11,4 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco que funde a 130ºC.
Ejemplo 66
Operando según el modo de operación del ejemplo 32 a partir de 4,8 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, de 32 cm^{3} de una solución 1 M de tribromuro de boro en le diclorometano, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol como eluyente (98/2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 16 y 17 se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). se obtienen, tras recristalización en 5 cm^{3} de óxido de dietilo, 0,1 g 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroxifenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 114ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 2,92 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 6,80 (3H, m, 3CH arom.), 7,20 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,37 (4H, t, J=7Hz, 4CH arom.), 7,47 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
Ejemplo 67
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 0,6 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, de 0,1 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol como eluyente (98,5/1,5 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 10 cm^{3}. La fracción 4 se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen, tras recristalización en 5 cm^{3} de óxido de dietilo, 0,5 g 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 133ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 2,00 (4H, m, 2 CH_{2}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,20 (4H, m, 2 NCH_{2}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 6,50 (1H, s, CH arom.), 6,60 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 6,65 (1H, d, J=7Hz, CH arom), 7,20 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,5 g de metil(3-pirrolidinilbencil)sulfona, de 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 1,4 cm^{3} de una solución 1,6 N de n-butillitio en hexano, se obtienen 0,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido crema.
Ejemplo 68
Operando según el modo de operación del ejemplo 58 a partir de 5,1 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina y 17 cm^{3} de una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en el tetrahidrofurano, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (97/3 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 14 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido amarillo obtenido se recoge con 2 cm^{3} de diclorometano y 10 cm^{3} de acetato de etilo y después se filtra sobre vidrio fritado y se lava con 2 cm^{3} de acetato de etilo. Se obtienen 1,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroximetilfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido blanco que funde a 214ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,50 (2H, d, J=5Hz, OCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 5,25 (1H, t, J=5Hz, OH), 7,30 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), entre 7,35 y 7,45 (7H, m, 7CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metil sulfonil)metileno}azetidina puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 10,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol, de 2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 8,5 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 12 a 29 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina en forma de una goma.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.-butildimetilsililoximetil)fenil] (metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 5,8 g de [3-(terc.-butilsililoximetil)bencil]metilsulfona y 5,6 g de 1 -[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona, se obtienen 10,8 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(terc.- butildimetilsililoximetil)fenil](metilsulfonil)metil-(RS)} azetidin-3-ol en forma de una goma.
Ejemplo 69
Se agita durante 18 horas a temperatura ambiente una mezcla de 0,45 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3- (pentaflúorfenoxicarbonil)fenil]metileno} azetidina, 0,07 cm^{3} de 1-aminopiperidina en 4 cm^{3} de dimetilformamida. La mezcla se recoge con 30 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 3 veces 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- {(metilsulfonil)[3-(N-piperidil-carbamoil)fenil]metileno} azetidina que funde a 175ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 1,40 (2H, m, CH_{2}), 1,60 (4H, m, 2CH_{2}), 2,85 (4H, m, 2NCH_{2}), 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, N H_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), entre 7,45 y 7,60 (10H, m, 10CH arom.), 7,75 (2H, m, 2CH arom.), 9,45 (1H, s, NH)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3-(pentaflúorfenoxi-carbonil) fenil]metileno}azetidina puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 29 a partir de 2,6 g de clorhidrato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, 0,9 g de pentaflúorfenol, 0,9 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida en 25 cm^{3} de dimetilformamida, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 7 a 12 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3- (pentaflúorfenoxicarbonil)fenil]metileno}azetidina en forma de un merengue.
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina puede prepararse de la manera siguiente: a una mezcla de 0,5 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- [(3-hidroximetilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 9 cm^{3} de acetona, refrigerada a 5ºC, se añaden 2 cm^{3} de reactivo de Jones. La agitación se mantiene durante 2 horas a esta temperatura y después se añaden 50 cm^{3} de una mezcla de agua y de hielo y 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 25 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de etanol como eluyente y se recogen fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 12 a 14 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se cristaliza en 10 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 32 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un sólido que funde a 205ºC. [Espectro de RMN en DMSOd6, T=300K, \delta en ppm (400 MHz): 2,90 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, N H_{2}), 4,20 (2H, s, N H_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,33 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,39 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,42 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,49 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,57 (1H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,90 (2H, s, CH arom. y NH^{+})].
Ejemplo 70
Operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 0,8 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilsulfanilfenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, de 0,24 g de cloruro de metanosulfonilo y 0,7 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 18 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 12 a 17 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica de nuevo por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 20 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 15 a 28 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,25 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetil-sulfanilfenil)metileno] azetidina que funde a 70ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6 + CD_{3}CO_{2}D, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NC H_{2}), 4,20 (2H, s, NC H_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,60 (2H, m, 2CH arom), 7,75 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilsulfanilfenil) metil-(RS)]azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 2 g de metil(3-triflúormetilsulfanilbencil)sulfona, de 2,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 5,5 cm^{3} de una solución de n butillitio 1,6M en hexano, se obtienen 0,9 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilsulfanilfenil)metil-(RS)]azetidino-3-ol en forma de un sólido blanco.
La metil(3-triflúormetilsulfanilbencil)sulfona puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 5 g de cloruro de 3-triflúormetilsulfanilbencilo y 3,2 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 5,2 g de metil(3-triflúormetilsulfanilbencil)sulfona en forma de un sólido blanco que funde a 125ºC.
Ejemplo 71
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 0,72 g de 1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,18 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,66 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2,5 cm, altura 15 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (15/85 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 25 cm^{3}, 0,42 g de 1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH_{3}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NC H_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,15 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (4H, dd, J=6 y 8Hz, 4CH arom.)].
El 1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede obtenerse de la manera siguiente: se opera como en el ejemplo 39 a partir de 2,25 g de bis(4-flúorfenil)bromometano, de 1,1 g de carbonato de potasio, y 2,5 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol. Tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,4 cm, altura 25 cm), bajo una presión de 0,9 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 23 a 39 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,72 g de 1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco.
El bis(4-flúorfenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933) a partir de 4 g de 4,4'-diflúorbenzidrol, de 2,70 cm^{3} de bromuro de acetilo y 14 cm^{3} de una solución de ácido bromhídrico a 33% en ácido acético.
Ejemplo 72
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 1,22 g de 1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,29 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,1 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 23 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (15/85 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, 0,177 g de 1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H, s, SCH_{3}), 3,95 (2H, s, NC H_{2}), 4,25 (2H, s, NC_{H2}), 5,35 (1H, s, NCH), 7,20 (6H, m, 6CH arom.), 7,35 (3H, m, 3CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.)].
El 1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede ser obtenido de la manera siguiente: se opera como en el ejemplo 39 a partir de 2 g de bis(2-flúorfenil)bromometano, de 1,0 g de carbonato de potasio y 2,22 g de clorhidrato de 3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol. Tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 17 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 6 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,22 g de 1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blancuzco.
El bis(2-flúorfenil)bromometano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W. E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), a partir de 1,80 g de 2,2'-diflúorbenzidrol, de 1,22 cm^{3} de bromuro de acetilo y 6,5 cm^{3} de una solución de ácido bromhídrico a 33% en ácido acético.
El 2,2'-diflúorbenzidrol puede prepararse según el método siguiente: a una solución refrigerada a-70ºC bajo argón de 8,8 g de 2-bromoflúorbenceno en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano, se cuelan, gota a gota, 32 cm^{3} de n-butillitio en solución 1,6M en hexano. Tras 10 minutos de agitación a-70ºC, se añaden lentamente 2,1 cm^{3} de formiato de etilo y después se agita la mezcla a-70ºC durante 30 minutos. El medio de la reacción se lleva a continuación a 0ºC y después se combina con 50 cm^{3} de acetato de etilo y 100 cm^{3} de solución saturada de cloruro de amonio. Tras agitación, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad a 55ºC, bajo presión reducida, (2,7 Kpa). Se obtienen 3,63 g de 2,2'-diflúorbenzidrol, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 73
Operando como en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 1,15 g de 1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,264 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo, y 0,98 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,8 cm, altura 25 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (15/85 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, 0,55 g de 1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno] azetidina bajo la forma de un sólido blanco que funde a 178ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 MHz): 3,05 (3H, s, SCH_{3}), 3,95 (2H, s, NCH_{2}), 4,25 2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,10 (2H, m, 2CH arom.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), entre 7,30 y 7,50 (7H, m, 7CH arom.)].
El 1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede ser preparado de la manera siguiente: operando según el ejemplo 1 a partir de 1,2 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona y de 1,5 g de 1-[bis(3-flúorfenil)metil]azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,2 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (2/8 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, 1,95 g de 1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 170ºC (de composición).
La 1-[bis(3-flúorfenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse operando de forma idéntica a modo de operación descrito par KATRITZKI A.R. y coll., J. Heterocicl. Chem., 271 (1994), a partir de 4,9 g de [bis(3-flúorfenil)metil]amina y 1,78 cm^{3} de epiclorhidrina.
La [bis(3-flúorfenil)metil]amina puede prepararse de la forma siguiente: a una suspensión de 1,27 g de hidruro de litio y de aluminio en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano, se cuela bajo atmósfera de argón en 30 minutos una solución de 5,17 g de 3,3'-diflúorbenzofenona oxima en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano. Tras 5 horas de agitación a reflujo, se añaden sucesivamente 1,3 cm^{3} de agua, 1,3 cm3 de sosa 4N, 2,6 cm3 de agua y después 50 cm^{3} de acetato de etilo. Tras secado sobre sulfato de magnesio y concentración a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 4,9 g de [bis(3-flúorfenil)metil]amina, bajo la forma de un aceite amarillo.
La 3-3'-diflúorbenzofenona oxima puede prepararse según el modo de operación siguiente: en una solución de 5,0 g de 3,3'-diflúorbenzofenona en 10 cm^{3} de etanol, se cuelan, gota a gota, una solución de 1,6 g de clorhidrato de hidroxilamina en 8 cm^{3} de agua, y después se añaden pequeñas fracciones 1,2 g de sosa en pastillas. La mezcla de la reacción, se lleva a reflujo durante 10 minutos se refrigera a 20ºC y después se acidifica con 7,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N. El precipitado oleaginoso obtenido un vez triturado se transforma en un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y después se seca a 35ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,17 g de 3,3'-diflúorbenzofenona oxima, bajo la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 74
Operando como en el ejemplo 1, a partir de 1,30 g de una mezcla de dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil-(RS)]-3- [(metilsulfonil)(fenil) metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,35 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,22 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,4 cm, altura 25 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (1/1 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}, 0,7 g de (RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3- [(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina, bajo la forma de un sólido rosáceo. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,95 (2H, m, NCH_{2}), 4,35 (2H, m, NCH_{2}), 5,25 (1H, s, NCH), 7,45 (9H, m, 9CH arom.), 7,65 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol), 7,70 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol)].
La mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil- (RS)]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 39 a partir de 4,47 g de (RS)-bromo(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metano y 4,31 g de clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 5,6 cm, altura 40 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) hasta la fracción 35 y después con acetato de etilo puro como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 38 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,3 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil-(RS)]-3- [(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blancuzco.
El (RS)-bromo(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metano puede prepararse según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J. Am. Chem. Soc., 2135 (1933), a partir de 3,5 g de (RS)-(4-clorofenil)(2-tiazolil)metanol, de 3,81 g de bromuro de acetilo y 12,0 cm^{3} de una solución de ácido bromhídrico a 33% en ácido acético.
El (RS)-(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metanol puede prepararse según el modo operatorio descrito por G. EVAN BOSWELL y coll, J. Heterociclic Chem., 32, 1801 (1995), a partir de 4,22 g de 4-clorobenzaldehido y 4,92 g de 2-bromotiazol.
Ejemplo 75
Operando como en el ejemplo 1, a partir de 0,52 g de una mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metil-sulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,14 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,49 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,4 cm, altura 20 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (20/80 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}, 0,32 g de (RS)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) meti-leno)]azetidina, bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 176ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,98 (3H, s, SCH_{3}), 3,90 (2H, m, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 5,03 (1H, s, NCH), 6,85 (1H, dd, J=3 y 5Hz, CH tiofeno), 7,08 (3H, m, 2CH arom. y 1CH tiofeno), 7,22 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,32 (3H, m, 2CH arom. y 1CH tiofeno), 7,40 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
La mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 1 a partir de 1,60 cm^{3} de n-butillitio 1,6N en solución en hexano, de 0,83 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona y de 1,06 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 2,8 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}, 0,55 g de la mezcla de diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco sucio.
La 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ona puede prepararse operando de la forma siguiente: a una solución refrigerada a-70ºC de 1,83 cm^{3} de cloruro de oxalilo en 20 cm^{3} de diclorometano bajo argón, se cuela en 10 minutos 3,04 cm^{3} de dimetilsulfóxido. Tras 30 minutos de agitación a-60ºC, se cuela en 20 minutos una solución de 5,2 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol en 80 cm3 de diclorometano, se agita durante la mezcla durante 3 horas a una temperatura comprendida entre-60º y-70ºC, y después se añaden 9,12 cm^{3} de trietilamina. La mezcla se deja entonces retornar hasta la temperatura ambiente, y después se diluye con agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se concentra bajo presión reducida a sequedad. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 36 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (1/9 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}. Se obtienen 3,3 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]zetidin-3-ona, bajo la forma de un aceite amarillo que cristaliza a temperatura ordinaria.
El 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede prepararse de la forma siguiente: a una solución de 11,0 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina en 80 cm^{3} de etanol se añaden 4,12 g de bicarbonato de sodio. La mezcla se calienta a 65ºC se combina con 4,03 cm^{3} de epibromhidrina. Tras 20 horas de agitación a 65ºC, la mezcla se refrigera se filtra y el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). El residuo es cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,6 cm, altura 32 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (25/75 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}. Se obtienen 6,3 g de 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un aceite amarillo pálido.
La [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina puede prepararse de la forma siguiente: a une suspensión refrigerada a 10ºC de bromuro de 4-clorofenilmagnesiano (preparada a partir de 19,15 g de 4-bromoclorobenceno y 2,43 g de magnesio) en 120 cm^{3} de éter etílico anhidro, se cuela lentamente una solución de 10,92 g de 2-tiofenocarbonitrilo en 80 cm^{3} de éter etílico. Tras una hora de reflujo, la mezcla se refrigera a 10ºC, se combina lentamente con 40 cm^{3} de metanol y a continuación se filtra sobre supercel. Se añaden bajo argón y en pequeñas fracciones en 15 minutos 4,54 g de borohidruro de sodio y después se agita durante el medio de la reacción durante 20 horas a 20ºC. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo, y después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad a 50ºC bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 5 cm, altura 42 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (4/6 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 6 a 12 se concentran a sequedad corresponden a 13 g de imina bajo la forma de un aceite amarillo que se recoge en 100 cm^{3} de metanol. La solución obtenida se combina con de 2,4 g de borohidruro de sodio, y se agita durante una hora a 5ºC. La mezcla obtenida se diluye con acetato de etilo, y después se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad a 50ºC bajo presión reducida (2,7 Kpa). El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3,2 cm, altura 40 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (4/6 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3} Se obtienen 11,0 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 76
Operando como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 1,66 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(R*)]azetidin-3-ol y 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil])metil-(S*)]azetidin-3-ol, 50 cm^{3} de diclorometano, 0,45 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo, y 1,64 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen 0,6 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, en forma de cristales blancos que funde a 136ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +3,2º (c = 0,5% en el diclorometano).
La mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(R*)]azetidin-3-ol y 1- [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (S*)]aze-tidin-3-ol puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 1,06 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, 0,82 g de (3,5-diflúorbencil) metilsulfona, 2,5 cm^{3} de solución de n-butillitio 1,6N en hexano, y 25 cm^{3} de tetrahidrofurano. Se obtienen tras purificación par cromatografía, 1,7 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(R*)]azetidin-3-ol y 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(R*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(S*)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco.
El (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 12,4 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol, 220 cm^{3} de diclorometano, 7,1 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 4,4 cm^{3} de cloruro de oxalilo, y 21,5 cm^{3} de trietilamina. Se obtienen 9,2 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, bajo la forma de un aceite amarillo pálido que cristaliza a 20ºC.
El (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 16,1 g de (+)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina, 130 cm^{3} de etanol, 5,9 cm^{3} de epibromhidrina, y de 6,05 g de bicarbonato de sodio. Se obtienen tras purificación par cromatografía, 11,5 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol, bajo la forma de un aceite de color crema.
La (+)-4-[(clorofenil)(tien-2-il)metil]amina puede prepararse de la forma siguiente: a una solución de 109 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina en 500 cm^{3} de metanol, se añaden 73 g de ácido D-(-)-tartárico. La mezcla se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). La merengue obtenido se recoge con 2,05 litros de una mezcla de etanol-agua 90/10 en volúmenes. Tras 20 horas de agitación lente a 20ºC, la suspensión cristalina obtenida se filtra, los cristales se lavan con el mínimo de la misma mezcla de disolventes, y después se secan. Una nueva recristalización se efectúa en las mismas condiciones con 1,5 litros de la misma mezcla de disolventes. Se obtienen 44,9 g de cristales del tartrato ácido de la amina. [\alpha]^{20}_{D} = +10,3º (c = 0,5% en el dimetilformamida). Este compuesto se recristaliza en 600 cm^{3} de una mezcla de etanol-agua 80/20 en volúmenes (los cristales se filtran y se lavan con 2 veces 30 cm^{3} de la misma mezcla de disolventes y después se escurren), y después se recristaliza en las mismas condiciones con 400 cm^{3} de una mezcla de etanol-agua 78/22. Se obtienen 28,2 g de D-(-)-tartrato ácido de (+)-[(4-clorofenil)tien-2-il)metil]amina, bajo la forma de cristales blancos [\alpha]^{20}_{D} = +10,8º (c = 0,5% en el dimetilformamida).
Esta sal se recoge con 400 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y con 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 16,1 g de (+)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina, bajo la forma de un aceite que cristaliza a 20ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +32,7º (c = 0,5% en el diclorometano).
Ejemplo 77
Operando como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 1,30 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(R*)]azetidin-3-ol y 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(S*)] azetidin-3-ol, 40 cm de diclorometano, 0,35 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 1,28 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen 0,97 g de (-)-1- [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina, bajo la forma de cristales blancos que funde a 135ºC, [\alpha]^{20}_{D} = -3,4º (c = 0,5% en el diclorometano).
La mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(R*)]azetidin-3-ol y 1- [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metil-(S*)]aze-tidin-3-ol puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 1,06 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, 0,82 g de (3,5-diflúorbencil) metilsulfona, 2,5 cm^{3} de solución de n-butillitio 1,6N en hexano, y 25 cm^{3} de tetrahidrofurano. Se obtienen tras purificación par cromatografía, 1,3 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros quirales 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (R*)]azetidin-3-ol y 1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(S*)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(S*)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco.
La (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 11,4 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol, 200 cm^{3} de diclorometano, 4,0 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 4,0 cm^{3} de cloruro de oxalilo, y 19,5 cm^{3} de trietilamina. Se obtienen 8,3 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, bajo la forma de un aceite amarillo pálido, que cristaliza a 20ºC.
El (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol puede prepararse como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 15,4 g de (-)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina, 120 cm^{3} de etanol, 5,8 cm^{3} de epibromhidrina, y de 5,8 g de bicarbonato de sodio. Se obtienen, tras purificación par cromatografía, 10,7 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol, bajo la forma de un aceite de color crema.
La (-)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina puede prepararse de la forma siguiente: a una solución de 43 g de [(4-clorofenil)(tien-2-il)metil-(RS)]amina en 200 cm^{3} de metanol, se añaden 29 g de ácido L-(+)-tartárico. Le mezcla obtenida cristaliza en 2 horas a temperatura ambiente. Los cristales se filtran, se lavan con 2 veces 10 cm^{3} de metanol. Se efectúa una recristalización con 500 cm^{3} de una mezcla de etanol-agua 80/20 en volúmenes, los cristales se filtran, se lavan con 2 veces 30 cm^{3} de la misma mezcla de disolventes, y después se seca bajo vacío a 45ºC. Una última recristalización se efectúa con 350 cm^{3} de una mezcla de etanol-agua 78/22 en volúmenes, agitándose durante 20 horas a 20ºC. Los cristales obtenidos se escurren, se secan bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 26 g de L-(+)-tartrato ácido de (-)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina. [\alpha]^{20}_{D} = -10,7º (c = 0,5% en dimetilformamida).
Esta sal se recoge con 400 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y par 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 15,4 g de (-)-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]amina, bajo la forma de un aceite que cristaliza a 20ºC. [\alpha]^{20}_{D} = -31,7º (c = 0,5% en el diclorometano).
Ejemplo 78
Operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 3,4 g de 1-benzhidril-3-[(etilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,72 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 3,8 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen, tras recristalización en 40 cm^{3} de acetonitrilo, 1,9 g de 1-benzhidril-3- [(etilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina bajo la forma de cristales que funde a 210ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 Mhz): 1,15 (3H, t, J=6Hz, CH_{3}), 2,92 (2H, q, J=6Hz, CH_{2}), 3,83 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NC_{H2}), 4,75 (1H, s, NCH), entre 7,20 y 7,50 (15H, m, 3 fenilos)].
El 1-benzhidril-3-[(etilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede ser obtenido operando según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de 2,4 g de benciloctilsulfona, de 2,2 cm^{3} de diisopropilamina, de 10 cm^{3} de n-butillitio 1,6N en solución en hexano, 65 cm^{3} de tetrahidrofurano y 3,1 g de 1-benzhidril azetidin-3-ona. Se obtienen, tras recristalización en 30 cm^{3} de acetonitrilo, 3,6 g de 1-benzhidril-3-[(etilsulfonil)(fenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol bajo la forma de cristales blancos que funde a 222ºC.
La benciloctilsulfona puede ser preparado operando según el modo de operación del ejemplo 2 a partir de 6,3 g de benciloctilsulfuro, de 50 cm^{3} de ácido acético, 50 cm^{3} de agua, 25 cm^{3} de ácido sulfúrico 36N y 24,8 g de oxone®. Se obtienen 3,2 g de benciloctilsulfona, par recristalización en 20 cm^{3} de éter etílico, bajo la forma de un sólido que funde a 86ºC.
El benciloctilsulfuro puede ser preparado de la manera siguiente: a una solución de 5 g de bencilmercaptano en 50 cm^{3} de dimetilformamida bajo argón, se añaden en pequeñas porciones 1,2 g de hidruro de sodio y después se cuelan 3,36 cm^{3} de yoduro de etilo, manteniéndose una temperatura por debajo de 45ºC. La mezcla se agita durante 2 horas y después se recoge con 200 cm^{3} de éter etílico. La fase orgánica se lava con 200 cm^{3} de agua y después con 3 veces 100 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7kPa). Se obtienen 6,3 g de benciloctilsulfuro bajo la forma de un líquido amarillo pálido.
Ejemplo 79
A una solución de 0,45 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3- (pentaflúorfenoxicarbonil)fenil]metileno]azetidina en 5 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden 0,083 g de 1-amino-4-metilpiperazina. Se agita 20 horas a temperatura ambiente y después se añaden 40 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 4 veces 20 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7kPa). El residuo se tritura con 10 cm^{3} de éter etílico, se filtra, y después se seca. Se obtienen 0,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- {(metilsulfonil)[(N-4-metilpiperazinilcarbamoil)fenil]metileno}azetidina bajo la forma de un sólido amarillo, que funde a 162ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,20 (3H, s, NCH_{3}), 2,40 (4H, m, 2 NC H_{2}), 2,90 (4H, m, 2 NCH_{2}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,55 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3-(pentaflúorfenoxicarbonil) fenil]metileno]azetidina puede prepararse de la forma siguiente: A una solución de 2,9 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 25 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden 0,94 g de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida y 0,89 g de pentaflúorfenol. Se agita 20 horas a temperatura ambiente y después se recoge con 50 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 100 cm^{3} de agua, 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después con dos veces 50 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). El residuo se cromatografía sobre una columna de sílice (gralunometría 0,04-0,006 mm, diámetro 2 cm), eluyendo par una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volumen). Se obtienen 0,92 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3- (pentaflúorfenoxicarbonil)fenil]metileno]azetidina, bajo la forma de un merengue blanco.
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina puede prepararse de la manera siguiente: A una solución de 3,8 g 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- [(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 5 cm^{3} de ácido acético se añade una solución de ácido clorhídrico a 36% a una temperatura de 50ºC. el se prosigue durante 48 horas y después la mezcla se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). El residuo se recoge con 30 cm^{3} de etanol y se evapora a sequedad de nuevo. El residuo se tritura en 35 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 3,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carboxifenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de un sólido beige.
La 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede prepararse según el modo de operación del ejemplo 4, a partir de 11 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 150 cm^{3} de diclorometano, de 2,54 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 10,7 g de 4-dimetilaminopiridina, a temperatura ambiente durante 3 horas. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,5 cm) y eluye con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de etanol (99,6/0,4 en volumen). Las fracciones se evaporan a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 3,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de un merengue blanco.
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede ser preparado de la forma siguiente: A una solución de 17,6 cm^{3} de n-butillitio a 1,6M en hexano, en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo argón, y refrigerada a-70ºC, se añade una solución de 5 g de 3-cianobencil metil sulfona en 500 cm^{3} de tetrahidrofurano en 15 minutos. La mezcla se agita durante 1 hora 30 minutos. A continuación se cuela una solución de 7,8 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano en 10 minutos. Tras 1 hora 30 minutos de agitación, se cuelan 60 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se deja retornar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se recoge con 300 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se lava con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 11 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol bajo la forma de un merengue.
La (3-cianobencil)metilsulfona puede ser preparada de la forma siguiente: A partir de una solución de 20,2 g de 3-clorometilbenzonitrilo en 200 cm^{3} de etanol, se añaden 17,4 g de metanosulfinato de sodio a 85%. Se agita durante 20 horas a reflujo, y después se recoge con 500 cm^{3} de acetato de etilo y 500 cm^{3} de agua. La parte insoluble se filtra, la fase orgánica en el filtrado se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). El sólido obtenido se tritura con 100 cm^{3} de éter etílico. Tras filtración y secado del sólido, se obtienen 21 g de (3-cianobencil)metilsulfona bajo la forma de cristales blancos, que funden a 165ºC.
El 3-clorometilbenzonitrilo puede ser preparado de la forma siguiente: se calientan, durante 3 horas, a 95ºC, 32 g de 3-clorometilbenzoamida en 200 cm^{3} de oxicloruro de fósforo, y después se carga 1 litro de hielo, se agita durante 1 hora, se extrae la mezcla con 500 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 200 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 20,2 g de 3-clorometilbenzonitrilo bajo la forma de un sólido blanco.
La 3-clorometilbenzoamida puede ser preparada de la forma siguiente: A una solución de 50 g de cloruro de 3-clorometilbenzoilo en 150 cm^{3} de éter etílico, se cuelan 150 cm^{3} de una solución de amoníaco (d=0,90), se refrigera, se agita durante 1 hora, se filtra y se lava con 2 veces 200 cm^{3} de éter etílico. Se obtienen 32 g de 3-clorometilbenzoamida bajo la forma de cristales blancos.
Ejemplo 80
Operando según el modo de operación del ejemplo 79 a partir de 0,5 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{(metilsulfonil)[3- (pentaflúorfenoxicarbonil)fenil]etileno} azetidina, 0,06 cm^{3}, 1,1-dimetilhidrazina y 5 cm^{3} de dimetilformamida, se obtienen 0,125 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)fenil](metil-sulfonil)metileno}azetidina, bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 134ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 Mhz): 2,60 (6H, s, N(CH_{3})_{2}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 7,35 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,45 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (2H, m, 2CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 9,50 (1H, s, CONH)].
Ejemplo 81
Operando según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de 2,2 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol, 0,64 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo, 2,3 g de 4-dimetil-aminopiridina y 75 cm^{3} de diclorometano, se obtienen, tras purificación par cromatografía y cristalización en óxido de diisopropilo, 1,3 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]-3- [(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de cristales blancos que funde a 165ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 Mhz): 3,00 (3H, s, SCH_{3}), 3,92 (2H, s, NCH_{2}), 4,28 (2H, s, NCH_{2}), 5,40 (1H, s, NCH), 6,95 (2H, dd, J=5 y 2Hz, 2CH tio.), 7,15 (2H, d, J=2Hz, 2CH tio.), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,50 (2H, d, J=5Hz, 2CH tio.)].
El 1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)] azetidin-3-ol puede ser obtenido según el modo de operación descrito en el ejemplo 1, a partir de 1,5 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, 4 cm^{3} de n-butil litio a 1,6 N en hexano, 1,3 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona y 40 cm^{3} de tetrahidrofurano. Se obtienen, tras purificación par cromatografía, 2,2 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de cristales blancos que funde a 145ºC.
La 1-[bis-tien-2-il)metil]azetidin-3-ona puede ser preparado operando como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 4 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol, 2,6 cm^{3} de dimetilsulfóxido, 7,7 cm^{3} de trietilamina, 7,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo, y 100 cm^{3} de diclorometano. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm) con como eluyente una mezcla de diciclohexano y de acetato de etilo (1/1 en volumen). Las fracciones obtenidos se evaporan a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 3,2 g de 1- [bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ona, bajo la forma de cristales cremas que funde a 70ºC.
El 1-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol puede ser preparado operando como se ha descrito en el ejemplo 75, a partir de 6 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]amina, 2,5 cm^{3} de epibromhidrina, 2,6 g de bicarbonato de sodio y 50 cm^{3} de etanol. Se obtienen 4 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]azetidin-3-ol bajo la forma de cristales beiges que funde a 115ºC.
La 1-[bis(tien-2-il)metil]amina puede ser preparada de la manera siguiente: a una suspensión refrigerada bajo argón a 10ºC de bromuro de tien-2-ilmagnesiano (preparada a partir de 1,29 g de magnesio y 3,22 cm^{3} 2-bromotiofeno en 75 cm^{3} de óxido de dietilo), se cuela, gota a gota, una solución de 5 cm^{3} de tien-2-ilcarbonitrilo en 50 cm^{3} de óxido de dietilo. Tras 1 hora y 30 minutos de reflujo, el medio de la reacción se refrigera a 5ºC y después se cuelan, gota a gota, 20 cm^{3} de metanol, se filtra la suspensión, se lava el sólido con metanol. El filtrado obtenido es una solución marrón. Bajo argón, se añaden a esta solución 2,45 g de borohidruro de sodio, en varias veces. La mezcla se agita, a temperatura ambiente, durante 16 horas, y después se diluye par acetato de etilo y se combina lentamente con agua. La fase orgánica se extrae, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa) a 55ºC. Se obtienen un aceite marrón que se cromatografía sobre columna de gel de sílice(granulometría 0,2-0,063 mm, diámetro 8 cm, altura 25 cm) y se eluye con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (90/10 y después 85/15 en volumen). Las fracciones 21 a 30 se reúnen y se evaporas a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 11 g de 1-[bis(tien-2-il)metil]amina bajo la forma de un sólido cristaliza.
Ejemplo 82
Operando según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,47 g de 4-dimetilaminopiridina, 0,13 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo, 25 cm^{3} de diclorometano y 0,48 g de 1-(bis-p-tolilmetil)-3- [(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, se obtienen, tras purificación par cromatografía y cristalización en óxido de diisopropilo, 0,25 g de 1-(bis-p-tolilmetil)-3- [(metilsulfonil) (fenil)metileno]azetidina, bajo la forma de un sólido blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (250 Mhz): 2,23 (6H, s, 2 F-CH_{3}), 2,98 (3H, s, SCH_{3}), 3,76 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 5,55 (1H, s, NCH), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,32 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.), 7,43 (5H, s, fenilo)].
El 1-(bis-p-tolilmetil)-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 39, a partir de 0,59 g de bromo(bis-p-tolil)metano, 20 cm^{3} de acetonitrilo, 0,3 g de carbonato de potasio y 0,6 g de clorhidrato de 3- [(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol. El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, altura 16 cm) con como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (7/3 en volumen). Las fracciones se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 0,48 g de 1-(bis-p-tolilmetil)-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido blanco.
El bromo(di-p-tolil)metano puede ser preparado según el modo operatorio descrito por BACHMANN W.E., J.Am. Chem. Soc., 2135, (1933).
El clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 39 a partir de 7 g de 3- [(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol, 35 cm^{3} de dioxano, 35 cm^{3} de una solución 6,2N de ácido clorhídrico en el dioxano. Se obtienen 5 g de clorhidrato de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil- (RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blanco.
El 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 38 (método 1), a partir de 10 g de 1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, 600 cm^{3} de diclorometano y 2,52 cm^{3} de cloroformiato de vinilo. El residuo se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,2 mm, diámetro 5,2 cm, altura 36 cm con como eluyente una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (7/3 en volumen). Las fracciones se evaporan a sequedad bajo presión reducida (2,7 Kpa). Se obtienen 7 g de 3-[(metilsulfonil)(fenil)metil-(RS)]-1-(viniloxicarbonil)azetidin-3-ol bajo la forma de un sólido blanco.
Ejemplo 83
A una solución de 0,77 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 20 cm^{3} de metanol a 0ºC bajo argón, se cuela una solución de 30 mg de borohidruro de sodio en 2 cm^{3} de metanol. Tras agitación durante 4 horas a 0ºC se añaden agua y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). La merengue blanco obtenido se purifica sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3,2 cm, altura 17 cm) con como eluyente una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (60/40 en volumen). Se obtienen, tras cristalización en 1,5 cm^{3} de etanol absoluto, 0,1 g de (+)-1-[(4-clorofenil)(4-hidroximetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de cristales blancos que funde a 190ºC, [\alpha]^{20}_{D} = +4.2º (c = 0,5% en el metanol). [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH_{3}), 3,95 (2H, s, NCH_{2}), 4,22 (2H, s, NCH_{2}), 4,48 (2H, d, J=6Hz, CH_{2}O), 4,75 (1H, s, NCH), 5,15 (1H, t, J=6Hz, OH), 7,20 (2H, m, 2CH arom.), 7,28 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,40 (5H, m, 5 CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.)].
La (-)-1-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)metilsulfonil metileno]azetidina puede ser preparado de la manera siguiente: A una solución de 0,83 g de (+)-1- {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúor-enil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 5 cm^{3} de tetrahidrofurano, se cuelan 3,32 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico 5N y después se agita durante 20 horas. Al medio de la reacción se añaden diclorometano y agua y después una solución acuosa de hidróxido de sodio a 30% hasta la obtención de un pH 14. La fase acuosa se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 0,8 g de (-)-1-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de un merengue blanco.
La (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina puede ser obtenida de la manera siguiente: A una solución de 2,42 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil- (R*)]azetidina y 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil- (R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(S*)]azetidina en 25 cm^{3} de tetrahidrofurano bajo argón a 0ºC, se cuelan, gota a gota, 0,93 g de 1,8-diazabiciclo[5-4-0]undec-7-eno. Tras agitación durante 1 hora y 30 minutos a 0ºC, el medio de la reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida. El producto bruto se purifica sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 17,5 cm) con, como eluyente, una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (80/20 en volúmenes). Se obtienen 1,21 g de (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de un merengue amarillo.
La mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (R*)]azetidina y 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil- (R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(S*)]azetidina puede ser preparado de la manera siguiente: a una solución de 1,08 g de 3-5 diflúorbencil metil sulfona bajo argón refrigerada a-70ºC, se cuelan, gota a gota, 3,27 cm^{3} de n-butillitio, se agita 1 hora a-70ºC y después cuela, gota a gota, una solución de 1,80 g de (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ona en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Tras agitación 3 horas a-70ºC y 1 hora a-20ºC, se cuela una solución de 0,74 cm^{3} de cloruro de acetilo en 10 cm^{3} de óxido de dietilo anhidro a-20ºC y se agita durante 2 horas a-20ºC. El medio de la reacción se vierte sobre agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 2,42 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 3-acetoxi-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil- (R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil-(R*)]azetidina y 3-acetoxi-1- {(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil-(R*)}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(S*)]azetidina, bajo la forma de un aceite amarillo.
La (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ona puede ser preparada de la manera siguiente: a una solución de 1,38 g de (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ol en 20 cm^{3} de dimetilsulfóxido anhidro bajo argón, se cuelan 2,24 cm^{3} de trietilamina y después, gota a gota, 1,65 g una solución de complejo sulfuro trióxido piridina en 20 cm^{3} de dimetilsulfóxido anhidro. Tras 1 hora y 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de la reacción se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). El residuo oleaginoso obtenido (1,31 g), se reúne con otro lote del mismo compuesto bruto (1,21 g) y se purifican en conjunto sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4,8 cm, altura 18 cm) con como eluyente una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (80/20 en volumen). Se obtienen 1,87 g de (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ona, bajo la forma de un aceite amarillo. [\alpha]^{20} 365 nm = +5,9º (c = 0,5; metanol).
El (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ol puede ser descrito según el modo de operación descrito en el ejemplo 75, a partir de 4,43 g de (+)-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}amina, 40 cm^{3} de etanol absoluto, 1,25 cm^{3} de epibromhidrina, y 1,28 g de bicarbonato de sodio. Se obtienen 1,66 g de (+)-1-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}azetidin-3-ol, bajo la forma de un aceite amarillo.
La (+)-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}amina quiral, puede ser obtenido de la manera siguiente: a una suspensión de 18,16 g de clorhidrato de (R*)-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]amina quiral, en 1000 cm^{3} de tolueno, se cuelan 3,95 cm^{3} de etileno glicol y se añaden 0,82 g de ácido paratoluenosulfónico monohidrato. Tras 20 horas de agitación a la temperatura de reflujo, el medio de la reacción se refrigera, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 8,4 cm, altura 21,5 cm) con como eluyente una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (30/70 en volumen), recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. las fracciones 23 a 30 se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 1,39 g de (+)-{(4-clorofenil)[4-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]metil}amina quiral, bajo la forma de un aceite amarillo.
El clorhidrato de (R*)-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]amina quiral, puede ser preparado de la manera siguiente: a una solución de 51,4 g del diastereoisómero N-{(4-clorofenil)[4-(dietoximetil)fenil]metil-(R*)}-(R)-2-fenilgli-cinol en 660 cm^{3} de diclorometano anhidro, se cuela 330 cm^{3} de metanol, se refrigera la mezcla con un baño de hielo, se añaden 60,96 g de tetraacetato de plomo, se agita durante 5 minutos y después se cuela l litro de una solución tampón fosfato pH 7. Tras agitación 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). El residuo se recoge con 1 litro de óxido de dietilo y se añade 1 litro de una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N, la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente, la fase acuosa se separa, se lava con acetato de etilo, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 18,16 g de clorhidrato de (R*)-[(4-clorofenil)(4-formilfenil)metil]amina quiral, bajo la forma de un sólido blanco.
N-{(4-clorofenil)[4-(dietoximetil)fenil]metil-(R*)}-(R)-2-fenilglicinol puede prepararse de la forma siguiente: a una solución refrigerada a-70ºC, bajo argón, de 87,7 g de 4-bromoclorobenceno, se cuelan. gota a gota, 286 cm^{3} de n-butillitio 1,6M en hexano, se agita durante 15 minutos a-70ºC. Esta solución obtenida se añade a continuación, gota a gota, a la solución refrigerada a 0ºC siguiente: 30 g de (R)-N-[4-(dietoximetil)bencilideno]-2-fenilglicinol en 300 cm^{3} de óxido de dietilo. La mezcla se agita durante 2 horas a 0ºC y después se vierte sobre de agua. La fase orgánica se lava con agua, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 71,5 g de un aceite rojizo que se purifica sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 11 cm, altura 45 cm), con, como eluyente, una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (85/15 en volumen, y después 80/20 y 75/25), recogiéndose fracciones de 1 litro. Las fracciones 11 a 17 se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7kpa). Se obtienen 39,85 g de la sal diastereoisómera N-{(4-clorofenil)[4-(dietoximetil)fenil]metil- (R*)}-(R)-2-fenilglicinol, bajo la forma de un aceite rojo anaranjado.
El (R)-N-[4-(dietoximetil)bencilideno]-2-fenilglicinol puede prepararse de la forma siguiente: A una suspensión blanca de 24,7 g de (R)-(-)-2-fenil glicinol en 500 cm^{3} de tolueno se cuela 35,9 cm^{3} de 4-(dietoximetil)benzaldehído. La solución amarillo turbio se calienta e a reflujo durante 6 horas 30 minutos, y después se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras concentración a sequedad del medio de la reacción bajo presión reducida (2,7 kpa), se obtienen 61,6 g de (R)-N-[4- (dietoximetil)bencilideno]-2-fenilglicinol, bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 84
Operando según el modo de operación del ejemplo 1, a partir de 5,6 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol, 100 cm^{3} de diclorometano, 1,59 g de cloruro de metanosulfonilo y 4,5 g de 4-dimetilaminopiridina. Se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm y peso en sílice 250 g), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de acetato de etilo/ ciclohexano (30/70 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 12 a 18 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa). Se obtienen 3,2 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 1,30 (9H, s, OC(CH_{3})_{3}), 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH_{3}), 2,85 (3H, s, SCH_{3}), 3,50 (2H, s, NCH_{2}), 3,90 (2H, s, NCH_{2}), 4,45 (1H, s, NCH), entre 6,85 y 7,05 (8H, m, 8 CH arom.), 7,10 (4H, d, J=7Hz, 4 CH arom.)].
El 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino) fenil](metilsulfonil)metil-(RS)}azetidin-3-ol puede ser preparado según el modo de operación descrito en el ejemplo 1 a partir de 3,8 g de [3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)bencil]metilsulfona, 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, 9,5 cm^{3} de una solución de n-butillitio 1,6N en hexano, 3,82 g de 1-[bis(4-cloro-fenil)metil]azetidin-3-ona. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 4 cm, peso de sílice 250 g), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 500 cm^{3}. Las fracciones 10 a 16 se reúnen, se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 5,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- {[3-(N-terc.-butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metilsulfonil)metil- (RS)}azetidin-3-ol, bajo la forma de un merengue.
Ejemplo 85
Se agita durante 20 horas 2,7 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(N-terc.- butiloxicarbonil-N-metilamino)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina en 30 cm^{3} de dioxano y 30 cm^{3} de una solución de dioxano clorhídrico 4,7N. El medio de la reacción se evapora a sequedad bajo presión reducida (2,7 kpa), se recoge con 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de acetato de etilo, se agita y se neutraliza con precaución con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se trata con negro animal y después se concentra bajo presión reducida (2,7 kpa) hasta un volumen de aproximadamente 25 cm^{3}, a continuación se filtra, se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 1,3 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metilaminofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, bajo la forma de cristales blancos, que funden a 228ºC. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 2,65 (3H, s, J=6Hz, NCH_{3}), 2,95 (3H, s, SCH_{3}), 3,80 (2H, s, NCH_{2}), 4,20 (2H, s, NCH_{2}), 4,80 (1H, s, NCH), 5,85 (1H, q, J=6Hz, NH), 6,55 (3H, m, 3 CH arom.), 7,15 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (4H, d, J=7Hz, 4CH arom.), 7,50 (4H, m, 4CH arom.)].
Ejemplo 86
Se opera como en el ejemplo 1, a partir de 0,40 g de una mezcla de dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, de 0,10 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y 0,37 g de 4-dimetilaminopiridina, se obtienen, tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,2 cm, altura 20 cm), bajo una presión de 1 bares de argón con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (40/60 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}, 0,13 g de (RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metileno] azetidina, bajo la forma de un sólido rosáceo. [Espectro de RMN en DMSO-d6, T=300K, \delta en ppm (300 MHz): 3,05 (3H,s, SCH_{3}), 4,05 (2H, s, NCH_{2}), 4,35 (2H, m, NCH_{2}), 5,25 (1H, s, NCH), 7,20 (2H, d, J=8Hz, 2CH arom.), 7,35 (1H, t, J=8Hz, CH arom.), 7,45 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,50 (2H, d, J=7Hz, 2CH arom.), 7,70 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol), 7,75 (1H, d, J=2Hz, CH tiazol)].
La mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil- (RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, puede obtenerse de la manera siguiente: operando como en el ejemplo 72, a partir de 1,01 g de (RS)-bromo(4-clorofenil)tiazol-2-ilmetano y 0,55 g de clorhidrato de (RS)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol y tras cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4,4 cm, altura 38 cm), bajo una presión de 0,5 bares de argón eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano (30/70 en volúmenes y después 40/60 de la fracción 16) y recogiéndose fracciones de 60 cm^{3}, las fracciones 21 a 35 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,40 g de la mezcla de los dos diastereoisómeros 1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil-(RS)]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metil-(RS)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un sólido blancuzco.
Ejemplo 87
A una solución de 0,32 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A y 5 mg de yoduro de sodio en 10 cm^{3} de diclorometano, se añaden 50 mm^{3} de pirrolidina. Tras 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla 50 mm^{3} de pirrolidina, se agita durante 8 horas y después se añaden de nuevo 50 mm^{3} de pirrolidina y se agita durante 20 horas a 20ºC. Se lava la mezcla de la reacción con agua y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad bajo vacío (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,2 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (97,5/2,5 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 3 cm^{3}. Las fracciones 12 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,18 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(pirrolidinilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco [\alpha]^{20} 365 nm = -22,5º +/- 0,7 (c = 0,5%; diclorometano). [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,78 (mt: 4H); 2,51 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,58 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La 1-{(R*)-[(4-clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución de 28,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)- [(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-[(4-clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, de 32 g de 4-dimetilaminopiridina, en 500 cm^{3} de diclorometano, se añaden 12,4 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo. Tras una hora de agitación a 10ºC, y tras una hora a 20ºC, la mezcla de la reacción se lava con 500 cm^{3} de agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 6 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 9 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 6,3 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-[4-(clorometil) fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)] azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(S)- (3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil) metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución de 0,20 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúor-fenil)(metil-sulfonil)metil)]azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil) fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, en 10 cm^{3} de diclorometano, se añaden 60 mm^{3} de cloruro de tionilo. Tras 20 horas de agitación a 20ºC, se añaden a la mezcla de la reacción 5 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después se agita durante 15 minutos. Le mezcla se decanta, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 1,0 cm, altura 20 cm), bajo una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (75/25 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 4 a 7 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,17 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un merengue blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución se mantiene bajo argón y refrigerada a-30ºC de 0,58 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil) fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidina, y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidina, en 10 cm^{3} de tolueno anhidro, se añaden 1,6 cm^{3} de una solución 1,5M en el tolueno de hidruro de diisobutilaluminio. Tras 15 minutos de agitación a-30ºC, se añade de nuevo 1,0 cm^{3} de esta misma solución de hidruro, y después deja que la mezcla retorne a 0ºC. Tras 30 minutos de agitación, la mezcla agitada se combina con 3 cm^{3} de agua y 6 cm^{3} de hidróxido de sodio 1N y después se extrae con 25 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 5 cm^{3} de agua, 5 cm^{3} de salmuera, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,2 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 4 a 12 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,42 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol-etil-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un laque blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil)]azetidina, y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidina, puede prepararse operando como se ha descrito en el ejemplo 40, a partir de 1,0 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona, 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, 3 cm^{3} de una solución 1,6N de n butillitio en hexano, de 1,45 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A, y 0,43 cm^{3} de cloruro de acetilo. Se obtienen 1,28 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas A) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil) fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil) metil)]azetidina, y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil) fenil]metil}-3-[(S)- (3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil)]azetidina, bajo la forma de un merengue beige.
La 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A, puede ser preparada operando como se ha descrito en el ejemplo 40, a partir de 0,55 cm^{3} de cloruro de oxalilo, de 25 cm^{3} de diclorometano, de 0,90 cm^{3} de dimetilsulfóxido, de 1,75 g de 1-{(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil} azetidin-3-ol, y 2,70 cm^{3} de trietilamina. Se obtienen 1,45 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma A, bajo la forma de un merengue amarillo.
El 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma A, puede prepararse operando según el modo operatorio descrito por KATRITZKI A.R. y coll., en J. Heterocicl. Chem., (1994), 271 a partir de 2,0 g de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, de 30 cm^{3} de etanol, 0,60 g de hidrogenocarbonato de sodio, y 0,60 cm^{3} de epibromhidrina. Se obtienen 1,76 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma A, bajo la forma de un sólido pastoso.
El (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución de 9,2 g de 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo en 10 cm^{3} de metanol, se añaden 2,51 g de ácido D-(-)-tartárico. La solución se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa).
El merengue crema obtenido se disuelve en 50 cm^{3} de etanol que contiene 5% de agua y la solución resultante se deja cristalizar durante 20 horas a 20ºC. Los cristales se filtran, se lavan con etanol al 5% de agua, se escurren, y después se secan bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,4 g de cristales blancos que se denominan "cristales A" [y que se conservan para la preparación ulterior del segundo enantiómero (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo)]. Los licores madre se concentran a sequedad, y se obtiene un merengue blanco (8,1 g) que se disuelve en 100 cm^{3} de acetato de etilo. La solución obtenida se combina con 50 cm^{3} de hidróxido de sodio 1N, se agita, se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen un sólido amarillo, que se disuelve en 100 cm^{3} de metanol. La solución obtenida se combina con 1,85 g de ácido L-(+)-tartárico y la solución resultante se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtiene un merengue crema que, una vez disuelto en 27 cm^{3} de etanol al 4% de agua, se deja cristalizar durante 20 horas a 20ºC. Los cristales se filtran, se lavan con de etanol al 4% de agua, se escurren, y después se secan bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 3,4 g de cristales de L-(+)-tartrato de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, que se recristaliza en 60 cm^{3} de etanol al 5% de agua. Tras escurrido, y después secado, se obtienen 2,78 g de cristales blancos que se disuelven en 50 cm^{3} de acetato de etilo. La solución obtenida se combina con 100 cm^{3} de hidróxido de sodio 1N, se agita, se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,1 g de (+)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco.
El 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la forma siguiente: A una suspensión de 16,3 g de 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo en 200 cm^{3} de metanol, se añaden 3,9 cm^{3} de hidrato de hidrazina. Tras 5 horas de agitación a la temperatura de reflujo y después de 20 horas a 20ºC, la mezcla de la reacción se filtra, el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se recoge con una mezcla de 200 cm^{3} de agua y 200 cm^{3} de acetato de etilo. Tras 15 minutos de agitación, la suspensión resultante se filtra, el filtrado se decanta en embudo de decantación, y la fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 8,4 g de 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite amarillo pálido.
El 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución de 11,6 g de 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, en 70 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden 12,6 g de ftalimida de potasio. Tras 3 horas de agitación a la temperatura de reflujo, la mezcla de la reacción se refrigera a 20ºC y después se combina con 300 cm^{3} de acetato de etilo y 300 cm^{3} de agua. Tras agitación, la mezcla se decanta, la fase acuosa se extrae de nuevo con 2 veces 100 cm^{3} de acetato de etilo, les fases orgánicas reunidas se lavan con 2 veces 400 cm^{3} de agua, y después se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 16,3 g de 4-[(RS)-ftalimido-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido amarillo pastoso.
El 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución de 17,4 g de 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo en 200 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden 10,18 g de NN'-carbonildiimidazol, y 54,3 cm^{3} de bromuro de alilo. Tras 30 minutos de agitación a 20ºC, la mezcla de la reacción se lleva a reflujo durante 2 horas, se agita durante 20 horas a 20ºC y se concentra casi hasta sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). La mezcla, recogida con diclorometano, se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 7 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,5 bar de argón eluyendo con diclorometano, y recogiéndose fracciones de 500 cm^{3}. Las fracciones 3 a 6 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 11,6 g de 4-[(RS)-bromo-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite que será utilizado tal cual en la etapa siguiente.
El 4-[(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo puede prepararse operando de la forma siguiente: A una suspensión de 2,75 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, en 200 cm^{3} de metanol a 20ºC, se añaden lentamente en pequeñas fracciones (se produce un calentamiento del medio hasta 50ºC), 1,21 g de borohidruro de sodio. Tras 20 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de la reacción se concentra a volumen reducido y después se combina con 150 cm^{3} de diclorometano y, bajo agitación, con 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 0,5N. Tras decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,5 g de 4- [(RS)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un aceite incoloro que cristaliza lentamente a 20ºC, y que será utilizado tal cual en la etapa siguiente.
El 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, puede prepararse operando de la forma siguiente: A una solución refrigerada a-22ºC de 19,3 g de cloruro de ácido tereftálico monometiléster en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano, se añaden, bajo argón, 27,4 cm^{3} de tri n-butilfosfina. Tras 20 minutos de agitación a-22ºC, se cuela, manteniéndose esta temperatura, una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesiano (preparada a partir de 19,15 g de bromo-4-clorobenceno, de 2,43 g de magnesio y un cristal de yodo en 100 cm^{3} de óxido de dietilo a reflujo). Tras 30 minutos de agitación a-22ºC, se añaden lentamente 150 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N, se deja que la mezcla retorne a 20ºC y después se diluye el medio con 200 cm^{3} de óxido de dietilo. La suspensión blanca, obtenida, se filtra, el sólido se lava con 2 veces 50 cm^{3} de agua, y después con 2 veces 50 cm^{3} de óxido de dietilo. Se obtienen, tras escurrido y después secado bajo presión reducida (2,7 kPa), 16,2 g de 4-(4-clorobenzoil)benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco que funde a 170ºC
Ejemplo 88
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,025 g de 3,3-dimetilpiperidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano y después eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa).Se obtienen 0,040 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0.94 (s: 6H); 1,21 (mt: 2H); de 1,50 a 1,65 (mt: 2H); 1,99 (s ancho: 2H); 2,27 (mf: 2H); 2,81 (s: 3H); 3,36 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 89
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A) metilsulfonil metil, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,025 g de tiomorfolina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,038 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,60 a 2,75 (mt: 8H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 90
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,025 g de N-ciclohexil-N-etil-amina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 5 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,022 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3} con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): de 1,15 a 1,25 (mt: 2H); 1,29 (t, J = 7,5 Hz: 3H); de 1,45 a 1,65 (mt: 4H); 1,88 (mt: 2H); 2,17 (mt: 2H); 2,81 (s: 3H); 3,05 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 3,27 (mt: 1H); 3,95 (mt: 2H); 4,18 (s: 2H); 4,40 (mt: 2H); 4,66 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 4H); 7,41 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,53 (d, J = 8 Hz: 2H)].
Ejemplo 91
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,032 g de 4-(etoxicarbonil)piperazina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,021 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil) {4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,25 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,36 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,46 (mt: 4H); 3,85 (mt: 2H); 4,13 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 92
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,023 g de N-ciclopropil-N-propil-amina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,026 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3} con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 0,34 (mt: 2H); 0,70 (mt: 2H); 0,91 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,08 (mt: 1H); 1,76 (mt: 2H); 2,82 (s: 3H); 2,92 (d, J = 7 Hz: 2H); 3,00 (mt: 2H); 3,90 (mt: 2H); 4,25 (s: 2H); 4,37 (mt: 2H); 4,59 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 8H)].
Ejemplo 93
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, pero agitando la mezcla de la reacción durante 6 días a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, 5 mg de yoduro de sodio y 0,020 g de diisopropilamina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,028 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,00 (mf: 12H); 2,80 (s: 3H); de 2,90 a 3,10 (mf: 2H); 3,58 (mt: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,48 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,97 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 94
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,027 g de bis-(2-metoxietil)amina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,014 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]enil}metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,70 (t ancho, J = 5,5 Hz: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,29 (s: 6H); 3,46 (t ancho, J = 5,5 Hz: 4H); 3,65 (s ancho: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 95
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,020 g de di-n-propilamina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,85 (t, J = 7,5 Hz: 6H); 1,45 (mt: 4H); 2,34 (t, J = 7,5 Hz: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,48 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 96
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,017 g de piperidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 5 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,035 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,35 a 1,65 (mt: 6H); 2,35 (mf: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,41 (s ancho: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 97
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,020 g de N-metilpiperazina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,28 (s: 3H); de 2,30 a 2,60 (mf: 8H); 2,80 (s: 3H); 3,45 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1 H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 98
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) etileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,018 g de morfolina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,022 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,41 (t, J = 5 Hz,: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,43 (s: 2H); 3,69 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,85 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 99
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,020 cm^{3} de D-prolinol. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-((2R)-hidroximetilpirrolidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M. N. 1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): de 1,60 a 2,15 (mt: 4H); de 2,90 a 3,05 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,13 (mt: 1H); 3,38 (mt: 1H); de 3,50 a 3,60 (mt: 1H); 3,56 (d, J = 5 Hz: 2H); 3,90 (mt: 2H); 4,04 (d, J = 13,5 Hz: 2H); 4,21 (mt: 2H); 4,40 (d, J = 13,5 Hz: 2H); 4,78 (s: 1H); 7,14 (mt: 2H); 7,27 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); de 7,30 a 7,55 (mt: 8H)].
Ejemplo 100
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,015 g de dietilamina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 4 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,03 (t, J = 7 Hz: 6H); 2,50 (q, J = 7 Hz: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,50 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 101
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,026 g de N-(hidroxietil)piperazina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa).Se obtienen 0,032 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil){4-[4-(hidroxietil)-piperazin-1-il-metil]fenil} metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,40 a 2,60 (mt: 8H); 2,54 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,60 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 102
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 4 días a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,023 g de 2(RS),6(RS)-dimetilpiperidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,024 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(2(RS),6(RS)-dimetilpiperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, mezcla de isómeros, forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3} con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 353 K, \delta en ppm): de 1,20 a 1,45 (mt: 2H); 1,60 (d, J = 7 Hz: 6H); de 1,80 a 2,10 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,17 (mt: 2H); 3,90 (mt: 2H); 4,34 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 4,40 (mt: 2H); 4,43 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 4,62 (s: 1H); 6,82 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,50 (mt: 8H)].
Ejemplo 103
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 4 días a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,024 g de piperazin-2-ona. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,022 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-ona-4-ilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,62 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,11 (s: 2H); 3,34 (mt: 2H); 3,51 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 5,76 (mf: 1H); 6,84 (t ancho, JHF = 9 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 104
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,020 g de L-prolinol. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,028 g de 1-{{(R*)- (4-clorofenil){4-[(2S)-(hidroximetil)pirrolidin-1-il-metil]fenil}metil}-3- [(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,50 a 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,71 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,65 (d, J = 11 y 4 Hz: 1H); 3,84 (mt: 2H); 3,91 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 105
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,023 g de (2S)-(metoximetil)pirrolidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 6 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,037 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil) {4-[(2S)-(metoximetil)pirrolidin-1-il-metil]fenil} metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,66 (mt: 2H); 1,90 (mt: 1H); 2,16 (mt: 1H); 2,68 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,89 (mt: 1H); de 3,25 a 3,45 (mt: 4H); 3,31 (s: 3H); 3,84 (mt: 2H); 4,04 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 106
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,020 g de 2(RS),5(RS)-dimetilpirrolidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 6 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,024 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(2(RS),5(RS)-dimetilpirrolidin-1-il-metil)fenil] metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, mezcla de isómeros, forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3} con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,68 (d, J = 7 Hz: 6H); de 2,00 a 2,15 (mt: 4H); 2,82 (s: 3H); 3,22 (mt: 2H); 3,92 (mt: 2H); 4,30 (s: 2H); 4,33 (mt: 1H); 4,45 (d, J = 16,5 y 3 Hz: 1H); 4,63 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 7,00 (mt: 2H); de 7,20 a 7,55 (mt: 8H)].
Ejemplo 107
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)- [(4-clorometil)fenil]-4-(clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,023 g de L-prolinamida. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 5 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,028 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-((2S)-carbamoilpirrolidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,65 a 1,85 (mt: 2H); 1,92 (mt: 1H); de 2,15 a 2,35 (mt: 2H); 2,80 (s: 3H); 3,00 (mt: 1H); 3,16 (dd, J = 10 y 5,5 Hz: 1H); 3,41 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,86 (mt: 2H); 3,89 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,51 (s: 1H); 5,23 (mf: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); 7,17 (mf: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 108
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 4 días a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,021 g de dietanolamina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 8 cm), eluyendo con 80 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 2,5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,004 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (dihidroxietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,69 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,61 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,65 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 109
A una solución de 0,24 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, en 5 cm^{3} de diclorometano, se añaden 0,055 g de imidazol. Tras 3 horas de reflujo, la mezcla se combina con 5 mg de yoduro de sodio. Tras 20 horas de agitación a reflujo, la mezcla de la reacción se refrigera a 20ºC, y después se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,0 cm, altura 20 cm), eluyendo con 120 cm^{3} de diclorometano se fracciona, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 y después 96/4 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 4 cm^{3}. Las fracciones 12 a 14 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,039 g de 1- {(R*)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma A, bajo la forma de un merengue blanco.
Ejemplo 110
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 0,50 g de 1-{(R*)- [4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 5 mg de yoduro de sodio, 15 cm^{3} de diclorometano, y 0,190 g de pirrolidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,5 cm, altura 20 cm), bajo una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes) y se recogen fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 20 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,28 g de 1- {(R*)-(4-clorofenil)[4-(pirrolidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue blanco. [\alpha]^{20} 365 nm = +26,8º+/- 0,8 (c = 0,5%; diclorometano). [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,78 (mt: 4H); 2,50 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,57 (s: 2H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
El 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, puede prepararse operando como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 7,3 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-[4-(clorometil) fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, de 8,2 g de 4-dimetilaminopiridina, de 150 cm^{3} de diclorometano, y 3,2 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con diclorometano y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 15 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,50 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-cloro fenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, y 1- {(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 11,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros 1-{(R*)- (4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-di-flúorfenil)(metil-sulfonil)metil)]azetidin-3-ol, de 250 cm^{3} de diclorometano, y 3,1 cm^{3} de cloruro de tionilo. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,2 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 9 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 7,3 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-[4- (clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol, bajo la forma de un merengue blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)]azetidin-3-ol y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metil)]azetidin-3-ol, puede prepararse operando como se ha descrito en el ejemplo 87, a partir de 18,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros formas B) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3- [(R)-(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metiloxicarbonil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil]azetidina, 150 cm^{3} de tolueno anhidro, y 100 cm^{3} de una solución a 20% en el tolueno de hidruro de diisobutilaluminio. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 3 cm, altura 30 cm), bajo una presión de 0,1 bares de argón eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (50/50 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 15 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 11,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol, y 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil]azetidin-3-ol, bajo la forma de un merengue blanco.
La mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil) metil]azetidina, y 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil]azetidina, puede prepararse operándose como se ha descrito en el ejemplo 40, a partir de 11,2 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona, 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, 34 cm^{3} de una solución 1,6N de n butillitio en hexano, de 11,2 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, y 5,5 cm^{3} de cloruro de acetilo. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 10 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 21 g de un merengue crema todavía impuro, que se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con diclorometano y recogiéndose fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 11 a 30 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 20,0 g de la mezcla de los 2 diastereoisómeros (formas B) 3-acetoxi-1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}-3-[(R)-(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metil)]azetidina, y 3-acetoxi-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil] metil}-3-[(S)-(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil]azetidina, bajo la forma de un merengue blanco.
La 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, puede ser preparado operando como se ha descrito en el ejemplo 40, a partir de 8,7 cm^{3} de cloruro de oxalilo, de 350 cm^{3} de diclorometano, de 14,2 cm^{3} de dimetilsulfóxido, de 29,0 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil} azetidin-3-ol, isómero forma B, y 43 cm^{3} de trietilamina. El producto bruto se cromatografía sobre un columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 4 cm, altura 40 cm), eluyendo con diclorometano y recogiéndose fracciones de 250 cm^{3}. Las fracciones 7 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 15,5 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ona, isómero forma B, bajo la forma de un aceite anaranjado.
El 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma B, puede prepararse según el modo operatorio descrito por KATRITZKI A.R. y coll., en J. Heterocicl. Chem., (1994), 271, a partir de 25,5 g de (-)-4-[1-(R*)-amino-1-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, de 250 cm^{3} de etanol, 7,9 g de hidrogenocarbonato de sodio, y 7,7 cm^{3} de epibromhidrina. Se obtienen 29 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (metoxicarbonil)fenil]metil}azetidin-3-ol, isómero forma B, bajo la forma de un aceite amarillo.
El (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, puede prepararse efectuándose dos recristalizaciones sucesivas de los cristales blancos (3,4 g) denominados "cristales A" del ejemplo 87, en 68 cm^{3} de etanol al 5% de agua a reflujo. Los cristales obtenidos se filtran, se escurren y después se secan bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,2 g de D-(-)-tartrato de (-)-4- [(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de cristales blancos que se disuelven en 50 cm^{3} de acetato de etilo. La solución obtenida se combina con 50 cm^{3} de hidróxido de sodio 1N, se agita, y después se decanta. La fase orgánica se lava con 50 cm^{3} de agua, y después se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,9 g de (-)-4-[(R*)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo, bajo la forma de un sólido blanco. [\alpha]20ºC, 365 nm = -58,1º +/- 1 (c = 0,5%).
Ejemplo 111
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,030 cm^{3} de N-metilpiperazina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (cm^{3}granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 5 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 3 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 4 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue crema. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,28 (s: 3H); 2,44 (mf: 8H); 2,80 (s: 3H); 3,45 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 112
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(cloro-metil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,030 cm^{3} de L-Prolinol. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 5 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes),recogiéndose fracciones de 3 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 8 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,025 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil){4-[(2S)- (hidroximetil)pirrolidin-1-il-metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue crema. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,80 a 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,72 (mt: 1H); 2,80 (s: 3H); 2,94 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,45 (mt: 1H); 3,65 (d, J = 10,5 y 3,5 Hz: 1H); 3,85 (mt: 2H); 3,92 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 113
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,030 cm^{3} de D-Prolinol. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 5 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 3 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,029 g de 1-{{(R*)-(4-clorofenil){4-[(2R)- (hidroximetil)pirrolidin-1-il-metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue crema. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,50 a 2,00 (mt: 4H); 2,24 (mt: 1H); 2,71 (mt: 1H); 2,81 (s: 3H); 2,93 (mt: 1H); 3,28 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 3,44 (t dedouble, J = 10,5 y 2,5 Hz: 1H); 3,66 (dd, J = 10,5 y 3,5 Hz: 1H); 3,85 (mt: 2H); 3,92 (d, J = 13,5 Hz: 1H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 114
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,030 cm^{3} de morfolina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 5 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes),recogiéndose fracciones de 3 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,047 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-1-ilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,40 (mt: 4H); 2,81 (s: 3H); 3,43 (s: 2H); 3,69 (mt: 4H); 3,84 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 115
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,05 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 1,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,030 cm^{3} de tiomorfolina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 8 mm, altura 5 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 3 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 2 a 9 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,047 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4- (tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metil-sulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 2,60 a 2,75 (mt: 8H); 2,81 (s: 3H); 3,44 (s: 2H); 3,85 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (tt, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,15 a 7,40 (mt: 8H)].
Ejemplo 116
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, pero agitándose la mezcla de la reacción durante 48 horas a 20ºC, a partir de 0,200 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 5,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,120 g de piperazin-2-ona. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,0 cm, altura 10 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 3 a 13 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,090 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-on-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 117
Se opera como se ha descrito en el ejemplo 110, a partir de 0,200 g de 1- {(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 5,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,120g de 3,3-dimetilpiperidina. El producto bruto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,0 cm, altura 10 cm), eluyendo con 50 cm^{3} de diclorometano, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (95/5 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 5 cm^{3} desde la utilización de esta mezcla eluyente. Las fracciones 4 a 11 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,120 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(3,3-dimetilpiperidinil-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 118
Se opera como en el ejemplo 110, se agita durante 72 horas a 20ºC, a partir de 0,200 g de 1-{(R*)-[4-(clorometil)fenil]-(4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina, isómero forma B, 5,0 cm^{3} de diclorometano, y 0,080 g de imidazol. La mezcla de la reacción se cromatografía directamente sobre una columna de gel de sílice (granulometría 0,06-0,200 mm, diámetro 1,0 cm, altura 10 cm), eluyendo con 100 cm^{3} de diclorometano se fracciona, y después con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 y después 96/4 en volúmenes), recogiéndose fracciones de 5 cm^{3}. Las fracciones 5 a 12 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa).Se obtienen 0,035 g de 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil] metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]}azetidina, isómero forma B, bajo la forma de un polvo blanco. [\alpha]^{20}_{D} = -6,7º (c = 0,5% diclorometano).
Ejemplo 119
A una suspensión de 6,12 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 5,15 g de 5-(metilsulfonilmetil)tiofeno-2-carboxilato de metilo en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano, bajo atmósfera de argón, refrigerada a-70ºC, se añaden 2,47 g de terc.-butilato de potasio. La mezcla se agita durante 1 hora 30 a una temperatura próxima a-70ºC, y después se añaden 1,7 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo en solución en 8 cm^{3} de éter etílico. Tras 1 hora de agitación a una temperatura próxima a-70ºC la mezcla se deja que la mezcla retorne hasta la temperatura ambiente, y después se añaden 80 cm^{3} de agua destilada. La mezcla se concentra en el evaporador rotativo hasta un tercio de su volumen inicial, y después se extrae con 500 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 3 veces 80 cm^{3} de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,02-0,04 mm, diámetro 7,5 cm, altura 35 cm), eluyéndose bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno par una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 19 a 29 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,6 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il)metileno]azetidina en forma de un merengue crema. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,91 (s: 3H); 3,88 (s: 3H); 4,08 (mt: 2H); 4,37 (mt: 2H); 4,53 (s: 1H); de 7,25 a 7,45 (mt: 9H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz: 1H)].
Las fracciones 34 a 48 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 2,6 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-3- [(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il)metil]azetidina-(RS) en forma de un polvo crema. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,87 (s: 3H); 2,89 (d, J = 8 Hz: 1H); 2,96 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,21 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,76 (d, J = 8 Hz: 1H); 3,82 (s: 3H); 4,55 (s: 1H); 4,86 (s: 1H); 6,86 (s: 1H); de 7,35 a 7,45 (mt: 9H); 7,73 (d, J = 4 Hz: 1H)].
El 5-(metilsulfonilmetil)tiofeno-2-carboxilato de metilo puede prepararse de la forma siguiente: A una solución de 16 g de 5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano se añaden, a temperatura ambiente, 6,94 g de metanosulfinato de sodio. La suspensión se agita 2 horas 30 a reflujo, y después tras adición de 50 cm^{3} de etanol se agita de nuevo durante 3 horas a reflujo. La mezcla se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) y el residuo obtenido se combina con 150 cm^{3} de agua destilada, y después se extrae con 2 veces 300 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente par 100 cm^{3} de agua destilada y con 2 veces 50 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen de este modo 14 g de 5-(metilsulfonilmetil)tiofeno-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo que funde hacia 133ºC. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 373 K, \delta en ppm): 3,05 (s: 3H); 4,22 (mt: 2H); 4,40 (mt: 2H); 4,98 (s ancho: 1H); 7,30 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,50 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,66 (d, J = 3,5 Hz: 1H)].
El 5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo puede prepararse según Curtin M. L., Davidsen, S. K., Heiman H. R., Garland R. B., Sheppard G. S., J. Med. Chem.; 1998, 41 (1), 74-95.
Ejemplo 120
A una solución de 163,5 mg del clorhidrato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- [(metilsulfonil)(2-hidroxicarboniltien-5-il)metileno]azetidina en 3 cm^{3} de diclorometano, a temperatura ambiente, se añaden 47 ml de N,N'}-diisopropilcarbodiimida, 3,66 mg de 4-dimetilaminopiridina y 60 ml de isobutilamina. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, y después cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (90/10 en volúmenes). Se obtienen de este modo 60 mg de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3- [(2-isobutilaminocarboniltien-5-il)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de una laca incolora. [Espectro de R.M.N.1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,97 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,88 (mt: 1H); 2,90 (s: 3H); 3,25 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,08 (mt: 2H); 4,36 (mt: 2H); 4,52 (s: 1H); 4,56 (t ancho, J = 7 Hz: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 10H)].
El clorhidrato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-hidroxi-carboniltien-5-il)metileno]azetidina puede prepararse de la manera siguiente: a una solución de 14 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarbonil-tien-5-il)metileno]azetidina en 250 cm^{3} de ácido acético, a temperatura ambiente, se añaden 250 cm^{3} de ácido clorhídrico se concentra. La mezcla se agita durante 38 horas a una temperatura de 50ºC, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se combina tres veces con 250 cm^{3} de tolueno y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Tras trituración del residuo en 400 cm^{3} de éter etílico se obtienen 14,2 g del clorhidrato de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-hidroxicarboniltien-5-il)metileno]azetidina en forma de un polvo beige.
Ejemplo 121
A una solución de 0,92 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ona y 0,75 g de [(3-metoxicarbonilfenil)metil]metilsulfona en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, bajo atmósfera de argón, refrigerada a-70ºC, se añaden 0,37 g de terc.-butilato de potasio y se agita durante 2 horas a-70ºC. Se añaden a continuación 10 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico 0,1N y se deja que la mezcla retorne hasta la temperatura ambiente. Tras adición de 50 cm^{3} de acetato de etilo, la mezcla de la reacción se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,20-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 50 cm), eluyéndose bajo una presión de 0,8 bares de nitrógeno par una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 120 cm^{3}. Las fracciones 11 a 18 se reúnen y después se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo se cristaliza en 10 cm^{3} de éter isopropílico y 30 cm^{3} de pentano. Se obtienen de este modo 0,30 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol en forma de un sólido blanco. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,73 (s: 3H); 3,05 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,63 (s: 1H); 3,79 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,95 (s: 3H); 4,32 (s: 1H); 4,59 (s: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 8H); 7,51 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,94 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,10 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,32 (s ancho: 1H)].
Ejemplo 122
Operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,66 g de metil- (piridin-4-il-metil)sulfona y de 1,18 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,20-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 50 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de ciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 120 cm^{3}, 0,20 g de un sólido blanco. Este se recoge con 20 cm^{3} de óxido de diisopropilo. Tras filtración, escurrido y secado, se obtienen 0,16 g de 1- [bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-4-il)metil-(RS)]-azetidin-3-ol. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,76 (s: 3H); 3,03 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,53 (s: 1H); 3,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,32 (s: 1H); 4,51 (s: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 8H); 7,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 8,68 (d, J = 6 Hz: 2H)].
La metil-(piridin-4-il-metil)sulfona puede prepararse según la referencia JP43002711.
Ejemplo 123
Operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,47 g de metil- (piridin-3-il-metil)sulfona y de 0,83 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ona, se obtienen tras purificación sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,20-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 50 cm) bajo una presión de 0,5 bares de nitrógeno con una mezcla de diciclohexano y de acetato de etilo (70/30 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 120 cm^{3}, 0,50 g de un sólido blanco. Este se recoge con 30 cm^{3} de óxido de diisopropilo. Tras filtración, escurrido y secado, se obtienen 0,40 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-3-il)metil-(RS)]-azetidin-3-ol. [Espectro de R.M.N 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,77 (s: 3H); 3,03 (AB, J = 9 Hz: 2H); 3,28 (d, J = 9 Hz: 1H); 3,66 (s: 1H); 3,83 (d, J = 9 Hz: 1H); 4,33 (s: 1H); 4,55 (s: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 8H); 7,37 (dd, J = 8 y 5 Hz: 1H); 8,16 (dt, J = 8 y 2 Hz: 1H); 8,68 (dd, J = 5 y 1,5 Hz: 1H); 8,83 (d, J = 2 Hz: 1H)].
La metil-(piridin-3-il-metil)sulfona puede prepararse según la referencia JP43002711.
Ejemplo 124
A una suspensión de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) en 3 cm^{3} de diclorometano, pre-agitada durante 90 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden, a la misma temperatura, 0,0388 cm^{3} de N-(3-aminopropil)morfolina. La suspensión se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 22 horas, y después se filtra sobre frita. El residuo sólido se lava de nuevo con 2 veces 1,5 cm^{3} de diclorometano. Los filtrados se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 60 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida en forma de un merengue amarillo pálido.
La 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno-metanosulfonil-metil)N- (3-morfolin-4-il-propil)benzamida puede ser preparada, igualmente, de la manera siguiente: a una solución de 300 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico en 10 cm^{3} de diclorometano anhidro (sobre cloruro de calcio) y 5 cm^{3} de dimetilformamida, bajo atmósfera inerte de nitrógeno, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden sucesivamente 0,083 cm^{3} de N-(3-aminopropil)morfolina, 110 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida y 5 mg de 4-dimetilaminopiridina. La solución obtenida se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 22 horas, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo sólido se recoge con 25 cm^{3} de diclorometano, se lava con 2 veces 20 cm^{3} de una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 400 mg de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía bajo presión de nitrógeno (0,8 bar) sobre 60 cm^{3} de sílice (0,040-0,063 mm) contenidos en una columna de 2,2 cm de diámetro eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (2-98 en volúmenes). Las fracciones solo contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtienen de este modo 130 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(3-morfolin-4-il-propil) benzamida en forma de un polvo blanco cristalino. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,68 (mt: 2H); de 2,25 a 2,40 (mt: 6H); 2,97 (s: 3H); de 3,20 a 3,35 (mt: 2H); 3,57 (t, J = 4,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,53 (t, J= 5,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 125
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,033 cm^{3} de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina. Se obtienen de este modo 52 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(3-dimetilamino-propil)benzamida en forma de un polvo blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,65 (mt: 2H); 2,18 (s: 6H); de 2,20 a 2,35 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); de 3,25 a 3,45 (mt: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,57 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 126
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0333 cm^{3} 1-(aminoetil)pirrolidina. Se obtienen de este modo 39 mg de 3- ({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2-pirrolidin-1-il-etil) benzamida en forma de un polvo amarillo pálido. [Espectro de R.M.N.1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): de 1,80 a 2,00 (mt: 4H); 2,97 (s: 3H); 3,20 (mt: 6H); 3,57 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,77 (s: 1H); 7,35 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,45 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,65 (mt: 2H); 7,87 (s ancho: 1H); 7,90 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 127
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,033 cm^{3} 1-(dimetilamino)2-propilamina. Se obtienen de este modo 49 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N- (2-dimetilamino-1-metil-etil)benzamida en forma de un polvo blanco. [Espectro de R.M. N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,13 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 2,10 a 2,25 (mt: 1H); 2,15 (s: 6H); 2,38 (dd, J = 13 y 8 Hz: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,14 (mt: 1H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,87 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,16 (d ancho, J = 8 Hz: 1H)].
Ejemplo 128
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,026 cm3 de piperidina. Se obtienen de este modo 56 mg de 3-({1- [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-piperidin-1-il-benzamida en forma de un polvo blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,45 a 1,70 (mt: 6H); de 2,90 a 3,05 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,19 (mf: 1H); 3,57 (mf: 1H); 3,85 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); de 7,30 a 7,55 (mt: 12H)].
Ejemplo 129
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0265 cm^{3} de isobutilamina. Se obtienen de este modo 46 mg de 3-({1- [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-isobutilbenzamida en forma de un polvo blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,89 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,85 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,09 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s ancho: 1H); 7,88 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,51 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 130
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0316 cm^{3} de N-(3-aminopropil)imidazol. Se obtienen de este modo 54 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N- (3-imidazol-1-il-propil) benzamida en forma de un merengue amarillo. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,97 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,25 (mt: 2H); 3,81 (mt: 2H); 4,02 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); de 6,85 a 6,95 (mt: 2H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s ancho: 1H); 7,88 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,56 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 131
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,030 cm^{3} de N,N-(dimetil)etilendiamina. Se obtienen de este modo 53 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N- (2-dimetilamino-etil) benzamida en forma de un merengue ocre. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,18 (2s: 6H); de 2,35 a 2,45 (mt: 2H); 2,98 (s: 3H); de 3,25 a 3,50 (mt: 2H); 3,81 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,43 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 132
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0141 cm^{3} de metil-hidrazina. Se obtienen de este modo 42 mg de N'-metil-hidrazida de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico en forma de un merengue amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H(400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,96 (s: 3H); 3,18 (s ancho: 3H); 3,83 (mt: 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,80 (s ancho: 2H); de 7,35 a 7,65 (mt: 12H)].
Ejemplo 133
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0345 cm^{3} de N-(2-aminoetil)morfolina. Se obtienen de este modo 62 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2-morfolin-4-il-etil) benzamida en forma de un merengue ocre. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 2,30 a 2,45 (mt: 4H); 2,46 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,98 (s: 3H); 3,38 (mt: 2H); de 3,50 a 3,65 (mt: 4H); 3,82 (mt: 2H); 4,24 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,85 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 8,45 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 134
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 150 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (165 \muM) y 0,0396 cm^{3} de 2-(aminometil)N-etilpirrolidina. Se obtienen de este modo 58 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)benzamida en forma de un merengue ocre.
La 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)benzamida puede ser igual se prepara en las condiciones descritas en el ejemplo 126 a partir de 700 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico activado sobre resina TFP (770 \muM), 0,324 cm^{3} de trietilamina y 0,25 cm^{3} de 2- (aminometil)N-etil-pirrolidina. Se obtienen de este modo 370 mg de un sólido que se purifica por cromatografía bajo presión de nitrógeno (0,7 bar) sobre 100 cm^{3} de sílice (0,040-0,063 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (15-85 en volúmenes). Las fracciones que únicamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtienen de este modo 160 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(1-etilpirrolidin-2-ilmetil)benzamida en forma de un polvo amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,04 (t, J = 7 Hz: 3H); de 1,50 a 1,70 (mt: 3H); 1,78 (mt: 1H); 2,14 (mt: 1H); 2,28 (mt: 1H); 2,59 (mt: 1H); 2,83 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); de 3,00 a 3,15 (mt: 2H); de 3,30 a 3,45 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,86 (s ancho: 1H); 7,85 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,41 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 135
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 0,023 cm^{3} de neo-pentilamina. Se obtienen de este modo 69 mg de 3-({1- [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2,2-dimetil-propil)benzamida en forma de un polvo amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,90 (s: 9H); 2,98 (s: 3H); 3,11 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,37 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 136
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 0,025 cm^{3} de amino-metil-ciclohexano. Se obtienen de este modo 44 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-ciclohexilmetil-benzamida en forma de un polvo amarillo pálido, cuyas características son las siguientes. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,92 (mt: 2H); 1,17 (mt: 4H); de 1,45 a 1,80 (mt: 5H); 2,97 (s: 3H); 3,10 (d, J = 6 Hz: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,47 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 137
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM), 0,026 cm^{3} de trietilamina y de 21 mg de clorhidrato de amino-metil-ciclopropano. Se obtienen de este modo 68 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-ciclo-propilmetil-benzamida en forma de un merengue amarillo.. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,24 (mt: 2H); 0,44 (mt: 2H); 1,03 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,15 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,86 (s ancho: 1H); 7,89 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,64 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 138
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 0,023 cm^{3} de 2-metilbutilamina. Se obtienen de este modo 49 mg de 3-({1- [bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2-metil-butil)benzamida. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,80 a 0,95 (mt: 6H); de 1,05 a 1,20 (mt: 1H); 1,41 (mt: 1H); 1,64 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,06 (mt: 1H); 3,19 (mt: 1H); 3,81 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,35 a 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s ancho: 1H); 7,87 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,49 (t, J = 5,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 139
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 0,028 cm^{3} de 2-metil-fenetilamina. Se obtienen de este modo 42 mg de 3- ({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2-fenil-propil)benzamida en forma de una pasta amarilla. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,24 (d, J = 7 Hz: 3H); 2,97 (s: 3H); 3,07 (mt: 1H); de 3,20 a 3,50 (mt: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,80 (s: 1H); de 7,10 a 7,40 (mt: 5H); 7,38 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,47 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,77 (s ancho: 1H); 7,79 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,55 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 140
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 0,020 cm^{3} de tetrahidro-furfurilmetilamina. Se obtienen de este modo 42 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida en forma de una pasta amarilla. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,58 (mt: 1H); de 1,75 a 2,00 (mt: 3H); 2,98 (s: 3H); de 3,20 a 3,40 (mt: 2H); 3,63 (mt: 1H); 3,77 (mt: 1H); 3,82 (mt: 2H); 3,98 (mt: 1H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,50 a 7,60 (mt: 2H); 7,84 (s ancho: 1H); 7,88 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,60 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 141
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM) y 39 mg de 2,2-difeniletilamina. Se obtienen de este modo 39 mg de 3-({1-[bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)N-(2,2-difenil-etil)benzamida en forma de una pasta amarilla. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,95 (s: 3H); 3,77 (mt: 2H); 3,90 (dd, J = 8 y 6,5 Hz: 2H); 4,22 (mt: 2H); 4,42 (t, J = 8 Hz: 1H); 4,79 (s: 1H); de 7,10 a 7,40 (mt: 10H); 7,38 (d, J = 8,5 Hz: 4H);de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,70 (mt: 2H); 8,56 (t, J = 6,5 Hz: 1H)].
Ejemplo 142
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) benzoico activado sobre resina TFP (121\muM) y 19 mg de 2-etilbutilamina. Se obtienen de este modo 47 mg de 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)N-(2-etil-butil)benzamida en forma de un polvo amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86 (t, J = 7 Hz: 6H); de 1,20 a 1,40 (mt: 4H); 1,50 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,19 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,24 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8,5 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,86 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,42 (t, J = 6 Hz: 1H)].
Ejemplo 143
Se opera en las condiciones descritas en el ejemplo 124 a partir de 110 mg de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil) benzoico activado sobre resina TFP (121 \muM), 0,026 cm^{3} de trietilamina y 39 mg de clorhidrato del éster metílico del ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxílico. Se obtienen de este modo 47 mg del éster metílico del ácido 4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico en forma de una pasta amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,90 a 1,05 (mt: 2H); de 1,20 a 1,40 (mt: 2H); 1,52 (mt: 1H); de 1,70 a 2,00 (mt: 4H); 2,27 (mt: 1H); 2,98 (s: 3H); 3,12 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,60 (s: 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,23 (mt: 2H); 4,79 (s: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H); de 7,45 a 7,60 (mt: 2H); 7,83 (s ancho: 1H); 7,87 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 8,50 (t, J = 6 Hz: 1H)].
El ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico activado sobre resina TFP puede prepararse en las condiciones siguientes: A una suspensión de 1,07 g de resina TFP (función fenol libre, 1,1 mmoles/g, es decir 1,17 mM) en 15 cm^{3} de dimetilformamida anhidra, preagitada durante 10 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden, a la misma temperatura, 1,18 g de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)benzoico. Tras 10 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 14 mg de 4-dimetilaminopiridina, y después tras 10 minutos de agitación a la misma temperatura, 0,185 cm^{3} de 1,3-diisopropilcarbodiimida. Tras 23 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la suspensión se filtra, la resina se lava con 45 cm^{3} de dimetilformamida, 45 cm^{3} de tetrahidrofurano, 45 cm^{3} de diclorometano, y después se seca bajo vacío hasta peso constante. Se obtienen de este modo 1,5 g de ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)benzoico activado sobre resina TFP en forma de un resina amarillo pálido.
La resina TFP (estructura mas adelante) puede prepararse de la manera siguiente:
11
A una suspensión de 2 g de resina de aminometil poliestireno comercial (0,39 mmol/g; 0,78 mmol) en 15 cm^{3} de dimetilformamida, pre-agitada durante 5 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden sucesivamente 492 mg de diisopropilcarbodiimida, 819,3 mg de ácido 2,3,5,6-tetraflúor-4-hidroxi-benzoico y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina. Tras aproximadamente 20 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, la suspensión se filtra, y la resina se enjuaga con 3 veces 20 cm^{3} de dimetilformamida, 3 veces 20 cm^{3} de tetrahidrofurano y 3 veces 20 cm^{3} de diclorometano. La resina obtenida se seca bajo presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. La resina obtenida se agita a continuación, a una temperatura próxima a 20ºC, durante aproximadamente 20 horas, en suspensión en una mezcla de piperidina/dimetilformamida (10/90 en volúmenes). La suspensión se filtra, y la resina se enjuaga con 3 veces 20 cm^{3} de dimetilformamida, 3 veces 20 cm^{3} de tetrahidrofurano y 3 veces 20 cm^{3} de diclorometano. La resina obtenida se seca bajo presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC y se utiliza en este estado.
Ejemplo 144
Una solución de 76 mg del éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)carbámico en 2,5 cm^{3} de ácido fórmico se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 45ºC. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC, se recoge con 10 cm^{3} de acetato de etilo y se alcaliniza con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase orgánica se lava con 10 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen, de este modo, 51 mg de 2-amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazin-1-il}-etanona en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,95 a 2,25 (mf extendido: 2H); 2,77 (s: 3H); de 3,10 a 3,30 (mt: 4H); de 3,50 a 3,60 (mt: 2H); 3,56 (s ancho: 2H); de 3,75 a 3,90 (mt: 4H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,91 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 7,01 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
Ejemplo 145
A 108,5 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 1,02 g de EDCI soportado (5 mM), 44 mg de N-Boc-glicina y después 10 cm^{3} de diclorometano, Tras 20 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de la reacción se filtra sobre vidrio fritado. La resina se enjuaga con 3 veces 5 cm^{3} de diclorometano. Los filtrados reunidos se lavan con 20 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio fritado, y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 143 mg del éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)carbamico en forma de una laca crema. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,40 (s: 9H); 2,93 (s: 3H); de 3,05 a 3,20 (mt: 4H); 3,57 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 3,84 (d, J = 6 Hz: 2H); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,79 (t, J = 6 Hz: 1H); 6,82 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,93 (s ancho: 1H); 6,99 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 7,27 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
El reactivo EDCI soportado es comercial, y puede ser preparado, igualmente, según la referencia siguiente: M. Desai, L. Stramiello, Tetrahedron Letters, 34, 48, 7685-7688 (1993).
Ejemplo 146
Una solución de 81 mg del éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)N-metil-carbámico en 2,5 cm^{3} de ácido fórmico se agita 1 hora a una temperatura próxima a 45ºC. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC, se recoge con 10 cm^{3} de acetato de etilo y se alcaliniza con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase orgánica se lava con 10 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 58 mg de 1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N. 1H(300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): de 1,95 a 2,15 (mf extendido: 1H); 2,51 (s ancho: 3H); 2,77 (s: 3H); de 3,10 a 3,30 (mt: 4H); 3,49 (s ancho: 2H); 3,58 (mt: 2H); de 3,75 a 3,90 (mt: 4H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,83 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 7,00 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
Ejemplo 147
A 108,5 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 1,02 g de EDCI soportado (5 mM), 47,3 mg de N-Boc-sarcosina y después 10 cm^{3} de diclorometano. Tras 20 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de la reacción se filtra sobre vidrio fritado. La resina se enjuaga con 3 veces 5 cm^{3} de diclorometano. Los filtrados reunidos se lavan con 20 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio fritado, y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 143 mg del éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazin-1-il}-2-oxoetil)N-metil-carbámico en forma de una laca crema. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Hemos observado una mezcla de rotámeros a temperatura ambiente; 1,31 y 1,41 (2s: 9H en total); 2,78 y 2,81 (2s: 3H en total); 2,93 (2s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mf: 4H); de 3,45 a 3,65 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,06 y 4,09 (2s: 2H en total); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,83 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,93 (s ancho: 1H); 7,00 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 7,27 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
Ejemplo 148
A 54,25 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 2 cm^{3} de diclorometano y después 11 mg de isotiocianato de metilo. Tras 6 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden a la mezcla de la reacción 0,05 cm^{3} de agua. Tras 15 minutos de agitación a la misma temperatura, el medio de la reacción se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 61 mg de la N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazina-1-carbotioico en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,77 (s: 3H); 3,20 (d, J = 5 Hz: 3H); 3,32 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,00 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 5,63 (q ancho, J = 5 Hz: 1H); 6,80 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,85 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,94 (s ancho: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8Hz:4H)].
Ejemplo 149
A 54,25 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 2 cm^{3} de diclorometano y después 11,5 mg de isocianato de metilo. Tras 4 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, se añade una mezcla de la reacción 0,05 cm^{3} de agua. Tras 15 minutos de agitación a la misma temperatura, el medio de la reacción se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre papel, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 66 mg de la N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina-1-carboxílico en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,75 (s: 3H); 2,85 (d, J = 5 Hz: 3H); 3,19 (t ancho, J = 5,5 Hz: 4H); 3,52 (t ancho, J = 5,5 Hz: 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,45 (q ancho, J = 5 Hz: 1H); 4,49 (s: 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,89 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (s ancho: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
Ejemplo 150
A 54,25 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 2 cm^{3} de piridina y después 10,4 mg de cloroformiato de metilo. Tras 6 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo obtenido se recoge con 5 cm^{3} de acetato de etilo y 5 cm^{3} de agua. Tras decantación, la fase orgánica se lava con 2 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 62 mg del éster de metilo del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazina-1-carboxílico en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,75 (s: 3H); 3,15 (t ancho, J = 5,5 Hz: 4H); 3,62 (mt: 4H); 3,74 (s: 3H); 3,80 (mt: 2H); 4,32 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (s ancho: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
Ejemplo 151
A una solución de 54,25 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazina en 2 cm^{3} de 1,2-dicloroetano se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 32 mg de acetoxiborohidruro de sodio y después 22 mg de isobutiraldehído. Tras 4 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden al medio de la reacción 3 cm^{3} de diclorometano y 2 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 63 mg de la 1-[3-({1-[bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-4-isobutil-piperazina en forma de una laca beige. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 0,92 (d, J = 7 Hz: 6H); 1,82 (mt: 1H); 2,14 (d, J = 8 Hz: 2H); 2,54 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 2,75 (s: 3H); 3,18 (t, J = 5,5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,32 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,78 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,89 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,97 (s ancho: 1H); de 7,15 a 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
Ejemplo 152
A una solución de 54 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazina en 2 cm^{3} de 1,2-dicloroetano se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 32 mg de acetoxiborohidruro de sodio y después 13 mg de acetaldehído. Tras 21 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden al medio de la reacción 2 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase acuosa se extrae de nuevo con 2 cm^{3} de diclorometano. Les fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen de este modo 60 mg de un residuo sólido que se recoge con 2 cm^{3} de metanol y 0,5 cm^{3} de diclorometano. La solución obtenida se deposita sobre un cartucho de sílice (500 mg de fase SCX). El cartucho se lava con 5 cm^{3} de metanol, y después el producto esperado es eluido con 5 cm^{3} de metanol amoniacal (2N) y después con 5 cm^{3} de metanol suplementario. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen de este modo 42 mg de la 1-[3-({1-[bis- (4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-4-etil-piperazina en forma de una laca incolora. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,14 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 2,48 (q, J = 7,5 Hz: 2H); 2,60 (t ancho, J = 5 Hz: 4H); 2,77 (s: 3H); 3,22 (t ancho, J = 5 Hz: 4H); 3,82 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,79 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,91 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 6,98 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
Ejemplo 153
A 54 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metano-sulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 2 cm^{3} de piridina y después 11,5 mg de anhidrido acético. Tras 23 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El residuo obtenido se recoge con 5 cm^{3} de acetato de etilo y 2 cm^{3} de agua. Tras decantación, la fase orgánica se lava con 2 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 52 mg de 4-acetil 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonil-metil) fenil]-piperazina en forma de un merengue beige. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,16 (s: 3H); 2,77 (s: 3H); de 3,10 a 3,25 (mt: 4H); 3,63 (t ancho, J = 5,5 Hz: 2H); 3,78 (t ancho, J = 5,5 Hz: 2H); 3,82 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,84 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,92 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 7,02 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
Ejemplo 154
A 54 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metano-sulfonil-metil)fenil]-piperazina se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 511 mg de EDCI soportado (2,5 mM), 11,5 mg de N,N-dimetilglicina y después 5 cm^{3} de diclorometano. Tras 24 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 35 mg de N,N-dimetilglicina. Tras 96 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de la reacción se filtra sobre vidrio fritado. La resina se enjuaga con 3 veces 2,5 cm^{3} de diclorometano. Los filtrados reunidos se lavan con 10 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen de este modo 53 mg de la 1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-azetidin-3-ilideno}-metanosulfonilmetil)fenil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona en forma de un merengue beige.. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,20 (s: 6H); 2,94 (s: 3H); 3,12 (s: 2H); 3,16 (mt: 4H); 3,58 (mt: 2H); 3,68 (mt: 2H); 3,80 (mt: 2H); 4,19 (mt: 2H); 4,78 (s: 1H); 6,81 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,93 (s ancho: 1H); 6,99 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 7,26 (t, J = 8 Hz: 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,46 (d, J = 8 Hz: 4H)].
Ejemplo 155
Una solución de 320 mg del éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico en 5 cm^{3} de ácido fórmico se agita 5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, y después 1 hora a una temperatura próxima a 45ºC. El medio de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC, se recoge con 20 cm^{3} de acetato de etilo y se alcaliniza con 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras decantación, la fase orgánica se lava con 3 veces 10 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por depósito en solución en un mínimo de diclorometano sobre gel de sílice depositado sobre placa [(gel de 0,5 mm de espesor, 5 placas de 20 x 20 cm, eluyente: diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes)]. La zona correspondiente al producto buscado adsorbido, localizada por medio de rayos U.V., se raspa y la sílice recogida se lava sobre vidrio fritado con una mezcla de diclorometano-metanol (75-25 en volúmenes). Los filtrados se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen de este modo 180 mg de 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}metanosulfonil-metil) fenil]piperazina en forma de un polvo blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,77 (s: 3H); 3,05 (mt: 4H); 3,16 (mt: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,79 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 1H); de 7,20 a 7,40 (mt: 9H)].
El éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 4 a partir de 1,32 g del éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxiazetidin-3-il}-metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico, de 0,232 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo y de 0,733 g de 4-dimetilaminopiridina, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,063-0,200 mm, diámetro 2 cm, altura 25 cm) a presión atmosférica con una mezcla de diclorometano-metanol (99,5-0,5 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen de este modo 0,86 g del éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metano-sulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carboxílico en forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,50 (s: 9H); 2,77 (s: 3H); 3,14 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,57 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,81 (mt: 2H); 4,34 (mt: 2H); 4,49 (s: 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,90 (dd, J = 8 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (s ancho: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt: 5H); 7,32 (d, J = 8 Hz: 4H)].
El éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico puede prepararse según la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 1 a partir de 0,886 g del éster terc.- butílico del ácido 4-(3-metanosulfonil-metilfenil)piperazina-1-carboxílico, de 0,765 g de 1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ona y 1,72 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano, se obtienen 1,37 g del éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-azetidin-3-il}-metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico en forma de un polvo beige.
El éster terc.-butílico del ácido 4-(3-metanosulfonilmetilfenil)piperazina-1-carboxílico puede prepararse según la manera siguiente: operando según el modo de operación del ejemplo 10 a partir de 1,55 g del éster terc.-butílico de ácido 4-(3-clorometilfenil)piperazina-1-carboxílico y de 0,766 g de metanosulfinato de sodio, se obtienen 0,9 g del éster terc.-butílico del ácido 4-(3-metanosulfonil-metilfenil)piperazina-1-carboxílico en forma de un polvo beige.
El éster terc.-butílico del ácido 4-(3-clorometilfenil)piperazina-1-carboxílico puede prepararse según la manera siguiente: por reacción de 16,4 g del éster terc.-butílico del ácido 4-(3-hidroximetilfenil)piperazina-1-carboxílico en 150 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura próxima a 20ºC, con 29 cm^{3} de diisopropilotilamina y 8,7 cm^{3} de cloruro de metanosulfonilo, se obtienen tras purificación sobre columna de cromatografía (sílice 0,063-0,200 mm, diámetro 6 cm, altura 45 cm, fracciones de 100 cm^{3}) eluyendo con diclorometano, 15 g del éster terc.-butílico del ácido 4-(3-clorometilfenil)piperazina-1-carboxílico en forma de un polvo beige.
El éster terc.-butílico del ácido 4-(3-hidroximetilfenil)piperazina-1-carboxílico puede prepararse de la manera siguiente: por reacción de 15,8 g de una mezcla de ésteres terc.- butílicos de los ácidos 4-(3-etoxicarbonilfenil)piperazina-1-carboxílico y 4-(3-n-butiloxicarbonilfenil)piperazina-1-carboxílico en solución en 500 cm^{3} de TF anhidro, a una temperatura próxima a-10ºC, y 102 cm^{3} de hidruro de diisobutilaluminio en solución en tolueno (20% en peso), se obtienen 12,8 g del éster terc.-butílico del ácido 4-(3-hidroximetilfenil)piperazina-1-carboxílico en forma de un aceite beige.
La mezcla de esteres terc.-butílicos de los ácidos 4-(3-etoxicarbonilfenil)piperazina-1-carboxílico y 4-(3-n-butiloxicarbonilfenil)pipera-zina-1-carboxílico puede prepararse según la método descrito en la patente WO 9726250.
Ejemplo 156
Operando según el ejemplo 38 (método 2), a partir de 0,3 g de 3-acetoxi-1- [bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidina y 105 mg de hidróxido de litio monohidrato en 10 cm^{3} de acetonitrilo, a una temperatura próxima a 70ºC, se obtienen 0,24 g de 1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en forma de un merengue orange. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,81 (s: 3H); de 3,85 a 3,95 (mt: 2H); 3,89 (s: 6H); 4,37 (mt: 2H); 4,67 (s:1H); 6,84 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,99 (mt: 2H); 7,50 (d, J = 8 Hz: 4H); 7,97 (d, J = 8 Hz: 4H)].
Ejemplo 157
Operando según el modo de operación del ejemplo 40 a partir de 4,45 g de (3,5-diflúorbencil)metilsulfona, 6,36 g de 1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil] azetidin-3-ona, 2,18 cm^{3} de cloruro de acetilo y 17 cm^{3} de una solución 1,6 M de n-butillitio en hexano, se obtienen 10,8 g de 3-acetoxi-1-[bis(4-metoxi-carbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil-(RS)]azetidina en forma de un merengue amarillo pálido.. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,03 (s: 3H); 2,96 (s: 3H); de 3,25 a 3,40 (mt: 2H); 3,52 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); de 3,75 a 3,90 (mt: 1H); 3,82 (s: 3H); 3,83 (s: 3H); 4,72 (s: 1H); 5,36 (s: 1H); 7,27 (d, J = 8 Hz: 2H); de 7,35 a 7,45 (mt: 2H); 7,43 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,54 (tt, J = 9,5 y 2,5 Hz: 1H); 7,81 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,88 (d, J = 8 Hz: 2H)].
La 1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]azetidin-3-ona puede prepararse de la misma manera que la 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil} azetidin-3-ona (ejemplo 110) a partir del 1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]azetidin-3-ol.
El 1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]azetidin-3-ol puede prepararse de la misma manera que el 1-{(R*)-(4-clorofenil)[4-(metoxicarbonil)fenil]metil} azetidin-3-ol (ejemplo 110) a partir de la bis(4-metoxicarbonilfenil)metilamina.
La bis(4-metoxicarbonilfenil)metilamina puede ser preparada de la misma manera que el 4-[(RS)-amino-(4-clorofenil)metil]benzoato de metilo (ejemplo 87) a partir de la 4,4'-dimetoxicarbonil-benzofenone.
Ejemplo 158
Operando según el modo de operación del ejemplo 110, a partir de 40 mg de (RS)-1-{[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metil)metilsulfonil metileno]azetidina, 0,25 cm^{3} de diclorometano y 0,0196 cm^{3} de morfolina, se obtienen 35,8 mg de (RS)-4-[4-((4-clorofenil) {3-[(3,5-diflúorfenil)metanosulfonil-metileno]azetidin-1-il}-metil)bencil]morfolina en forma de un merengue blanco.. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 2,41 (mt: 4H); 2,80 (s: 3H); 3,42 (s: 2H); 3,69 (t, J = 4,5 Hz: 4H); 3,84 (mt: 2H); 4,33 (mt: 2H); 4,50 (s: 1H); 6,83 (tt, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 6,98 (mt: 2H); de 7,20 a 7,40 (mt: 8H)].
La (RS)-1-{[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metil)metilsulfonil metileno]azetidina puede prepararse de la manera siguiente: operando según el ejemplo 87, a partir de 415 mg de (RS)-1-{(4-clorofenil)[4- (hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina, 5 cm^{3} de diclorometano, 0,19 cm^{3} de cloruro de metano sulfonilo, y 0,53 cm^{3} de diisopropilotilamina, se obtienen 421,2 mg de (RS)-1-{[4-(clorometil)fenil](4-clorofenil)metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)metilsulfonilmetileno]azetidina en forma de un merengue crema.
Ejemplo 159
A una solución de 33 mg de 1-benzhidril-3-{[3-(4-bromo-butoxi) fenil]metanosulfonil-metileno}-azetidina en 2 cm^{3} de acetonitrilo anhidro, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera inerte de argón, 25 mg de carbonato de potasio y después 0,016 cm^{3} de morfolina. Tras 17 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de la reacción se diluye con 10 cm^{3} de acetato de etilo y 4 cm^{3} de agua. La fase orgánica, separada, se lava con 4 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por depósito en solución en un mínimo de diclorometano sobre cromatografía sobre gel de sílice depositado sobre placa [(gel de 0,5 mm de espesor, 2 placas de 20 x 20 cm, eluyente: diclorometano-metanol (92,5-7,5 en volúmenes)]. La zona correspondiente al producto buscado adsorbido, localizada por medio de los rayos U.V., se raspa y la sílice recogida se lava sobre vidrio fritado con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes). Los filtrados se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 25,2 mg de 4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilideno)metanosulfonilmetil]fenoxi}-butil)morfolina en forma de un merengue amarillo pálido. [Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,66 (mt: 2H); 1,81 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,46 (mt: 4H); 2,77 (s: 3H); 3,72 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,84 (mt: 2H); 3,96 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 4,36 (mt: 2H); 4,53 (s: 1H); 6,87 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1H); 6,93 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,96 (d, J = 2 Hz: 1H); de 7,10 a 7,35 (mt: 7H); 7,42 (d, J = 8 Hz: 4H)].
La 1-benzhidril-3-{[3-(4-bromo-butoxi)fenil]metanosulfonil-metileno}-azetidina puede prepararse de la manera siguiente: A una solución de 500 mg de 1-benzhidril-3-[(3-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 10 cm^{3} de metil-etilcetona, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera inerte de argón, 0,586 cm^{3} de 1,4-dibromobutano y 255 mg de carbonato de potasio. La mezcla de la reacción se lleva a reflujo del disolvente, bajo atmósfera inerte de argón, durante 7 horas, y después deja a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 4 días. La mezcla de la reacción se filtra sobre vidrio fritado revestido con celita. El residuo sólido se enjuaga con acetato de etilo, y después el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (10 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite pardo obtenido se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de sílice (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0,5-99,5 en volúmenes). Las fracciones (10 cm^{3}) que únicamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtienen de este modo 408,4 mg de 1-benzhidril-3-{[3- (4-bromo-butoxi)fenil]metanosulfonilmetileno}-azetidina en forma de un merengue pardo.
Ejemplo 160
A una solución de 45 mg de 1-benzhidril-3-{[3-(4-bromo-propiloxi) fenil]metanosulfonil-metileno}-azetidina en 3,5 cm^{3} de acetonitrilo anhidro, se añaden, sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera inerte de argón, 0,110 cm^{3} de morfolina y después 35 mg de carbonato de potasio. Tras 20 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de la reacción se diluye con 40 cm^{3} de acetato de etilo y 10 cm^{3} de agua. La fase orgánica, separada, se lava con 10 cm^{3} de agua, y después con 2 veces 10 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio fritado, y después se concentra a sequedad bajo presión reducida (9 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. La laca amarilla obtenida se purifica par depósito en solución en un mínimo de diclorometano sobre cromatografía sobre gel de sílice depositado sobre placa [(gel de 0,5 mm de espesor, 2 placas de 20 x 20 cm, eluyente: diclorometano-metanol (97,5-2,5 en volúmenes)]. La zona correspondiente al producto buscado adsorbido, localizada por medio de los rayos U.V., se raspa y la sílice recogida se lava sobre vidrio fritado con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes). Los filtrados se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen de este modo 33 mg de 4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilideno)metanosulfonil-metil]fenoxi}-propil)morfolina en forma de un merengue blanco. [Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,87 (mt: 2H); 2,37 (mt: 4H); 2,42 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,94 (s: 3H); 3,58 (mt: 4H); 3,80 (mt: 2H); 4,02 (t, J = 7 Hz: 2H); 4,20 (mt: 2H); 4,74 (s: 1H); 6,97 (mt: 3H); 7,22 (t, J = 7,5 Hz: 2H); de 7,25 a 7,40 (mt: 1H); 7,32 (t, J = 7,5 Hz: 4H); 7,48 (d, J = 7,5 Hz: 4H)].
La 1-benzhidril-3-{[3-(4-bromo-propiloxi)fenil]metanosulfonil-metileno}-azetidina puede prepararse de la manera siguiente: A una solución de 500 mg de 1-benzhidril-3-[(3-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina en 10 cm^{3} de metil-etilcetona, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, bajo atmósfera inerte de argón, 0,5 cm^{3} de 1,3-dibromopropano y 255 mg de carbonato de potasio. La mezcla de la reacción se lleva a reflujo del disolvente, bajo atmósfera inerte de argón, durante 7 horas, y después se deja a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 4 días. La mezcla de la reacción se filtra sobre vidrio fritado revestido con celita. El residuo sólido se enjuaga con acetato de etilo, y después el filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida (10 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite pardo obtenido se purifica par cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de sílice (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro eluyendo con una mezcla de metanol-diclorometano (0,5-99,5 en volúmenes). Las fracciones (10 cm^{3}) que únicamente contienen el producto buscado se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (0,27 kPa) a 40ºC durante 2 horas. Se obtienen de este modo 511,1 mg de 1-benzhidril-3-{[3- (4-bromo-propiloxi)fenil]metanosulfonil-metileno}-azetidina en forma de un merengue pardo.
Los medicamentos según la invención están constituidos por un compuesto de fórmula (I) o un isómero o una sal de un compuesto de este tipo, en estado puro o en forma de una composición en la que esté asociado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener, igualmente, adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos y polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
En terapéutica humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de las psicosis con inclusión de la esquizofrenia, de los trastornos de ansiedad, de la depresión, de la epilepsia, de la neurodegeneración, de los desórdenes del cerebelo y del espinocerebelo, de los desórdenes cognitivos, del trauma craneal, de los ataques de pánico, de las neuropatías periféricas, de los glaucomas, de la migraña, de la enfermedad neurodegenerativas la enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Alzheimer, de la corea de Huntington, del síndrome de Raynaud, de los temblores, de los desórdenes compulso-obsesivos, de la demencia senil, de los desórdenes tímicos, del síndrome de Tourette, de la disquinesia tardía, de los desórdenes bipolares, de los cánceres, de los desórdenes del movimiento inducida por los medicamentos, de las distonias, de los choques endotoxémicos, de los choques hemorrágicos, de la hipotensión, del insomnio, de las enfermedades inmunológicas, de la esclerosis en placas, de los vómitos, del asma, de los trastornos del apetito (bulimia, anorexia), de la obesidad, de los trastornos de la memoria, de los trastornos del tránsito intestinal, el deshabituado a los tratamientos crónicos y abuso del alcohol de medicamentos (opioides, barbitúricos, cannabis, cocaína, anfetaminas, fenciclidos, alucinógenos, benzodiazepinas por ejemplo), como analgésicos o pontencializadores de la actividad analgésica de los medicamentos narcóticos y no narcóticos, como antibacterianos, antivirales y antiparasitarios..
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general están comprendidas entre 5 mg y 1000 mg por día, por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 1 mg hasta 250 mg de substancia activa.
De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto a ser tratado.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, grageas que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - \+Compuesto de fórmula (I)  \puntos[3cm] \+ 50
mg\cr  - \+Celulosa   \puntos \+ 18 mg\cr  - \+Lactosa  \puntos \+
55 mg\cr  - \+Sílice coloidal  \puntos \+ 1 mg\cr  -
\+Carboximetilalmidón sódico  \puntos \+ 10 mg\cr  - \+Talco
 \puntos \+ 10 mg\cr  - \+Estearato de magnesio  \puntos \+ 1
mg\cr}
Ejemplo B
Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - \+Compuesto de fórmula (I)  \puntos \+ 50 mg\cr  - \+Lactosa
 \puntos \+ 104 mg\cr  - \+Celulosa  \puntos \+ 40 mg\cr  -
\+Polividona  \puntos \+ 10 mg\cr  - \+Carboximetilalmidón sódico
 \puntos \+ 22 mg\cr  - \+Talco  \puntos \+ 10 mg\cr  - \+Estearato
de magnesio  \puntos \+ 2 mg\cr  - \+Sílice coloidal   \puntos \+ 2
mg\cr  - \+Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido\+\cr   
\+de titanio
(72-3,5-24,5) \puntos \+\cr  
 \+q.s.p. 1 comprimido peliculado terminado con  \puntos \+  245
mg\cr}
Ejemplo C.
Se prepara una solución inyectable, que contiene 10 mg de producto activo, que tiene la siguiente composición:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - \+Compuesto de fórmula (I)  \puntos[3cm] \+ 10
mg\cr  - \+Ácido benzoico  \puntos \+ 80 mg\cr  - \+Alcohol
bencílico  \puntos \+ 0,06 ml\cr  - \+Benzoato de sodio  \puntos \+
80 mg\cr  - \+Etanol al 95%  \puntos \+ 0,4 ml\cr  - \+Hidróxido de
sodio  \puntos \+ 24 mg\cr  - \+Propileno glicol   \puntos \+  1,6
ml\cr  - \+Agua   \puntos \+ q.s.p.  4
ml\cr}

Claims (35)

1. Compuestos de la fórmula:
12
en la que
R
representa una cadena
13
R_{1}
representa uno radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien uno aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -CO-alk, hidroxi, -COOR_{5}, formilo, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, -N(alk)COOR_{8}, ciano, -CONHR_{9}, -CO-NR_{16}R_{17}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR_{12}R_{13} o alquiltioalquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, nitro, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo,
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, -CO-alk, ciano, -COOR_{5}, -CONR_{10}R_{11}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, -alk-NR_{6}R_{7} o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estar estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por uno halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, ciano, -COOR_{5}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, -CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo,
R_{5}
es un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6}
y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o uno radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} forman en junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está, eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2},
R_{8}
representa un radical alquilo,
R_{9}
representa uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que esta eventualmente substituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{10}
y R_{11}, idénticos o diferentes, representan uno átomo de hidrógeno o uno radical alquilo o bien R_{10} y R_{11} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico sature que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo,
R_{12}
y R_{13}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por uno radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R_{14}
y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk, R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene eventualmente otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R'
representa un átomo de hidrógeno o un radical-CO-alk,
alk
representa uno radical alquilo o alquileno,
entendiéndose que los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o de cadena ramificada y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 en los cuales, cuando R_{6} y R_{7} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico, saturado o insaturado, que tenga de 3 hasta 10 eslabones, éste será un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo, imidazolilo, tiomorfolinilo o furilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por un radical alquilo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CONH_{2}, -COalk, -COOalk, oxo, -CSNHalk, -CONHalk o-COalk-NR_{14}R_{15}, en los cuales alk, R_{14} y R_{15} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
3. Compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 ó 2 en los cuales, cuando R_{10} y R_{11} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, estando estos ciclos eventualmente substituidos por un alquilo, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
4. Compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3 en los cuales, cuando R_{12} y R_{13} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será un ciclo azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por uno radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o uno heterociclo mono o bicíclico saturado que tenga de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y, en particular, por un radical tiomorfolinilo, teniendo alk, R_{14} y R_{15} los mismos significados que en la reivindicación 1, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
5. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4 en los cuales, cuando R_{16} y R_{17} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado y que tenga de 3 hasta 10 eslabones, este será un ciclo piperidilo, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
6. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los cuales, cuando R_{9} represente un radical alquilo substituido por un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tenga de 3 hasta 10 eslabones, que contenga eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, este último será un ciclo pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolilo, estando eventualmente substituidos estos ciclos por uno o varios radicales alquilo, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales
R
representa una cadena (A) o (B) y R' representa un átomo de hidrógeno o un radical-COalk,
R_{1}
representa un radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien un aromático elegido entre fenilo y naftilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro, -CO-NR_{16}R_{17}, -O-alkNR_{12}R_{13} o alquiltioalquilo o un heteroaromático elegido entre isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tienilo, estando estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7}, -CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano, -CONHR_{9}, alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro o alquiltioalquilo,
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre fenilo o naftilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, -CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo, formilo, -COOR_{5}, o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos tiazolilo o tienilo, estando estos heteroaromáticos no substituidos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, - CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7}, hidroxialquilo o-COOR_{5}.
R_{5}
es alquilo o fenilo eventualmente substituido por un o varios halógeno,
R_{6}
y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2},
R_{9}
representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, un o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un o varios radicales alquilo,
R_{10}
y R_{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{10} y R_{11} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un radical alquilo,
R_{12}
y R_{13}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y que está eventualmente substituido por un radical alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15} o un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 hasta 10 eslabones y que contiene un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R_{14}
y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk,
R_{16}
y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo mono o bicíclico saturado, que tiene de 3 hasta 10 eslabones, que contiene, eventualmente, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
alk
representa un radical alquilo o alquileno,
entendiéndose que los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o de cadena ramificada y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R representa una cadena (A) o (B),
R'
representan un átomo de hidrógeno o un radical-COalk,
R_{1}
representa un radical metilo o etilo,
R_{2}
representa o bien un aromático elegido entre
naftilo,
fenilo,
fenilo substituido por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, -COOR_{5} (en el que R_{5} representa un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por varios halógenos), triflúormetilo, triflúormetilsulfanilo, triflúormetoxi, -NR_{6}R_{7} (en el que R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o-COOalk o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo o piperazinilo substituido por un o varios radicales alquilo, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alk-NR_{14}R_{15}, en el que R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo), -CO-NH-NR_{6}R_{7} (R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre piperidilo, piperazinilo o piperazilo substituido por un o varios radicales alquile), ciano, -CONHR_{9} (en el que R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alquilo substituido por dialquilamino, fenilo, cicloalquilo (eventualmente substituido por-COOalk) o un heterociclo elegido entre pirrolidinilo (eventualmente substituido por alquilo), tetrahidrofurilo, morfolinilo o pirrolilo), alquilsulfanilo, hidroxialquilo, nitro, -CO-NR_{16}R_{17}, (en el que R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un ciclo piperidilo), -O-alkNR_{12}R_{13} (en el que R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un ciclo morfolino) o alquiltioalquilo,
o bien un heteroaromático elegido entre
isoquinolilo,
piridilo,
quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
tienilo, o
tienilo substituido por un-COOR_{5} (en el que R_{5} representa un radical alquilo) o-CONHR_{9}, (en el que R_{9} representa un radical alquilo),
R_{3}
y R_{4}, idénticos o diferentes, representan o bien un aromático elegido entre
fenilo o
fenilo substituido por un o varios halógeno, alquilo, alcoxi, triflúormetilo, triflúormetoxi, hidroxialquilo, formilo, -COOR_{5} (en el que R_{5} es un radical alquilo), -CONR_{10}R_{11} (en el que R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquile), -alk-NR_{6}R_{7}, (en el que R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, -alk-O-alk, hidroxialquilo o bien R_{6} y R_{7} formen junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo elegido entre piperidilo (eventualmente substituido por alquilo, oxo), pirrolidinilo (eventualmente substituido por alquilo, hidroxialquilo, -alk-O-alk, -CO-NH_{2}), tiomorfolinilo, morfolinilo, pirrolilo, piperazinilo eventualmente substituido por oxo, alquilo, hidroxialquilo, -COOR_{5} (en el que R_{5} es un radical alquilo),
o bien un heteroaromático elegido entre
tiazolilo o
tienilo,
alk
representa un radical alquilo o alquilen,
entendiéndose que los radicales y porciones alquilo y alquileno y los radicales y porciones alcoxi son de cadena lineal o de cadena ramificada y que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
9. Compuestos, según la reivindicación 1, elegidos entre:
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-iodofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetoxifenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilfenil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-{[3,5-bis(triflúormetil)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(metilsulfonil)(naft-1-il)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-metoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-metilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
(RS)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil) (fenil)metil)]azetidina,
(R)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil) (fenil)metil]azetidina,
(S)-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]-1-[(4-metoxifenil) (fenil)metil]azetidina,
1 -[bis(4-triflúormetoxifenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
1-[bis(4-triflúormetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil) metil]3-{[3,5-bis(triflúormetil) fenil]metilsulfonil metileno}azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(2,4-diclorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(hidroximetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(pirrolidilmetil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil) [4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil) fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil) [4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil) fenil]metil}-3- [(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil) [4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil) fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil) [4-(tiomorfolin-4-il-metil) fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(tiomorfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[ 4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[ 4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil) {4-[(4-etoxicarbonilpiperazinil)metil]fenil}metil}}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil) [4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)fenil]metil}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(diisopropilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil}metil}}-3- [(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{((R)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil} metil}}-3- [(3,5-di-flúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)aminometil]fenil}metil}}-3- [(3,5-diflúor-fenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(di-n-propilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(piperidin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil) [4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(dietilaminometil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(piperazin-2-one-4-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)[4-(imidazol-1-il-metil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil)}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)[4-(N-etilcarbamoil)fenil]metil}-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-carbamoilfenil)(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diclorofenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilsulfanilmetil)fenil)](metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-cianofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-carbamoilfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroxifenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-pirrolidinilfenil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-hidroximetilfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]3-{(metilsulfonil)[3-(N-piperidilcarbamoil)fenil] metileno}azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(3-triflúormetilsulfonilfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(2-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(3-flúorfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno] azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno] azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno] azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno] azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
1-benzhidril-3-[(etilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{{3-[N-(4-metilpiperazinil)carbamoil]fenil} (metilsulfonil)metileno}azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)fenil](metilsulfonil)metileno}azetidina,
1-[bis(tien-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(p-tolil)metil]-3-[(metilsulfonil)(fenil)metileno]azetidina,
1-[(4-clorofenil)(4-hidroximetilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metilaminofenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)(tiazol-2-il)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il)metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-hidroxi-3-[(metilsulfonil)(2-metoxicarboniltien-5-il) metil]azetidina-(RS),
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(2-iso}butilaminocarboniltien-5-il)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)(metilsulfonil) metil- (RS)]azetidin-3-ol,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-4-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(metilsulfonil)(piridin-3-il)metil-(RS)]azetidin-3-ol,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-metanesulfonilmetil)N-(3-morfolin-4-il-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(3-dimetilamino-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-pirrolidin-1-il-etil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-dimetil-amino-1-metiletil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-piperidin-1-il-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonil-metil)N-isobutil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(3-imidazol-1-il-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-dimetil-amino-etil)benzamida,
N'-metil-hidrazida del ácido 3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)benzoico,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-morfolin-4-il-etil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N- (2,2-dimetil-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-ciclohexilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-ciclopropilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-metil-butil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-fenil-propil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N- (tetrahidro-furan-2-ilmetil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N- (2,2-difenil-etil)benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)N-(2-etil-butil)benzamida,
éster metílico del ácido 4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanosulfonilmetil)benzoilamino]metil}-ciclohexanocarboxílico,
2-amino-1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazin-1-il}-etanona,
éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazin-1-il}-2-oxo-etil)carbámico,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil] piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona,
éster terc.-butílico del ácido (2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazin-1-il}-2-oxo-etil)N-metilcarbámico,
N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carbotioico,
N-metilamida del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metano-sulfonil-metil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
éster de metilo del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanosulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]-4-isobutil-piperazina,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]-4-etil-piperazina,
4-acetil 1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanosulfonilmetil)fenil]piperazina,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil] piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazina,
éster terc.-butílico del ácido 4-[3-({1-[bis-(4-clorofeni])metil]azetidin-3-ilidene}-metanesulfonilmetil)fenil]piperazina-1-carboxílico,
1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil) metileno]azetidina,
3-acetoxi-1-[bis(4-metoxicarbonilfenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil) (metilsulfonil) metil-(RS)]azetidina,
(RS)-4-[4-((4-clorofenil){3-[(3,5-diflúorfenil)metanesulfonil-metileno] azetidin-1-il}-metil)benzil]morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilidene) metanesulfonilmetil]fenoxi}butil)morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidin-3-ilidene)metanesulfonilmetil]fenoxi}-propil)morfolina,
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
10. Los compuestos, según la reivindicación 1, siguientes:
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metileno] azetidina,
1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil- (RS)]azetidin-3-ol,
3-acetoxi-1-[bis-(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-diflúorfenil)(metilsulfonil)metil)metil sulfonilmetil-(RS)]azetidina
sus isómeros ópticos y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
11. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R representa una cadena de fórmula (A), caracterizado porque se deshidrata un compuesto en fórmula (Ia) correspondiente:
14
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tiene los mismos significados que en la reivindicación 1 y R'' representa un radical hidroxi, metanosulfoniloxi o acetiloxi, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en una sal con un ácido mineral u orgánico.
12. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los cuales R representa una cadena (B), en la que R' es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado R_{1}SO_{2}CH_{2}R_{2} (II) en el que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, sobre una azetidinona de fórmula:
15
en la que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
13. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R representa una cadena (B) en la que R' es un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado R_{3}CH(Br)R_{4} en el que R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, sobre un derivado de fórmula:
16
en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R es una cadena (B), en la que R' es un radical-CO-alk, caracterizado porque se hace reaccionar un halogenuro Hal-CO-alk en el que Hal representa un átomo de halógeno y alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada y que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R es una cadena (B), en la que R' es un átomo de hidrógeno, se aísla el producto y se transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral y orgánico.
15. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7} representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} represente un aromático o un heteroaromático substituido por nitro, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
16. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático o heteroaromático substituido por-CONHR_{9} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-COONR_{10}R_{11}, caracterizado porque sehace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representen un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5}, en el que R_{5} es alquilo o fenilo eventualmente substituido por halógenos, con, respectivamente, una amina H_{2}NR_{9} o HNR_{10}R_{11}, en las cuales R_{9}, R_{10} y R_{11} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
17. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático substituido por hidroxi y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por hidroxi, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un aromático substituido por alcoxi y/o R_{3} y/o R_{4} representa un aromático o un heteroaromático substituido por alcoxi, se aísla el producto y se transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
18. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático substituido por-NR_{6}R_{7}, en el que R_{6} representa un radical alquilo y R_{7} representa un átomo de hidrógeno, caracterizado porque se desprotege un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un aromático substituido por un-N(alk)COOR_{8} en el que R_{8} representa un radical butilo terciario, se aísla el producto y se transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
19. Procedimiento para la preparación de los compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/O R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5}, caracterizado porque se esterifica un derivado de fórmula:
17
en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la reivindicación 1, bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por carboxilo, por medio de un derivado de fórmula R_{5}OH en la que R_{5} es alquilo o fenilo eventualmente substituido por uno o varios halógenos, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
20. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por alquiltioalquilo, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula
18
en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la reivindicación 1, bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por halógeno alquilo sobre un alquiltiolato de sodio en el que la parte alquilo es de cadena lineal o de cadena ramificada y que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
21. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático substituido por hidroxialquilo, en el que alquilo contiene un átomo de carbono, caracterizado porque se reduce un compuesto de fórmula (I), en el que al menos uno de los substituyentes R_{2}, R_{3}, R_{4} representa un aromático substituido por formilo, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
22. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{3} y/o R_{4} representa un aromático substituido por-alk-NR_{6}R_{7}, en el que alk es un alquilo que contiene un átomo de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que al menos uno de los substituyentes R_{3}, R_{4} representa un aromático substituido por formilo, sobre una amina HNR_{6}R_{7}, en la que R_{6} y R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
23. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-CONHR_{9} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NR_{10}R_{11}, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
19
en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la reivindicación 1, bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático o un heteroaromático substituido por carboxilo, respectivamente sobre una amina H_{2}NR_{9} o HNR_{10}R_{11}, en las que R_{9}, R_{10} y R_{11} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
24. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NH-NR_{6}R_{7}, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-COOR_{5} y R_{5} representa un radical alquilo o fenilo, eventualmente substituido por halógenos, sobre una hidrazina H_{2}N-NR_{6}R_{7} en la que R_{6} y R_{7} tienen los mismos significados que en la fórmula (I), se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
25. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático o un heteroaromático substituido por-CO-NHR_{9}, en el que R_{9} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por-CONR_{10}R_{11}, en el que R_{10} y R_{11} son átomos de hidrógeno, caracterizado porque se hidroliza un compuesto de fórmula (I) correspondientes, en el que R_{2} y/o R_{3} y/o R_{4} representan un aromático o un heteroaromático substituido por ciano, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
26. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un aromático substituido por-O-alk-NR_{12}R_{13}, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
20
en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la reivindicación 1, bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido por-O-alk-Hal en el que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada y que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno, sobre una amina HNR_{12}R_{13} en la que R_{12} R_{13} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
27. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{3} y/o R_{4} representan un aromático substituido por-alk-NR_{6}R_{7}, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula:
21
en la que R representa una cadena C=C(SO_{2}R_{1})R'_{2} o C(OR')CH(SO_{2}R_{1})R'_{2}, R', R_{1}, R'_{2}, R_{3}' y R'_{4} tienen los mismos significados que los substituyentes R', R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} de la reivindicación 1, bajo reserva de que al menos uno de los substituyentes R'_{3}, R'_{4} represente un aromático substituido por-alk-Cl en el que alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, sobre una amina HNR_{6}R_{7} en las que R_{6} y R_{7} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
28. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R representa una cadena B, R' representa un átomo de hidrógeno y R_{3} y/o R_{4} representa un aromático substituido por hidroxialquilo, en el que resto alquilo contiene 1 átomo de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar el hidruro de diisobutilaluminio sobre un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la que R representa una cadena B, R' representa un átomo de hidrógeno y R_{3} y/o R_{4} representan un aromático substituido por uno o varios radicales-COOR_{5}, en el que R_{5} es un radical alquilo, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
29. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido-NR_{6}R_{7} que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical alquilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en la que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado alk-CHO en el que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
30. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido-NR_{6}R_{7} que representa un ciclo 1-piperazinilo, substituido en posición-4 por un radical-COOalk, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado de fórmula Hal-COO-alk en el que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
31. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, substituido en posición-4 por un radical-CO-NHalk o-CS-NHalk, caracterizadoporque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, sobre un derivado de fórmula Y=C=Nalk, en el que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e Y representa un átomo de azufre o de oxígeno, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
32. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo substituido en posición-4 por un radical-CO-alk-NR_{14}R_{15}, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, con un ácido de fórmula R_{15}R_{14}N-alk-COOH en la que alk representa un radical alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y R_{14} y R_{15} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1 seguido eventualmente, de una desprotección del producto en que R_{14} es un radical terc.-butoxicarbonilo, para obtener los compuestos en los cuales R_{14} es un átomo de hidrógeno, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
33. Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, substituido en posición-4 por un radical-CO-alk, en el que alk representa un radical metilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el que R_{2} representa un radical fenilo substituido por un radical-NR_{6}R_{7}, que representa un ciclo 1-piperazinilo, con el anhídrido acético, se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
34. Composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 10.
35. Compuestos de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 10 a título de medicamento.
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