ES2465216T3 - Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos - Google Patents

Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2465216T3
ES2465216T3 ES08763505.8T ES08763505T ES2465216T3 ES 2465216 T3 ES2465216 T3 ES 2465216T3 ES 08763505 T ES08763505 T ES 08763505T ES 2465216 T3 ES2465216 T3 ES 2465216T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
another embodiment
compound
compounds
present
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08763505.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Esther Priel
Aviv Gazit
Shimon Slavin
Sara Yitzchak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd
Ben-Gurion University of the Negev
Original Assignee
Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd
Ben-Gurion University of the Negev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd, Ben-Gurion University of the Negev filed Critical Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2465216T3 publication Critical patent/ES2465216T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la estructura de fórmula V:**Fórmula** en la que R7 es un grupo metilo y R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son grupos iguales o diferentes seleccionados de dialquilamino, N-piperidina, N-pirrolidina, N-piperazina, N-piperazin-4-metilo y N-morfolina.

Description

Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de triarilo, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a procedimientos de preparación de los mismos.
10 Antecedentes de la invención
Las ácido nucleico polimerasas son enzimas cuya función primaria es polimerizar nuevos ácidos nucleicos, tales como ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN) usando un molde de ADN o de ARN existentes. Las polimerasas normalmente están implicadas en los procesos de replicación y transcripción.
15 Las secuencias primarias de los ácidos nucleicos son cruciales para entender la función y el control de los genes y para aplicar muchas de las técnicas básicas de biología molecular. La capacidad para realizar una rápida y fiable secuenciación de ADN es, por consiguiente, una tecnología muy importante. La secuencia de ADN es una herramienta importante en el análisis genómico, así como en otras aplicaciones tales como identificación genética,
20 análisis forense, asesoramiento genético, diagnósticos médicos etc. Con respecto al área de secuenciación para diagnóstico médico, los trastornos, susceptibilidades a trastornos y pronósticos de enfermedades, se pueden correlacionar con la presencia de secuencias de ADN concretas o el grado de variación (o mutación) en las secuencias del ADN en uno o más loci genéticos.
25 Por tanto, las polimerasas son útiles en la ingeniería genética, secuenciación de nucleótidos, marcaje de ADN, mutagénesis dirigida al sitio y similares. Las ADN polimerasas termoestables han hallado aplicación en las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) y se han desarrollado y comercializado varias ADN polimerasas adecuadas para el procedimiento de la PCR.
30 La actividad polimerasa se puede modular, en parte, con otras moléculas que se unen a la polimerasa. Dicha modulación puede comprender potenciar la actividad de la polimerasa o disminuir dicha actividad que, a su vez, modula múltiples procesos celulares, y otras aplicaciones. Los compuestos que se unen a las polimerasas y, por consiguiente, modulan su actividad, tendrán una amplia gama de aplicaciones importantes.
35 Sumario de la invención
En una realización, la presente invención proporciona compuestos representados por la estructura de fórmula V:
40 en la que R7 es un grupo metilo y R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son grupos iguales o diferentes seleccionados de dialquilamino, N-piperidina, N-pirrolidina, N-piperazina, N-piperazin-4-metilo y N-morfolina.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos 45 representados por la estructura de fórmula V:
Descripción detallada de la presente invención
En la siguiente descripción detallada se exponen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una
50 completa comprensión de la invenció. No obstante, los expertos en la técnica entenderán que la presente invención se puede poner en práctica sin estos detalles específicos. En otros casos, métodos bien conocidos, procedimientos y componentes no se han descrito con detalle para no enmascarar la presente invención.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula V:
5 en la que R7, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son como se ha definido en lo que antecede.
En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo dialquilamino. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo dimetilamino. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo dietilamino. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo N-piperidina. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un
10 grupo N-pirrolidina. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo N-piperazina. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo N-piperazin-4-metilo. En otra realización, R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son un grupo Nmorfolina.
En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula VI: 15
y su composición farmacéutica que lo comprende. 20 En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula VII:
y su composición farmacéutica que lo comprende. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula VIII:
y su composición farmacéutica que lo comprende. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula IX:
y su composición farmacéutica que lo comprende. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula X:
15 y su composición farmacéutica que lo comprende. En una realización, la presente invención proporciona un compuesto representado por la estructura de fórmula XI:
y su composición farmacéutica que lo comprende.
5 El término “alquilo” se refiere, en una realización, a un hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos alquilo cíclicos y de cadena lineal y de cadena ramificada. En una realización, el grupo alquilo tiene 1-12 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1-7 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1-6 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1-7 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 2-6 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1-7 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 2-8 carbonos. En otra
10 realización, el grupo alquilo tiene 3-6 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 3-7 carbonos. En otra realización, el grupo alquilo tiene 1-4 carbonos.
Algunas realizaciones de un procedimiento sintético para algunos de los compuestos de tri-arilo se proporcionan en el esquema 1:
En otra realización, los compuestos V-IX se preparan usando la reacción de Mannich como se describe en el 20 esquema 1 y en los Ejemplos 1-7 usando 1,1,1 tris (4-hidroxifenil)etano como material de partida.
Algunas realizaciones de un procedimiento sintético para algunos de los compuestos de tri-arilo se proporcionan en el esquema 2:
En otra realización, la bromación o nitratación del 1,1,1 tris (4-hidroxifenil)etano proporciona las posiciones orto 5 sustituidas con tris-fenol. En otra realización, las condiciones de la reacción exhaustivas dan el tris-fenol hexasustituido. La mutilación o alquilación conduce al tris-metoxi o análogos de tris-alquilo.
Algunas realizaciones de un procedimiento sintético para algunos de los compuestos de tri-arilo se proporcionan en el esquema 3:
En una realización, una reacción de Grignard de bromuro de arilmagnesio con éster de arilo o diarilcetona 15 proporciona el alcohol triarilmetílico, como se describe en el esquema 3. La cloración del alcohol de triarilmetilo seguido de su reacción con yoduro de metilmagnesio da el compuesto como se muestra, siendo R10 un grupo metilo.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención y un vehículo, diluyente o cualquier combinación de los mismos.
20 En algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones que pueden comprender al menos un compuesto de la presente invención, en cualquier forma o realización como se describe en el presente documento. En algunas realización, el término “uno” se entiende que abarca uno o diversos de los materiales indicados. En algunas realizaciones, el término “un” o “uno/una” hace referencia a al menos uno.
25 En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención consiste en un compuesto de la presente invención, en cualquier forma o realización como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de las composiciones de la presente invención consistirán en esencialmente un compuesto de la presente invención, en cualquier forma o realización como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, el término “comprende” hace referencia a la inclusión del agente activo indicado, tal como los compuestos de la presente invención, así como la inclusión de otros agentes activos, y vehículos, excipientes, emolientes, estabilizantes etc. farmacéuticamente aceptables, como se conocen en la industria farmacéutica. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste esencialmente en” hace referencia a una composición cuyo único 5 principio activo es el principio activo indiciado, aunque se pueden incluir otros compuestos que son para estabilizar, conservar etc. la formulación, pero no están implicados directamente en el efecto terapéutico del principio activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste esencialmente en” puede hacer referencia a componentes que facilitan la liberación del principio activo, u otros principios activos, aunque el compuesto primario que participa en un efecto terapéutico, es el principio activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión “que
10 consiste en” hace referencia a una composición que contiene el principio activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un componente activo puede formularse dentro de la composición en forma de sales neutralizadas farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de
15 ácido, que se forman con ácidos inorgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas a partir de los grupos carboxilo libres también pueden derivar de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, los hidróxidos sódico, potásico, amónico, cálcico o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares.
20 Las composiciones de la presente invención se formulan en una realización para administración oral, en las que los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares pueden también contener los siguientes: se pueden añadir un aglutinante como goma
25 de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite o aroma de gaulteria o de cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Puede haber presentes otros diversos materiales como revestimientos o para, de otro modo, modificar la
30 forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenes como conservantes, un pigmento y un aromatizante, tal como sabor a cereza o a naranja. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida, de liberación en pulsos, de liberación controlada o de liberación retardada.
35 En otra realización, las composiciones de la presente invención comprenden uno o más materiales vehículos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, los vehículos para usar dentro de dichas composiciones son biocompatibles y, en otra
40 realización, biodegradables. En otras realizaciones, la formulación puede proporcionar un nivel relativamente constante de liberación de un componente activo. No obstante, en otras realizaciones se puede desear una velocidad de liberación más rápida inmediatamente después de la administración. En otras realizaciones, la liberación de los compuestos activos puede desencadenarse por un acontecimiento. Los acontecimientos que desencadenan la liberación de los compuestos activos pueden ser iguales en una realización o diferentes en otra
45 realización. Los acontecimientos que desencadenan la liberación de los componentes activos pueden ser la exposición a la humedad en una realización, un pH menor en otra realización o un umbral de temperatura en otra realización. La formulación de dichas composiciones está bien dentro del nivel del experto en la materia usando técnicas conocidas. Vehículos ilustrativos útiles a este respecto incluyen micropartículas de poli(lactida-co-glicólido), poliacrilato, látex, almidón, celulosa, dextrano y similares. Otros vehículos de liberación retardada ilustrativos
50 incluyen biovectores supramoleculares, que comprenden un núcleo hidrófilo no líquido (p. ej., un polisacárido u oligosacáridos reticulado) y, opcionalmente, una capa externa que comprende un compuesto anfifílico, tales como fosfolípidos. La cantidad de compuesto activo contenido en una realización, dentro de una formulación de liberación sostenida, depende del sitio de administración, la velocidad y la duración prevista de la liberación y la naturaleza de la afección que se va a tratar, suprimir o inhibir.
55 En una realización, será deseable administrar las composiciones divulgadas en el presente documento por vía parenteral, intravenosa, intramuscular o, incluso, intraperitoneal. Dichos abordajes son bien conocidos para el experto en la técnica, algunos de los cuales se describen también en, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.543.158; la patente de EE.UU. Nº 5.641,515; y la patente de EE.UU. Nº 5.399.363. En determinadas realizaciones,
60 las soluciones de los compuestos activos como base libre o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua mezcladas idóneamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Debe ser estable en las condiciones de la fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.
65 En otra realización, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares o cloruro sódico. En otras realizaciones, será deseable la absorción prolongada de las composiciones inyectables. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede efectuar mediante el uso en las composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
5 En determinadas realizaciones, los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, cloruro sódico y dextrosa, Ringer lactato y aceites fijos. Vehículos intravenosos incluyen reponedores de fluidos y de nutrientes y reponedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a varias dosis a un sujeto, que, en una realización, es un sujeto humano. En una realización, los compuestos de la presente invención se administra a una dosis de 0,1 -200 mg al día. En una realización, el compuestos de la presente invención se
15 administra a una dosis de 0,1 -10 mg, o en otra realización, 0,1 -25 mg, o en otra realización, 0,1-50 mg, o en otra realización, 0,3 -15 mg, o en otra realización, 0,3 -30 mg, o en otra realización, 0,5 -25 mg, o en otra realización, 0,5 -50 mg, o en otra realización, 0,75 -15 mg, o en otra realización, 0,75 -60 mg, o en otra realización, 1-5 mg, o en otra realización, 1 -20 mg, o en otra realización, 3 -15 mg, o en otra realización, 1 -30 mg, o en otra realización, 30 -50 mg, o en otra realización, 30 -75 mg, o en otra realización, 100-2000 mg. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a dosis diferentes, en función del tiempo o la gravedad de la enfermedad/síntoma/afección o la edad u otros factores, como apreciará un experto en la técnica.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a varias dosis. En una realización, los compuestos de la presente invención se administran a una dosis de 1 mg. En una realización, los compuestos de la presente
25 invención se administran a una dosis de 5 mg, o en otra realización 10 mg, o en otra realización 15 mg, o en otra realización 20 mg, o en otra realización 25 mg, o en otra realización 30 mg, o en otra realización 35 mg, o en otra realización 40 mg, o en otra realización 45 mg, o en otra realización 50 mg, o en otra realización 55 mg, o en otra realización 60 mg, o en otra realización 65 mg, o en otra realización 70 mg, o en otra realización 75 mg, o en otra realización 80 mg, o en otra realización 85 mg, o en otra realización 90 mg, o en otra realización 95 mg o en otra realización 100 mg.
Aunque los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más de otros compuestos y/o en combinación con otros agentes usados en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades, trastornos y/o afecciones, como entenderá un experto en la
35 técnica. En otra realización, los compuestos de la presente invención se pueden administrar secuencialmente con uno o más de estos agentes para proporcionar efectos terapéuticos y profilácticos sostenidos. En otra realización, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante diferentes vías, a diferentes tiempos, o una combinación de los mismos.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar, por separado o en combinación, en combinación con otras modalidades para prevenir o tratar afecciones, enfermedades o trastornos. En algunas realizaciones, dichas otras modalidades de tratamiento pueden incluir, sin limitaciones, cirugía, radiación, suplemento hormonal, regulación de la dieta, desbridamiento de heridas etc., como será adecuado para la afección que se esté tratando. Estos se pueden realizar secuencialmente (p. ej., tratamiento con un compuesto de la invención tras cirugía o
45 radiación) o en combinación (p. ej., además de un régimen de dieta).
Los agentes activos adicionales pueden usarse, en general, en las cantidades terapéuticas como se indica en PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53ª Edición (1999), o en cantidades terapéuticamente útiles como las que un experto en la técnica conocería. Los compuestos de la invención y los otros agentes terapéuticamente activos se pueden administrar a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis menores. Los niveles de dosis de los compuestos activos en las composiciones de la invención se pueden modificar para obtener una respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinación se puede administrar como composiciones separadas o como una forma de dosificación única que contiene ambos agentes. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos se pueden
55 formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una composición única.
La composición farmacéutica puede comprender los compuestos de la presente invención solos o pueden incluir además un vehículo farmacéuticamente aceptable y puede estar en forma líquida o sólida, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, soluciones, suspensiones, elixires, emulsiones, geles, cremas o supositorios, incluidos los supositorios rectales y los uretrales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene los compuestos de la presente invención puede administrarse a un sujeto a través de, por ejemplo, implantación subcutánea de una pastilla; en una realización adicional, la pastilla proporciona una liberación controlada del 65 compuesto de la presente invención durante un periodo de tiempo. La preparación también puede administrarse por inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, mediante administración oral de una
preparación líquida o sólida, o mediante aplicación tópica La administración también puede llevarse a cabo mediante un supositorio rectal o bien un supositorio uretral La composición faramacéutica también puede ser una formulación parenteral; en una realización, la formulación comprende un liposoma que incluye un complejo de un compuesto de la presente invención.
5 La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mediante procedimientos conocidos de disolución, mezcla, granulación o formación de comprimidos. Para administración oral, los compuestos de la presente invención
o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos y similares, se mezclan con los aditivos habituales para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante procedimientos habituales en una forma adecuada para su administración, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes adecuados son bases de comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz, en combinación con aglutinantes tale como goma arábiga, almidón de maíz, gelatina, con agentes disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, o con un lubricante tal como ácido 15 esteárico o estearato de magnesio. Ejemplos de vehículos o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones pueden realizarse tanto en forma de gránulos secos como húmedos. Para la administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular), los compuestos de la presente invención o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos y similares, se convierten en una solución, suspensión o emulsión, si se desea, con las sustancias habituales adecuadas para este fin, por ejemplo, solubilizantes u otras sustancias auxiliares. Ejemplos son: líquidos estériles, tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo u otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Aceites ilustrativos son los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, son vehículos líquidos preferidos para soluciones inyectables agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas,
25 y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol.
La preparación de composiciones farmacéuticas que contengan un componente activo es bien conocida en la técnica. Normalmente, dichas composiciones se preparan como un aerosol del polipéptido administrados en la nasofaringe o bien como inyectables en forma de soluciones o suspensiones líquidas; sin embargo, también se pueden preparar formas sólidas adecuadas para disolver o suspender en un líquido antes de la inyección. . La preparación también puede emulsionarse. El principio terapéutico activo a menudo se mezcla con excipientes que son farmacéuticamente aceptables y compatibles con el principio activo. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares, y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o
35 emulsionantes o agentes de tamponamiento del pH que potencian la eficacia del principio activo.
Para la administración tópica sobre superficies corporales, empleando, por ejemplo, cremas, geles, gotas y similares, los compuestos de la presente invención o sus derivados fisiológicamente tolerados, tales como sales, ésteres, N-óxidos y similares, se preparan y aplican en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable, con o sin vehículo farmacéutico.
En otra realización, el componente activo puede administrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat, y col., en LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, pág. 353-365 (1989); Lopez-Berestein,
45 ibid., pág. 317-327; véase, en general, ibid.)
En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención comprenderá un compuesto de fórmula V-X, en cualquier forma o realización como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, cualquiera de las composiciones de la presente invención consistirá un compuesto de fórmula V-X, en cualquier forma o realización como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones de las composiciones de la presente invención consistirán en esencialmente un compuesto de fórmula V-XI, en cualquier forma, o realización como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el término “comprende” hace referencia a la inclusión del agente activo indicado, tal como el compuesto de fórmula V-XI, así como la inclusión de otros agentes activos, y vehículos, excipientes, emolientes, estabilizantes etc. farmacéuticamente aceptables, como se conocen en
55 la industria farmacéutica. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste esencialmente en” hace referencia a una composición cuyo único principio activo es el principio activo indiciado, aunque se pueden incluir otros compuestos que son para estabilizar, conservar etc. la formulación, pero no están implicados directamente en el efecto terapéutico del principio activo indicado. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste esencialmente en” hace referencia a una composición cuyo único principio activo con un modo de acción comparable, o diana molecular comparable, es el principio activo indicado, no obstante, se pueden incorporar otros principios activos, actuando dichos principios activos secundarios sobre diferentes dianas, o en una capacidad paliativa. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste esencialmente en” puede hacer referencia a componentes que facilitan la liberación del principio activo. En algunas realizaciones, la expresión “que consiste en” hace referencia a una composición que contiene el principio activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.
65 En una realización, la presente invención proporciona preparaciones combinadas. En una realización, la expresión
“una preparación combinada” define especialmente un “kit de partes” en el sentido de que las parejas de combinación como se han definido anteriormente se pueden administrar de forma independiente o mediante el uso de combinaciones fijas diferentes con cantidades distinguidas de las parejas de combinación, es decir, de forma simultánea, concurrente, por separado o secuencial. En algunas realizaciones, las partes del kit de partes pueden, 5 por ejemplo, administrarse de forma simultánea o escalonadas cronológicamente, que es a diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales de las parejas de combinación, en algunas realizaciones,, se puede administrar en la preparación combinada. En una realización, la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el fin de afrontar las necesidades de una subpoblación de pacientes a tratar o las necesidades del paciente único cuyas diferentes
10 necesidades pueden deberse a una enfermedad concreta, gravedad de una enfermedad, edad, sexo o peso corporal, como puede hacer fácilmente un experto en la técnica.
Debe entenderse que la presente invención está dirigida a composiciones y terapias combinadas como se describe en el presente documento, para cualquier enfermedad, trastorno o afección, según sea adecuado, como apreciará 15 un experto en la técnica.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención modulan la actividad de un ácido nucleico polimerasa. En algunas realizaciones, el término “modular” se refiere la potenciación o estimulación del compuesto de la actividad enzimática. En algunas realizaciones, de acuerdo con este aspecto de la invención, los compuestos
20 de la presente invención estimulan una mayor actividad de un ácido nucleico polimerasa. En algunas realizaciones, dicha estimulación es directa o, en algunas realizaciones, dicha estimulación de la actividad potenciada es indirecta.
Dichos efectos sobre la actividad polimerasa se pueden determinar fácilmente mediante metodología estándar conocida en la técnica, por ejemplo mediante la realización de ensayos de co-inmunoprecipitación para determinar la 25 unión del compuesto a la polimerasa, la realización de PCR cuantitativa para determinar los efectos del compuesto sobre la actividad polimerasa y otros. Véase, por ejemplo, “Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook y coll., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel y col., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson y col., "Recombinant DNA", Scientific 30 American Books, New York; Birren y col. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); metodologías como se exponen en las patentes de EE.UU. Nº 4.666.828; 4.683.202; 4.801.531; 5.192.659 y 5.272.057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volúmenes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Current Protocols in Immunology" Volúmenes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites y col. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8ª Edición), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell y Shiigi (eds), 35 "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., y Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., y Higgins S. J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. L., ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) y "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications",
40 Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak y col., "Strategies for Protein Purification and Characterization -A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996).
Los ejemplos siguientes se presentan con el fin de ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la invención. 45
EJEMPLO 1
Síntesis del compuesto de fórmula VI
50 A una solución de 50 ml de agua y 60 ml de EtOH se añadieron 1,1,1-tris (4-hydroxyphenyl)ethane (4 g, 13 mM), formaldehído (3,6 g, 120 mM) y una solución al 40 % de dimetilamina en agua (15 ml). La solución se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La evaporación parcial del disolvente precipitó un sólido blanco, que se filtró, se lavó con agua y se secó, dando 7,85 g de sólido blanco del compuesto de fórmula VI, rendimiento del 93 %, p.f. =169°.
55 RMN CDCl3 ™ 6,64 (6H, s, ArH), 3,40 (12H, s, CH2), 2,22 (36H, s, N-CH3), 2,06 (3H, s, C-CH3).
EJEMPLO 2
Síntesis del compuesto de fórmula VII
60 El compuesto de fórmula VII se sintetizó mediante un procedimiento comparable al descrito en el ejemplo 1.
RMN CDCl3 ™ 6,71 (6H, s, ArH), 3,58 (12H, s, CH2), 2,54 (24H, q, J = 7,0 Hz), 1,04 (24H, t, J = 7,0 Hz).
EJEMPLO 3 Síntesis del compuesto de fórmula VIII
5 1,1,1-tris (4-hidroxifenil)etano (4 g, 1,53 mM), formaldehído (1,35 g, 45 mM) y 1-metil piperazina (2,5 ml, 50 mM) en 20 ml de agua y 25 ml de EtOH se sometieron a reflujo durante 3 horas. La evaporación proporcionó un sólido que, mediante TLC y RMN, contenía 2 productos, que no era el material de partida. A 5 ml de agua y 10 ml de EtOH se añadieron formaldehído (0,75 g, 25 mM) y 1-metil piperazina (1,5 ml, 30 mM) y la reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. La evaporación y el procesamiento dieron 3,3 g de un sólido de color blanco-amarillo claro,
10 rendimiento del 67 %, p.f.: -63°. Soluble en etanol y una solubilidad en agua muy buena.
RMN CDCl3 ™ 6,67 (6H, s, ArH), 3,53 (12H, s, CH2), 2,44 (48H, m a, anillo de piperazina), 2,26 (18H, s, N-CH3), 2,00 (3H, s, C-CH3).
15 EJEMPLO 4
Síntesis del compuesto de fórmula IX
Se sintetizó un compuesto de fórmula IX mediante un procedimiento comparable al descrito en el ejemplo 1. Se
20 obtuvo un sólido blanco. P.f.= 178º. RMN CDCl3 ™ 6,68 (6H, s, ArH), 3,55 (12H, s, CH2), 2,51 (24H, a.t, N-CH2 anillo), 2,03 (3H, s, C-CH3), 1,55 (24H, a.t, N-CH2 anillo), 1,42 (12H, s a).
25 EJEMPLO 5 Síntesis del compuesto de fórmula X
Se sintetizó un compuesto de fórmula X mediante un procedimiento comparable al descrito en el ejemplo 1. Se
30 obtuvo un sólido blanco. P.f.= 135º. RMN CDCl3 ™ 6,68 (6H, s, ArH), 3,61 (12H, s, CH2), 2,51 (24H, a.t, N-CH2 anillo), 2,03 (3H, s, C-CH3), 1,76 (24H, a.t, N-CH2 anillo).
35 EJEMPLO 6 Síntesis del compuesto de fórmula XI
Se sintetizó un compuesto de fórmula XI mediante un procedimiento comparable al descrito en el ejemplo 1. Se 40 obtuvo un sólido blanco. P.f.= 212º.
RMN CDCl3 ™ 6,68 (6H, s, ArH), 3,69 (24H, t, J = 4,5 Hz ,N-CH2 anillo), 3,52 (12H, s, CH2), 2,45 (24H, a.t, O-CH2 anillo), 2,03 (3H, s, C-CH3).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la estructura de fórmula V:
    en la que R7 es un grupo metilo y R1', R2', R3', R4' R5' y R6' son grupos iguales o diferentes seleccionados de dialquilamino, N-piperidina, N-pirrolidina, N-piperazina, N-piperazin-4-metilo y N-morfolina.
    10 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la fórmula VI:
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la estructura de fórmula VII
  3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la estructura de fórmula VIII:
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la estructura de fórmula IX:
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la estructura de fórmula X:
  6. 7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por la estructura de fórmula XI:
  7. 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
ES08763505.8T 2007-06-04 2008-06-03 Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos Active ES2465216T3 (es)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92487507P 2007-06-04 2007-06-04
US924875P 2007-06-04
US92952407P 2007-07-02 2007-07-02
US92952507P 2007-07-02 2007-07-02
US929524P 2007-07-02
US929525P 2007-07-02
US692408P 2008-02-06 2008-02-06
US6924P 2008-02-06
PCT/IL2008/000747 WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-06-03 Tri-aryl compounds and compositions comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2465216T3 true ES2465216T3 (es) 2014-06-05

Family

ID=40094272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08763505.8T Active ES2465216T3 (es) 2007-06-04 2008-06-03 Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos
ES08763514.0T Active ES2527759T3 (es) 2007-06-04 2008-06-04 Compuestos activadores de la telomerasa y métodos de uso de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08763514.0T Active ES2527759T3 (es) 2007-06-04 2008-06-04 Compuestos activadores de la telomerasa y métodos de uso de los mismos

Country Status (19)

Country Link
US (7) US8604245B2 (es)
EP (3) EP2152663B1 (es)
JP (6) JP5508258B2 (es)
KR (4) KR101560844B1 (es)
CN (4) CN101742906A (es)
AU (2) AU2008259342B2 (es)
CA (4) CA2690004C (es)
CY (1) CY1115919T1 (es)
DK (2) DK2152663T3 (es)
EA (4) EA021544B1 (es)
ES (2) ES2465216T3 (es)
HR (2) HRP20140394T1 (es)
IL (4) IL202424A (es)
MX (2) MX2009013354A (es)
PL (2) PL2152663T3 (es)
PT (2) PT2152663E (es)
SI (2) SI2152663T1 (es)
TW (1) TWI430796B (es)
WO (3) WO2008149346A2 (es)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
TWI480055B (zh) * 2008-12-22 2015-04-11 Pola Chem Ind Inc 黑色素產生抑制劑
EP2437606B1 (en) 2009-05-18 2016-07-27 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing telomerase activity
EP3065723B1 (en) * 2013-11-05 2020-09-23 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
ES2949697T3 (es) 2016-04-07 2023-10-02 Gemvax & Kael Co Ltd Péptido que tiene efectos de aumento de la actividad telomerasa y de extensión de los telómeros, y composición que contienen el mismo
IL257470B2 (en) * 2018-02-11 2023-12-01 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Telomerase activator compounds for use in fertility and related applications
AU2018218003B2 (en) 2017-02-12 2024-02-08 Neuromagen Pharma Ltd. Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications
KR102099335B1 (ko) 2017-11-03 2020-04-09 한국과학기술연구원 Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법
US10098922B1 (en) * 2017-11-30 2018-10-16 Optigenex, Inc. Increasing telomere length in a cell
CA3095134A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Identification of epigenetic alterations in dna isolated from exosomes
TW202031629A (zh) * 2018-08-24 2020-09-01 日商三菱瓦斯化學股份有限公司 化合物，及包含其之組成物，以及阻劑圖型之形成方法及絕緣膜之形成方法
JP7646117B2 (ja) * 2018-08-24 2025-03-17 三菱瓦斯化学株式会社 化合物、及びそれを含む組成物、並びに、レジストパターンの形成方法及び絶縁膜の形成方法
US12422431B2 (en) * 2018-12-31 2025-09-23 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Capture flow assay device and methods
US20220136011A1 (en) * 2019-02-08 2022-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Telomerase-containing exosomes for treatment of diseases associated with aging and age-related organ dysfunction
KR102214612B1 (ko) 2020-03-23 2021-02-15 한국과학기술연구원 Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법
US12305233B1 (en) 2020-07-09 2025-05-20 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona Ultra-high-throughput assay for telomerase repeat addition processivity
WO2024218715A1 (en) 2023-04-19 2024-10-24 Btl Healthcare Technologies A.S. Culture media based on protein hydrolysate and a process for preparing thereof
KR102666470B1 (ko) 2023-05-04 2024-05-17 주식회사 아리바이오 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102666469B1 (ko) 2023-05-04 2024-05-17 주식회사 아리바이오 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN116850119B (zh) * 2023-07-19 2024-10-22 上海联衡生物科技有限公司 端粒酶组合物的制备方法及在防脱发护发素中的应用
TW202513555A (zh) * 2023-07-20 2025-04-01 德商馬克專利公司 化合物、包含化合物之組合物及製造抗蝕膜之方法
US12668774B2 (en) 2023-10-12 2026-06-30 Btl Healthcare Technologies A.S. Product, system and method of cell cultivation
KR102647264B1 (ko) 2023-11-01 2024-03-14 주식회사 아리바이오 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2026058262A1 (en) * 2024-09-16 2026-03-19 Esther Priel Substituted tri-phenyl derivative compounds, compositions comprising same and applications of same

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093557A (en) * 1976-09-16 1978-06-06 Hercules Incorporated Process for inhibiting corrosion of metals in aqueous systems
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US4740330A (en) * 1986-09-03 1988-04-26 The Dow Chemical Company Method for allylating aromatic hydroxyl-containing compounds
US4783495A (en) 1987-11-20 1988-11-08 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) silane stabilizers
US4835202A (en) 1987-11-20 1989-05-30 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) phosphine stabilized compositions
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
JPH02121941A (ja) * 1988-10-28 1990-05-09 Teijin Chem Ltd ハロゲン化トリスフェニル誘導体および難燃性熱可塑性樹脂組成物
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5219727A (en) * 1989-08-21 1993-06-15 Hoffmann-Laroche Inc. Quantitation of nucleic acids using the polymerase chain reaction
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
JPH04268328A (ja) * 1991-02-22 1992-09-24 Idemitsu Petrochem Co Ltd 分岐ポリカーボネート
JPH04328555A (ja) * 1991-04-26 1992-11-17 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型フオトレジスト組成物
US5198531A (en) * 1991-06-14 1993-03-30 Research Diagnostic Antibodies Polymeric resin for peptide synthesis
WO1993015063A1 (en) 1992-02-03 1993-08-05 Hoechst Celanese Corporation Uv light stabilizing, antioxidant and colorant compounds
US6007989A (en) 1992-05-13 1999-12-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of screening for compounds that derepress or increase telomerase activity
US5629154A (en) 1993-11-12 1997-05-13 Geron Corporation Telomerase activity assays
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JP3534787B2 (ja) * 1993-05-06 2004-06-07 本州化学工業株式会社 トリスフェノールへのヒドロキシベンジル基付加体
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
JP3026707B2 (ja) * 1993-10-05 2000-03-27 出光石油化学株式会社 分岐状ポリカーボネートの製造方法
US5863726A (en) 1993-11-12 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase activity assays
US5583016A (en) 1994-07-07 1996-12-10 Geron Corporation Mammalian telomerase
US6028103A (en) * 1994-09-16 2000-02-22 Children's Medical Center Corporation Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation
ES2190788T3 (es) * 1994-09-16 2003-08-16 Harvard College Utilizacion de halogenuros aromaticos para tratar la proliferacion de celulas mamarias.
DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
CZ293016B6 (cs) 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5880146A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ATE314060T1 (de) 1996-03-20 2006-01-15 Harvard College Triarylmethanverbindungen zur behandlung von krebs, aktinischer keratose und kaposisarkom
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
JP4128247B2 (ja) * 1996-11-01 2008-07-30 株式会社リコー フェノール系化合物及び電子写真感光体
JPH10153884A (ja) * 1996-11-25 1998-06-09 Minolta Co Ltd 静電潜像現像用トナー
WO1998035033A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
DE19711617A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
JP3728205B2 (ja) 1998-07-02 2005-12-21 マイクロリス・コーポレイション 固体表面を液状配合物で被覆する方法
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6380378B1 (en) 1998-12-24 2002-04-30 Toagosei Company, Ltd. Nucleotide compound, nucleotide block oligonucleotide, and method for producing them
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6417208B1 (en) 1999-02-05 2002-07-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of identification of inhibitors of PDE1C
JP4195145B2 (ja) * 1999-04-01 2008-12-10 出光興産株式会社 ポリカーボネートの製造方法
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
CA2647796A1 (en) * 1999-07-28 2001-02-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting osteoclast activity
CA2383466C (en) 1999-09-16 2009-08-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
AU7961800A (en) * 1999-10-28 2001-05-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Thiazolidinedione derivatives
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
CN1740182A (zh) 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
US6803375B1 (en) * 2000-01-06 2004-10-12 The Regents Of The University Of California Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto
JP4187934B2 (ja) * 2000-02-18 2008-11-26 富士フイルム株式会社 ポジ型レジスト組成物
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0300725A3 (en) 2000-08-11 2005-11-28 Pfizer Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors
ATE512964T1 (de) * 2000-10-12 2011-07-15 Cancer Rec Tech Ltd N8,n13-disubstituierte chinoä4,3,2,klüacridinium salze als arzneimittel
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040132830A1 (en) * 2001-01-19 2004-07-08 Finer Jeffrey T Triphenylmethane kinesin inhibitors
EP1355651A2 (en) 2001-02-02 2003-10-29 Pfizer Limited Treatment of diabetes mellitus using vardenafil
CN1543451A (zh) 2001-06-07 2004-11-03 过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂
JP3909056B2 (ja) 2001-06-27 2007-04-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7045523B2 (en) * 2001-10-18 2006-05-16 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
WO2003059934A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2003066814A2 (en) * 2002-02-04 2003-08-14 Ceremedix, Inc. Peptide-dependent upregulation of telomerase expression
AU2003220342B2 (en) 2002-03-14 2007-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating diabetes using PDE 11A inhibitors
CA2519357A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Pfizer Products Inc. Treatment of type 1 diabetes with pde5 inhibitors
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4517723B2 (ja) * 2003-05-22 2010-08-04 住友ベークライト株式会社 ナフトキノンジアジドスルホン酸エステル、それを用いたポジ型感光性樹脂組成物、半導体装置及び表示素子
AP2280A (en) * 2003-06-23 2011-10-31 Geron Corp Compositions and methods for increasing telomeraseactivity.
MXPA05013553A (es) 2003-06-30 2006-03-09 Altana Pharma Ag Pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de pde10.
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
US20050049208A1 (en) 2003-09-03 2005-03-03 Kaufmann Doug A. Method of treating and method of preventing diabetes
CN102079743B (zh) 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005113810A2 (en) * 2004-04-07 2005-12-01 Eppendorf Ag One component and two component dna pol iii replicases and uses thereof
BRPI0511854A (pt) 2004-06-07 2008-01-15 Pfizer Prod Inc inibição de fosfodiestearase 10 como tratamento para condições relacionados com a obesidade e relacionadas a sìndrome metabólica
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
JP4929569B2 (ja) * 2004-08-20 2012-05-09 東レ株式会社 高分子電解質材、ならびにそれを用いた高分子電解質膜、膜電極複合体および高分子電解質型燃料電池
US7541392B2 (en) * 2004-09-14 2009-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Materials leading to improved dental composites and dental composites made therefrom
EP2305246B1 (en) * 2005-01-31 2015-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
WO2006084031A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Icagen, Inc. Imines as ion channel modulators
JP5211438B2 (ja) * 2005-06-09 2013-06-12 東レ株式会社 樹脂組成物およびそれを用いた表示装置
NZ575904A (en) * 2006-09-28 2011-11-25 Univ Otago Triphenylphosphonium thionitrite nitric oxide donors
PT2152663E (pt) * 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
US9670139B2 (en) 2017-06-06
EA200971140A1 (ru) 2010-10-29
CA2690013A1 (en) 2008-12-11
EA021544B1 (ru) 2015-07-30
EA201401193A1 (ru) 2015-08-31
US9670138B2 (en) 2017-06-06
HRP20141264T1 (hr) 2015-05-08
IL202425A (en) 2015-09-24
CA2690013C (en) 2016-02-09
WO2008149353A2 (en) 2008-12-11
EA022472B1 (ru) 2016-01-29
WO2008149346A3 (en) 2010-02-25
US20170305836A1 (en) 2017-10-26
KR101600374B1 (ko) 2016-03-07
DK2152256T3 (en) 2015-01-19
US20170305837A1 (en) 2017-10-26
AU2008259350B2 (en) 2013-06-06
JP2016145199A (ja) 2016-08-12
IL202424A (en) 2017-01-31
TWI430796B (zh) 2014-03-21
EP2152256B1 (en) 2014-10-15
US20140142068A1 (en) 2014-05-22
MX2009013353A (es) 2010-07-06
MX2009013354A (es) 2010-07-06
US9663448B2 (en) 2017-05-30
US20100256382A1 (en) 2010-10-07
KR20170029015A (ko) 2017-03-14
CN104000806A (zh) 2014-08-27
AU2008259342A1 (en) 2008-12-11
JP2010529961A (ja) 2010-09-02
CN101742994A (zh) 2010-06-16
IL240895A0 (en) 2015-10-29
JP2010529107A (ja) 2010-08-26
EP2826472A3 (en) 2015-05-20
US10214481B2 (en) 2019-02-26
AU2008259342B2 (en) 2014-07-10
KR20160051682A (ko) 2016-05-11
CY1115919T1 (el) 2017-01-25
JP2017149762A (ja) 2017-08-31
IL202425A0 (en) 2010-06-30
JP2017019774A (ja) 2017-01-26
EP2152663B1 (en) 2014-03-19
KR20100039828A (ko) 2010-04-16
PT2152256E (pt) 2015-02-04
HRP20140394T1 (hr) 2014-08-01
TW200916101A (en) 2009-04-16
EP2826472A2 (en) 2015-01-21
PL2152663T3 (pl) 2014-09-30
KR101560844B1 (ko) 2015-10-15
SI2152256T1 (sl) 2015-04-30
EP2152663A4 (en) 2011-11-09
CN101742906A (zh) 2010-06-16
CN103553939A (zh) 2014-02-05
EP2152663A2 (en) 2010-02-17
CA2913459A1 (en) 2008-12-11
PT2152663E (pt) 2014-06-03
US8609736B2 (en) 2013-12-17
JP6134824B2 (ja) 2017-05-24
US8604245B2 (en) 2013-12-10
US20140107336A1 (en) 2014-04-17
DK2152663T3 (da) 2014-06-23
WO2008149345A2 (en) 2008-12-11
JP5922328B2 (ja) 2016-05-24
CA2690004A1 (en) 2008-12-11
CA2690004C (en) 2018-01-23
EA201500403A1 (ru) 2016-01-29
WO2008149353A3 (en) 2010-02-25
KR20100039830A (ko) 2010-04-16
JP5508258B2 (ja) 2014-05-28
AU2008259350A1 (en) 2008-12-11
EP2152256A4 (en) 2011-11-02
IL202424A0 (en) 2010-06-30
CN101742994B (zh) 2014-06-11
JP2015007068A (ja) 2015-01-15
CN103553939B (zh) 2018-02-02
EA200971141A1 (ru) 2010-10-29
US20140142067A1 (en) 2014-05-22
JP5964898B2 (ja) 2016-08-03
US20100267667A1 (en) 2010-10-21
IL249838A0 (en) 2017-02-28
WO2008149346A2 (en) 2008-12-11
SI2152663T1 (sl) 2014-08-29
EP2152256A2 (en) 2010-02-17
ES2527759T3 (es) 2015-01-29
CA2963857A1 (en) 2008-12-11
WO2008149345A3 (en) 2010-02-25
PL2152256T3 (pl) 2015-03-31
CN104000806B (zh) 2017-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2152663B1 (en) Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CN105189478B (zh) 脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
JP2024516821A (ja) 両アレル機能喪失型変異または遺伝子過剰発現変異を有するがんを治療する方法
ES2630306T3 (es) Sistemas, métodos, y formulaciones para tratar el cáncer
BR112017027079B1 (pt) Uso de uma composição compreendendo desoxinucleosídeos para o tratamento de síndrome de depleção do dna mitocondrial relacionada a timidina quinase
CN116761615A (zh) 抗病毒剂
JP2020514292A (ja) 癌の治療に対する併用療法
BR112019028172A2 (pt) moduladores terapêuticos do modo reverso da atp sintase
CN113292567A (zh) 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
KR20230110723A (ko) Covid-19의 치료제 또는 예방제
CN118019978A (zh) Wee1抑制剂和用于治疗癌症的方法
ES2779465T3 (es) Compuesto para el tratamiento o la prevención del cáncer de mama
Hamon et al. Effect of antineoplastic and cytotoxic Mannich bases derived from conjugated styryl ketones on mitochondrial respiration in rat liver cells
CN108888623A (zh) 酪氨酸蛋白激酶jak2抑制剂bx795的应用
TWI701030B (zh) Ev71感染的組合治療
US20170333392A1 (en) Vitamin c and vitamin k compound for treating pancreatic cancer
CN112513000A (zh) 新型联苯衍生物化合物及其用途
AU2014240314B2 (en) Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
KR102118891B1 (ko) 매소니아노사이드 b를 유효성분으로 포함하는 혼합 직계성 백혈병 유전자 재배열 동반 백혈병 예방 및 치료용 약학적 조성물
KR20250118317A (ko) Pin 1의 발현 또는 활성을 억제하는 안트라닐산계 화합물의 신규한 항바이러스 제약 조성물 및 이의 용도
JP2020000097A (ja) ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の予防または治療剤
KR20250118315A (ko) Pin 1의 발현 또는 활성을 억제하는 신규한 항바이러스 제약 조성물 및 이의 용도
KR20240146969A (ko) 젬시타빈, miR-342-3p 억제제 및 삼산화비소를 포함하는 암 예방, 개선, 또는 치료용 조성물
TW202610627A (zh) 家族性良性慢性天疱瘡用醫藥組成物及其用途
WO2022040301A1 (en) Promoiety strategy to enhance drug activity