ES2218531T3 - Arilalquilaminas activas sobre los receptores del calcio. - Google Patents

Arilalquilaminas activas sobre los receptores del calcio.

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ES2218531T3
ES2218531T3 ES94931982T ES94931982T ES2218531T3 ES 2218531 T3 ES2218531 T3 ES 2218531T3 ES 94931982 T ES94931982 T ES 94931982T ES 94931982 T ES94931982 T ES 94931982T ES 2218531 T3 ES2218531 T3 ES 2218531T3
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ES
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calcium
receptor
extracellular
compound
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ES94931982T
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English (en)
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Edward F. Nemeth
Bradford C. Van Wagenen
Manuel F. Balandrin
Eric G. Delmar
Scott T. Moe
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NPS Pharmaceuticals Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION CARACTERIZA MOLECULAS CON ESTRUCTURA GENERAL (I) O (II) QUE PUEDEN REGULARSE O ACTIVIDADES DE UN RECEPTOR DE ION INORGANICO. PREFERIBLEMENTE, LA MOLECULA PUEDE ASEMEJARSE O BLOQUEAR EL EFECTO DE CA{SUP,2+} EXTRACELULAR EN UN RECEPTOR DE CALCIO. EL USO PREFERIDO DE TALES MOLECULAS ES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES O DESORDENES MEDIANTE LA ALTERACION DE LA ACTIVIDAD RECEPTORA DE ION INORGANICO, PREFERIBLEMENTE ACTIVIDAD RECEPTORA DEL CALCIO.

Description

Arilalquilaminas activas sobre los receptores del calcio.
Esta invención se refiere al diseño, desarrollo, composición y uso de moléculas nuevas capaces de regular la actividad del receptor de iones inorgánicos.
Ciertas células del organismo responden no solamente a señales químicas, sino también a iones tales como iones calcio (Ca^{2+}) extracelulares. Los cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular (referida aquí como "[Ca^{2+}]") alteran las respuestas funcionales de estas células. Una tal célula especializada es la célula paratiroidea que segrega hormona paratiroidea (PTH). La PTH es el principal factor endocrino que regula la homeostasis en la sangre y fluidos extracelulares.
La PTH, actuando sobre las células óseas y renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento de [Ca^{2+}] actúa después como una señal de retorno negativa, disminuyendo la secreción de la PTH. La relación recíproca entre [Ca^{2+}] y secreción de PTH forma el mecanismo esencial que mantiene la homeostasis de Ca^{2+}corporal.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente sobre las células paratiroideas para regular la secreción de la PTH. Se ha confirmado la existencia de una proteína superficial de células paratiroideas que detecta cambios en [Ca^{2+}]. Brown y col., 366 Nature 574, 1993. En las células paratiroideas esta proteína actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular ("el receptor de calcio"), y detecta cambios en [Ca^{2+}] y para iniciar una respuesta celular funcional, la secreción de la PTH.
El Ca^{2+} extracelular puede ejercer efectos sobre diferentes funciones celulares, revisado en Nemeth y col., 11 Cell Calcium 319, 1990. El papel del Ca^{2+} extracelular en células parafoliculares (células c) y paratiroideas se discute en Nemeth, 11 Cell Calcium 323, 1990. Se ha demostrado que estas células expresan un receptor de Ca^{2+} similar. Brown y col., 366 Nature 574, 1993; Mithal y col., 9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s282, 1994; Rogers y col., 9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994; Garret y col., 9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994. El papel del Ca^{2+} extracelular sobre osteoclastos óseos se discute por Zaidi, 10 Bioscience Reports 493, 1990. Además, queratinocitos, células yuxtaglomerulares, trofoblastos, células betapancreáticas y células grasas/adiposas responden todas a los aumentos de calcio extracelular, que probablemente refleja la activación de los receptores de calcio de estas células.
La capacidad de diversos compuestos para imitar al Ca^{2+} extracelular in vitro se ha discutido por Nemeth y col., (espermina y espermidina) en "Calcium-Binding Proteins in Health and Disease," 1987, Academic Press, Inc., pp. 33-35; Brown y col., (por ejemplo, neomicina) 128 Endocrinology 3047, 1991; Chen y col., (diltiazem y su análogo, TA-3090) 5 J. Bone and Mineral Res. 581, 1990; y Zaidi y col., (verapamilo) 167 Briochem. Biophys. Res. Común. 807, 1990. Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959, y Nemeth y col., PCT/US92/07175, Publicación Internacional Número WO 93/04373, describen diversos compuestos que pueden regular el efecto de un ion inorgánico sobre una célula que tiene un receptor de ion inorgánico, preferentemente regulan los efectos del calcio sobre un receptor de calcio.
Las referencias proporcionadas en los antecedentes no se admiten ser técnica anterior.
La presente invención caracteriza moléculas que pueden regular un, o actividades de un, receptor de iones inorgánicos. Preferentemente, la molécula puede imitar o bloquear el efecto del Ca^{2+} extracelular sobre un receptor de calcio. El uso preferido de tales moléculas es tratar enfermedades o desórdenes alterando la actividad del receptor de iones inorgánicos, preferentemente la actividad del receptor de calcio.
El Ca^{2+} extracelular está bajo estrecho control homeostático y controla diversos procesos tales como la coagulación de la sangre, excitabilidad nerviosa y muscular, y formación apropiada del hueso. Las proteínas receptoras de calcio permiten a ciertas células especializadas responder a los cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de hormona paratiroidea de las células paratiroideas, inhibe la reabsorción de hueso por osteoclastos y estimula la secreción de calcitonina de células c.
Los compuestos que regulan la actividad de receptores de iones inorgánicos se pueden usar para tratar enfermedades o desórdenes afectando a una o más actividades de un receptor de iones inorgánicos, dando por resultado un efecto beneficioso para el paciente. Por ejemplo, la osteoporosis es un desorden relacionado con la edad caracterizado por pérdida de masa ósea y mayor riesgo de fractura ósea. Los compuestos que bloquean la reabsorción osteoclástica de hueso, bien directamente (por ejemplo, un compuesto ionmimético de osteoclastos) o indirectamente aumentando los niveles de calcitonina endógena (por ejemplo, un ionmimético de células c) y/o disminuyendo los niveles de hormona paratiroidea (por ejemplo, un ionmimético de células paratiroideas), pueden retrasar la pérdida de hueso y, así, dar por resultado efectos beneficiosos para pacientes que padecen de osteoporosis.
Además, se sabe que la dosificación baja intermitente con la PTH da por resultado un efecto anabólico sobre la masa ósea y remodelación apropiada del hueso. Así, los compuestos y regímenes de dosificación que evocan aumentos transitorios de la hormona paratiroidea (por ejemplo, dosificación intermitente con un ionlítico de células paratiroideas) puede aumentar la masa ósea en pacientes que padecen de osteoporosis.
Adicionalmente, las enfermedades o desórdenes caracterizados por un defecto en una o más de las actividades del receptor de iones inorgánicos se pueden tratar por la presente invención. Por ejemplo, ciertas formas de hiperparatiroidismo primario se caracterizan por niveles anormalmente altos de hormona paratiroidea y menor sensibilidad de la glándula paratiroidea al calcio circulante. Se pueden usar agentes que regulan el receptor de calcio para regular la sensibilidad de las células paratiroideas al calcio.
Preferentemente, el compuesto regula la actividad del receptor de calcio y se usa en el tratamiento de enfermedades o desórdenes que pueden afectarse regulando una o más actividades de un receptor de calcio. Preferentemente, la enfermedad o desorden se caracteriza por homeostasis ósea y mineral anormales, más preferentemente homeostasis del calcio.
La homeostasis anormal del calcio se caracteriza por una o más de las actividades siguientes: (1) un aumento o disminución anormal de calcio en suero; (2) un aumento o disminución anormal en la excreción urinaria de calcio; (3) un aumento o disminución anormal de los niveles de calcio en hueso, por ejemplo, valorado según medidas de densidad mineral ósea; (4) una absorción anormal de calcio dietético; y (5) un aumento o disminución anormal de la producción y/o liberación de mensajeros u hormonas circulantes que afectan a la homeostasis del calcio, tal como la hormona paratiroidea y calcitonina. El aumento o disminución anormal en estos diferentes aspectos de la homeostasis del calcio está en relación con la que ocurre en la población general y se asocia generalmente con una enfermedad o desorden.
Más generalmente, una molécula que regula la actividad de un receptor de iones inorgánicos es útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por homeostasis anormal de ion inorgánico. Preferentemente, la molécula regula uno o más efectos de un receptor de iones inorgánicos. Los agentes que regulan el receptor de iones inorgánicos incluyen ionmiméticos, ionlíticos, calciomiméticos, y calciolíticos.
Los ionmiméticos son moléculas que imitan los efectos de aumentar la concentración iónica en un receptor de iones inorgánicos. Preferentemente, la molécula afecta a una o más actividades del receptor de calcio. Los calciomiméticos son ionmiméticos que afectan a una o más de las actividades del receptor de calcio y preferentemente se unen al receptor de calcio.
Los ionlíticos son moléculas que reducen o bloquean una o más actividades causadas por un ion inorgánico sobre un receptor de iones inorgánicos. Preferentemente, la molécula inhibe una o más actividades del receptor de calcio. Los calciolíticos son ionlíticos que inhiben una o más actividades del receptor de calcio evocadas por el calcio extracelular y se enlazan preferentemente a un receptor de calcio.
Los agentes que regulan receptores de iones inorgánicos se pueden formular como agentes o composiciones farmacológicas para facilitar la administración en un paciente. Los agentes o composiciones farmacológicas son agentes o composiciones en una forma adecuada para administración en un mamífero, preferentemente un humano. Se conocen en la técnica estudios concernientes a formas adecuadas para la administración e incluyen efectos tóxicos, solubilidad, vía de administración, y actividad de mantenimiento.
Así, como primer aspecto la invención caracteriza un agente regulador de receptores de iones inorgánicos, que comprende una molécula que, o evoca una o más actividades de receptores de iones inorgánicos o bloquea una o más actividades de receptores de iones inorgánicos causadas por un ion inorgánico extracelular. La molécula tiene la fórmula:
1
en la que cada Y se selecciona independientemente del grupo consistente en isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S y anillo aromático fusionado; y n es independientemente entre 0 y 5 inclusive.
Preferentemente, el anillo aromático tiene 5 a 7 miembros, Más preferentemente, el anillo aromático contiene solamente átomos de carbono, (es decir, el anillo no es un anillo heterocíclico).
Preferentemente, la molécula, o evoca una o más actividades de receptores de calcio o bloquea una o más actividades de receptores de calcio causadas por el calcio extracelular.
Otro aspecto de la presente invención caracteriza un agente regulador de receptores de iones inorgánicos que tiene la fórmula:
2
en la que cada Y se selecciona independientemente del grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}O, CH_{3}CH_{2}O, dioximetileno, Br, Cl, F, CF_{3}, CH_{3}S, OH, CH_{3}CH_{2}, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y un anillo aromático fusionado.
Cada R se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno y metilo, y n es independientemente entre 0 y 5 inclusive.
La molécula, o evoca una o más actividades de receptores de iones inorgánicos o bloquea una o más actividades de receptores de iones inorgánicos causadas por un ion inorgánico extracelular. Preferentemente, la molécula, o evoca una o más actividades de receptores de calcio o bloquea una o más actividades de receptores de calcio causadas por calcio extracelular.
En realizaciones preferidas, cada Y se selecciona independientemente de del grupo consistente en isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, un anillo aromático fusionado. Preferentemente, el anillo aromático fusionado tiene 5 a 7 miembros. Más preferentemente, el anillo aromático contiene solamente átomos de carbono.
Otro aspecto de la presente invención caracteriza un agente regulador de receptores de iones inorgánicos que comprende una molécula seleccionada del grupo consistente en compuesto 9R, compuesto 11X, compuesto 14U, compuesto 16M y compuesto 16P.
Otros aspectos de la presente invención caracterizan el uso de agentes descritos aquí en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades y desórdenes regulando la actividad de receptores de iones inorgánicos. Los pacientes con necesidad de tales tratamientos se pueden identificar por técnicas médicas estándar tales como análisis rutinario de sangre. Por ejemplo, detectando una deficiencia de proteína cuya producción o secreción se afecta por cambios en las concentraciones de iones inorgánicos, o detectando niveles anormales de iones inorgánicos u hormonas que realizan homeostasis de iones inorgánicos.
Las enfermedades y desórdenes caracterizados por homeostasis anormal de calcio incluyen hiperparatiroidismo, osteoporosis y otros desórdenes relacionados con el hueso y sustancias minerales, y similares (como se ha descrito, por ejemplo, en libros de texto médicos estándar tales como "Harrison's Principles of Internal Medicine"). Tales enfermedades y desórdenes se tratan usando agentes reguladores de receptores de calcio que imitan o bloquean uno o más de los efectos de Ca^{2+} y, con ello, afectan directa o indirectamente a los niveles de proteínas u otras moléculas del organismo del paciente.
En una realización preferida, el paciente tiene una enfermedad o desorden caracterizado por un nivel anormal de uno o más componentes regulados por receptores de calcio y la molécula es activa sobre un receptor de calcio de una célula seleccionada del grupo consistente en célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o conducto colector, queratinocito de la epidermis, célula parafolicular del tiroides (célula c), célula intestinal, trofoblasto de la placenta, plaqueta, célula del músculo liso vascular, célula cardíaca atrial, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune y célula del tracto GI.
Más preferentemente, la célula es una célula paratiroidea y la molécula reduce el nivel de hormona paratiroidea en el suero del paciente, incluso más preferentemente el nivel se reduce a un grado suficiente para originar una disminución de Ca^{2+} plasmático; lo más preferentemente el nivel de hormona paratiroidea se reduce al que está presente en un individuo normal.
Así, la presente invención caracteriza agentes útiles en el tratamiento de enfermedades y desórdenes regulando la actividad de receptores de iones inorgánicos. Por ejemplo, las moléculas de la presente invención se pueden usar para dirigirlas a receptores de calcio sobre diferentes tipos de células que detectan, y responden a, cambios de calcio externo. Por ejemplo, se pueden usar moléculas que imitan al calcio externo para disminuir selectivamente la secreción de hormona paratiroidea de células paratiroideas, o disminuir la reabsorción de hueso por osteoclastos, o estimular la secreción de calcitonina de células c. Tales moléculas se pueden usar para tratar enfermedades o desórdenes caracterizados por homeostasis anormal de calcio, tales como hiperparatiroidismo y osteoporosis.
Otros rasgos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción siguiente de sus realizaciones preferidas y de las reivindicaciones.
Las Figs. 1 a 21 muestran las estructuras químicas de moléculas derivadas de difenilpropil-\alpha-fenetilamina que ilustran una familia de moléculas de acuerdo con la invención.
La presente invención describe agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos capaces de imitar o bloquear un efecto de un ion inorgánico en un receptor de iones inorgánicos. El uso preferido de agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos es tratar una enfermedad o desorden regulando la actividad de receptores de iones inorgánicos. Preferentemente, las moléculas se usan para tratar enfermedades o desórdenes caracterizados por homeostasis anormal de iones, más preferentemente homeostasis anormal de calcio. Se conocen en la técnica otros usos de agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos, tales como usos de diagnóstico. Nemeth y col., PCT/US93/01642. Publicación Internacional Número WO 94/18959.
I. Receptores de calcio
Los receptores de calcio y el ácido nucleico que codifica los receptores de calcio se describen por Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959. Los receptores de calcio están presentes en diferentes tipos de células tales como la célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o conducto colector, queratinocito de la epidermis, célula parafolicular del tiroides (célula c), célula intestinal, trofoblasto de la placenta, plaqueta, célula del músculo liso vascular, célula cardíaca atrial, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune y célula del tracto GI. El receptor de calcio en estos tipos de células puede ser diferente. También es posible que una célula pueda tener más de un tipo de receptores de calcio.
La comparación de actividades de receptores de calcio y secuencias de aminoácidos de diferentes células indican que existen distintos tipos de receptores de calcio. Por ejemplo, los receptores de calcio pueden responder a una variedad de cationes di- y trivalentes. El receptor de calcio paratiroideo responde al calcio y Gd^{3+}, mientras que los osteoclastos responden a cationes divalentes tales como calcio, pero no responden a Gd^{3+}. Así, el receptor de calcio paratiroideo es farmacológicamente distinto del receptor de calcio en el osteoclasto.
Por otra parte, las secuencias de ácidos nucleicos que codifican los receptores de calcio presentes en células paratiroideas y células C indican que estos receptores tienen una estructura de aminoácidos muy similar. Sin embargo, los compuestos calciomiméticos presentan farmacología diferencial y regulan actividades diferentes en células paratiroideas y células C. Así, las propiedades farmacológicas de los receptores de calcio pueden variar significativamente dependiendo del tipo de célula u órgano en el que se expresan, aunque los receptores de calcio pueden tener estructuras similares.
Los receptores de calcio, en general, tienen una afinidad baja para el Ca^{2+} extracelular (K_{d} aparente generalmente mayor que alrededor de 0,5 mM). Los receptores de calcio pueden incluir un mecanismo de funcionamiento libre o ligado como se define por Cooper, Bloom y Roth, "The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Ch. 4, y, así, son distintos de los receptores de calcio intracelular, por ejemplo, calmodulina y las troponinas.
Los receptores de calcio responden a cambios en los niveles de calcio extracelular. Los cambios exactos dependen del receptor particular y línea celular que contiene el receptor. Por ejemplo, el efecto in vitro del calcio sobre el receptor de calcio en una célula paratiroidea incluye lo siguiente:
1. Un aumento del calcio interno. El aumento es debido al influjo de calcio externo y/o movilización de calcio interno. Las características del aumento de calcio interno incluyen lo siguiente:
(a)
Un aumento rápido (tiempo para el punto máximo < 5 segundos) y transitorio de [Ca^{2+}]_{i} que es refractario a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1\muM y se suprime por tratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
(b)
El aumento no se inhibe por dihidropiridinas;
(c)
El aumento transitorio se suprime por pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro sódico 10 mM.
(d)
El aumento transitorio se reduce por pretratamiento con un activador de proteinquinasa C (PKC), tal como acetato de forbol-miristato (PMA), mezerein o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de proteinquinasa C es desplazar la curva de concentración-respuesta al calcio a la derecha sin afectar a la respuesta máxima; y
(e)
El tratamiento con toxina de tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta al aumento.
2. Un aumento rápido (< 30 segundos) de la formación de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol. El tratamiento con toxina de tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a este aumento;
3. La inhibición de la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina e isoproterenol. Este efecto se bloquea por pretratamiento con toxina de tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas); y
4. La inhibición de secreción de la PTH. El tratamiento con toxina de tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a la inhibición de la secreción de PTH.
Usando técnicas conocidas en la especialidad, se puede determinar fácilmente el efecto del calcio sobre otros receptores de calcio de diferentes células. Tales efectos pueden ser similares con respecto al aumento de calcio interno observado en células paratiroideas. Sin embargo, se espera que el efecto difiera en otros aspectos, tales como causar o inhibir la liberación de una hormona diferente a la hormona paratiroidea.
II. Agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos
Los agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos, o evocan una o más actividades de los receptores de iones inorgánicos o bloquean una o más actividades de receptores de iones inorgánicos causadas por un ion inorgánico extracelular. Los agentes reguladores de receptores de calcio pueden imitar o bloquear un efecto de Ca^{2+} extracelular en un receptor de calcio. Los agentes preferidos reguladores de receptores de calcio son calciomiméticos y calciolíticos. Las estructuras genéricas y específicas de agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos se proporcionan en el supra-Sumario y en las Figuras 1 a 21.
Los agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos se pueden identificar examinando moléculas que se modelan después de que una molécula ha demostrado que tiene una actividad particular (es decir, una molécula guía). Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959.
Agentes preferidos reguladores de receptores de iones inorgánicos descritos por la presente invención son los compuestos 9R, 11X, 14U, 16M y 16P. Todos estos compuestos tienen valores de EC_{50} menores que 5 \muM.
EC_{50} es la concentración de la molécula que evoca un efecto semi-máximo. IC_{50} es la concentración de molécula que causa un efecto bloqueante semi-máximo. EC_{50} e IC_{50} se pueden determinar ensayando una o más actividades de un ion inorgánico en un receptor de iones inorgánicos. Preferentemente, tales ensayos son específicos para un receptor particular de calcio. Por ejemplo, se prefieren los ensayos que miden hormonas cuya producción o secreción se regula por un receptor particular de iones inorgánicos.
Los aumentos de [Ca^{2+}]_{i} se pueden detectar usando técnicas estándar tales como el uso de indicadores fluorimétricos o midiendo un aumento de la corriente de Cl^{-} en un oocito de Xenopus inyectado con ácido nucleico que codifica un receptor de calcio. Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional
Número WO 94/18959. Por ejemplo, se puede obtener poli(A)^{+} mRNA a partir de células que expresan un receptor de calcio, tales como una célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o conducto colector, queratinocito de la epidermis, célula parafolicular del tiroides (célula C), célula intestinal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, trofoblasto de la placenta, plaqueta, célula del músculo liso vascular, célula cardíaca atrial, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune y célula del tracto GI. Preferentemente, el ácido nucleico es de una célula paratiroidea, célula C u osteoclasto. Más preferentemente, el ácido nucleico codifica un receptor de calcio y está presente en un plásmido o vector.
Preferentemente la molécula, o es un calciomimético o calciolítico que tiene una EC_{50} o IC_{50}, en un receptor de calcio, menor que o igual a 5 \muM, e incluso más preferentemente menor que o igual a 1 \muM, 10 nmolar, o 1 nmolar. Tales EC_{50} o IC_{50} bajas son convenientes porque permiten usarse in vivo o in vitro bajas concentraciones de moléculas para terapia o diagnosis. El descubrimiento de moléculas con tales EC_{50} e IC_{50} bajas permite el diseño y síntesis de moléculas adicionales que tienen actividad y eficacia similares.
En realizaciones preferidas, el agente regulador de receptores de calcio es un calciomimético que inhibe la secreción de hormona paratiroidea de una célula paratiroidea in vitro y disminuye la secreción de PTH in vivo; estimula la secreción de calcitonina de una célula C in vitro y eleva los niveles de calcitonina in vivo; o bloquea la reabsorción osteoclástica de hueso in vitro e inhibe la reabsorción de hueso in vivo.
En otra realización preferida el agente regulador del receptor de calcio es un calciolítico que evoca la secreción de hormona paratiroidea de células paratiroideas in vitro y eleva el nivel de hormona paratiroidea in vivo.
Preferentemente, el agente se dirige selectivamente a la actividad de receptores de iones inorgánicos, más preferentemente a la actividad de receptores de calcio, en una célula concreta. Por "selectivamente" se entiende que la molécula ejerce un efecto mayor sobre la actividad de receptores de iones inorgánicos en un tipo de célula que en otro tipo de célula para una concentración dada de agente. Preferentemente, el efecto diferencial es 10 veces o mayor. Preferentemente, la concentración se refiere a la concentración de plasma sanguíneo y el efecto medido es la producción de mensajeros extracelulares tales como calcitonina plasmática, hormona paratiroidea o calcio plasmático. Por ejemplo, en una realización preferida, el agente se dirige selectivamente a la secreción de PTH sobre la secreción de calcitonina.
En otra realización preferida, la molécula tiene una EC_{50} o IC_{50} menor que o igual a 5 \muM en una o más, pero no todas las células elegidas del grupo consistente en célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula de la rama gruesa ascendente del asa de Henle y/o conducto colector, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, queratinocito de la epidermis, célula parafolicular del tiroides (célula C), célula intestinal, trofoblasto de la placenta, plaqueta, célula del músculo liso vascular, célula cardíaca atrial, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmune y célula del tracto GI.
Preferentemente, los agentes reguladores de receptores de iones inorgánicos imitan o bloquean todos los efectos del ion extracelular en una célula que tiene un receptor de iones inorgánicos. Por ejemplo, los agentes reguladores de receptores de calcio imitan o bloquean preferentemente todos los efectos del ion extracelular en una célula que tiene un receptor de calcio. Los calciomiméticos no necesitan poseer todas las actividades biológicas del Ca^{2+} extracelular, pero más bien al menos una de tales actividades es imitada. Similarmente, los calciolíticos no necesitan reducir o prevenir todas las actividades causadas por el calcio extracelular. Además, diferentes calciomiméticos y diferentes calciolíticos no necesitan unirse al mismo sitio del receptor de calcio como lo hace el Ca^{2+} extracelular para ejercer sus efectos.
A. Calciomiméticos
La capacidad de las moléculas para imitar o bloquear la actividad del Ca^{2+} en los receptores de calcio se puede determinar usando procedimientos conocidos en la técnica y descritos por Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959. Por ejemplo, los calciomiméticos poseen una o más y preferentemente todas las actividades siguientes cuando se prueban en células paratiroideas in vitro:
1. La molécula causa un aumento rápido (tiempo para el punto máximo < 5 segundos) y transitorio de la [Ca^{2+}]_{i} que es refractario a la inhibición por La^{3+} 1 \muM o Gd^{3+} 1 \muM. El aumento de la [Ca^{2+}]_{i} persiste en ausencia de Ca^{2+} extracelular, pero se suprime por pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
2. La molécula refuerza los aumentos de [Ca^{2+}]_{i} producidos por concentraciones submáximas de Ca^{2+} extracelular.
3. El aumento de la [Ca^{2+}]_{i} producido por Ca^{2+} extracelular no se inhibe por dihidropiridinas;
4. El aumento transitorio de [Ca^{2+}]_{i} causado por la molécula se suprime por pretratamiento durante 10 minutos con fluoruro sódico 10 mM;
5. El aumento transitorio de [Ca^{2+}]_{i} causado por la molécula se reduce por pretratamiento con un activador de proteinquinasa C (PKC), tal como acetato de forbol-miristato (PMA), mezerein o (-)-indolactama V. El efecto global del activador de proteinquinasa C es desplazar la curva de concentración-respuesta de la molécula a la derecha sin afectar a la respuesta máxima;
6. La molécula causa un aumento rápido (< 30 segundos) de la formación de inositol-1,4,5-trifosfato y/o diacilglicerol;
7. La molécula inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol;
8. La molécula inhibe la secreción de la PTH;
9. El pretratamiento con toxina de tos ferina (100 ng/ml durante > 4 horas) bloquea el efecto inhibidor de la molécula sobre la formación de AMP cíclico, pero no produce aumentos en la [Ca^{2+}]_{i} inositol-1,4,5-trifosfato, o diacilglicerol, ni disminuciones en la secreción de la PTH;
10. La molécula produce aumentos en la corriente de Cl^{-} en oocitos de Xenopus inyectada con mRNA enriquecido en poli(A)^{+} de células paratiroideas de bovino o humanos, pero es sin efecto en oocitos de Xenopus inyectada con agua, o cerebro de rata o mRNA de hígado; y
11. Similarmente, usando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, la molécula producirá una respuesta en oocitos de Xenopus inyectada con el cDNA o mRNA específico que codifica el receptor.
Se pueden medir diferentes actividades del calcio usando técnicas disponibles. Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959. Las definiciones paralelas de moléculas que imitan la actividad del Ca^{2+} en otra célula sensible al calcio, preferentemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos proporcionados aquí y Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959.
Preferentemente, el agente medido por los bioensayos descritos aquí, o por Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959, tiene una o más, más preferentemente todas las actividades siguientes: evoca un aumento transitorio de calcio interno que tiene una duración menor que 30 segundos (preferentemente movilizando calcio interno); evoca un aumento rápido de la [Ca^{2+}]_{i}, que ocurre en menos de treinta segundos; evoca un aumento sostenido (mayor que treinta segundos) de [Ca^{2+}]_{i} (preferentemente causando un influjo de calcio externo); evoca un aumento de los niveles de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol, preferentemente en menos de 60 segundos; e inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol.
El aumento transitorio de [Ca^{2+}]_{i} se suprime preferentemente por pretratamiento de la célula durante diez minutos con fluoruro sódico 10 mM, o el aumento transitorio se reduce por pretratamiento breve (no más de diez minutos) de la célula con un activador de proteinquinasa C, preferentemente acetato de forbol-miristato (PMA), mezerein o (-)indolactama V.
B. Calciolíticos
La capacidad de una molécula para bloquear la actividad del calcio externo se puede determinar usando técnicas estándar. Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959. Por ejemplo, las moléculas que bloquean el efecto del calcio externo, cuando se usan con referencia a una célula paratiroidea, poseen una o más, y preferentemente todas las características siguientes cuando se prueban en células paratiroideas in vitro:
1. La molécula bloquea, o parcialmente o completamente, la capacidad de concentraciones elevadas de Ca^{2+} extracelular para:
(a)
aumentar la [Ca^{2+}]_{i}
(b)
movilizar Ca^{2+} intracelular,
(c)
aumentar la formación de inositol-1,4,5-trifosfato,
(d)
disminuir la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol, y
(e)
inhibir la secreción de PTH;
2. La molécula bloquea aumentos en la corriente de Cl^{-} en oocitos de Xenopus inyectada con poli(A)^{+} mRNA de células paratiroideas de bovino o humanos producidos por Ca^{2+} extracelular o compuestos calciomiméticos, pero no en oocitos de Xenopus inyectada con agua o mRNA hepático.
3. Similarmente, usando un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, la molécula bloqueará una respuesta en oocitos de Xenopus inyectada con cDNA, mRNA o cRNA específicos que codifican el receptor de calcio, producida por Ca^{2+} extracelular o un compuesto calciomimético.
Las definiciones paralelas de moléculas que bloquean la actividad del Ca^{2+} en una célula sensible al calcio, preferentemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos proporcionados aquí y Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959.
III. Tratamiento de enfermedades o desordenes
Un uso preferido de los compuestos descritos por la presente invención es en el tratamiento o prevención de diferentes enfermedades o desórdenes regulando la actividad de receptores de iones inorgánicos. Los agentes que regulan receptores de iones inorgánicos de la presente invención pueden ejercer un efecto sobre un receptor de iones inorgánicos causando uno o más efectos celulares que producen finalmente un efecto terapéutico.
Se pueden tratar por la presente invención diferentes enfermedades y desórdenes dirigiéndose a células que tienen un receptor de iones inorgánicos, tal como un receptor de calcio. Por ejemplo, se caracteriza el hiperparatiroidismo primario (HPT) por hipercalcemia y niveles elevados de PTH circulante. Un defecto asociado al tipo principal de HPT es una sensibilidad reducida de células paratiroideas a la regulación negativa de retorno por Ca^{2+} extracelular. Así, en tejido de pacientes con HPT primario el "valor de referencia" para el Ca^{2+} extracelular está desplazado a la derecha de manera que para disminuir la secreción de la PTH se requieren concentraciones de Ca^{2+} extracelular mayores que las normales. Además, en el HPT primario, incluso concentraciones altas de Ca^{2+} extracelular disminuyen frecuentemente la secreción de PTH solo parcialmente. En el HPT secundario (urémico) se observa un aumento similar en el valor de referencia para el Ca^{2+} extracelular, aunque es normal el grado en el que el Ca^{2+} suprime la secreción de la PTH. Los cambios en la secreción de PTH son paralelos a los cambios en la [Ca^{2+}]_{i}: el valor de referencia para los aumentos de [Ca^{2+}]_{i} inducidos por Ca^{2+} extracelular está desplazado a la derecha y se reduce la magnitud de tales aumentos.
Las moléculas que imitan la acción del Ca^{2+} extracelular son beneficiosas en la administración a largo plazo tanto del HPT primario como secundario. Tales moléculas proporcionan el ímpetu requerido para suprimir la secreción de la PTH que la enfermedad hipercalcémica sola no puede realizar y, con lo cual, ayudar a remediar la enfermedad hipercalcémica. Las moléculas con mayor eficacia que el Ca^{2+} extracelular pueden superar el componente aparente insuprimible de la secreción de la PTH que es particularmente molesto en tejido adenomatoso. Alternativamente o adicionalmente, tales moléculas pueden disminuir la síntesis de la PTH, porque la hipercalcemia prolongada ha demostrado que disminuye los niveles de mRNA de preproPTH en tejido paratiroideo adenomatoso. La hipercalcemia prolongada también disminuye la proliferación de células paratiroideas in vitro, por tanto los calciomiméticos pueden ser eficaces también al limitar la hiperplasia de células paratiroideas característica del HPT
secundario.
Otras células aparte de las células paratiroideas pueden responder directamente a cambios fisiológicos en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, la secreción de calcitonina de células parafoliculares del tiroides (células C) se regula por cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular.
Osteoclastos aislados responden a aumentos de la concentración de Ca^{2+} extracelular con aumentos correspondientes de la [Ca^{2+}]_{i} que surgen parcialmente de la movilización de Ca^{2+} intracelular. Los aumentos de [Ca^{2+}]_{i} en osteoclastos están asociados con la inhibición de la reabsorción ósea. La liberación de fosfatasa alcalina de osteoblastos formadores de hueso está estimulada directamente por el calcio.
La secreción de renina de células yuxtaglomerulares de riñón, como la secreción de la PTH, se reduce por concentraciones elevadas de Ca^{2+} extracelular. El Ca^{2+} extracelular causa la movilización de Ca^{2+} intracelular de estas células. Otras células renales responden al calcio como sigue: el Ca^{2+} elevado inhibe la formación de 1,25(OH)_{2}-vitamina D por células tubulares proximales, estimula la producción de proteina enlazante al calcio en células tubulares distales, e inhibe la reabsorción de Ca^{2+} y Mg^{2+} y la acción de la vasopresina sobre la rama gruesa ascendente medular del asa de Henle (MTAL), reduce la acción de la vasopresina de las células del conducto colector cortical, y afecta a las células del músculo liso vasculares de vasos sanguíneos del glomérulo renal.
El calcio también promueve la diferenciación de células goblet intestinales, células mamarias, y células de la piel; inhibe la secreción de péptido natriurético atrial de atria cardíaca; reduce la acumulación de cAMP en plaquetas; altera la secreción de gastrina y glucagón; actúa sobre células de músculo liso vascular para modificar la secreción de factores vasoactivos; y afecta a células del sistema nervioso central y sistema nervioso periférico.
Así, hay suficientes indicaciones para sugerir que el Ca^{2+}, además de su papel ubicuo como una señal intracelular, también funciona como una señal extracelular para regular las respuestas de ciertas células especializadas. Se pueden usar moléculas de esta invención en el tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con respuestas interrumpidas al Ca^{2+} en estas células.
Las enfermedades y desórdenes específicos que se podrían tratar o prevenir, sobre la base de las células afectadas, incluyen también las del sistema nervioso central tales como ataques, apoplejía, trauma de cabeza, lesión de médula espinal, daño en células nerviosas inducido por hipoxia tal como en el paro cardíaco o dolor neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden de pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden de estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome neuroléptico maligno, y síndrome de Tourette; enfermedades que implican reabsorción de exceso de agua por el riñón tales como el síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIAH), cirrosis, fallo cardíaco, y nefrosis; hipertensión; prevenir y/o disminuir la toxicidad renal de antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglicósidos); desórdenes de la motilidad intestinal tales como diarrea, y colon espástico; enfermedades de úlceras GI; enfermedades de absorción GI tales como sarcoidosis; y enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes de órganos.
Aunque los agentes que regulan los receptores de iones inorgánicos de la presente invención se usarán típicamente en la terapia para pacientes humanos, se pueden usar para tratar enfermedades o desórdenes similares o idénticos en otras especies animales de sangre caliente tales como otros primates, animales de granja tales como cerdos, ganado vacuno, y aves de corral; animales y animales domésticos de deporte tales como caballos, perros y gatos.
IV. Administración
Las moléculas de la invención se pueden formular para una variedad de modos de administración para tratar pacientes regulando la actividad de receptores de iones inorgánicos. Generalmente se pueden encontrar técnicas y formulaciones para la administración de compuestos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. La administración de ionmiméticos e ionlíticos se discute por Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959.
Las formas adecuadas, en parte, dependen del uso o la vía de entrada, por ejemplo oral, transdérmica, o por inyección. Tales formas deben permitir al agente llegar a la célula diana, esté presente la célula diana en un huésped multicelular o en cultivo. Por ejemplo, los agentes o composiciones farmacológicas inyectados en la corriente sanguínea deben ser solubles en las concentraciones usadas. Se conocen en la técnica otros factores, e incluyen consideraciones tales como toxicidad y formas que previenen al agente o composición de ejercer su efecto.
Los agentes se pueden formular también como sales aceptables farmacéuticamente (por ejemplo, sales de adición ácida) y sus complejos. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico alterando las características físicas del agente sin evitarle ejercer su efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones útiles en las propiedades físicas incluyen bajar el punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones mayores del fármaco.
Para la administración sistémica se prefiere administración oral. Alternativamente, se puede usar inyección, por ejemplo intramuscular, intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, las moléculas de la invención se formulan en disoluciones líquidas, preferentemente en tampones compatibles fisiológicamente tales como disolución de Hank o disolución de Ringer. Además, las moléculas se pueden formular en forma sólida y redisueltas o suspendidas inmediatamente antes de usar. Se pueden producir también formas liofilizadas.
La administración sistémica puede ser también por vía transmucosa o transdérmica, o las moléculas se pueden administrar oralmente. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para hacer permeable la barrera. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa salesl biliares y derivados del ácido fusídico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la permeabilidad. La administración transmucosa puede ser a través de líquidos pulverizados (esprays) nasales, por ejemplo, o usando supositorios. Para la administración oral, la moléculas se formulan en formas de dosificación convencional de administración oral tales como cápsulas, comprimidos y tónicos.
Para administración tópica, las moléculas de la invención se formulan en unturas, pomadas, geles, o cremas, como generalmente se conoce en la técnica.
Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz es entre alrededor de 1 nmol y 3 \mumoles de la molécula, preferentemente 0,1 nmol y 1 \mumol dependiendo de su EC_{50} o IC_{50} y de la edad y tamaño del paciente, y la enfermedad o desorden asociado con el paciente. Generalmente es una cantidad entre alrededor de 0,1 y 50 mg/kg, preferentemente 0,01 y 20 mg/kg, animal a tratar.
V. Ejemplos
Los compuestos descritos aquí se pueden sintetizar usando técnicas estándar tales como las descritas por Nemeth y col., PCT/US93/01642, Publicación Internacional Número WO 94/18959. Se proporcionan más adelante ejemplos que describen las síntesis de los compuestos 9R, 11X, 14U, 16M y 16P. Los compuestos 11X y 16M se prepararon a partir de la condensación de una amina primaria con un aldehido o cetona en presencia de isopropóxido titanio (IV). Las iminas intermedias resultantes se redujeron después in situ por la acción de cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, o triacetoxiborohidruro sódico. La enamina intermedia para la síntesis del compuesto 8U se redujo catalíticamente usando hidróxido de paladio.
Las síntesis de los compuestos 9R, 14U y 16P se prepararon por aminación reductora de un aldehido o cetona disponible comercialmente con una amina primaria en presencia de cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. Se encontró para las síntesis de estos tres compuestos (9R, 14U y 16P) que el triacetoxiborohidruro sódico produjo los diastereoisómeros deseados con mayor diastereoselectividad que usando cianoborohidruro sódico. Las mezclas enriquecidas se purificaron además a un solo diastereoisómero por HPLC de fase normal o por recristalización a partir de disolventes orgánicos.
Los compuestos que se convirtieron a su correspondiente hidrocloruro se prepararon así por tratamiento de la base libre con HCL vaporoso para producir sólido blanco.
Las aminas de estas síntesis (1) se compraron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, (2) se compraron de Celgene Corp., Warren, NJ, o (3) se prepararon sintéticamente usando técnicas estándar. Los otros productos químicos reactivos se compraron de Aldrich Chemical Co.
Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto 9R Hidrocloruro de (R)-N-(1-(2-naftil)etil)-(R)-1-(1-naftil)etilamina
Una mezcla de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (10,0 g, 58 mmol), 2'-acetonaftona (9,4 g, 56 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (20,7 g, 73,0 mmol) y EtOH (abs.) (100 mL) se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió después cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}) (3,67 g, 58,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron éter (1 L) y H_{2}O (10 mL) a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se separó por centrifugación. El sobrenadante se evaporó a vacío y el producto no purificado se recristalizó cuatro veces a partir de hexano para proporcionar 1,5 g de diastereoisómero puro (98+%). La base libre se disolvió en hexano, se filtró, y se añadió después HCl vaporoso para precipitar el producto como un sólido blanco (1,1 g, 6% de rendimiento), p.f.: se ablanda a 200-240ºC (desc.).
Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto 11X Hidrocloruro de N-(4-Isopropilbencil)-(R)-1-(1-naftil)etilamina
Una mezcla de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (1,06 g, 6,2 mmol), 4-iso- propilbenzaldelhido (0,92 g, 6,2 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (2,2, g, 7,7 mmol) se calentó a 100ºC durante 5 min, después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió después cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}) (0,39 g, 6,2 mmol) seguido por etanol (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter (100 mL) y H_{2}O (1 mL) a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se separó después por centrifugación. El sobrenadante se evaporó a vacío y el producto no purificado se cromatografió sobre gel de sílice (columna de 50 mm X 30 cm) (elución con 1% MeOH/CHCl_{3}). El material cromatografiado se disolvió después en hexano y se añadió HCl vaporoso para precipitar el producto como un sólido blanco (0,67 g, 35% de rendimiento), p.f.: 257-259ºC.
Ejemplo 3 Síntesis del Compuesto 14U Hidrocloruro de (R)-N-(1-(4-metoxifenil)etil)-(R)-1-(1-naftil)etilamina
Una mezcla de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (1,1 g, 6,2 mmol), 4'-metoxi-acetofenona (0,93 g, 6,2 mmol), isopropóxido de titanio (IV) (2,2 g, 7,7 mmol), y EtOH (abs.) (1 mL) se calentó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió después cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}) (0,39 g, 6,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter (200 mL) y H_{2}O (2 mL) a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se separó después por centrifugación. El sobrenadante se evaporó a vacío y el producto no purificado se cromatografió sobre gel de sílice (columna de 25 mm X 25 cm) (elución con 1% MeOH/CHCl_{3}). Se cromatografió por HPLC una porción de este material [Selectosil, gel de sílice 5 \muM; 25 cm x 10,0 mm (Phenomenex, Torrance, CA), 4 mL por minuto; detec. por UV a 275 nM; 12% de acetato de etilo-88% de hexano (tiempo de elución 12,0 min)]. El diastereoisómero purificado por HPLC se disolvió después en hexanos y se añadió HCl vaporoso para precipitar el producto como un sólido blanco (20 mg), p.f.: 209-210ºC (desc.).
Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 16M Hidrocloruro de N-(3-cloro-4-metoxibencil)-(R)-1-(1-naftil)etilamina
Una mezcla de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (6,6 g, 39 mmol), 3'-cloro-4'-metoxibenzaldehido (6,6 g, 39 mmol), e isopropóxido de titanio (IV) (13,8 g, 48,8 mmol), y EtOH (abs.) (30 mL) se calentó a 80ºC durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió después cianoborohidruro sódico (NaCNBH_{3}) (2,45 g, 39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter (100 mL) y H_{2}O (2 mL) a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se separó después por centrifugación. El sobrenadante se evaporó a vacío y el producto no purificado se cromatografió sobre gel de sílice (columna de 50 mm x 30 cm) (elución con CH_{2}Cl_{2}). El material cromatografiado se disolvió después en hexano (500 mL), se decoloró con Norit® filtrado (0,2 \muM) y después se añadió HCl vaporoso para precipitar el producto como un sólido blanco (10,2 g, 56% de rendimiento), p.f.: 241-242ºC (desc.).
Ejemplo 5 Síntesis del Compuesto 16P 4-Metoxi-3-metilacetofenona [Precursor de 16P]
Una mezcla de 4'-hidroxi-3'-metilacetofenona (5,0 g, 33,3 mmol), yodometano (5,7 g, 40,0 mmol), K_{2}CO_{3} (granular, anhidro) (23,0 g, 167 mmol) y acetona (250 mL) se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró para separar las sales inorgánicas y se evaporó a vacío. El producto no purificado se disolvió en éter (100 mL) y se lavó con H_{2}O (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir 4,5 g, 82,4% de rendimiento. La cetona se usó en la reacción siguiente sin purificación
ulterior.
Hidrocloruro de (R)-N-(1-(4-Metoxi-3-metilfenil)etil)-(R)-1-(1-naftil)etilamina [Compuesto 16P]
Una mezcla de (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (4,24 g, 24,8 mmol), 4'-metoxi-3'-metilacetofenona (4,06 g, 24,8 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (8,8 g, 30,9 mmol) y EtOH (abs.) (1 mL) se calentó a 100ºC durante 2 horas. Se añadió isopropanol (45 mL) y entonces se enfrió la reacción a 10ºC en un baño de hielo. Se añadió después triacetoxiborohidruro sódico (NaHB(O_{2}CCH_{3})_{3}) (10,5 g, 49,5 mmol) en porciones a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó después a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se echó en éter (400 mL). La suspensión se centrífugo, se recogió el sobrenadante y el glóbulo se lavó con éter (400 mL). Los lavados orgánicos combinados se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en éter (400 mL) y se lavó con NaOH 1 N (4 x 50 mL) y H_{2}O (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. Se añadió EtOH (abs.) al residuo húmedo ue se secó entonces completamente en un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite. La mezcla se cromatografió después sobre gel de sílice (50 mm x 30 cm) [elución con (1% MeOH:1% IPA:CHCl_{3}) para dar 4,8 g de un aceite].
El diastereoisómero deseado se purificó además por cromatografía de HPLC [SUPELCOSIL^{TM} PLC-Si, gel de sílice 18 \muM; 25 cm x 21,2 mm (Supelco, Inc., Bellefonte, PA), 7 mL por minuto; detec. UV 275 nM: 20% EtOAc-80% hexano (tiempo de elución 9,5 - 11,0 min)]. Inyecciones (alícuotas de 800 \muL) de la mezcla (disolución de 100 mg/mL en el eluyente) proporcionaron 65 mg del isómero deseado. Inyecciones de HPLC múltiples proporcionaron 1,0 g de material purificado. El material cromatografiado por HPLC se disolvió en hexano (50 mL) y la sal del hidrocloruro fue precipitada con HCl vaporoso. La sal se recogió sobre vidrio fundido y se lavó con hexano para proporcionar 1,0 g de un sólido blanco, p.f. 204-205ºC.
Otras realizaciones están dentro de las reivindicaciones siguientes.

Claims (9)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
3
en la que cada Y se selecciona independientemente del grupo consistente en isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S y anillo aromático fusionado; y n es independientemente entre 0 y 5 inclusive; o una sal o complejo del mismo aceptable farmacéuticamente.
2. Un compuesto que tiene la fórmula:
4
en la que cada Y se selecciona independientemente del grupo consistente en CH_{3}, CH_{3}O, CH_{3}CH_{2}O, dioximetileno, Br, Cl, F, CF_{3}, CH_{3}S, OH, CH_{3}CH_{2}, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y un anillo aromático fusionado; R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, metilo; y cada n es independientemente entre 0 y 5 inclusive; o una sal o complejo del mismo aceptable farmacéuticamente.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R es H.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que cada Y se selecciona independientemente del grupo consistente en isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S y un anillo aromático fusionado.
5. Un compuesto que tiene la fórmula química
5
o una sal o complejo del mismo aceptable farmacéuticamente.
6. Un compuesto que tiene la fórmula química
6
o una sal o complejo del mismo aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
8. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un paciente que tiene una enfermedad o desorden caracterizada por homeostasis anormal de calcio.
9. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o desorden seleccionada del grupo consistente en hiperparatiroidismo primario o secundario, enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteoporosis o hipertensión.
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