ES2218930T3 - Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents

Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico.

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ES2218930T3
ES2218930T3 ES99120342T ES99120342T ES2218930T3 ES 2218930 T3 ES2218930 T3 ES 2218930T3 ES 99120342 T ES99120342 T ES 99120342T ES 99120342 T ES99120342 T ES 99120342T ES 2218930 T3 ES2218930 T3 ES 2218930T3
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Francesco Makovec
Andrea Cappelli
Maurizio Anzini
Salvatore Vomero
Lucio Claudio Rovati
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Rotta Research Laboratorium SpA
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Abstract

Compuestos que pueden estar representados por la **fórmula**, indicada a continuación: y en la cual -X es CH o N, -R es H, Cl o OR1, en el que R1 es H o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, -Het es el grupo 3-endotropilo.

Description

Nuevos derivados básicos de benzo[e]isoindol-1-onas y pirrolo[3,4-c]quinolin-1-onas con actividad antagonista del 5-HT3, su preparación y su uso terapeutico.
El objeto de la presente invención son nuevos derivados básicos de benzo[e]isoindol-1-onas y pirrolo[3,4-c]quinolin-1-onas que pueden ser representadas por la fórmula general (I) indicada a continuación:
1
y en la cual
- X es CH o N,
- R es H, Cl o OR_{1}, en el que R_{1} es H o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- Het es el grupo 3-endotropilo (es decir, el grupo 8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) o el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo 1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo).
Los compuestos de la presente invención se ha encontrado que son antagonistas potentes y selectivos del receptor serotoninérgico 5HT_{3} y, por lo tanto, pueden ser ventajosamente usados en el tratamiento de diversas enfermedades en el hombre, por ejemplo, como antieméticos, particularmente para vómitos asociados con quimioterapia antitumoral, y en diversos estados patológicos del sistema nervioso central como, por ejemplo, ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Alzheimer y demencia senil, y también como antitusivos. Como la serotonina se conoce también que está involucrada en la regulación de la peristalsis del tracto gastrointestinal, los compuestos de la invención pueden ser también ventajosamente usados como agente procinéticos en diversos estados patológicos conectados con la hipomovilidad del tracto gastrointestinal como, por ejemplo, dispepsia no ulcerosa, esofagitis por reflujo y en el síndrome de irritación intestinal.
Además de los compuestos actualmente usados en tratamientos como anti-eméticos, como Granisetron y Ondasetron, muchas publicaciones y patentes describen nuevos compuestos con actividad antagonista 5-HT^{3}. Así, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5200413 describe N-azadiciclo-indol-1-carboxiamidas con actividad antagonista de
5-HT,; la patente de EE.UU. 5260303 describe azaciclo-imidazopiridinas con actividad antagonista 5-HT_{3}, la patente de EE.UU. 5280028 describe derivados de bencimidazol activos como antagonistas 5-HT_{3} y antagonistas 5-HT_{4}, la patente de EE.UU. 5399562 describe derivados de indolona sustituidos con grupos como los grupos endotropilo y quinuclidilo. Recientemente, se han descrito también derivados de tropil-azaindol con actividad antagonista mixta 5-HT_{3} y sigma-opioides que tienen actividad antitusiva (documento WO 04742-A-1995), derivados de 1-heteroaril-4-alquil-4-aminopiperidina que superan fácilmente la barrera hematoencefálica [documento EP-647639-A (1995)], derivados de tetrahidrobencimidazol con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y H_{3} (documento WO 9509168-A(1995)) y derivados de imidazol-4-il-piperidina con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y 5-HT_{4}(documento EP-646583-A(1995)). Toda esta investigación muestra que hay una gran necesidad terapéutica de encontrar fármacos nuevos, cada vez más potentes, selectivos y mejores tolerados con actividad antagonista 5-HT_{3}. De acuerdo con esta necesidad, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos tratamientos con fármacos que tienen una actividad antagonista 5-HT_{3} potente y selectiva para el tratamiento de todos los estados patológicos, tanto centrales como periféricos, que son debidos a un funcionamiento escaso del sistema receptor serotoninérgico 5-HT_{3}. Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, supositorios o parches, y pueden ser administradas por vía oral, parenteral, rectal o transdermal, o como otras formas adecuadas para conseguir el efecto terapéutico como, por ejemplo, preparaciones sólidas para un uso oral con acción prolongada que permita la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del
tiempo.
El ingrediente activo es normalmente administrado al paciente con una dosis de referencia variable de 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal por dosis. Para una administración parenteral, es preferible el uso de una sal soluble en agua de los compuestos de la invención, como el hidrocloruro u otra sal no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Como ingredientes inactivos, pueden ser usadas las sustancias comúnmente usadas en la tecnología farmacéutica como excipientes, aglutinantes, aromas, disgregantes, colorantes, humectantes, etc.
El método para preparar los derivados de la invención consiste en una serie de reacciones que comprenden:
a) hacer reaccionar ésteres de fórmula (IV)
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2
preparados como se describe por Mayer y col. (Berichte 1922, 55, 1835-1861), en el que X y R tienen los significados proporcionados anteriormente y R' puede ser metilo o etilo, con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo, en un disolvente orgánico como, por ejemplo, tetracloruro de carbono, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período entre 1 y 8 h, para proporcionar los correspondientes derivados de 2-bromometilo de fórmula III (véase el Esquema de síntesis 1, etapa 1);
b) hacer reaccionar los bromo-derivados de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
con una cantidad estequiométrica de una amina heterocíclica de fórmula (II)
(II)NH_{2}-Het
en la que Het es el grupo 3-endotropilo, es decir, el grupo 8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en presencia de una base terciaria inerte que actúa como un aceptor de protones, o con un exceso de la amina (II), a la temperatura de reflujo de un disolvente anhidro, preferentemente tolueno, durante un período entre 1 y 24 h, para proporcionar los correspondientes derivados de amidas de fórmula (I) de acuerdo con el Esquema de síntesis 1, etapa 2. Los compuestos de fórmula (I) en la que R es OH se preparan mediante hidrólisis ácida en caliente de los correspondientes derivados etéreos.
Esquema de síntesis 1
Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
Etapa 2
en la que Het es el grupo 3-endotropilo (8-CH_{3}-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
5
El método para la preparación de los derivados de la invención en los que Het es el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo 1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo) consiste en una serie de reacciones ilustradas por el Esquema de síntesis 2, que comprende: proteger el átomo de nitrógeno endocíclico terciario de la 3-aminoquinuclidina mediante alquilación con bromuro de alilo, hacer reaccionar el intermedio (VI) cuaternizado no aislado con el derivado de bromo apropiado de fórmula (III) indicado en el Esquema 1, para proporcionar la sal amoniacal cuaternaria del compuesto ciclado (V) que, a su vez, no es aislado, y desproteger en caliente con n-dipropilamina en dimetil-formamida en presencia de una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} para proporcionar derivados de amidas de fórmula (I) según el Esquema de síntesis 2, etapa 3, en el que Het es el grupo 3-quinuclidilo y X y R tienen los significados anteriormente
proporcionados.
Esquema de síntesis 2
Etapa 1
6
Etapa 2
7 
\newpage
Etapa 3
8
en la que Het es el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo 1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo).
Los siguientes ejemplos se proporcionan a continuación para ilustrar adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il-2,3-dihidro-1H-benzo[e]isoindol-1-ona (Compuesto 1 de Tabla 1)
Una mezcla constituida por 10 g (51 mmoles) de 2-metil-1-naftaleno-carboxilato de metilo, 9,9 g (55,6 mmoles) de N-bromosuccinimida y 1,5 g (6,2 mmoles) de peróxido de benzoilo en 300 ml de CCl_{4} se calentó bajo reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó, el residuo se recogió con la cantidad mínima de CCl_{4}, la succinimida se separó por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 15 g de un aceite amarillento que se usó como tal para la reacción posterior (un espectro de RMN indicó que este aceite estaba constituido por 85-95% de 2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato de metilo). Una mezcla de 15 g de este aceite con 25,9 g (185 mmoles) de endo-3-aminotropano en 500 ml de tolueno se calentó bajo reflujo durante 8 h con separación azeotrópica del metanol desprendido en el transcurso de la reacción. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se recogió con CHCl_{3}, se lavó con agua y seguidamente con una solución saturada de NaCl, se deshidrató y se evaporó bajo presión reducida. El residuo aceitoso, tratado con hexano-acetato de etilo, se hizo friable en reposo. Se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 8,5 g. Rendimiento 54,5%. Punto de fusión 174-175ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,54-1,61 (m, 4H), 2,15-2,19 (m, 2H), 2,25-2,60 (m, 5H), 3,28 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 7,47-7,67 (m, 3H), 7,90 (d, J=7,6, 1H), 7,97 (d, J=8,3, 1H), 9,24 (d, J=8,4, 1H).
Ejemplo 2 endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]quinolin-1-ona (Compuesto 2 de Tabla 1)
Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 usando 3-metil-4-quinolin-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-1-naftaleno-carboxilato de metilo. Después de una reacción con N-bromosuccinimida y en presencia de peróxido de benzoilo, se obtuvo el correspondiente 3-bromometil-4-quinolin-carboxilato de etilo, un aceite denso amarillo-naranja, y se hizo reaccionar con un exceso de endo-3-aminotropano en tolueno bajo reflujo durante 8 h. Tras completarlo, el residuo aceitoso obtenido se hizo friable y cristalizó en una mezcla de n-hexano-acetato de etilo. Rendimiento global 38%. Punto de fusión 153-154ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}):1,50-1,65 (m, 4H), 2,14-2,21 (m, 5H), 2,42-2,59 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,61-7,79 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,4, 1H), 9,05 (m, 2H), MS: m/z 307 (M^{+},22).
Ejemplo 3 endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,3-dihidro-4-cloro-1H-pirrolo[3,4-c]quinolin-3-ona (Compuesto 3 de Tabla 1)
Este compuesto se sintetizó siguiendo el método usado para la síntesis del Compuesto 1, usando 8,7 g (35 mmoles) de 2-cloro-3-metil-4-quinolin-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-1-naftaleno-carboxilato de metilo y de acuerdo con la estequiometría anteriormente descrita. Se obtuvieron 7,2 g de Compuesto 3 (rendimiento 60%). Una recristalización en n-hexano-acetato de etilo proporcionó un producto puro que fundía a 169-171ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,47-1,66 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 5H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,64-7,83 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,3, 1H), 9,04 (d, J=8,6, 1H), MS: m/z 341 (M^{+}, 16).
Ejemplo 4 endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,3-dihidro-4-propoxi-1H-pirrolo[3,4-c]quinolin-1-ona (Compuesto 4 de Tabla 1)
Este compuesto se sintetizó siguiendo el método usado para la síntesis del Compuesto 1, usando 2,6 g (9,5 mmoles) de 2-propoxi-3-metil-4-quinolin-carboxilato de etilo en lugar de 2-metil-2-naftaleno-carboxilato de metilo y de acuerdo con la estequiometría anteriormente descrita. Se obtuvieron 1,5 g de Compuesto 4 (rendimiento 43%). Después de recristalizar en n-hexano-acetato de etilo, se obtuvo un compuesto puro en la forma de agujas incoloras que fundía a 170-171ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,08 (t, J=7,4, 3H), 1,48-1,67 (m, 4H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,50-4,73 (m, 3H), 7,48 (t, J=7,4, 1H), 7,65 (t, J=8,1, 1H), 7,90 (d, J=8,3, 1H), 8,93 (d, J=9,0, 1H).
Ejemplo 5 endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]2,3-dihidro-4-hidroxi-1H-pirrolo[3,4-c]quinolin-1-ona (Compuesto 5 de Tabla 1)
Se disolvieron 8 g (24,9 mmoles) de Compuesto 3 en 1 litro de HCl 1 N y se calentó a 80ºC durante 4 h con agitación. La mezcla de reacción se enfrió seguidamente a 0ºC, se llevó a pH 9 con NaOH 5 N y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se deshidrataron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 7 g de Compuesto 5 (rendimiento 88%). Una cristalización en acetato de etilo proporcionó un compuesto puro que fundía a 245-246ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,46-1,61 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,84 (d, j=8,2, 1H), 10,63 (br s, 1H), MS: m/z 323 (M^{+}, 28).
Ejemplo 6 (R,S)-2-[1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-benzo[e]isoindol-1-ona (Compuesto 6 de Tabla 1)
Una suspensión de 11,2 g (56 mmoles) de dihidrocloruro de 3-aminoquinuclidina, 22 g (207 mmoles) de Na_{2}CO_{3} anhidro y 300 ml de etanol se calentó bajo reflujo en una atmósfera inerte con agitación vigorosa durante 1 h y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se complementó con 4,8 ml (55 mmoles) de bromuro de alilo. La mezcla se dejó reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y seguidamente se calentó bajo reflujo durante 1 h y finalmente se complementó con 14,6 g (50 mmoles) de 2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato de metilo (preparado como se describió en el método de síntesis del Ejemplo 1) disuelto en la cantidad mínima de etanol. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 12 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió con 500 ml de dimetil-formamida. El sólido que no se había disuelto se separó por filtración y el filtrado se complementó con 40 ml (292 mmoles) de dipropilamina y 0,5 g (0,71 mmoles) de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante aproximadamente 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno inerte y seguidamente se vertió en agua y hielo y se extrajo con CHCl_{3}. Los extractos se lavaron a fondo con agua, se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo semi-sólido que se obtuvo se solidificó como consecuencia de lavados repetidos con etil-éter. Se obtuvieron así 5,1 g de Compuesto 6 microcristalino sólido puro. Rendimiento 34%. Punto de fusión 138-141ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,59-1,96 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,89-3,18 (m, 5H), 3,41 (m,1H), 4,48 (t, J=8,3, 1H), 4,64 (m, 2H), 7,49-7,68 (m, 3H), 7,90 (d, J=8,1, 1H), 7,98 (d, J=8,4, 1H), 9,20 (d, J=8,3, 1H).
Ejemplo 7 (S)-2-[1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-benzo[e]isoindol-1-ona (Compuesto 7 de Tabla 1)
Se preparó el enantiómero (S) del Compuesto 6 siguiendo el método anteriormente descrito para el Compuesto 6, usando dihidrocloruro de (S)-3-aminoquinuclidina en lugar de dihidrocloruro de (R,S)-3-aminoquinuclidina. Rendimiento 32%. Punto de fusión 152-154ºC.
Ejemplo 8 (R)-2-[1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-benzo[e]isoindol-1-ona (Compuesto 8 de Tabla 1)
Se preparó el enantiómero (R) del Compuesto 6 siguiendo el método anteriormente descrito para el Compuesto 6, usando dihidrocloruro de (R)-3-aminoquinuclidina en lugar de dihidrocloruro de (R,S)-3-aminoquinuclidina. Rendimiento 35%. Punto de fusión 155-157ºC.
Ejemplo 9 (R,S)-2-[1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-c]quinolin-1-ona (Compuesto 9 de Tabla 1)
Se siguió el método descrito para la preparación de Compuesto 6, usando 3-bromometil-4-quinolin-carboxilato de etilo en lugar de 2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato de metilo. Tras completarlo, el residuo aceitoso obtenido se hizo friable con n-hexano para proporcionar un sólido amorfo sin un punto de fusión definido. Análisis calculado para C_{18}H_{19}N_{3}O: C, 73,69; H, 6,53; N, 14,32. Encontrado: C, 73,98, H, 6,66, N,13,99.
Algunos derivados de fórmula (I) producidos de acuerdo con la invención se proporcionan en la Tabla 1 siguiente, con algunas características químicas y físicas identificadoras, sin que esto en modo alguno limite los aspectos generales y el objeto de la invención.
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9
Descripción de la actividad farmacológica
Con el fin de evaluar la afinidad de los compuestos de la invención respecto a los diversos subtipos de receptores serotoninérgicos, se usó [3H]-BRL43694 (Granisetron) como un ligando marcado para la investigación de los receptores 5-HT_{3}, se usó [3H]-paroxetina para la investigación del sitio de absorción de serotonina, se usó [3H]-ketanserina para la investigación de los receptores 5-HT_{2} y se usó [3H]-8-OH DPAT para la investigación de los receptores de 5HT-1A.
a) Afinidad respecto a los receptores 5-HT_{3}
Se siguió el método de Nelson y col. (Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 1693-95) con ligeras modificaciones. Se usaron corteza e hipocampo de ratas para producir un sedimento que tenía una concentración final de 20 mg de tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 81 Ci/mmol; tiempo de incubación: 30 minutos; temperatura de incubación: 25ºC. Unión específica: 70% del total; Kd = 0,6 x 10^{-9} M.
b) Afinidad respecto al sitio de absorción de serotonina
Se siguió el método de Plenge y col. (Eur. J. Pharmacol., 1990, 189, 129-134) con ligeras modificaciones. Se usó el cerebro entero de rata para producir un sedimento que tenía una concentración final de 2 mg de tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 29,7 Ci/mmol; tiempo de incubación: 60 minutos; temperatura de incubación: 25ºC. Unión específica: 75% de la total; Kd = 0,09 x 10^{-9} M.
c) Afinidad respecto a los receptores 5-HT_{2}
Se siguió el método de Leysen y col. (Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314) con ligeras modificaciones. Se usó corteza prefrontal de rata para producir un sedimento que tenía una concentración final de 8 mg de tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 80,9 Ci/mmol; tiempo de incubación: 20 minutos; temperatura de incubación: 37ºC. Unión específica: 90% de la total; Kd = 0,5 x 10^{-9} M.
d) Afinidad respecto a los receptores 5-HT_{1A}
Se usó el método de Hall y col. (J. Neurochem. 1985, 44, 1685-1696) con ligeras modificaciones. Se usó hipocampo de rata para producir un sedimento que tenía una concentración final de 4 mg de tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 137 Ci/mmol; tiempo de incubación 10 minutos; temperatura de incubación: 37ºC. Unión específica: 80% de la total; Kd = 2,3 x 10^{-9} M.
Se puede observar a partir de los datos proporcionados en la Tabla 2 que muchos de los compuestos de la invención son potentes antagonistas del receptor de subtipo 5-HT_{3}. Por ejemplo, el Compuesto 7 tiene una afinidad sub-nanomolar respecto al receptor 5-HT_{3} y era el más activo de todos los compuestos ensayados. Los compuestos de la invención se mostró también que poseían una elevada selectividad respecto a este receptor, ya que eran muy ligeramente activos o inactivos en los otros subtipos de receptores ensayados. Es también interesante indicar que variaciones incluso muy pequeñas de los compuestos de la invención provocan una pérdida significativa de afinidad respecto al receptor de 5HT_{3}. Por tanto, por ejemplo, el Compuesto 10, es decir, el derivado análogo de 3-hexotropilo del correspondiente 3-endotropilo (Compuesto 1), descrito en la presente memoria descriptiva meramente para fines comparativos, era de casi 2 órdenes de magnitud logarítmica menos activo que el Compuesto 1; análogamente, el Compuesto 11, que se proporciona también para fines comparativos, es decir, endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1-ona, que tiene una fusión policíclica "lineal" y que es el análogo de pirrolo-quinolina del Compuesto 2, era aproximadamente 60 veces menos activo que este último, en el que la fusión policíclica tiene lugar en la cara "e" y, por tanto, es angular.
Actividad in vivo
La potente actividad antagonista 5-HT_{3} realizada por los compuestos de la invención in vitro se confirmó in vivo en la rata en el ensayo de reflejo bradicardial según Bezold-Jarisch (Paintal, Physio. Rev. 1973, 53, 159). La serotonina inyectada i.v. indujo un efecto bradicardial en la rata. Los productos 1-9 de la invención, inyectados en dosis de 0,1 mg/kg i.v. 5 minutos antes de la administración i.v. de 0,03 mg/kg de serotonina, bloquearon completamente el efecto bradicardial inducida por la misma. Debe apreciarse que los mismos compuestos inyectados solos, incluso en dosis 10 veces superiores, no indujeron ninguna variación en la frecuencia cardiaca en la rata, por lo que se comportaron como antagonistas puros.
10

Claims (15)

1. Compuestos que pueden estar representados por la fórmula general (I), indicada a continuación:
11
y en la cual
- X es CH o N,
- R es H, Cl o OR_{1}, en el que R_{1} es H o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- Het es el grupo 3-endotropilo (es decir, el grupo 8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo) o el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo 1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo), y sus sales producidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es CH.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es N.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los que Het es el grupo 3-endotropilo.
5. Compuestos según la reivindicación 2, en los que Het es el grupo 3-quinuclidilo.
6. Compuestos según la reivindicación 3, en los que Het es el grupo 3-endotropilo.
7. Compuestos según la reivindicación 3, en los que Het es el grupo 3-quinuclidilo.
8. Una preparación farmacéutica que comprende, como una sustancia activa, al menos uno de los compuestos según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8, para un uso terapéutico de acuerdo con su actividad en el tratamiento de náuseas y vómitos espontáneos o post-operatorios o náuseas o vómitos inducidos por una terapia citostática.
10. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento de estados patológicos del SNC conectados con desequilibrios en los niveles fisiológicos en neuronas de serotonina como, por ejemplo, ansiedad, ataques de pánico, psicosis, depresión, enfermedad de Alzheimer, etc., o con otras causas relacionadas con el mecanismo de acción de los compuestos según la reivindicación 1.
11. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8, para ser usada en el tratamiento de trastornos del sistema gastrointestinal como dispepsia no ulcerosa, esofagitis debida a reflujo, irritación de colon y trastornos de movilidad.
12. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8, para el tratamiento sintomático de catarros.
13. Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende adicionalmente ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo que consiste en excipientes, aglutinantes, sabores, disgregantes, conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que faciliten la absorción transdermal o que permitan la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.
14. Un método para la preparación de un derivado de fórmula general (I) en la que X y R tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, y Het es el grupo 3-endotropilo, es decir, el grupo 8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, que comprende las etapas de:
a)
hacer reaccionar ésteres de fórmula (IV)
12
en la que X y R tienen los significados proporcionados anteriormente y R' puede ser metilo o etilo, con N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoilo, en un disolvente orgánico como, por ejemplo, tetracloruro de carbono, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, durante un período entre 1 y 8 h, para proporcionar los correspondientes derivados de 2-bromometilo de fórmula III;
b)
hacer reaccionar los bromo-derivados de fórmula III
13
con una cantidad estequiométrica de una amina heterocíclica de fórmula (II)
(II)NH_{2}-Het
en la que Het es el grupo 3-endotropilo, en presencia de una base terciaria inerte que actúa como un aceptor de protones, o con un exceso de la amina (II), a la temperatura de reflujo de un disolvente anhidro, preferentemente tolueno, durante un período entre 1 y 24 h, para proporcionar los correspondientes derivados de amidas de fórmula (I), que son aislados como tales o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, siendo preparados los compuestos de fórmula (I) en la que R es OH mediante hidrólisis ácida en caliente de los correspondientes derivados etéreos.
15. Un método para la preparación de un derivado de fórmula general (I) en la que X y R tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1 y Het es el grupo 3-quinuclidilo, es decir, el grupo 1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo, que comprende las etapas de:
proteger el átomo de nitrógeno endocíclico terciario de la 3-aminoquinuclidina mediante alquilación con bromuro de alilo, haciendo reaccionar el intermedio cuaternizado no aislado (VI)
14
con el derivado de bromo apropiado de fórmula (III) indicado en la reivindicación 14, para proporcionar la sal amoniacal cuaternaria del compuesto ciclado (V),
15
que, a su vez, está sin aislar, y desproteger en caliente con n-dipropilamina en dimetil-formamida y en presencia de una cantidad catalítica de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} para proporcionar los correspondientes derivados de amidas de fórmula (I), que son aislados como tales o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables.
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