ES2197954T3 - Pirazolil bencenosulfonamidas substituidas para uso en terapias veterinarias como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Pirazolil bencenosulfonamidas substituidas para uso en terapias veterinarias como agentes antiinflamatorios.Info
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA UTILIZAR COMPUESTOS DE PIRAZOLILBENCENSULFONAMIDA PARA TRATAR LA INFLAMACION Y LOS TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA INFLAMACION EN ANIMALES.
Description
Pirazolil bencenosulfonamidas substituidas para
uso en terapias veterinarias como agentes antiinflamatorios
Esta invención pertenece al campo de métodos para
tratar la inflamación y trastornos asociados con la inflamación,
tales como artritis, en animales seleccionados entre perros, gatos
y caballos.
Existen algunos fármacos que pueden usarse
satisfactoriamente en medicina veterinaria para el tratamiento de
la inflamación [Compendium of Veterinary Products, (K. Bennett 2ª
ed. 1993)]. Véase también The Merck Veterinary Manual,
1504-1509 (7ª ed. 1991).
Las prostaglandinas juegan un papel importante en
el proceso de la inflamación y la inhibición de la producción de
prostaglandinas, especialmente de la producción de PGG_{2},
PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento
de fármacos anti-inflamatorios. Sin embargo, los
fármacos anti-inflamatorios no esteroideos comunes
(NSAID) que son activos en la reducción del dolor y la hinchazón
inducidos por prostaglandinas asociados con el proceso de la
inflamación también son activos al afectar a otros procesos
regulados por prostaglandinas no asociados con el proceso de la
inflamación. De esta manera, el uso de altas dosis de los NSAID más
comunes puede producir efectos secundarios graves, incluyendo
úlceras amenazadoras para la vida, que limitan su potencial
terapéutico [C. MacAllister et al., JAVMA, 202 71
(1993). Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides,
que tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente
cuando está implicada una terapia a largo plazo [R. McDonald y V.
Langston, Use of Corticosteroids y Non-steroidal
Anti-inflammatory Agents, en Textbook of
Veterinary Internal Medicine, 284 (Ettinger y Feldman 4ª ed.
1995)].
Se ha descrito el carprofeno para el tratamiento
de la osteoartritis en perros [P. Vasseur et al., JAVMA,
206, 807 (1995)]. El piroxicam se ha usado en el tratamiento
de perros con carcinomas [D. Knapp et al., J. of Vet. Int.
Med., 8, 273 (1994)].
Se ha descubierto que los NSAID previos previenen
la producción de prostaglandinas por medio de la inhibición de
enzimas de la ruta humana de ácido araquidónico/prostaglandina,
incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX) [S. Rubin y M. Papich,
Nonsteroidal Anti-inflamatory Drugs in
Current Veterinary Therapy, X, 47-54 (1989)].
El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada con la
inflamación (denominada ``ciclooxigenasa II (COX II)'' o
``prostaglandina g/H sintasa II'') proporciona un objetivo viable de
inhibición que reduce más eficazmente la inflamación y produce
efectos secundarios menos numerosos y menos drásticos.
Se han descrito pirazoles para uso en el
tratamiento de la inflamación. La Patente de Estados Unidos Nº
5.134.142 de Matsuo et al describe 1,5-diaril
pirazoles, y específicamente
1-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-trifluorometil
pirazol, como compuestos que tienen actividad
anti-inflamatoria.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.940.418 de R.
Hamilton describe
4,5-dihidrobenz[g]indazoles
tricíclicos como agentes anti-inflamatorios. Además,
R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)]
describe 4,5-dihidrobenz[g]indoles
tricíclicos como agentes anti-inflamatorios. La
Patente de Estados Unidos Nº 5.134.155 describe pirazoles
tricíclicos condensados que tienen un anillo saturado que une el
pirazol y un radical fenilo como inhibidores de la
HMG-CoA reductasa. La publicación europea EP
477.049, publicada el 25 de marzo de 1992, describe
[4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz[g]indazol-3-il]amidas
como compuestos con actividad antipsicótica. La publicación europea
EP 347.773, publicada el 27 de diciembre de 1989, describe
[4,5-dihidro-1-fenil-1H-benz[g]indazol-3-il]propanamidas
como nmunoestimuladores. M. Hashem et al [J. Med. Chem.,
19, 229 (1976)] describe pirazoles tricíclicos condensados,
que tienen un anillo saturado que une el pirazol y un radical
fenilo, como antibióticos.
Ciertas
pirazol-bencenosulfonamidas substituidas se han
descrito en la bibliografía como intermedios sintéticos.
Específicamente, se ha preparado 4-[5-
(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
a partir de un compuesto de pirazolina, como un intermedio para
compuestos que tienen actividad hipoglucemiante [R. Soliman, et
al., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. Se ha preparado
4-[5-[2-(4-bromofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
a partir de un compuesto de pirazolina y se ha descrito como un
compuesto que tiene potencialmente actividad hipoglucemiante [H.
Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. De
forma similar, se ha preparado
4-[4-bromo-5-[2-
(4-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]-3-metil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
[H. Mokhtar et al., Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9
(1991)].
Se describe la fitotoxicidad de derivados de
pirazol [M. Cocco et al., Il. Farmaco-Ed.
Sci., 40, 272 (1985)], específicamente para el ácido
1-[4-
(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3,4-dicarboxílico.
Se describe el uso de ésteres de estiril pirazol
para fármacos contra la diabetes [H. Mokhtar et al.,
Pharmazie, 33, 649-651 (1978)]. Se
describe el uso de ácidos estiril pirazol carboxílicos para
fármacos contra la diabetes [R. Soliman et al., Pharmazie,
33, 184-5 (1978)]. Se describe el uso de
4-[pirazol-3,4,5-trisubstituido-1-il]bencenosulfonamidas
como intermedios para agentes de sulfonilurea contra la diabetes y,
específicamente, el ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
[R. Soliman et al., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)].
Se ha preparado una serie de 4-[metil
3-substituido-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamidas
como intermedios para agentes contra la diabetes y más
específicamente,
4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
[H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754
(1981)]. Además, se ha preparado ácido
1-(4-[aminosulfonil]fenil)-5-fenilpirazol-3-carboxílico
a partir del compuesto de
4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
descrito anteriormente [R. Soliman et al, J. Pharm. Sci.,
70, 602 (1981)].
Sin embargo, previamente no se han descrito
compuestos de pirazolil bencenosulfonamida como agentes
veterinarios.
El documento WO 95/15316 describe el uso de
pirazolil bencenosulfonamidas para el tratamiento de la inflamación
o de trastornos inflamatorios. El documento WO 95/15318 describe el
uso de compuestos de pirazolilo para el tratamiento de la
inflamación y de trastornos inflamatorios.
El documento EP-A 0 554 829
describe el uso de compuestos de
1,5-diarilpirazolilo para el tratamiento de la
inflamación y de trastornos inflamatorios.
Una clase de compuestos útiles en la preparación
de un medicamento para el tratamiento veterinario de trastornos
relacionados con la inflamación se define por la fórmula I:
donde R^{2} se selecciona entre hidruro,
alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, ciano, cianoalquilo,
carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo,
carboxialquilaminocarbonilo, carboxilalquilo,
aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
alcoxicarbonilcianoalquenilo e hidroxialquilo; donde R^{3} se
selecciona entre hidruro, alquilo, ciano, hidroxialquilo,
cicloalquilo, alquilsulfonilo y halo; y donde R^{4} se selecciona
entre aralquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y
heterociclilo; donde R^{4} está opcionalmente substituido en una
posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre
halo, alquiltio, alquilsulfonilo, ciano, nitro, haloalquilo,
alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxialquilo, carboxilo,
cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, sulfamilo, heterociclilo y
amino; con la condición de que R^{2} y R^{3} no sean ambos
hidruro; con la condición adicional de que R^{2} no sea carboxilo
o metilo cuando R^{3} es hidruro y cuando R^{4} es fenilo; con
la condición adicional de que R^{4} no sea aralquenilo cuando
R^{2} es carboxilo, aminocarbonilo o etoxicarbonilo; con la
condición adicional de que R^{4} no sea fenilo cuando R^{2} es
metilo y R^{3} es carboxilo; y con la condición adicional de que
R^{4} no sea tienilo sin substituir cuando R^{2} es
trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En este documento, los substituyente alquilo,
alcoxi, etc. se definen como se explica en la siguiente parte.
Una clase de compuestos de interés particular
consta de los compuestos de fórmula I donde R^{2} se selecciona
entre hidruro, alquilo inferior, haloalquilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, ciano, cianoalquilo inferior, carboxilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo inferior,
cicloalquilaminocarbonilo inferior, arilaminocarbonilo,
carboxialquilaminocarbonilo inferior,
aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo inferior, aminocarbonilalquilo
inferior, carboxialquilo inferior, alcoxicarbonilcianoalquenilo
inferior e hidroxialquilo inferior; donde R^{3} se selecciona
entre hidruro, alquilo inferior, ciano, hidroxialquilo inferior,
cicloalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior y halo; y donde
R^{4} se selecciona entre aralquenilo, arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo y heterociclilo; donde R^{4} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre halo, alquiltio inferior, alquilsulfonilo
inferior, ciano, nitro, haloalquilo inferior, alquilo inferior,
hidroxilo, alquenilo inferior, hidroxialquilo inferior, carbonilo,
cicloalquilo inferior, alquilamino inferior, dialquilamino
inferior, alcoxicarbonilo inferior, aminocarbonilo, alcoxi inferior,
haloalcoxi inferior, sulfamilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros y
amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término inferior es como se define en la
siguiente parte.
Los compuestos de fórmula I serían útiles para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de animales tales
como los seleccionados entre perros, gatos y caballos en la
inflamación de tales animales y para el tratamiento de otros
trastornos asociados con la inflamación, tales como, un analgésico
en el tratamiento del dolor, o como un antipirético para el
tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I
serían útiles para tratar la inflamación del sistema
musculoesquelético, incluyendo la inflamación crónica de tejidos
duros y blandos, enfermedades articulares y lesiones traumáticas.
Los compuestos de fórmula I serían útiles para tratar la artritis,
incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, artritis
gotosa y osteoartritis, miositis y tendinitis. Tales compuestos de
fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento del cólico equino,
mastitis, peritonitis y trastornos cutáneos relacionados tales como
quemaduras y dermatitis. Los compuestos de fórmula I también serían
útiles para tratar trastornos gastrointestinales tales como
gastritis y colitis ulcerosa, infecciones virales y bacterianas del
tracto GI y para la prevención de cánceres, incluyendo el cáncer
colorrectal. Los compuestos de fórmula I serían útiles en el
tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como
enfermedades vasculares, gingivitis, hipersensibilidad,
conjuntivitis y otras inflamaciones oculares, hinchazones
producidas después de una lesión o cirugía, isquemia de miocardio y
similares. Los compuestos son útiles como agentes antiinflamatorios,
tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio
adicional de que tienen significativamente menos efectos
secundarios perjudiciales.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento
de roedores, aves y similares. Además, para caballos, perros y
gatos.
La presente invención preferiblemente incluye
compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa II con
respecto a la ciclooxigenasa I. Preferiblemente, los compuestos
tienen un IC_{50} de ciclooxigenasa II menor de 0,2 \muM y
también tienen una relación de selectividad de inhibición de
ciclooxigenasa II con respecto a la inhibición de ciclooxigenasa I
de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Aún más
preferiblemente, los compuestos tienen una IC_{50} de
ciclooxigenasa I mayor de 1 \muM, y más preferiblemente mayor de
10 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad
de reducir la incidencia de los efectos secundarios inducidos por
NSAID.
Los compuestos preferidos y sus sales
farmacéuticamente aceptables de fórmula I del grupo compuesto
por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(4-N,N-dimetilamino)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
Preferiblemente los compuestos de fórmula I se
usan en el tratamiento de una inflamación o un trastorno asociado
con la inflamación, seleccionado entre dolor y fiebre. Los
compuestos preferidos adicionalmente de fórmula I son aquellos en
los que R^{2} se selecciona entre hidruro, metilo, etilo,
isopropilo, terc-butilo, isobutilo, hexilo,
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, ciano,
carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo,
hexanoílo, trifluoroacetilo, cianometilo,
etoxicarbonilcianoetenilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo,
N-metilaminocarbonilo,
N-etilaminocarbonilo,
N-isopropilaminocarbonilo,
N-propilaminocarbonilo,
N-butilaminocarbonilo,
N-isobutilaminocarbonilo,
N-terc-butilaminocarbonilo,
N-pentilaminocarbonilo,
N-fenilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N-metil-N-etilaminocarbonilo,
N-(3-fluorofenil)aminocarbonilo,
N-(4-metilfenil)aminocarbonilo,
N-(3-clorofenil)aminocarbonilo,
N-metil-N-(3-clorofenil)aminocarbonilo,
N-(4-metoxifenil)aminocarbonilo,
N-metil-N-fenilaminocarbonilo,
ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo,
carboximetilaminocarbonilo, benciloxicarbonilmetilaminocarbonilo,
hidroxipropilo, hidroximetilo e hidroxipropilo; donde R^{3} se
selecciona entre hidruro, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, hexilo, flúor, cloro,
bromo, ciano, metilsulfonilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
hidroxipropilo, hidroximetilo e hidroxietilo; y donde R^{4} se
selecciona entre feniletenilo, fenilo, naftilo, bifenilo,
ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo,
1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo,
3-ciclohexenilo, 4-ciclohexenilo,
1-ciclopentenilo, 4-ciclopentenilo,
benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzotienilo, indenilo,
indanilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano,
tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo; donde
R^{4} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre flúor, cloro, bromo,
metiltio, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, hexilo, etilenilo,
propenilo, metilsulfonilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
aminocarbonilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, bromodifluorometilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi,
n-butoxi, sulfamilo, hidroxipropilo,
hidroxiisopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometoxi,
N-metilamino, N-etilamino,
N-etil-N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
amino, piperadinilo, pierazinilo, morfolino y nitro; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se prefiere específicamente el uso de
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
Una familia de otros compuestos de particular
interés dentro de la fórmula I consta de los siguientes compuestos
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
4-[5-(4-(N-etilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-metil-4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-N,N-dimetilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N-etil-N-metilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(N,N-dietilamino)-3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(3-cloro-4-(N,N-dietilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dietilamino)-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorofenil]-N-metilacetamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorofenil]-N-metilacetamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-metilfenil]-N-metilacetamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorofenil]-N-metilurea;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorofenil]-N-metilurea;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-metilfenil]-N-metilurea;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-fluorofenil]-N-metiltiourea;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-clorofenil]-N-metiltiourea;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-metilfenil]-N-metiltiourea;
4-[5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-(N-etil-N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metil-3-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]fenil]-N-metilacetamida;
N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-fluorofenil]-N-metilacetamida;
N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-metilfenil]-N-metilurea;
N-[3-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-fluorofenil]-N-metiltiourea;
4-[5-(2-(N-etil-N-metilamino)-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-metilfenil]-N-metilurea;
N-[2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4-fluorofenil]-N-metiltiourea;
4-[5-(1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1-etil-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(7-metil-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(7-cloro-1-metil-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(7-fluoro-1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-(trifluorometil)1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-aminometil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-metilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N,N-dimetilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(N-fenilamino)metil-5-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-bencilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-bencil-N-metilamino)metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-metil-N-fenilamino)
metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]acetamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-metilacetamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-fenilacetamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-bencilacetamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]urea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-metilurea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-fenilurea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-bencilurea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]tiourea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-metiltiourea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-feniltiourea;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metil]-N-benciltiourea;
4-[4-metoxi-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metiltio-5-fenil-3-(triflourometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(N-metilamino)-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-(N,N-dimetilamino)-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-metoxi-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-etoxi-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-fenoxi-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-benciloxi-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-metiltio-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-benciltio-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-metilamino)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N,N-dimetilamino)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(N-bencil-N-metilamino)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]acetamida;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]metilacetamida;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-bencilacetamida;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]urea;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-metilurea;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-bencilurea;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]tiourea;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-metiltiourea;
N-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-N-benciltiourea;
4-[5-fenil-3-(1,1-difluoro-1-fenilmetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(1,1-difluoro-2-feniletil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacético;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacetato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacetamida;
N,N-dimetil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacetamida;
N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacetamida;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-acético;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-difluoroacético;
ácido
1-[4-aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-difuoroacético;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-acético;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-acético;
ácido
(R)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il)propanoico;
ácido(S)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-il]propanoico;
ácido
(R)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]propanoico;
ácido
(S)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]propanoico;
ácido
(R)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-il]propanoico;
ácido
(S)-2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-il]propanoico;
ácido
2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-2-metilpropanoico;
ácido
2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-2-metilpropanoico;
ácido
2-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-il]-2-metilpropanoico;
2-fluoro-4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-fluoro-4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
2-metil-4-[5-fenil-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulforamida;
3-metil-4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo;
1-[4-[-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de etilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de isopropilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-aminofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de terc-butilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de propilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de butilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de isobutilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de pentilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxilato
de metilo;
N-[4-metilfenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-[3-clorofenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-[3-fluorofenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-[3-flurofenil]-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]glicinato
de fenilmetilo;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-bromofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-caboxamida;
N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(4-metoxifenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(4-metilfenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N,N-dimetil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metil-N-etil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-fenil-1-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metil-N-fenil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-etil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-isopropil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-propil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-butil-1-[4-(aminosulfonil)fenil)-5-(4-clorofenil)-1-H-pirazol-3-carboxamida;
N-isobutil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-terc-butil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-pentil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-ciclohexil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-ciclopentil-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(pirrolidinocarboxamida)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(piperidinocarboxamida)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-(3-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)-fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(2-piridil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-metil-N-(3-clorofenil)-1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metiltiofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida
de N-metilo;
N-[[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]glicina;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3-bromo4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
4-[5-(4-bromofenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-metiltiofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-nitrofenil)-3-(ciano)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciano-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil9-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-fluoro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-4-metilsulfonil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-etil-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-4-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-etil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-etil-5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-ciclopropil-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-etil-5-(3-fluoro-4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-hidroximetil-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-metil-5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-fluoro-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-ciano-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de etilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de etilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-cloro-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]carboxamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-bromo-5-fenil-1H-pirazol-3-il]carboxamida;
ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxílico;
ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-3-il]carboxílico;
ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-3-il]carboxílico;
4-[4-cloro-3-isopropil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-3-hidroximetil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-hidroximetil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4-cloro-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]propanoico;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,6-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-bromofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-trifluorometilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-trifluorometoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-aminofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-etoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-etilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-bromo-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-etil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-hidroximetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxi-3-(1-propenil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4-dimetoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-ciclopropilmetil-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido
4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzoico
4-[5-(3-metil-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metil-3-nitrofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N-metilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzoato
de metilo;
4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[5-(3,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,6-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4,6-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-2-metoxifenil)-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-metiltiofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metilsulfinilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-metilsulfinilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]becenesulfonamida;
4-[5-(4-metilsulfinilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil]-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-hidroxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dihidroxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-isopropilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il]fenil]acetamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il]fenil]formamida;
N-[4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-il]fenil]trifluoroacetamida;
4-[5-(4-[N-metilaminosulfonil]fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5-diclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-n-butoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-[aminosulfonil]fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5-difluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5,6-trifluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4,6-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,5,6-tetrafluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(pentafluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4,5-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5,6-triclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4,5-tetraclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4,6-tetraclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,5,6-tetraclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3,4,5,6-pentaclorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-terc}-butilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-isobutilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-trifluorometilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metiltiofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(1-morfolino)fenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dimetilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido
4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzoico;
4-[1-[4-(aminosulfonil)fenil]-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzoato
de metilo;
4-[1-[4-(aminosulfonilfenil]-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]benzamida;
4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cianofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dimetoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-bromo-2-tienil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-cloro-2-tienil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1-ciclohexenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(ciclohexil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(bifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1,4-benzodioxan-6-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilciclohexil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(metil-1-ciclohexenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metil-1-ciclopentenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(benzofuran-2-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-pirazinil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(morfolino)fenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5-dimetil-3-furil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-metil-2-furil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1-cloro-1-metil-4-ciclohexil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dibromo-4-metilciclohexil)-3-(diflurometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-metoxiciclohexil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-tienil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,4-dimetil-3-tienil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,5-dicloro-3-tienil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(benzofuran-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-bromo-2-tienil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-cloro-2-tienil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-indanil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenonsulfonamida;
4-[5-(5-metil-2-tienil)-3-(triflurometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1-ciclohexenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-benzotienil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiran-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-feniletenil)-3-trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metil-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-pirazinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(bifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-naftil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-tiazolil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-oxazolil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(ciclohexil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(ciclopentil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(cicloheptil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(1-ciclopentenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-furil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(2-piridil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-piridil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(6-metil-3-piridil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-piridil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-ciclohexenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-ciclohexenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilciclohex-4-eno-1-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-cloro-2-furil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(5-bromo-2-furil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(6-metoxi-2-naftil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(heptafluoropropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(clorodifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(clorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(clorodifluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(fenil)-3-(fluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(diclorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(bromodifluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(fluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(clorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(diclorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(diclorofluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(triclorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(1,1-difluoroetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(1,1-difluoropropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dicloroetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(1,1-dicloropropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-nitro-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(amidino)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-metil-aminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(imidazolil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-piridil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-cianoamidino)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(tetrazolil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-fenilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N,N-dimetilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-metil-N-fenilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-etilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-isopropilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-metil-N-etilaminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-metil-N-(3-clorofenil)aminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(N-metil-N-(2-piridil)aminosulfonil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-isobutil-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(3-hidroxipropil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(2-hidroxiisopropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-propanoico;
ácido
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-propanoico;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-propanamida;
1-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-propanoato
de metilo;
4-[3-(3-hidroximetil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(3-hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(3-hidroximetil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(3-hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
3-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(fenil)-1H-pirazol-3-il]-2-ciano-2-propenoato
de etilo;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(cloro)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(bromo)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(fluoro)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-4,5-dihidro-7-metoxi-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-4,5-dihidro-7-metil-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4,5-dihidro-7-metoxi-3-(trifluorometil)-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4,5-dihidro-7-metil-3-(trifluorometil)-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4,5-dihidro-6,8-dimetil-3-(trifluorometil)-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4,5-dihidro-6,8-dimetoxi-3-(trifluorometil)-1H-benz[g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
[1-(4-aminosulfonilfenil)-4,5-dihidro-7-metoxi-1H-benz[g]indazol-3-il]carboxilato
de metilo;
4-[4,5]dihidro-3-trifluorometil-1H-tieno[3,2,g]indazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-fluorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida;
y
4-[1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]bencenosulfonamida.
Una familia de compuestos específicos de interés
particular dentro de la Fórmula I consta de los compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos que se indican a
continuación:
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
El término ``hidruro'' se refiere a un átomo de
hidrógeno sencillo (H). Este radical hidruro puede estar unido, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o
dos radicales hidruro pueden estar unidos a un átomo de carbono
para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa el
término ``alquilo'', bien solo o dentro de otros términos tales como
``haloalquilo'' y ``alquilsulfonilo'', incluye radicales lineales o
ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de
carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de
carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales
``alquilo inferior'' que tienen de uno a aproximadamente 10 átomos
de carbono. Los radicales alquilo inferior más preferidos son los
que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término
``alquenilo'' incluye radicales lineales o ramificados que tienen al
menos un doble enlace carbono-carbono o de dos a
aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos
a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo
preferidos son radicales ``alquenilo inferior'' que tienen de dos a
aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen etenilo, n-propenilo, butenilo y
similares. El término ``halo'' significa halógenos tales como
átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término ``haloalquilo''
incluye radicales en los que cualquiera de uno o más de los átomos
de carbono del alquilo están substituidos con halo como se ha
definido anteriormente. Específicamente incluyen los radicales
monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical
monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo,
cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y
polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o
una combinación de diferentes radicales halo. ``Haloalquilo
inferior'' incluye radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen flurometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo,
difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El
término ``hidroxialquilo'' incluye radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono, cualquiera de los cuales puede estar substituido con uno o
más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más
preferidos son radicales ``hidroxialquilo inferior'' que tienen de
uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los
ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxietilo. Los términos
``alcoxi'' y ``alcoxialquilo'' incluyen radicales lineales o
ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones alquilo
de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, tal como un
radical metoxi. Son radicales alcoxi más preferidos los radicales
``alcoxi inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi
y terc-butoxi. El término ``alcoxialquilo'' también
incluye radicales alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi
unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales
monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Son radicales alcoxialquilo más
preferidos los radicales ``alcoxialquilo inferior'' que tienen de
uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo,
etoxietilo, metoxibutilo y metoxipropilo. Los radicales ``alcoxi''
o ``alcoxialquilo'' pueden estar substituidos adicionalmente con
uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para
proporcionar radicales ``haloalcoxi'' o ``haloalquilalquilo''. Los
ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi,
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El
término ``arilo'', solo o en combinación, significa un sistema
carboxílico aromático que contiene uno, dos o tres anillos,
pudiendo estar unidos tales anillos de una manera colgante o
pudiendo estar condensados. El término ``arilo'' incluye radicales
aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y
bifenilo. El término ``heterocíclico'' incluye radicales en forma
de anillo que contienen un heteroátomo, saturados, parcialmente
saturados e insaturados, pudiéndose seleccionar los heteroátomos
entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales
heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico
saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de
nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino,
piperazinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6
miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos
de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo
heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2
átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo,
tiazolidinilo, etc.]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos
parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano,
dihidrofurano y dihidrotiazol. El término ``heteroarilo'' incluye
radicales heterocíclicos insaturados. Los ejemplos de los radicales
heterocíclicos insaturados, también llamados radicales
``heteroarilo'' incluyen un grupo heteromonocíclico insaturado de 5
a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo,
triazolilo [por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.],
tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.], etc.; un grupo heterocíclico
condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno,
por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
tetrazolopiridazinilo [por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.],
etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que
contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo,
2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo
heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un
átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo,
3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico
insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.], etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico insaturado de 5
a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3
átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.], etc.; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también incluye
radicales en los que los radicales heterocíclicos están condensados
con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos
condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho
``grupo heterocíclico'' pueden tener de 1 a 3 substituyentes tales
como alquilo inferior, hidroxi, oxo, amino y alquilamino inferior.
Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales
condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Los ejemplos
más preferidos de radicales heteroarilo incluyen benzofurilo,
2,3-dihidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo,
dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano, tiocromanilo,
benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo, piridilo, tienilo,
tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. El término
``sulfonilo'', si se usa solo o unido a otros términos, tales como
alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales
divalentes-SO_{2}-. ``Alquilsulfonilo'' incluye
radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo es
como se ha definido anteriormente. Son radicales alquilsulfonilo
más preferidos los radicales ``alquilsulfonilo inferior'' que tienen
de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y
propilsulfonilo. El término ``arilsulfonilo'' incluye radicales
arilo como se han definido anteriormente, unidos a un radical
sulfonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenilsulfonilo.
Los términos ``sulfamilo'', ``aminosulfonilo'' y ``sulfonamidilo'',
si están solos o se usan con términos tales como
``N-alquilaminosulfonilo'',
``N-arilaminosulfonilo'',
``N,N-dialquilaminosulfonilo'' y
``N-alquil-N-arilaminosulfonilo'',
se refieren a un radical sulfonilo substituido con un radical
amina, formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}). Los términos
``N-alquilaminosulfonilo'' y
``N,N-dialquilaminosulfonilo'' se refieren a
radicales sulfamilo substituidos, respectivamente, con un radical
alquilo o dos radicales alquilo. Son radicales alquilaminosulfonilo
más preferidos los radicales ``alquilaminosulfonilo inferior'' que
tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen
N-metilaminosulfonilo,
N-etilaminosulfonilo y
N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Los términos ``N-arilaminosulfonilo'' y
``N-alquil-N-arilaminosulfonilo''
se refieren a radicales sulfamilo substituidos, respectivamente,
con un radical arilo o un radical alquilo y un radical arilo. Son
radicales
N-alquil-N-arilaminosulfonilo
preferidos los radicales
``N-alquil-N-arilsulfonilo
inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos
de tales radicales
N-alquil-N-arilaminosulfonilo
inferior incluyen
N-metil-fenilaminosulfonilo y
N-etil-fenilaminosulfonilo. Los
términos ``carboxi'' o ``carboxilo'', si se usan solos o con otros
términos, tales como ``carboxilalquilo'', se refieren
a-CO_{2}H. Los términos ``alcanoílo'' o
``carboxialquilo'' incluyen radicales que tienen un radical carboxi
como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. Los
radicales alcanoílo pueden estar substituidos o sin substituir,
tales como formilo, acetilo, propionilo (propanoílo), butanoílo
(butirilo), isobutanoílo (isobutirilo), valerilo (pentanoílo),
isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo o similares. El término
``carbonilo'', si se usa solo o con otros términos, tales como
``alquilcarbonilo'', se refiere a -(C=O)-. El término
``alquilcarbonilo'' incluye radicales que tienen un radical
carbonilo substituido con un radical alquilo. Son radicales
alquilcarbonilo más preferidos los radicales ``alquilcarbonilo
inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos
de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. El
término ``alquilcarbonilalquilo'' se refiere a un radical alquilo
substituido con un radical ``alquilcarbonilo''. El término
``alcoxicarbonilo'' significa un radical que contiene un radical
alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo
de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente,
``alcoxicarbonilo inferior'' incluye radicales alcoxi que tienen de
uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales de
éster de ``alcoxicarbonilo inferior'' incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y
hexiloxicarbonilo substituidos o sin substituir. El término
``alcoxicarbonilalquilo'' incluye radicales que tienen
``alcoxicarbonilo'', como se ha definido anteriormente, substituido
en un radical alquilo. Son radicales alcoxicarbonilalquilo más
preferidos los ``alcoxicarbonilalquilo inferior'' que tienen
radicales alcoxicarbonilo inferior, como se han definido
anteriormente, unidos a de uno a seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen
metoxicarbonilmetilo, terc-butoxicarboniletilo y
metoxicarboniletilo. El término ``aminocarbonilo'' cuando se usa
por sí mismo o con otros términos tales como
``aminocarbonilalquilo'',
``N-alquilaminocarbonilo'',
``N-arilaminocarbonilo'',
``N,N-dialquilaminocarbonilo'',
``N-alquil-N-arilaminocarbonilo'',
``N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo''
y
``N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo'',
se refiere a un grupo amida de la
fórmula-C(=O)NH_{2}. Los términos
``N-alquilaminocarbonilo'' y
``N,N-dialquilaminocarbonilo'' se refieren a
radicales aminocarbonilo que se han substituido con un radical
alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Son
``alquilaminocarbonilo inferior'' más preferidos los que tiene
radicales alquilo inferior, como se ha descrito anteriormente,
unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos
``N-arilaminocarbonilo'' y
``N-alquil-N-arilaminocarbonilo''
se refieren a radicales aminocarbonilo substituidos,
respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y uno
arilo. El término ``aminocarbonilalquilo'' incluye radicales alquilo
substituidos con radicales aminocarbonilo. El término
``N-cicloalquilaminocarbonilo'' se refiere a
radicales aminocarbonilo que se han substituido con al menos un
radical cicloalquilo. Son ``cicloalquilaminocarbonilo inferior''
más preferidos los que tienen radicales cicloalquilo inferior de
tres a siete átomos de carbono, unidos a un radical aminocarbonilo.
El término ``aminoalquilo'' incluye radicales alquilo substituidos
con radicales amino. El término ``alquilaminoalquilo'' incluye
radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno substituido
con un radical alquilo. El término ``amidino'' se refiere a un
radical-C(=NH)-NH_{2}. El término
``cianoamidino'' se refiere a un
radical-C(=N-CN)-NH_{2}.
El término ``heterociclilalquilo'' incluye radicales alquilo
substituidos con heterociclilo. Son radicales heterociclilalquilo
más preferidos los radicales ``heterociclilalquilo inferior'' que
tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical heterociclilo.
Los ejemplos de tales radicales incluyen pirrolidinilmetilo,
piridilmetilo y tienilmetilo. El término ``aralquilo'' incluye
radicales alquilo substituidos con arilo. Son radicales aralquilo
preferibles los radicales ``aralquilo inferior'' que tienen
radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo
en dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y
fenilmetilo son intercambiables. El término ``cicloalquilo'' incluye
radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono. Los
radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales
``cicloalquilo inferior'' que tienen de tres a siete átomos de
carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término
``cicloalquenilo'' incluye radicales cíclicos insaturados que tienen
de tres a diez átomos de carbono, tales como ciclobutenilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término
``alquiltio'' incluye radicales que contienen un radical alquilo
lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un
átomo de azufre divalente. Un ejemplo de ``alquiltio'' es metiltio,
(CH_{3}-S-). El término ``alquilsulfinilo''
incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o
ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un
átomo-S(=O)-divalente. El término
aminoalquilo'' incluye radicales alquilo substituidos con radicales
amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son ``aminoalquilo
inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos
incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutilo. El término
``alquilaminoalquilo'' incluye radicales aminoalquilo que tienen el
átomo de nitrógeno substituido con al menos un radical alquilo. Los
radicales alquilaminoalquilo más preferidos son ``alquilaminoalquilo
inferior'' que tienen de uno a seis átomos de carbono unidos a un
radical aminoalquilo inferior como se ha descrito anteriormente. Los
términos ``N-alquilamino'' y
``N,N-dialquilamino'' se refieren a grupos amino que
se han substituido con al menos un radical alquilo y con dos
radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más
preferidos son los radicales ``alquilamino inferior'' que tienen de
uno a dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos
a un átomo de nitrógeno. Un ``alquilamino'' adecuado puede ser un
mono o dialquilamino, tales como N-metilamino,
N-etilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino o similares. El término
``arilamino'' se refiere a grupos amino que se han substituido con
uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino.
Los radicales ``arilamino'' pueden estar adicionalmente substituidos
sobre una porción del anillo arilo del radical. El término
``aralquilamino'' se refiere a grupos amino que se han substituido
con uno o dos radicales aralquilo, tal como
N-bencilamino. Los radicales ``aralquilamino''
pueden estar adicionalmente substituidos sobre la porción del
anillo arilo del radical. Los términos
``N-alquil-N-arilamino''
y
``N-aralquil-N-alquilamino''
se refieren a grupos amino que se han substituido con un radical
aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo,
respectivamente, a un grupo amino. Los términos
``N-arilaminoalquilo'' y
``N-aralquilaminoalquilo'' se refieren a grupos
amino que se han substituido con un radical arilo o un radical
aralquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un
radical alquilo. Los radicales laminoalquilo más preferidos son
``arilaminoalquilo inferior'' que tienen el radical arilamino unido
a de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen N-fenilaminometilo y
N-fenil-N-metilaminometilo.
Los términos
``N-alquil-N-arilaminoalquilo''
y
``N-aralquil-N-alquilaminoalquilo''
se refieren a grupos
N-alquil-N-arilamino
y
N-alquil-N-aralquilamino,
respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a radicales
alquilo. El término ``acilo'', si se usa solo o con un término tal
como ``acilamino'', se refiere a un radical proporcionado por el
resto después de la retirada de hidroxilo de un ácido orgánico. El
término ``acilamino'' incluye un radical amino substituido con un
grupo acilo. Un ejemplo de un radical ``acilamino'' es acetilamino
o acetamido (CH_{3}C(=O)-NH-), donde la amina
puede estar adicionalmente substituida con alquilo, arilo o
aralquilo. El término ``ariltio'' incluye radicales arilo de seis a
diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un
ejemplo de ``ariltio'' es feniltio. El término ``aralquiltio''
incluye radicales aralquilo como se han definido anteriormente,
unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de
``aralquiltio'' es benciltio. El término ``ariloxi'' incluye
radicales arilo, como se han definido anteriormente, unidos a un
átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.
El término ``aralcoxi'' incluye radicales aralquilo que contienen
oxi, unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Son
radicales aralcoxi más preferidos los radicales ``aralcoxi
inferior'' que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi
inferior como se ha definido anteriormente. El término
``haloaralquilo'' incluye radicales arilo como se han definido
anteriormente, unidos a radicales haloalquilo. El término
``carboxihaloalquilo'' incluye radicales carboxialquilo como se han
definido anteriormente, que tienen radicales halo unidos a la
porción de alquilo. El término ``alcoxicarbonilhaloalquilo''
incluye radicales alcoxicarbonilo como se han definido
anteriormente, substituidos sobre un radical haloalquilo. El
término ``aminocarbonilhaloalquilo'' incluye radicales
aminocarbonilo como se han definido anteriormente, substituidos
sobre un radical haloalquilo. El término
``alquilaminocarbonilhaloalquilo'' incluye radicales
alquilaminocarbonilo, como se han definido anteriormente,
substituidos sobre un radical haloalquilo. El término
``alcoxicarbonilcianoalquenilo'' incluye radicales alcoxicarbonilo,
como se han definido anteriormente, y un radical ciano, ambos
substituidos sobre un radical alquenilo. El término
``carboxialquilaminocarbonilo'' incluye radicales aminocarbonilo
substituidos con radicales carboxialquilo, como se ha definido
anteriormente. El término ``aralcoxicarbonilalquilaminocarbonilo''
incluye radicales aminocarbonilo substituidos con radicales
alcoxicarbonilo substituidos con arilo, como se ha definido
anteriormente. El término ``cicloalquilalquilo'' incluye radicales
cicloalquilo que tienen de tres a diez átomos de carbono unidos a un
radical alquilo, como se ha definido anteriormente. Los radicales
cicloalquilalquilo más preferidos son los radicales
``cicloalquilalquilo inferior'' que tienen radicales cicloalquilo
unidos a radicales alquilo inferior como se ha definido
anteriormente. Los ejemplos incluyen radicales tales como
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclohexiletilo. El término
``aralquenilo'' incluye radicales arilo unidos a radicales alquenilo
que tienen de dos a diez átomos de carbono, tales como
fenilbutenilo y feniletenilo o estirilo.
También están incluidos en la familia de
compuestos de Fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. La expresión ``sales farmacéuticamente aceptables''
incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales
alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases
libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I pueden
prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido
orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico
y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse
entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos,
aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y
sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico,
pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
salicíclico, salicíclico, 4-hidroxibenzoico,
fenilacético, mandélico, ambónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico,
2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico,
sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicíclico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales metálicas
obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas a partir de
N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilenodiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales
pueden prepararse por métodos convencionales a partir del compuesto
correspondiente de Fórmula I por reacción, por ejemplo, del ácido o
base apropiado con el compuesto de Fórmula I.
Los compuestos de la invención pueden
sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los
Esquemas I-VIII, en los que los substituyentes son
como se definen por la Fórmula I anterior, excepto donde se indique
adicionalmente con R^{1} = fenilo substituido con sulfamilo.
ESQUEMA
I
El Esquema sintético I muestra la preparación de
pirazoles tetrasubstituidos a partir del material de partida 1. En
la etapa 1 del Esquema sintético I, la fenil-metil
cetona (1) se trata con una base y un reactivo de alquilación
(R^{3}X, donde X representa un grupo saliente tal como tosilo)
para dar la cetona substituida (2). En la etapa 2, la cetona
substituida (2) se trata con una base, tal como metóxido
sódico, y un reactivo de acilación tal como un éster
(R^{2}CO_{2}CH_{3}) o un equivalente de éster
(R^{2}CO-imidazol) para dar la dicetona intermedia
(3) en un procedimiento similar al desarrollado por Reid y
Calvin, J. Amer. Chem. Soc., 72,
2948-2952 (1950). En la etapa 3, la dicetona
(3) se hace reaccionar con una hidrazina substituida en
ácido acético o un disolvente alcohólico para dar una mezcla de
pirazoles (4) y (5). La separación del pirazol deseado
(4) puede realizarse por cromatografía o
recristalización.
ESQUEMA
II
El Esquema sintético II muestra la preparación de
compuestos incluidos por la fórmula I, donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno. En la etapa 1, la cetona (1) se trata con una
base, preferiblemente NaOMe o NaH, y un éster o equivalente de
éster, para formar la dicetona intermedia (6) que se usa sin
purificación adicional. En la etapa 2, la dicetona (6) en un
disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido
acético, se trata con la sal clorhidrato o la base libre de una
hidrazina substituida a reflujo durante de 10 a 24 horas para
producir una mezcla de pirazoles (7) y (8). La
recristalización en éter dietílico/hexano o la cromatografía produce
(7), habitualmente en forma de un sólido amarillo claro o
castaño.
(Esquema pasa a la la página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
III
El Esquema sintético III muestra el procedimiento
para la preparación de compuestos
4,5-dihidrobenz[g]indazol incluidos
por la fórmula I. En la etapa 1, se hace reaccionar
trifluoroacetato de etilo con una base, tal como metóxido sódico al
25% en un disolvente prótico, tal como metanol, y un derivado de
1-tetralona (9) para dar la dicetona
intermedia (10). En la etapa 2, la dicetona (10) en
un disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido
acético, se trata con la base libre o la sal clorhidrato de una
hidrazina substituida a reflujo durante 24 horas para producir una
mezcla de pirazoles (11) y (12). La recristalización
da
4,5-dihidro-benz[g]indazolil-bencenosulfonamida
(11).
ESQUEMA
IV
El Esquema sintético IV muestra la preparación de
compuestos de pirazol (13), en los que R^{3} es cloro, a
partir de los compuestos de pirazol disponibles (7), en los
que R^{3} es hidrógeno. La cloración resulta de pasar un flujo de
gas cloro a temperatura ambiente a través de una solución que
contiene (7).
ESQUEMA
V
El Esquema sintético V muestra la preparación de
las cetonas substituidas 18 que no están disponibles en el
mercado como se usan en el Esquema I. Las cetonas pueden prepararse
por acilación de Friedel-Craft convencional de los
bencenos substituidos de partida 14 con cloruros o anhídridos
de ácido 15. Como alternativa, las cetonas pueden prepararse
a partir de fenilcarbonitrilos 16 por técnicas
organometálicas convencionales, donde M representa metales tales
como litio, magnesio y similares. Una ruta organometálica
alternativa se muestra a partir de los aldehídos 17, donde M
representa metales tales como litio, magnesio y similares. La
oxidación con un agente de oxidación adecuado, tal como CrO_{3},
continua hasta producir las cetonas.
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VI
El Esquema sintético VI muestra un método
regioselectivo alternativo de construcción del pirazol 21.
Las enonas 19 disponibles en el mercado pueden epoxidarse
para dar las epoxicetonas 20, que se tratan con clorhidrato
de 4-sulfonamidofenilhidrazina para proporcionar el
pirazol 21.
ESQUEMA
VII
El Esquema sintético VII muestra la preparación
de los pirazoles 23 (en los que R^{4} es fenilo
3-amino-4-substituido)
a partir del material de partida 22. Los
5-(4-aril substituido)pirazoles apropiados
pueden nitrarse cerca del grupo R en condiciones de nitración
convencionales y el grupo nitro reducirse para dar el grupo amino,
preferiblemente con hidrazina y Pd/C. Los compuestos amino pueden
manipularse adicionalmente por alquilación del grupo amino.
(Esquema pasa a la página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VIII
Se puso trifluoroacetato de etilo (23,52 g, 166
mmol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, y se
disolvió en metil terc-butil éter (75 ml). A
la solución agitada se le añadió metóxido sódico al 25% (40 ml, 177
mmol) mediante un embudo de adición durante un periodo de 2
minutos. Después, se disolvió 4'-cloroacetofenona
(23,21 g, 150 ml) en metil terc-butil éter
(20 ml) y se añadió a la reacción gota a gota durante 5 minutos.
Después de agitar durante una noche (15,75 horas), se añadió HCl 3
N (70 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera (75
ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para dar 35,09 g de un sólido amarillo-naranja. El
sólido se recristalizó en iso-octano para dar 31,96
g (85%) del la diona: pf 66-67ºC.
A una solución agitada de
4,4,4-trifluoro-1-[4-(cloro)fenil]-butano-1,3-diona
de la etapa 1 (1,00 g, 4,0 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió
clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (982 mg,
4,4 mmol 1,1 equivalentes). La reacción se calentó a reflujo y se
agitó durante 20 horas. (el porcentaje de área de HPLC mostró una
relación 96:3 de
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
con respecto a su regioisómero
(4-[3-(4-clorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se
lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío para dar un sólido pardo claro que se
recristalizó en acetato de etilo e iso-octano para
dar el pirazol (1,28 g, 80% , pf 143-145ºC). La HPLC
mostró que el material purificado era una mezcla 99,5:0,5 de
4-[5-(4-clorofenil)-3-
(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
con respecto a su regioisómero. ^{1}H RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD
10/1) d 5,2 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,16 (d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,35
(d, j = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, j = 8,66, 2H, 7,91 (d, j = 8,66, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD 10/1) d 106,42 (d, j = 0,03
Hz), 121,0 (q, j = 276 Hz), 125,5, 126,9, 127,3, 129,2, 130,1 135,7
141,5 143,0 143,9 (q, j = 37 Hz), 144,0; ^{19}F RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD 10/1) d-62,9. EI
GC-MS M+ = 401
Se disolvió 4'-metilacetofenona
(5,26 g, 39,2 mmol) en 25 ml de metanol en una atmósfera de argón y
se añadieron 12 ml (52,5 mmol) de metóxido sódico en metanol (25%).
La mezcla se agitó durante 5 minutos y se añadieron 5,5 ml (46,2
mmol) de trifluoroacetato de etilo. Después de calentar a reflujo
durante 24 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró. Se añadieron 100 ml de HCl al 10% y la mezcla se extrajo
con 4 x 75 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir 8,47 g
(94%) de una aceite pardo que se usó a continuación sin
purificación adicional.
A la diona obtenida en la etapa 1 (4,14 g, 18,0
mmol) en 75 ml de etanol absoluto, se le añadieron 4,26 g (19,0
mmol) de clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina.
La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante
24 horas. Después enfriar a temperatura ambiente y de filtrar, la
mezcla de reacción se concentró para producir 6,13 g de un sólido
naranja. El sólido se recristalizó en cloruro de metileno/hexano
para dar 3,11 g (8,2 mmol, 46%) del producto en forma de un sólido
amarillo pálido: pf 157-159ºC; Análisis calculado
para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2}SF_{3}: C 53,54; H, 3,70; N,
11,02. Encontrado: C, 53,17; H, 3,81; N, 10,90.
(Ejemplo pasa a la página
siguiente)
\newpage
A una solución enfriada (0ºC) de 7,44 g (55,8
mmol) AlCl_{3} en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, en una atmósfera de
argón, se le añadieron gota a gota 2,5 ml de anhídrido acético.
Después de agitar durante 0,5 horas, se añadieron gota a gota 4,18
g (23,6 mmol) de 2,6-dicloroanisol. La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 horas. La reacción se vertió en 6 ml de ácido
clorhídrico concentrado/80 ml de agua enfriada con hielo. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los lavados
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
se destilaron para dar el producto bruto en forma de un aceite
amarillo. El análisis de RMN demostró que la acilación solo se había
producido en posición para con respecto al metoxi. El aceite bruto
se uso sin purificación adicional.
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó de la misma
manera que el ejemplo 2, etapas 1 y 2, y se purificó en una placa
prep eluyendo con 10:1 de hexano/acetato de etilo para producir un
sólido amarillo: Análisis calculado para
C_{17}H_{12}N_{3}O_{2}SF_{3}Cl_{2}\cdotH_{2}O: C
42,16; H, 2,91; N, 8,68. Encontrado: C, 42,03; H, 2,54; N,
8,45.
Se añadió AlCl_{3} (4,9 g, 36,8 mmol) a una
solución de 2-etilanisol (2,5 g, 18,4 mmol) en
cloruro de metileno (50 ml). Se le añadió gota a gota cloruro de
acetilo (1,3 ml, 18,4 mmol) a la mezcla de reacción, que después se
agitó a reflujo durante 0,5 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se vertió en hielo triturado seguido de una
extracción con cloruro de metileno/agua. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto
bruto se cromatografió en una placa de chromatotron de 4000
micrómetros con acetato de etilo al 10%/hexano al 90% como eluyente
para producir 2,3 g del material deseado.
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapas 1 y 2: Análisis
calculado para C_{19}H_{18}N_{3}O_{3}SF_{3}: C 53,64; H,
4,26; N, 9,88. Encontrado: C, 53,69; H, 4,36; N, 9,88.
Se añadieron yoduro de metilo (0,5 ml, 8,1 mmol)
y carbonato potásico (1,1 g, 8,1 mmol) a una solución de
o-tiocresol (1,0 g, 8,1 mmol) en 10 ml de DMF. La
reacción se agitó a 50ºC durante 4 horas y se vertió en hexano y
agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró para producir 1,1 g del material deseado.
Etapas 2, 3 y
4
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos encontrados en el ejemplo 4, etapas 1, 2 y 3:
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}N_{3}O_{2}S_{2}F_{3}: C, 50,58; H, 3,77; N,
9,83. Encontrado: C, 50,84; H, 3,62; N, 9,62.
(Ejemplo pasa a la página
siguiente)
\newpage
Se añadió hidróxido potásico (3,2 g, 56,8 mmol) a
una solución de
3-alil-4-hidroxiacetofenona
(10 g, 56,8) en 125 ml de THF. Se añadió sulfato de dimetilo
(exceso) y la reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. La reacción
se enfrió, se concentró y se vertió en EtOAc y agua. La capa
orgánica se separó y se lavó con hidróxido sódico diluido para
eliminar el material de partida sin reaccionar. La capa de acetato
de etilo se secó y se concentró para producir 9,2 g de
3-alil-4-metoxi
acetofenona.
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos descritos en el ejemplo 2, etapas 1 y 2: Análisis
calculado para C_{20}H_{18} N_{3}F_{3}O_{3}: C, 54,92; H,
4,15; N, 9,61. Encontrado: C, 54,70; H, 4,12; N, 9,43.
A una solución del producto del ejemplo 6, etapa
1 (3 g, 17,0 mmol) en 50 ml de etanol, se le añadió una cantidad
catalítica de Pd al 4%/C. La mezcla de reacción se agitó en un
agitador Parr a temperatura ambiente a 5 psi (34,47 kPa) de
hidrógeno durante 0,5 horas. La reacción se filtró y se concentró
para producir 4 g de
3-propil-4-metoxiacetofenona
pura.
\newpage
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos descritos en el ejemplo 2, etapas 1 y 2: Análisis
calculado para C_{20}H_{20}N_{3} F_{3}O_{3}S: C 54,66; H,
4,59; N, 9,56. Encontrado: C, 54,84; H, 4,65; N, 9,52.
A una solución del producto del ejemplo 6, etapa
1 (3 g, 17,0 mmol) y Pd(OAc)_{2} catalítico en 20
ml de Et_{2}O se le añadió diazometano etéreo hasta que se
consumió el material de partida. La reacción se filtró, se
concentró y se cromatografió en una placa de chromatotron de 4000
micrómetros (EA al 20%/hexano al 80% como eluyente) para producir
2,5 g de la cetona deseada.
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó usando los
procedimientos descritos en el ejemplo 2, etapas 1 y 2: Análisis
calculado para C_{21}H_{20}N_{3}F_{3}SO_{3}: C 55,87; H,
4,47; N, 9,31. Encontrado: C, 55,85; H, 4,27; N, 9,30.
A una solución del producto del ejemplo 2 (500
mg, 1,31 mmol) en 5 ml de ácido sulfúrico se le añadió ácido
nítrico (0,6 ml, 1,31 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se vertió sobre hielo, y el
precipitado sólido se filtró y se cromatografió en una placa de 4000
micrómetros (EtOAc al 20%/hexano al 80% como eluyente) para producir
410 mg del material deseado.
Análisis calculado para
C_{17}H_{13}N_{4}O_{4}SF_{3}: C 47,89; H, 3,07; N, 13,14.
Encontrado: C, 47,86; H, 2,81; N, 13,15.
Se añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/C
a una solución de hidrazina hidrato (0,022 ml, 0,7 mmol) en 10 ml
de etanol. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15
minutos antes de la adición del compuesto del ejemplo 9 (100 mg,
0,23 mmol), y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo
durante 2 horas más. La reacción se enfrió, se filtró a través de
Celite y se concentró para producir 100 mg del compuesto del
título: Análisis calculado para
C_{17}H_{15}N_{4}O_{2}SF_{3}\cdot0,5 CO_{2}: C 50,24;
H, 3,61; N, 13,39. Encontrado: C, 50,49; H, 3,44; N, 13,37.
El producto del ejemplo 2 (1,13 g, 3,0 mmol) y
N-bromosuccinimida (NBS, 0,64 g, 3,6 mmol) se
disolvieron en 40 ml de benceno y se irradiaron con una lámpara UV
durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en 50 ml de H_{2}O. La fase orgánica se separó, se lavó
con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El pirazol bruto se obtuvo
en forma de un aceite ámbar. El aceite se purificó por
cromatografía de banda radical eluyendo con acetato de etilo al
30%/hexano al 70% para producir el compuesto de
4-bromometilo en forma de un aceite amarillo que
cristalizó tras un periodo de reposo.
Se disolvió el compuesto de bromo metilo de la
etapa 1 en 30 ml de acetona/4 ml de H_{2}O y se calentó a reflujo
durante 120 horas. La reacción se concentró y el residuo se
disolvió en 50 ml de acetato de etilo y se secó sobre MgSO_{4}.
El producto bruto se obtuvo en forma de un aceite ámbar. El aceite
se purificó por cromatografía de banda radial eluyendo con acetato
de etilo al 30%/hexano al 70% para producir el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo: Análisis calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{3}SF_{3}: C 51,38; H, 3,55; N, 10,57.
Encontrado: C, 51,28; H, 3,59; N, 10,31.
Al producto del ejemplo 11 en 2 ml de acetona se
le añadió reactivo de Jones 1,33 M hasta que persistió un color
naranja. La reacción se vertió en 20 ml de acetato de etilo y 20 ml
de H_{2}O y las capa orgánica se separó, se lavó con bisulfito
sódico saturado y se secó sobre MgSO_{4}. El producto bruto se
filtró a través de gel de sílice/Celite para producir el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo: HRMS m/z 411,0507
(calculado para C_{17}H_{12}N_{3}O_{4}SF_{3},
411,0500).
Los siguientes compuestos en la tabla I se
prepararon de acuerdo de acuerdo con procedimientos similares a los
mostrados en los ejemplos 1-12, con la substitución
de la acetofenona apropiada.
| Ejemplo | A | P.F. (°C) | Analítica |
| 21 | 2-CH_{3} | 126-128 | Calc. C, 53,54; H,3,70; N, 11,02 |
| Encontrado: C, 53,52; H, 3,55; N, 11,06 | |||
| 22 | 2,4-di-F | 127-130 | M + H 404 |
| 23 | 2,4-di-F | 178-180 | M+ H 404 |
| 24 | 4-CN | 196-197,5 | |
| 25 | 3,4-di-Cl | 145-147 | Calc. C, 44,0; H, 2,31; N, 9,63; Cl, 16,25 |
| Encont.: C, 44,00; H, 2,20; N, 9,63; Cl 16,46 | |||
| 26 | 3,4-di-Cl | 153-155 | Calc. C, 43,87; H, 2,35; N, 9,59 |
| Encontrado: C, 43,78; H, 2,16; N, 9,56 | |||
| 27 | 4-NO_{2} | 169-172 (desc.) | Calc. C, 46,61; H 2,69; N, 13,59; S, 7,78 |
| Obs: C, 46,52; H 2,67; N, 13,51; S, 7,84 | |||
| 28 | 2-F | 165-166 | Calc C, 49,87; H, 2,88; N 10,90 |
| Encontrado: C, 49,49; H, 2,62; N, 10,79 | |||
| 29 | 4-NH_{2} | 124-127 (desc.) | HRMS: 382, 0671 |
| 30 | 4-F, 2-CH_{3} | 170-171 | Calc. C, 51,13; H, 3,28; N, 10,52 |
| Encontrado: C, 50,83; H, 2,98; N, 10,55 | |||
| 31 | 3-CH_{3} | 135-137 | Calc C, 53,54; H 3,70; N, 11,02 |
| Encontrado: C,53,15; H, 3,58; N, 10,96 | |||
| 32 | 4-OCH_{2} CH_{3} | 141-142 | Calc. C, 51,43; H 4,08; N, 9,99 |
| Encontrado: C, 51,49; H, 3,80; N, 10,08 | |||
| 33 | 4-OCH_{3}, 3,5-di-CH_{3} | 143-144 | Calc. C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 |
| Encontrado: C, 53,49; H, 4,39; N, 9,64 | |||
| 34 | 3-F | 143-144 | Calc. C, 49,87; H 2,88; N, 10,90 |
| Encontrado: C, 48,80; H, 2,80; N, 10,84 | |||
| 35 | 4-OCH_{3}, 3-F | 155-156 | Calc. C, 49,16; H 3,15; N, 10,11 |
| Encontrado: C, 48,77; H, 2,93; N, 9,96 | |||
| 36 | 4-SCH_{3} | 165-166 | Calculado C, 49,39; H 3,41; N, 10,16 |
| Encontrado: C, 49,48; H 3,46; N, 10,26 | |||
| 37 | 4-Cl, 3-CH_{3} | ND | Calc. C, 49,10; H 3,15; N, 10,11 |
| Encontrado: C, 49,00; H, 3,00; N, 10,10 | |||
| 38 | 4-CH_{2} CH_{3} | ND | Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,63 |
| Encontrado: C,54,54; H, 3,73; N 10,67 | |||
| 39 | 2,4-di-CH_{3} | ND | Calc. C, 54,68; H, 40,08; N, 10,63 |
| Encontrado: C, 54,31; H, 4,32; N, 10,39 | |||
| 40 | 2-OCH_{3} | 167-168 | Calc. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 |
| Encontrado: C, 51,29; H, 3,34; N, 10,52 | |||
| 41 | 4-OCH_{3}, 3-CH_{3} | 146-147 | |
| 42 | 4-SCH_{3}, 3-Br | 141-144 | HRMS: 490,9595 |
| 43 | 4-CH_{3}, 3-Cl | 186-190 | Calculado C, 49,10; H, 3,15; N, 10,11 |
| Encontrado: C, 49,21; H, 3,17; N, 10,10 | |||
| 44 | 3,4-di-OCH_{3} | 192-193 | Calc. C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 |
| Encontrado: C, 50,58; H, 3,83; N, 9,72 | |||
| 45 | 4-OCH_{3}, 3-Cl | 166-168 | Calc. C, 47,29; H, 3,03; N, 9,73 |
| Encontrado: C, 47,21; H, 2,91; N, 9,55 | |||
| 46 | 4-OCH_{3}, 3-Cl, 5-CH_{3} | ND | Calc. C, 48,49; H, 3,39; N, 9,42 |
| Encontrado: C, 48,27; H, 3,42; N, 9,22 | |||
| 47 | 2-OCH_{3}, 4-F | 163-164 | Calc. C, 50,58; H, 3,77; N, 9,83 |
| Encontrado: C, 49,32; H, 3,27; N, 9,83 |
| Ejemplo | A | P.F. (°C) | Analítica |
| 48 | 2,4-di-OCH_{3} | ND | Calc. C, 49,16; H, 3,15; N, 10,12 |
| Encontrado: C, 50,40; H, 3,78; N, 10,18 | |||
| 49 | 4-F, 3-Cl | ND | Calculado C, 45,78; H, 2,40; N, 10,01 |
| Encontrado: C, 45,75; H, 2,34; N, 10,15 | |||
| 50 | 4-OCH_{3}, 3, 5-di-F | ND | Calc. C, 47,12; H, 2,79; N, 9,70 |
| Encontrado: C, 46,72; H, 2,75; N, 9,54 | |||
| 51 | 4-SCH_{3}, 3-F | ND | Calc. C, 47,33; H, 3,04; N, 9,74 |
| Encontrado: C, 47,25; H, 3,39; N, 9,45 | |||
| 52 | 4-SCH_{3}, 3-Cl | ND | Calc. C, 45,59; H, 2,93; N, 9,38 |
| Encontrado: C, 45,56; H, 2,76; N, 9,52 | |||
| 53 | 4-N(CH_{3})_{2} | ND | HRMS: 410,1016 |
| 54 | 4-N(CH_{2} CH_{3})_{2} | ND | HRMS: 438,1353 |
A una solución del producto del ejemplo 41 (240
mg, 0,58 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió NaSMe (205 mg, 2,9 mmol)
y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se
enfrió, se vertió en HCl 0,1 N y se extrajo con EtOAc (3 x). Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
La cromatografía ultrarrápida usando 1:1 de acetato de etilo/hexano
proporcionó 31 mg del compuesto del título: Análisis calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{3}SF_{3}\cdot0,25 H_{2}O: C
50,80; H, 3,64; N, 10,45. Encontrado: C, 50,71; H, 3,47; N,
10,39.
A una solución del producto del ejemplo 53 (431
mg, 1,0 mmol) en 10 ml de metanol se le añadieron 36 mg (0,17 mmol)
de cloruro de rutenio (III) hidrato, seguido de 1,5 ml de peróxido
de hidrógeno al 30% (14,7 mmol) durante 2 horas. La reacción se
inactivó con 25 ml de KOH 1 M en metanol y se concentró para dar
1,24 g de un sólido pardo. El sólido se purificó en una placa prep
eluyendo con 2/97/1 de metanol/cloruro de metileno/cloruro de amonio
para dar 52 mg (0,14 mmol, 12 %) del producto en forma de un sólido
amarillo.
Se trataron 19 mg (0,051 mmol) del producto del
ejemplo 56 con 0,03 ml de anhídrido acético (0,32 mmol) y 0,03 ml
de trietilamina (0,22 mol) en 3 ml de cloruro de metileno a
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo.
Después de lavar con salmuera (2 x 10 ml), la solución se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir el compuesto del
título (18,4 mg, 74%) en forma de un sólido amarillo: HRMS m/e
438,0976 (calculado para C_{19}H_{17}N_{4}O_{3}SF_{3},
438,0974).
Se puso difluoroacetato de etilo (24,82 g, 200
mmol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, y se
disolvió en éter dietílico (200 ml). A la solución agitada se le
añadió metóxido sódico al 25% en metanol (48 ml, 120 mmol) mediante
un embudo de adición durante un periodo de 2 minutos. Después, se
disolvió 4'-cloroacetofenona (25,94 g, 200 mmol) en
éter dietílico (50 ml), y se añadió gota a gota a la reacción
durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar durante una
noche (18 horas), se añadieron HCl 1 N (250 ml) y éter (250 ml). La
capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera (250 ml), se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 46,3 g
de un sólido amarillo. El sólido se recristalizó en cloruro de
metileno e iso-octano para dar 31,96 g (69%) de la
diona: pf 65-66ºC.
Se disolvieron clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,45 g, 6,5 mmol 1,3
equivalentes) y
4,4-difluoro-1-[4-(cloro)fenil]butano-1,3-diona
de la etapa 1 (1,16 g, 5 mmol) en etanol (10 ml). La reacción se
calentó a reflujo y se agitó durante 20 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo se recogió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con
agua (100 ml) y con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 1,97 g de un sólido pardo
claro que se recristalizó en etanol y agua para dar
4-[5-(4-clorofenil)-3-
(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(1,6 g, 83%): pf 185-186ºC.
Se pusieron cloruro de aluminio (80,0 g, 0,6
mmol) y cloroformo (750 ml) en un matraz de fondo redondo de tres
bocas, de 2 l, equipado con un agitador mecánico y refrigerado por
medio de un baño de hielo. A la solución agitada se le añadió gota
a gota cloruro de acetilo (51,0 g, 0,65 mmol), manteniendo la
temperatura entre 5 y 10ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a
5ºC antes de la adición gota a gota de
2-fluoroanisol (62,6 g, 0,5 mmol) a
5-10ºC. La mezcla se agitó a 0-10ºC
durante 1 hora y se vertió en hielo (1 l). Las capas resultantes se
separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150
ml), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron al vacío a un volumen de 300 ml. Se añadieron hexanos
y se formó un sólido blanco que se aisló por filtración y se secó
al aire. Este material se recristalizó en una mezcla de
diclorometano y hexanos para producir (77,2 g, 92%) de un material
adecuado para su uso en la siguiente etapa: pf
92-94ºC; ^{1}H RMD (DMSO-d_{6})
7,8 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Se puso difluoroacetato de etilo (4,06 g, 32,7
mmol) en un matraz Erlenmeyer de 250 ml, y se disolvió en metil
terc-butil éter (50 ml). A la solución
agitada se le añadió metóxido sódico al 25% (7,07 g, 32,7 mmol)
seguido de
30-fluoro-4'-metoxiacetofenona
de la etapa 1 (5,0 g, 29,7 mmol). Después de agitar durante 16
horas, se añadió HCl 1 N (50 ml). La capa orgánica se recogió, se
lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se añadió a hexanos para precipitar un sólido castaño (7,0
g, 96%): pf 70-72ºC; ^{1}H RMN
(DSMO-d_{6}) 8,0 (m, 3H), 7,3 (t, 1H) 6,9 (s, 1H),
6,5 (t, 1H), 3,9 (s, 3H).
Se disolvió
4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)butano-1,3-diona
de la etapa 2 (7,0 g, 28,4 mmol) en etanol (150 ml). A la mezcla
agitada se le añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (7,4 g, 33 mmol) y se
agitó a reflujo durante una noche (16 horas). La mezcla se enfrió y
se añadió agua hasta que lentamente aparecieron cristales. El
producto se aisló por filtración y se secó al aire para
proporcionar el producto deseado como un sólido castaño claro (9,8
g, 87%): pf 159-161ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 7,85 (d, 2H), 7,5 (m, 6H),
7,3-6,9 (m, 5H), 3,8 (s, 3H). Análisis calculado
para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C 51,38; H, 3,55; N,
10,57. Encontrado: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
A una solución agitada de
4-metoxiacetofenona (11,43 g, 76,11 mmol) y
difluoroacetato de etilo (8,4 ml, 10,4 g, 83, 72 mmol) en éter
dietílico (300 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml se le
añadió metóxido sódico en metanol (18,2 ml de una solución al 25%,
79,91 mmol). La solución se volvió de un color lavando oscuro a los
30 minutos, y después en una suspensión gris a las 1,5 horas. La
reacción se agitó durante 60 horas. Se añadió éter dietílico (300
ml) y la mezcla se acidificó (pH 2) con HCl 1 N. La mezcla se
transfirió a un embudo de separación, se mezcló y se separó. La
fase etérea se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. Se añadió hexano causando la precipitación de 5,25 g de un
sólido naranja de
4,4,4-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)butano-1,3-diona.
Se obtuvieron 3,43 g más de producto por recristalización de las
aguas madre concentradas en hexano: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400
mHz 15,58 (s a, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,87
Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,00 (t, J = 54,55 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Una mezcla de
4,4,4-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)butano-1,3-diona
de la etapa 1 (2,006 g, 8,79 mmol) y sal clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (2,065 g, 9,23 mmol) se
disolvió en etanol (25 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se
recristalizó en metanol, produciendo
4-[5-(4-metoxifenil)-3-difluorometil-1-H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
en forma de cristales esponjosos de color castaño. (1,49 g, 45%):
pf 133-135ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 mHz 7,90
(d, J = 8,863 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,863, 2H), 7,14 (d, J = 8,863
Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,863 Hz, 2H), 6,77 (t, J = 56,47 Hz, 1H)
6,88 (s, 1H), 4,96 (s a, 2H), 6,77 (t, J = 56,47 Hz, 1H), 6,68 (s,
1H), 4,96 (s a, 2 H), 3,83 (s, 3H); ^{19}RMN (CDCl_{3}) 300
mHz-112,70 (d, J = 57,9 Hz). Espectro de masas de
alta resolución calculado para
C_{17}H_{15}F_{2}N_{3}O_{3}S: 379,0802. Encontrado:
379,0839. Análisis elemental calculado para
C_{17}H_{15}F_{2}N_{3}O_{3}S: C, 53,82; H 3,99; N, 11,08;
Encontrado: C, 53,75; H, 3,99; N, 11,04.
Los siguientes compuestos de la tabla II se
obtuvieron de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplo 58-60, con la substitución de la
acetofenona apropiada.
(Tabla pasa a la página
siguiente)
Se disolvió difluoroacetato de etilo (1,72 g, 11
mmol) en éter (25 ml). A la solución agitada se le añadió metóxido
sódico al 25% (2,38 g, 11 mmol) seguido de
3',4'-(metilenodioxi)acetofenona (1,64 g, 10 mmol). Después
de agitar durante 16 horas, se añadió HCl 1 N (25 ml). La capa
orgánica se recogió y se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La diona bruta
resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Se disolvió
1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4,4-difluorobutano-1,3-diona
de la etapa 1 (2,4 g, 10 mmol) en etanol (100 ml). A la mezcla
agitada se le añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (2,46 g, 11 mmol) y se
calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se añadió
agua hasta que aparecieron lentamente cristales. La filtración
produjo un sólido castaño claro (3,3 g, 84%): pf
214-218ºC; ^{1}H RMN
(D_{6}-DMSO): 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (s a, 2H), 7,3-6,7 (m, 5H),
6,06 (s, 2H). Análisis calculado para
C_{17}H_{13}N_{3}SO_{4}F_{2}: C, 51,91; H, 3,33; N,
10,68. Encontrado: C, 51,90; H, 3,25; N, 10,65.
Se puso oxalato de dimetilo (23,6 g, 200 mmol) en
un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml, y se disolvió
en éter dietílico (200 ml). A la solución agitada se le añadió
metóxido sódico al 25% en metanol (48 ml, 210 mmol) mediante un
embudo de adición durante un periodo de 2 minutos. Después, se
disolvió 4'-cloroacetofenona (25,94 g, 200 mmol) en
éter dietílico (50 ml) y se añadió gota a gota a la reacción
durante 3 minutos. Después de agitar durante una noche (18 horas),
se añadieron HCl 1 N (400 ml) y acetato de etilo (750 ml). La capa
orgánica se recogió, se lavó con salmuera (350 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 45,7 g de un
sólido amarillo. El sólido se recristalizó en acetato de etilo e
iso-octano para dar 23 g (48%) de la diona: pf
108,5-110,5ºC
Se disolvió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,45 g, 6,5 mmol, 1,3
equivalentes) y
4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato
de metilo (1,2 g, 5 mmol) en etanol (50 ml). La reacción se calentó
a reflujo y se agitó durante 20 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío.
El residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con
agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 1,7 g del un sólido pardo
claro que se recristalizó en metanol y agua para dar 1,6 g (85%) de
un sólido blanco. Este material se disolvió en metanol (150 ml) y
NaOH 3 N (75 ml) y se agitó a reflujo durante 3 horas. El metanol
se retiró al vacío y la solución acuosa se acidificó con HCl
concentrado. El producto se extrajo en acetato de etilo (200 ml),
que se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para dar ácido
4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
1,4 g (74%): pf 135ºC (desc.).
A una suspensión agitada de AlCl_{3} (24,05 g,
180,40 mmol) en cloroformo (300 ml, secado pasándolo a través de
alúmina) a 4ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió cloruro de acetilo (11,0 ml, 152,65 mmol) durante 20
minutos. Esta suspensión fría se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se
añadió gota a gota 2,6-difluoroanisol durante 30
minutos. La suspensión resultante se calentó a temperatura ambiente
y se agitó durante una noche. La reacción se inactivó vertiéndola
lentamente en una mezcla de agua/hielo agitada rápidamente. La capa
acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml) y las fases
orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío, produciendo un
aceite móvil transparente. En un matraz de fondo redondo de 50 ml
se añadió el aceite transparente anterior, DMF (25 ml), y
K_{2}CO_{3} (15 g). Se añadió yoduro de metilo (6 ml) y la
suspensión se agitó a 45ºC en una atmósfera de nitrógeno durante
una noche. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se calentó durante 14
horas más. La mezcla de reacción bruta se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con éter
dietílico (3 x 100 ml). La fase de éter se lavó con una solución
saturada de bicarbonato sódico y bisulfito potásico (solución 0,1
N), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
produciendo un líquido móvil transparente. Este líquido se destiló
(30ºC, 1mm) produciendo 12,5 de un líquido transparente que era una
mezcla de
3,5-difluoro-4-metoxiacetofenona
y
3,5-difluoro-4-acetoxiacetofenona
en una relación 85:15. El rendimiento basado en esta relación fue
del 41%. Esta cetona se usó tal cual.
A una solución agitada de
3,5-difluoro-4-metoxiacetofenona
de la etapa 1 (6,46 g, 34,70 mmol) y oxalato de dimetilo (6,15 g,
52,05 mmol) en metanol (80 ml) se le añadió una solución de
metóxido sódico (13,4 ml de una solución al 25%, 58,99 mmol) en una
porción y la reacción se agitó durante una noche. La reacción bruta
se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con bisulfito potásico
(solución 0,1 N) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío produciendo
4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2,4-dioxo-butanoato
de metilo en forma de un sólido blanco cristalino que se usó tal
cual. Una mezcla de
4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2,4-dioxo-butanoato
y sal clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina
(7,76 g, 34,70 mmol) disuelta en metanol se calentó a reflujo
durante nueve horas. Después de dejar que la reacción transparente a
temperatura ambiente, se formó un precipitado cristalino que se
recogió por filtración al vacío produciendo 5,45 g (37% con
respecto a la
3,5-difluoro-4-metoxiacetofenona)
de
1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-1-H-pirazol-3-carboxilato
de metil en forma de un sólido blanco: pf.
185-190ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 mHz) 7,95
(d, J = 8,86, 2H), 7,49 (d, J = 8,86, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,77 (m,
2H), 4,99 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); ^{19}F RMN
(CDCl_{3}/300 mHz)-126,66. Análisis calculado para
C_{17}H_{13}F_{2}N_{3}O_{3}S: C, 51,06; H, 3,57; N, 9,92.
Encontrado: C, 51,06; H, 3,54; N, 9,99.
Se cargaron oxalato de dimetilo (15,27 g, 0,129
mmol) y 4'-cloroacetofenona (20,0 g, 0,129 mmol) en
un matraz de fondo redondo de 500 ml, con medios hechas para
agitación magnética y se diluyó con metanol (300 ml). Se añadió en
una porción metóxido sódico (25% en metanol, 70 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se
volvió una masa indisoluble durante este tiempo. El sólido se
rompió mecánicamente, y después se añadió ácido clorhídrico
concentrado (70 ml), y la suspensión blanca se agitó vigorosamente
a temperatura ambiente durante sesenta minutos. La suspensión se
enfrió a 0ºC y se mantuvo durante 30 minutos. El sólido se filtró, y
la torta de filtro se lavó con agua fría (100 ml). Después de
secarse, se obtuvo 4-[4-
(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato
de metilo (16,94 g, 54,4%) como el enol: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 7,94 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,66
Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,48 (s, 1H).
Un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con
un agitador magnético y entrada de nitrógeno se cargó con
4-[4-(cloro)fenil]-2,4-dioxobutanoato
de metilo de la etapa 1 (5,0 g, 20,78 mmol), clorhidrato de
4-sulfonamidilfenilhidrazina (5,11 g, 22,86 mmol) y
metanol (50 ml). El recipiente de reacción se calentó a reflujo y
se mantuvo durante 16 horas. Se formó un precipitado durante una
noche. La suspensión se enfrió a 0ºC, se mantuvo durante 0,5 horas,
se filtró y se lavó con agua fría para proporcionar, después de
secado al aire, 7,91 g (91%) de producto bruto. Se recristalizaron
3,50 g en etanol hirviendo para dar 3,14 g (97%) de
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo puro: pf 227ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,91 (d,
J = 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,66 Hz,
2H), 7,14 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,96 (s, 3H). Espectro
de masas, MH+ = 392. Análisis calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{4}ClS: C, 52,11; H, 3,60; N, 10,72; Cl,
9,05; S, 8,18. Encontrado: C, 52,07; H, 3,57; N, 10,76; Cl, 9,11; S,
8,27.
Se disolvió
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo (ejemplo 85) (0,10 g) en etanol absoluto (10 ml) y se
añadió una cantidad catalítica de NaOEt al 21%/EtOH. La reacción se
agitó sin controlar la temperatura durante 72 horas, y después se
añadió agua (10 ml). El producto cristalizó, la suspensión se enfrió
a 0ºC y se mantuvo durante 30 minutos. El producto se filtró, se
lavó con agua (5 ml) y se secó para producir 0,071 g (70%) de un
sólido blanco: Espectro de masas: MH+ = 406. Análisis calculado
para C_{18}H_{16}N_{3}O_{4}ClS: C, 53,27; H, 3,97; N,
10,35; Cl, 8,74; S, 7,90. Encontrado: C, 53,04; H, 4,00; N, 10,27;
Cl, 8,69; S, 7,97.
Los siguientes compuestos de la tabla III se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplo 83-86, con la substitución de los
reactivos apropiados.
Se disolvieron ácido
4-[4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(ejemplo 83) (1,08 g, 2,86 mmol), HOBt (0,66 g, 4,3 mmol) y EDC
(0,66 g, 3,4 mmol) en dimetilformamida (DMF) (20 ml) y se agito a
temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta solución se le
añadió NH_{4}OH (30%, 2,9 ml) y la reacción se agitó durante 18
horas más. Esta solución después se vertió en acetato de etilo (200
ml) y HCl 1 N (200 ml), se agitó y se separó. La capa orgánica se
lavó con NaHCO_{3} saturado (150 ml) y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para producir 0,9 g de un
blanco sólido que se recristalizó en acetato de etilo e
iso-octano para producir 4-[4-
(aminosulfonil)fenil]-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida
(0,85 g, 79%): pf 108-110ºC.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 250
ml, equipado con un termómetro, tubo de rociado de gas, condensador
de reflujo y medios para agitación magnético, se cargó con
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo (ejemplo 88) (3,0 g, 7,99 mmol), metanol (100 ml), y una
cantidad catalítica de cianuro sódico. Se roció anhídrido de
amoniaco gaseoso a través del recipiente de reacción durante 16
horas sin control de la temperatura. La suspensión tomó un color
rojo oscuro durante este tiempo. La reacción se roció con nitrógeno
anhidro a temperatura ambiente durante 20 minutos se enfrió a 0ºC y
se mantuvo durante 30 minutos. El sólido se filtró y se lavó con
agua fría (50 ml) para producir, después del secado, 1,87 g (65%)
de
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida
en forma de un blanco sólido: pf 214-216ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD/300 MHz) 7,64 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14
(d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,82-6,67 (m,
6H), 6,39 (s, 1H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}/ CD_{3}OD/282,2
MHz)-112,00 (m). Espectro de masas, MH+ = 361.
Análisis calculado para C_{16}H_{13}N_{4}O_{3}FS: C, 53,33;
H, 3,64; N, 15,55; S, 8,90. Encontrado: C, 53,41; H, 3,69; N,
15,52; S, 8,96.
Se cargaron oxalato de dimetilo (18,80 g, 0,159
mmol) y 4'-fluoacetofenona (20,0 g, 0,145 mmol) en
un matraz de fondo redondo de 1000 ml y se diluyó con metanol (400
ml). El matraz de reacción se colocó en un baño de sonicación
(Bransonic 1200), y se le añadió metóxido sódico (al 25% en metanol,
70 ml) durante 25 minutos. La reacción se sonicó a 45ºC durante 16
horas. La reacción se volvió una masa insoluble durante este tiempo.
El sólido se rompió mecánicamente, y después se vertió en una
solución de ácido clorhídrico (1 N, 500 ml). Se añadió un agitador
magnético, y la suspensión blanca se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 60 minutos. La suspensión se enfrió a
0ºC y se mantuvo durante 30 minutos. El sólido se filtró, y la torta
del filtro se lavó después con agua fría (100 ml). Después del
secado, se obtuvo 4-
[4-fluorofenil]-2,4-dicetobutanoato
de metilo (22,91 g, 70,6 %) como el enol: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}//300 MHz) 8,03 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 5,03
Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,95
(s, 3H). ^{19}F RMN (CDCl_{3}/ 282,2 MHz)-103,9
(m).
Un matraz de fondo redondo de una boca de 500 ml
equipado para agitación magnética se cargó con
4-[4-fluorofenil]-2,4-dicetobutanoato
de metilo de la etapa 1 (1,00 mg, 44,61 mmol), clorhidrato de
4-sulfonamidilfenilhidrazina (10,98 g, 49,07 mmol)
y metanol (200 ml). La suspensión se calentó y se mantuvo a reflujo
durante tres horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. La
suspensión se enfrió a 0ºC, se mantuvo durante 30 minutos, se
filtró, se lavó con agua (100 ml) y se secó para producir 14,4 g
(86%) de 4-[1-
(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}/
300 MHz) 7,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,18
(ddd, J = 8,66 Hz, J = 8,46 Hz, J = 4,85 Hz, 2H); 7,00 (dd, J =
8,66 Hz, J = 8,46 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). ^{19}F RMN
(CDCl_{3}/282,2 MHz)-111,4 (m). Espectro de masas,
MH+ = 376. Análisis calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{4}FS: C,54,40; H, 3,76; N, 11,19; S,
8,54. Encontrado: C, 54,49; H, 3,70; N, 11,25; S, 8,50.
Un matraz de fondo redondo de una boca de 500 ml,
equipado con medios para agitación magnética, se cargó con
4-[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxilato
de metilo de la etapa 2 (10,0 g, 26,64 mmol) y tetrahidrofurano
(200 ml). Se añadieron hidróxido sódico acuoso (2,5 N, 27 ml) y
agua (25 ml) y la suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo
durante 16 horas. Los sólidos se disolvieron totalmente durante este
tiempo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió
una solución de ácido clorhídrico (1 N, 110 ml). La suspensión
acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 200 ml). La solución
orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y se concentró al vacío hasta un aceite. La trituración con
300 de cloruro de metileno produjo, después de la filtración y del
secado, 9,0 g (94%) de ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxílico
en forma de un sólido blanco. pf 128-142ºC (desc.);
^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (d,
J = 8,66 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, J = 4,83 Hz,
2H), 7,11 (dd, J = 8,86 Hz, J = 8,66 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H).
^{19}F RMN (CD_{3}OD/282,2 MHz): -114,01 (m).
Un matraz de fondo redondo de una boca, de 100
ml, equipado con medios para agitación magnética, se cargó con
ácido
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxílico
de la etapa 3 (0,500 g, 1,38 mmol),
1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,206 g, 1,522 mmol),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,318 g, 1,66 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml).
La solución se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta
minutos, y después se añadió 3-cloroanilina (0,154
ml, 1,453 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante dieciséis horas y después se vertió en una solución acuosa
de ácido cítrico (5%, 100 ml). La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 60 ml), y las soluciones orgánicas combinadas
se lavaron con ácido cítrico acuoso (60 ml), la solución saturada
de bicarbonato sódico ( 2 x 60 ml) y una solución saturada al 50% de
cloruro sódico (2 x 60 ml). La solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío
hasta un aceite. Trituración con 20 ml de diclorometano produjo,
después de la filtración y el secado, 0,439 g (67%) de
N-(3-clorofenil)-1[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida
en forma de un sólido blanco: pf 207-212ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD/300 MHz) 8,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,66
Hz, 2H), 7,79 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,05 Hz, J = 2,01
Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m,
3H), 7,02-6,94 (m, 4H). ^{19}F RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD/282,2 MHz): -111,38 (m). Espectro de masas,
MH+ = 470. Análisis calculado para
C_{22}H_{16}N_{4}O_{3}ClFS: C, 56,11; H, 3,42; N, 11,90; Cl,
6,81; S, 7,53. Encontrado: C, 55,95; H, 3,50; N, 11,85; Cl, 6,82;
S, 7,50.
Los siguientes compuestos en la tabla IV se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplo 96-98, con la substitución del
material de partida apropiado.
Un matraz seco de tres bocas de 100 ml, equipado
con un condensador de reflujo, termómetro, embudo de adición de
equilibrio de presión y medios para agitación magnética se cargó
con DMF anhidro (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
oxalilo (0,530 ml, 6,105 mmol) durante veinte segundos, causando una
exotermia de 5ºC. El precipitado blanco formado se disolvió según
se enfriaba la reacción a 0ºC. La reacción se mantuvo a 0ºC durante
diez minutos, y después, a la solución agitada vigorosamente se le
añadió una solución de
[1-(4-aminosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]carboxamida
(ejemplo 97) en DMF anhidro durante aproximadamente dos minutos.
Después de quince minutos, se añadió piridina (1,0 ml, 12,21 mmol)
para inactivar la reacción. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico
diluido (1 N, 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75
ml). La solución orgánica combinada se lavó con HCl 1 N (2 x 100
ml) y con NaCl saturado al 50% (3 x 100 ml). La solución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío
hasta un aceite bruto. El aceito se aplicó a una columna de gel de
sílice y se eluyó con acetato de etilo y hexano (acetato de etilo
al 40%) para obtener, después de la concentración de las fracciones
apropiadas, 0,66 g (69%) de
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
en forma de un sólido blanco: pf 184-185ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,94 (d, J = 8,86 Hz, 2H), 7,44 (d, J =
8,86 Hz, 2H), 7,23-7,07 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,88
(s a, 2H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}/282,2
MHz)-109,90 (m). Espectro de masas, MH+ = 343.
Análisis calculado para C_{16}H_{11}N_{4}O_{2}FS: C, 56,14;
H, 3,24; N, 16,37; S, 9,36. Encontrado: C, 56,19; H, 3,16; N,
16,39; S, 9,41.
Los siguientes compuestos en la tabla V se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en el ejemplo 117, con la substitución del material de partida
apropiado.
Se puso heptafluorobutirato de etilo (5,23 g,
21,6 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml, y se disolvió
en éter (20 ml). A la solución agitada se le añadió metóxido sódico
al 25% (4,85 g, 22,4 mmol) seguido de
4-cloroacetofenona (3,04 g, 19,7 mmol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche (15,9 horas) y se
trató con HCl 3 N (17 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío, y se
recristalizó en iso-octano para dar la dicetona en
forma de un sólido blanco (4,27 g, 62%): pf
27-30ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 15,20 (s
a, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (S,
1H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) 300 MHz: -80,94 (t), -121,01 (t),
-127,17 (s); M+H 351.
A la solución agitada de la dicetona de la etapa
1 (400 mg, 1,14 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió el clorhidrato
de 4-sulfonamidofenilhidrazina (290 mg, 1,30 mmol).
La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche (23,
8 horas). El etanol se retiró al vacío y el residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró al vacío para dar un sólido blanco que
se pasó a través de una columna de gel de sílice con acetato de
etilo/hexano (40%) y se recristalizó en acetato de
etilo/iso-octano para dar el pirazol en forma de
sólido blanco (0,24 g, 42%): pf 168-171ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79
(s, 1H), 5,20 (s a, 2H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) 300 MHz: -80,48
(t), -111,54 (t), -127,07 (s).
Se puso
2-cloro-2,2-difluoroacetato
de metilo (4,20 g, 29 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100
ml, y se disolvió en éter (10 ml). A la solución agitada se le
añadió metóxido sódico al 25% (6,37 g, 29 mmol) seguido de
4'-cloroacetofenona (4,10 g, 26,5 mmol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante una noche (20,4 horas), y
después se vertió en un embudo de separación y se lavó con HCl 3 N
(15 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró
al vacío y se recristalizó en iso-octano para dar la
dicetona en forma de sólido amarillo (3,78 g, 53%): pf
53-55ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 14,80 (s
a, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49
(s, 1H); ^{1}F RMN (CDCl_{3}) 300 MHz: -66,03 (s); M+ 267.
Se añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,39 g, 6,2 mmol) a una
solución agitada de la dicetona de la etapa 1 (1,43 g, 5,7 mmol) en
etanol (10 ml). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante
una noche (15,75 horas). El etanol se retiró al vacío y el residuo
se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío para dar un sólido
blanco que se recristalizó en acetato de tilo/isooctano para dar el
pirazol en forma de sólido blanco (0,32 g, 41 %): pf
130-33ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 7,90 (d,
J = 8,9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,13 (s a, 2H);
^{19}F RMN (CDCl_{3}) 300 MHz: -48,44 (s); M+ 417/419.
Se pusieron cloruro de aluminio (80,0 g, 0,6 mol)
y cloroformo (750 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas,
de 2 l, equipado con un agitador mecánico y se enfrió por medio de
un baño de hielo. A la solución agitada se le añadió gota a gota
cloruro de acetilo (51,0 g, 0,65 mmol), manteniendo la temperatura
entre 5-10ºC. La mezcla se dejó agitar durante 10
minutos a 5ºC antes de la adición gota a gota a
5-10ºC de 2-fluoroanisol (63,06 g,
0,5 mmol). La mezcla se agitó a 0-10ºC durante una
hora y se vertió en hielo (1 l). Las capas resultantes se separaron
y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 250 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta 300 ml. Se
añadieron hexanos y cristalizó un sólido blanco (77,2 g, 92%) de la
mezcla: pf 92-94ºC; ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) 7,8 (m, 2H), 7,3 (t, J = 8,7Hz, 1H),
3,9 (s, 3H), 2,5 (s, 3H).
Se disolvió dicloroacetato de metilo (1,57 g, 11
mmol) en éter (25 ml). A la solución agitada se le añadió metóxido
sódico al 25% (2,38 g, 11 mmol) seguido de
3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona
de la etapa 1 (1,68 g, 10 mmol). Después de agitar durante 16 horas
se añadió HCl 1 N (25 ml). La capa orgánica se recogió y se lavó
con agua (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró. La diona bruta resultante se usó en la siguiente etapa
sin purificación o caracterización adicional.
Se disolvió
4,4-dicloro-1-(4-fluoro-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona
de la etapa 2 (2,8 g, 10 mmol) en etanol (100 ml). A la mezcla
agitada se le añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (2,46 g, 11 mmol) y se
calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a se añadió
agua hasta que aparecieron lentamente cristales. La filtración
produjo un sólido castaño claro (2,7 g, 63%): pf
190-193ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (s,
1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (s a, 2H),
7,3-7,0 (m,3H), 6,95 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Análisis calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}FCl_{2}:
C, 47,45; H, 3,28; N, 9,76. Encontrado: C, 47,68; H, 3,42; N,
10,04.
A una solución de oxalato de dimetilo (11,81 g,
100 mmol) en éter (200 ml) se le añaden 23 ml de metóxido sódico al
25% en metanol, seguido de una solución de acetofenona (12,02 g,
100 mmol) en éter (20 ml) y la mezcla se agita durante una noche a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre HCl 1 N y EtOAc y
la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró para dar 18,4 g de butanoato bruto.
El éster se preparó a partir del butanoato de la
etapa 1 usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa
2.
A una solución del éster de la etapa 2 (4,0 g,
10,4 mmol) en 50 ml de THF se le añadió en porciones LiAlH_{4}
(0,592 g, 15,6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una
noche. La reacción se enfrió y se inactivó con NaHSO_{4}1 N y se
extrajo con éter (3 X). Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron para dar 3,5 g del alcohol bruto. La
cromatografía ultrarrápida usando 1:1 de hexano/EtOAc proporcionó el
compuesto del título.
A una mezcla del alcohol de la etapa 3 (212 mg,
0,64 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió trifluoruro de
dietilaminoazufre (0,13 ml, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se repartió entre
agua y diclorometano. La solución acuosa se extrajo con
diclorometano. La solución orgánica se lavó con salmuera y se
concentró. El residuo se cromatografió en sílice (1:1 de
hexano:acetato de etilo) para dar el producto deseado (72 mg, 34%):
pf 162-163ºC; Análisis calculado para
C_{16}H_{14}N_{3}O_{2}SF: C, 58,00; H, 4,26; N, 12,68.
Encontrado: C, 57,95; H, 4,03; N, 12,58.
Los siguientes compuestos en la tabla VI se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplos 128-131, con la substitución de los
materiales de partida acetilo substituido y acetato apropiados.
Se puso difluoroacetato de etilo (2,23 g, 18
mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se disolvió en éter
(10 ml). A la solución agitada se le añadió metóxido sódico al 25%
(4,68 g, 22 mmol) seguido de acetilpirazina (2,00 g, 16 mmol).
Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, se formó
un precipitado y a la reacción se le añadió THF (10 ml). La reacción
se agito durante 25,9 horas más y después se trató con HCl 3 N (10
ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera (20 ml), se
secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío y se recristalizó en
cloruro de metileno/iso-octano para dar la dicetona
en forma de sólido pardo (2,23 g, 68%); pf
103-110ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 14,00
(s a, 1H), 9,31 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68
(dd, J = 1,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,03 (t, J = 54,0 Hz, 1H);
^{19}F RMN (CDCl_{3}) 300 MHz: -127,16 (d); M+ 200.
Se añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (0,37 g,1,65 mmol) a una
suspensión agitada de la dicetona de la etapa 1 (0,30 g, 1,50 mmol)
en etanol (10 ml). La reacción se calentó a reflujo y se agitó
durante 5,3 horas. El etanol se retiró al vacío y el residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua (20 ml) y salmuera
(20 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar
un sólido pardo (0,36 g) que se recristalizó en acetato de
etilo/etanol/isooctano para dar el pirazol en forma de un sólido
pardo (0,20 g, 38%): 191-194ºC; ^{1}H RMN
(acetona d_{6}) 300 MHz 8,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J =
2,4 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,4 Hz, 2H Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H9, 7,30 (s, 1H), 7,02 (t, J = 54,6 Hz,
1H), 6,73 (s a, 2H); ^{19}F RMN (acetona d_{6}) 300 MHz:
-113,67 (d); M+ 351.
Se calentaron a reflujo 11,6 g de Adogen 464 y 7
ml de dibromometano en 50 ml de H_{2}O durante 0,5 horas en una
atmósfera de argón. Se añadió 3-metilcatecol (8,89
g, 71,6 mmol) durante 2 horas y la mezcla se calentó a reflujo
durante una hora más. La destilación del producto de la mezcla de
reacción produjo el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo. HRMS m/e 136,0524 (calculado para C_{8}H_{8}O_{2},
136,0524).
Se calentaron a 45ºC 13,8 g de ácido
polifosfórico y 5 ml de ácido acético en un tubo de secado de
CaSO_{4} hasta que se licuó. Se añadió el producto de la etapa 1
y la reacción se agitó a 45ºC durante 4,5 horas. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con 150 ml de agua
enfriada con hielo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (4
x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se filtraron para dar el producto bruto en forma de un
aceite rojo. El aceite se cromatografió en gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo al 10%/hexano al 90% para producir dos
productos: A: Análisis calculado para
C_{10}H_{10}O_{3}: C, 67,07; H, 5,66. Encontrado: C, 67,41;
H, 5,75, y B: MS, M^{+} 178.
Etapas 3 y
4
Se preparó el compuesto del título a partir del
producto A usando los procedimientos descritos en el ejemplo 2,
etapas 1 y 2: Sólido blanco: Análisis calculado para
C_{18}H_{14}N_{3}O_{4}SF_{3}: C, 50,82; H, 3,22; N 9,88.
Encontrado: C, 50,71; H, 3,34; N, 9,55.
Los siguientes compuestos de la tabla VII se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplos 137-138, con la substitución del
material de partida apropiado.
| Ejemplo | A | B | P.F. (°C) | Analítica |
| 166 | estirilo | 166-167 | Calc. C, 54,96; H, 3,59; N, 10,68 | |
| CF_{3} | Obs. C, 54,77; H, 3,59; N, 10,47 | |||
| 167 | 4-metil-1,3-benzodioxol-6-ilo | ND | Calc. C, 50,82; H, 3,22; N, 9,88 | |
| CF_{3} | Obs. C, 50,64; H, 3,35; N, 9,72 | |||
| 168 | 3-piridilo | 202-204 | Calc. C, 48,91; H, 3,01; N, 15,21 | |
| CF_{3} | Obs. C, 48,97; H, 3,16; N, 14,96 | |||
| 169 | 3,4-dihidrobenzotiopiranilo | CF_{3} | ND | Calc. C, 51,95; H, 3,67; N, 9,56 |
| Obs. C, 51,98; H, 3,78; N, 9,48 |
Se disolvió
4-[5-(1-ciclohexil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(ejemplo 142) (0,31 g, 0,88 mmol) en etanol (15 ml), se añadió
paladio al 10% sobre carbón, y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno (36 psi (248,21 kPa))
durante 18,25 horas. La reacción se filtró a través de celite, y el
etanol se retiró al vacío para dar un sólido blanco, que se
recristalizó en cloruro de metileno/isooctano (0,31 g, 99%): pf
199-203ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d_{6}) 300 MHz 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H),
5,02 (s a, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,71-1,88 (m, 5H),
1,24-1,43 (m, 5H); ^{19}F RMN
(acetona-d_{6}) 300 MHz: -112,86 (d).
Se agitaron ácido
4-[4-(aminosulfonil)fenil-5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(ejemplo 83) (3,8 g, 10 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) a
temperatura ambiente durante la adición gota a gota de un complejo
de borano-tetrahidrofurano 1,0 M (30 ml, 30 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se
enfrió y se añadió metanol gota a gota hasta que cesó el
desprendimiento de gas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la
mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, salmuera,
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y agua, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto
resultante se recristalizó en etanol: agua para producir 2,6 g
(71%) de un sólido blanco: pf 192-194ºC; ^{1}H
RMN (d_{6}-DMSO/300 MHz) 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s a, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
4,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Análisis calculado para
C_{16}H_{14}N_{6}SO_{2}Cl: C, 52,82; H, 3,88; N, 11,55.
Encontrado: C, 52,91; H, 3,88; N, 11,50.
Una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite
mineral (4,0 g, 100 ml) se lavó dos veces con hexano (2x100 ml) y
se secó en una corriente de nitrógeno. Se añadió éter (300 ml)
seguido de la adición gota a gota de etanol (0,25 ml) y
\gamma-butirolactona (4,0 ml, 52 mmol). La mezcla
se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota durante 1 hora acetofenona
(5,8 ml, 50 mmol) en éter (40 ml). La mezcla se calentó a 25ºC y se
agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0ºC y se inactivó
con etanol (5 ml) seguido de sulfato amónico acuoso al 10% (100
ml). La solución orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con
1:1 de hexano/acetato de etilo para dar la dicetona deseada (3,4 g)
en forma de aceite. Se añadieron piridina (0,34 ml, 4,2 mmol) y la
dicetona (700 mg, 3,4 mmol) en metanol (3 ml) a una suspensión de
4-sulfonamidofenilhidrazina-HCl (750
mg, 3,4 mmol) en metanol ( ml). La mezcla se agitó a 25ºC durante
una noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno y la solución se lavó con HCl 1 N. La solución
orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo para dar
el pirazol deseado (435 mg) en forma de un sólido: Análisis
calculado para C_{18}H_{19}N_{3}O_{3}S: C, 60,49; H, 5,36;
N, 11,75. Encontrado: C, 60,22; H, 5,63; N, 11,54.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 172, pero
substituyendo acetofenona por 4-fluoroacetofenona
se produjo
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
Análisis calculado para C_{18}H_{18}N_{3}O_{3}SF\cdot0,25
H_{2}O: C, 56,90; H, 4,91; N, 11,05. Encontrado: C, 56,80; H,
4,67; N, 11,02.
A una solución de
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
del ejemplo 173 (295 mg, 0, 78 mmol) en acetona (8 ml) se le añadió
gota a gota reactivo de Jones (0,64 ml de una solución 2,67 M). La
mezcla se agitó a 25ºC durante 2 horas. La solución se filtró y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato
de etilo y se lavó con agua (3x). La solución orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El aceite residual se cristalizó
en éter/hexano para dar el ácido deseado (149 mg): pf
180-182ºC; Análisis calculado para
C_{18}H_{16}N_{3}O_{4}SF: C, 55,52; H, 4,14; N, 10,79.
Encontrado: C, 55,47; H, 4,22; N, 10,50.
A una solución de
5-metil-1-fenil-1-hexen-3-ona
(2,0 g, 10,6 mmol) en 15 ml de EtOH y 5 ml de acetona se le añadió
gota a gota una mezcla de peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml) y
NaOH 4 N (1,5 ml) y se agitó la mezcla a 25ºC durante
1-3 horas. Se añadió agua (50 ml) y el precipitado
se filtró y se secó a 40ºC al vacío para dar 1,9 g del epóxido en
forma de un sólido blanco: Análisis calculado para
C_{13}H_{16}O_{2}\cdot0,1H_{2}O: C, 75,77; H, 7,92.
Encontrado: C, 75,47; H, 7,56.
El epóxido preparado anteriormente en la etapa 1
(1,26 g, 6,11 mmol) y clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,38 g, 6,17 mmol) se
agitaron en 20 ml de EtOH con AcOH (0,5 ml) y la mezcla se calentó
a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se inactivó con 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml), los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. La cromatografía ultrarrápida usando 70:30 de
hexano/acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,41 g,
19%) en forma de un sólido blanco: Calculado para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{2}S: C, 64,20; H, 5,96; N, 11,82.
Encontrado: C, 64,31; H, 6,29; N, 11,73.
A una solución del alcohol preparado en el
ejemplo 131, etapa 3 (1,1 g, 3,3 mmol) en acetato de etilo (20 ml)
se le añadió MnO_{2} (5 g, 60 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a
través de Celite y la solución se concentró para dar el aldehído
bruto.
A una solución del aldehído de la etapa 1 (1,2 g,
3,6 mmol) en benceno (18 ml) se le añadió cianoacetato de etilo
(0,38 ml, 3,6 mmol), acetato amónico (50 mg, 0,7 mmol) y ácido
acético glacial (0,17 ml, 2,8 mmol). La solución se calentó a
reflujo durante 18 horas, se enfrió, y se repartió entre agua y
acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La solución
orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió sobre
sílice (hexano al 40% en acetato de etilo) para dar el producto
deseado (1,0 g, 66%): Análisis calculado para
C_{21}H_{18}N_{4}O_{4}S: C, 59,82; H, 4,30; N, 13,22.
Encontrado: C, 59,70; H, 4,29; N, 13,26.
A una suspensión de 220 mg (0,58 mmol)
4-[5-(4-clorofenil)-3-formil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(preparada como se describe en el ejemplo 176, etapa 1) en
diclorometano (3 ml) se le añadió piridina (0,12 ml, 1,3 mmol) y
clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (110 mg, 0,68
mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se repartió entre tampón pH 7 y diclorometano y la
capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 hexano/EtOAc)
proporcionó el compuesto del título (151 mg, 56%): pf
158-159ºC; Análisis calculado para
C_{23}H_{19}N_{4}O_{3}SCl\cdot0,25 H_{2}O: C, 58,59; H,
4,17; N, 11,88. Encontrado: C, 58,43; H, 4,03; N, 11,85.
Los siguientes compuestos de la tabla VIII se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplos 171-177, con la substitución del
material de partida apropiado.
Un matraz de fondo redondo con una boca, de 250
ml, equipado con un condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y
medios para agitación magnética, se cargó con trifluoroacetato de
etilo (28,4 g, 0,2 mmol) y 75 ml de éter. A esta solución se le
añadieron 48 ml de metóxido sódico al 25% en metanol (0,21 mol). Se
añadió una solución de 1-tetralona (29,2 g, 0,2
mol) en 50 ml de éter durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y
después se diluyó con 100 ml de HCl 3 N. Las fases se separaron y
la capa orgánica se lavó con HCl 3 N, y con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} anhidro se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
recogió en 70 ml de etanol/agua hirviendo y se enfrió a temperatura
ambiente, tras lo cual se formaron cristales de
2-trifluoroacetil-1-tetralona
que se aislaron por filtración y se secaron al aire para dar el
compuesto puro (32 g, 81%): pf 48-49ºC; ^{1}H RMN
CDCl_{3} \delta 2,8 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,2 (d, j = 3,0 Hz,
1H), 7,36 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); ^{19}F RMN
CDCl_{3} \delta-72,0. EI GC-MS
M+ = 242.
Un matraz de fondo redondo de una boca, de 100
ml, equipado con un condensador de reflujo, entrada de nitrógeno y
medios para agitación magnética se cargó con
2-trifluoroacetil-1-tetralona
de la etapa 1 (1,21 g, 5,0 mmol), clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,12 g, 5,0 mmol) y 25
ml de etanol absoluto. La solución se calentó a reflujo durante 15
horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de
etilo, se lavó con agua, y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
recristalizó en una mezcla de acetato de etilo e isooctano para dar
1,40 g, 71% de producto puro: pf 257-258ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/ CD_{3}OD, 4:1) \delta 2,7 (m, 2H), 2,9 (m,
2H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,53 (m,
2H), 7,92 (m, 2H); ^{19}F RMN (CDCl_{3})
\delta-62,5. FAB-MS M+H = 394.
Se disolvió trifluoroacetato de etilo (5,33 g,
37,5 mmol) en éter (50 ml) y se trató con una solución de metóxido
sódico (25 % en metanol, 9,92 g, 45,9 mmol) seguido de
6-metiltetralona (5,94 g, 37,1 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 6, 1 horas y después se trató
con HCl 3 N (20 ml). La capa orgánica se recogió, se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío para
dar un aceite pardo (8,09 g) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Se añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (1,80 g, 8,0 mmol) a una
solución agitada de la dicetona de la etapa 1 (1,86 g, 7,3 mmol) en
etanol (10 ml). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante
18,4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El
filtrado se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró de nuevo al vacío para dar el pirazol en forma de un
sólido pardo (1,90 g, 64%): pf 215-218ºC. ^{1}H
RMN (acetona-d_{6}) 300 MHz 8,10 (d, 2H), 7,80 (d,
2H), 7,24 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,79 (s a, 2H), 6,88 (d, 1H), 3,02
(m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). ^{19}F RMN
(acetona-d_{6}) 282 MHz-62,46 (s).
Espectro de masas de alta resolución calculado para
C_{19}H_{17}F_{3}N_{3}O_{2}S: 408,0994. Encontrado:
408,0989.
Los siguientes compuestos de la tabla IX se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplos 187-188, con la substitución del
éster apropiado.
Se puso ácido
4-2(tienil)butírico (28,42 g, 167
mmol) en un matraz de fondo redondo con anhídrido acético (30 ml) y
ácido fosfórico (0,6 ml), y se calentó a reflujo durante 3,2 horas.
La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua, se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró al vacío para dar un aceite pardo (22,60 g) que se
destiló al vacío (1mm Hg, 107-115ºC) para dar un
sólido blanco (13,08 g, 51%): pf 34-40ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 7,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2
Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,13 (m, 2H). M+H
= 153.
Se disolvió trifluoroacetato de etilo (11,81 g,
83,1 mmol) en éter (50 ml) y se trató con una solución de metóxido
sódico (25% en metanol, 18,35 g, 84,9 mmol) seguido de
4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno
de la etapa 1 (12,57g, 82,6 mmol) disuelto en éter (25 ml). La
reacción se agitó durante 69,4 horas a temperatura ambiente y
después se trató con HCl 3 N (40 ml). La capa orgánica se recogió,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al
vacío para dar un sólido pardo que se recristalizó en éter/hexano
para dar la dicetona (10,77 g, 52%) en forma de agujas pardas; pf
54-64ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 300 MHz 15,80 (s,
1H), 7,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,04 (m,
2H), 2,91 (m, 2H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) 282 MHz
-70,37 (s). M+H = 249.
Se añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (2,36 g, 10,6 mmol) a
una solución agitada de la dicetona de la etapa 2 (2,24 g, 9,0
mmol) en etanol (20 ml). La reacción se calentó a reflujo y se
agitó durante 14,7 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó
con etanol y con agua para dar el pirazol deseado en forma de un
sólido blanco (2,69 g, 75%): pf 288-290ºC; ^{1}H
RMN (acetona-d_{6}) 300 MHz 8,12 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81 (s a,
2H), 6,59 (s, J = 5,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 2H); ^{19}F
RMN (acetona-d_{6}) 282 MHz -62,46
(s). Espectro de masas de alta resolución calculado para
C_{16}H_{12}F_{3 }N_{3}O_{2}S_{2}: 399,0323.
Encontrado: 399,0280.
Se agitaron formiato de etilo (8,15 g, 0,11 mmol)
y 4'-cloroacetofenona (15,4 g, 0,1 mmol) en éter
(150 ml) a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota metóxido
sódico (25%) (23,77 g, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y después se trató con 150 de ácido
clorhídrico 1 N. Las fases se separaron y la solución etérea se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró al vacío para producir 18,3 g de un aceite amarillo.
La mezcla bruta resultante se usó directamente en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Se disolvieron
3-[4-(cloro)fenil]-propano-1,3-diona
de la etapa 1 (18,3 g, 0,1 mol) y clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (22,4 g, 0,1 mol) en 150
ml de etanol absoluto y se calentó a reflujo durante 16 horas. La
solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de
agua y se dejo en reposo, después de lo cual se formaron cristales
de pirazol que se aislaron por filtración para proporcionar 8,4 g
(25%) de un sólido blanco: pf 185-187ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,89 (s, J = 8,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17
(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,93 (s a, 2H).
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{3}SO_{2}Cl: C,
53,97; H, 3,62; N, 12,59. Encontrado: C, 54,08; H, 3,57; N,
12,64.
Se disolvió
4-[5-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
de la etapa 2 (3,0 g, 9 mmol) en 50 ml de ácido acético, y se
añadieron gota a gota 9 ml de cloro 1 M en ácido acético. La mezcla
se agitó durante 16 horas mientras se añadía lentamente una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que la mezcla
fue neutra según un papel de pH. La mezcla se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml), se combinó y se lavó con bicarbonato sódico
acuoso saturado y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. El producto resultante se recristalizó en
isopropanol para producir 2,6 g (78%) de un sólido blanco: pf
168-171ºC (desc.); ^{1}H RMN
(DMSO-D_{6}-300 MHz) 8,08 (s, 1H),
7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (s a, 2H),
7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H). Análisis
calculado para C_{15}H_{11}N_{3}SO_{2}SCl_{2}: C, 48,93;
H, 3,01; N, 11,41. Encontrado: C, 49,01; H, 2,97; N, 11,41.
A una solución de
2-hidroxiacetofenona (2,5 g, 18,4 mmol) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} a-78ºC, se le añadió anhídrido
tríflico (10 g, 35,4 mmol) seguido de 2,6-lutidina
(4,1 ml, 35,4 mmol) y la mezcla se agitó a -78ºC durante
50 minutos. La mezcla se vertió en CH_{2}Cl_{2} y agua y la capa
de CH_{2}Cl_{2} se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a un sólido de color melocotón. A
una solución del triflato bruto en 100 ml de THF se le añadieron 35
ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 N en THF. Esta mezcla se
calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió y se vertió en éter
y agua. La capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice usando 20:1 de hexano/EtOAc produjo la
\alpha-fluorocetona (0,852 g, 33,5%).
Una solución de
2-fluoroacetofenona (200 mg, 1,45 mmol) en 2 ml de
dimetilformamida-dimetilacetal se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se concentró para dar la
aminocetona bruta. Sin purificación adicional, la enaminocetona se
trató con clorhidrato de 4-sulfonamidofenil
hidrazina (0,34 g, 1,52 mmol) en 10 ml de EtOH a reflujo durante 17
horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró
para dar una goma amarilla. La cromatografía ultrarrápida usando un
gradiente 5:1 a 2:1 de hexano/EtOAc produjo 0,11 g de un sólido
amarillo: La recristalización en éter/hexano dio el producto en
forma de un sólido amarillo pálido, pf 194-194,5ºC;
Análisis calculado para C_{15}H_{12}N_{3}O_{2}SF\cdot0,2
H_{2}O: C, 56,14; H, 3,89; N, 13,09. Encontrado: C, 55,99; H,
3,65; N, 12,92.
(Ejemplo pasa a la página
siguiente)
\newpage
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 100
ml, equipado con un condensador de reflujo, tubo de dispersión de
gas y medios para agitación magnética, se cargó con
4-[5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
(ejemplo 1) (500 mg, 1,2 mmol) y 50 ml de ácido acético helado. La
solución se agitó a temperatura ambiente y se trató con una
corriente de gas cloro durante un periodo de 15 minutos. La solución
se agito después a temperatura ambiente durante 1,25 horas y
después se diluyó con 100 ml de agua. Después, la solución se
extrajo tres veces con éter y la fase etérea combinada se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar un sólido blanco que se recristalizó en éter/éter de
petróleo para dar 390 mg (75%) de
4-[5-(4-clorofenil)-4-cloro-3-trifluorometil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida:
pf 180-182ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) 7,97
(d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,3 Hz,
2H), 7,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,78 (s a, 2H).
A una solución de
2-fluoroacetofenona de la etapa 1 del ejemplo 198
(0,48 g, 3,4 mmol) en 25 ml de THF a -78ºC, se le añadió
bis(trimetilsilil)amida de litio 1 N (4 ml) y la
mezcla se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió
1-(trifluoroacetil)imidazol (0,65 ml, 5,7 mmol) y la mezcla
se agitó a-78ºC durante 30 minutos y a 0ºC durante
30 minutos. La mezcla se inactivó con HCl 0,5 N, se vertió en éter
y agua, y la capa de éter se separó, se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de 10:1 a 4:1
de hexano/EtOAc produjo la 1,3-dicetona (0,34 g,
43%).
La dicetona de la etapa 1 (0,34 g, 1,45 mmol) se
trató con clorhidrato de 4-sulfonamidofenil
hidrazina (0,35 g, 1,56 mmol) en 15 ml de EtOH a reflujo durante 15
horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró
para dar una goma amarilla. La cromatografía ultrarrápida usando
3:1 de hexano/EtOAc proporcionó 0,28 g de un sólido amarillo. La
recristalización de CH_{2}Cl_{2}/hexano dio el producto en
forma de un sólido amarillo pálido: Análisis calculado para
C_{16}H_{11}N_{3}O_{2}SF_{4}: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90.
Encontrado: C, 49,79; H, 2,88; N, 10,81.
A una solución de propiofenona (965 mg, 7,2 mmol)
en THF (20 ml) a -78ºC se le añadió
bis(trimetilsilil)amida sódica (7,9 ml de una solución
1 M en THF). La solución se mantuvo a -78ºC durante 0,5
horas y después se calentó a - 20ºC durante 1 hora. La
solución se enfrió a -78ºC y se añadió mediante una
cánula 1-(trifluoroacetil)imidazol (1,5 g, 9,1 mmol) en THF
(4 ml). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. La mezcla se repartió entre HCl 1 N y éter. La
solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para
dar la dicetona bruta (1,9 g).
La dicetona de la etapa 1 se disolvió en etanol
absoluto (25 ml) y se añadió clorhidrato de
4-sulfonamidofenilhidrazina (2,0 g, 9,0 mmol). La
mezcal se calentó a reflujo durante 19 horas. Los componentes
volátiles se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en acetato
de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (2:1 de
hexano/acetato de etilo) para dar el pirazol del título (1,52 g,
49%): pf 145-146ºC; Calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{2}SF_{3}: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,01.
Encontrado: C, 53,41; H, 3,66; N, 10,92.
A una suspensión de cloruro de aluminio (10,3 g,
77,2 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
una solución de 2-metilanisol (5,0 ml, 35,3 mmol) y
anhídrido butírico (5,8 ml, 35,3 mmol). La solución de la reacción
se mantuvo a 0ºC durante 2 horas, y después se calentó a temperatura
ambiente y se agito durante una noche. La solución de la reacción se
vertió en HCl conc. (9 ml) y agua enfriada con hielo (80 ml). La
reacción se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó
con NaOH 2 N y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre sílice (9:1 de hexano/acetato de etilo) para dar
el producto deseado (5,2 g, 77%).
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó a partir de la
butirofenona de la etapa 1 usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 201, etapas 1 y 2: pf 135-136ºC; Calculado
para C_{20}H_{20}N_{3}O_{3}SF_{3}: C, 54,66; H, 4,59; N,
9,56. Encontrado: C, 54,11; H, 4,38; N, 9,43.
A una suspensión de cianuro sódico (1,8 g, 37,0
mmol) en dimetil sulfóxido (20 ml) a 60ºC se le añadió gota a gota
(bromometil)ciclopropano (5,0 g, 37,0 mmol). La adición se
hizo a una velocidad tal como para mantener la temperatura de la
reacción a 60ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla
de reacción se calentó a 80ºC durante 15 minutos. La mezcla se
enfrió y se repartió entre éter y agua. La solución orgánica se lavó
con HCl 1 N y agua, se secó y se concentró. El residuo se disolvió
en éter (5 ml) y se añadió a una solución de bromuro de fenil
magnesio (25 ml de una solución 3 M en éter) en éter (20 ml) y
benceno (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas, y después se vertió en una solución de
HCl 1 N y se agitó durante 1,5 horas. La solución orgánica se
separó y la solución acuosa se extrajo con diclorometano. La
solución orgánica se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre sílice (9:1 de hexano:acetato de etilo) para dar
el producto deseado (2,0 g, 34%).
Etapas 2 y
3
El compuesto del título se preparó a partir de la
acetofenona de la etapa 1 usando el procedimientos descrito en el
ejemplo 201), etapas 1 y 2: pf 173-174ºC; Calculado
para C_{19}H_{16}N_{3}O_{2}SF_{3}: C, 56,01; H, 3,96; N,
10,31. Encontrado: C, 55,85; H, 3,78; N, 10,19.
(Ejemplo pasa a la página
siguiente)
\newpage
A una solución de
4-[4-metil-5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
preparada en el ejemplo 201 (500 mg, 1,3 mmol) en tetracloruro de
carbono (9 ml) y benceno (4 ml) se le añadió
N-bromosuccinimida (285 mg, 1,6 mmol). La mezcla se
irradió con una lámpara solar durante 3,5 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre diclorometano y agua y la solución
orgánica se secó y se concentró para dar el producto deseado, 412 mg
(69%).
A una solución del compuesto preparado en la
etapa 1 (362 mg, 0,79 mmol) en dimetil sulfóxido (7 ml) se le
añadió colidina (0,14 ml, 1,0 mmol). La solución se calentó a 120ºC
durante 3 horas y después se mantuvo durante una noche a
temperatura ambiente. La solución de la reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua y la solución orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró. El residuo se cromatografió (1:1 de
hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado (205 mg,
66%).
A una solución del aldehído preparado en la etapa
2 (165 mg, 0,41 mmol) en metanol (3,5 ml) a 0ºC se le añadió
borohidruro sódico (16 mg, 0,41 mmol). La solución de la reacción
se mantuvo a 0ºC durante 2,5 horas. La reacción se inactivó con la
adición de una solución acuosa de KHSO_{4} 1 M (3 ml). La mezcla
se extrajo con diclorometano y la solución orgánica se secó y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (1:1 de
hexano/acetato de etilo) para dar el producto deseado (36 mg, 46%):
pf 179-180 ºC; ^{1}H RMN d 7,91 (m, 2H),
7,53-7,40 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J =
5,0 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 5,0 Hz).
A una solución del pirazol preparado en el
ejemplo 175 (0,15 g, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le
añadió lentamente un exceso de cloruro de azufre a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, se inactivó con agua y la capa acuosa se extrajo tres veces
con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite que se
purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando
70:30 de hexano/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto
deseado: HRMS m/z 389,0970 (calculado para
C_{19}H_{20}ClN_{3}SO_{2}, 389,0965).
Los siguientes compuestos en la tabla X se
prepararon de acuerdo con procedimientos similares a los mostrados
en los ejemplo 197-205, con la substitución del
material de partida apropiado.
| Ejemplo | R^3 | R^2 | A | P.F. (°C) | Analítica |
| 222 | C_{2}H_{5} | CF_{3} | 4-Cl | ND | Calc. C, 50,30; H, 3,52; N, 9,77 |
| Obs. C, 50,40; H, 3,51; N, 9,72 | |||||
| 223 | CH_{3} | CF_{3} | 4-CH_{3} | 144-145 | Calc. C, 54,68; H, 4,08; N, 10,62 |
| Obs C, 54,38; H, 3,87; N, 10,31 | |||||
| 224 | C_{2}H_{5} | CF_{3} | 4-CH_{3} | 142-143 | Calc. C, 55,74; H, 4,43; N, 10,26 |
| Obs. C, 55,60; H, 4,37; N, 10,17 | |||||
| 225 | C_{2}H_{5} | CF_{3} | 4-OCH_{3} | 160-161 | Calc. C, 53,64; H, 4,26; N, 9,87 |
| Obs. C, 53,55; H, 4,23; N 9,65 | |||||
| 226 | C_{2}H_{5} | CF_{3} | 3-F, 4-OCH_{3} | 156-157 | Calc. C, 51,46; H, 3,86; N, 9,47 |
| Obs. C, 51,27; H, 3,75; N, 9,33 | |||||
| 227 | Br | CHF_{2} | 4-Cl | 224-226 | Calc. C, 41,53; H, 2,40; N, 9,08 |
| Obs. C, 41,50; H, 2,38; N, 9,00 | |||||
| 228 | Cl | CHF_{2} | 3,5-di-Cl, 4-OCH_{3} | 92-102 (desc.) | Calc. C, 42,30; H, 2,51; N, 8,70 |
| Obs. C, 42,50; H, 2,67; N, 8,56 | |||||
| 229 | Cl | CHF_{2} | H | 174-176 | Calc. C, 50,07; H, 3,15; N 10,95 |
| Obs. C, 50,07; H, 3,18; N, 10,98 | |||||
| 230 | Br | CHF_{2} | H | 184-186 | Calc. C, 44,87; H, 2,82; N, 9,81 |
| Obs. C, 44,98; H, 2,81; N, 9,64 | |||||
| 231 | Cl | CHF_{2} | 4-OCH_{3} | 171-172 | HRMS: 413,0351 |
| 232 | Cl | CN | H | 174-177 (sub) | Calc. C, 53,56; H, 3,09; N, 15,61; |
| Cl,9,98; S, 8,94 | |||||
| Obs. C, 53,81; H, 3,18; N, 15,43; | |||||
| Cl, 9,78; S, 8,91 | |||||
| 233 | Cl | CN | 4-Cl | ND | Calc. C, 48,87; H, 2,56; N, 14,25; |
| Cl, 18,03; S, 8,15 | |||||
| Obs. C, 48,99; H, 2,55; N, 14,30; | |||||
| Cl, 17,96; S, 8,08 | |||||
| 234 | Cl | CN | 4-F | ND | Calc. C, 51,00; H, 2,68; N, 14,87; |
| Cl, 9,41; S, 8,51 | |||||
| Obs. C, 51,19; H, 2,73; N, 14,98; | |||||
| Cl, 9,22; S, 8,56 | |||||
| 235 | Br | CN | 4-F | ND | Calc. C, 45,62; H, 2,39; N, 13,30; |
| Br, 18,97; S, 7,61 | |||||
| Obs. C, 45,51; H, 2,36; N, 13,21; | |||||
| Br, 19,09; S, 7,51 | |||||
| 236 | Br | CN | H | ND | Calc. C, 47,66; H, 2,75; N, 13,89; |
| Br, 19,81; S, 7,95 | |||||
| Obs. C, 47,62; H, 2,77; N, 13,77; | |||||
| Br, 19,74; S, 8,04 | |||||
| 237 | Br | CO_{2}C_{2}H_{5} | 4-Cl | ND | HRMS: 482,9707 |
| 238 | Cl | CO_{2}CH_{3} | H | ND | HRMS: 342,0495 |
| 239 | Cl | CO_{2}CH_{3} | 4-Cl | ND | HRMS: 426,0128 |
| 240 | Cl | CO_{2}C_{2}H_{5} | 4-Cl | ND | HRMS: 440,0207 |
| 241 | Cl | CO_{2}CH_{3} | 4-F | ND | HRMS: 410,0391 |
| 242 | Br | CO_{2}CH_{3} | 4-F | ND | HRMS: 453,9880 |
| 243 | Cl | CO_{2}CH_{3} | 4-OCH_{3}, 3-Cl | ND | Calc. C, 47,38; H, 3,31; N, 9,21; |
| Cl,15,54; S, 7,03 | |||||
| Obs. C, 47,10; H, 3,26; N, 9,01; | |||||
| Cl, 15,74; S, 6,92 |
| Ejemplo | R^3 | R^2 | A | P.F. (°C) | Analítica |
| 244 | Cl | CO_{2}CH_{3} | 4-OCH_{3}, 3,5-di-Cl | 198-199 | Calc. C, 44,06; H, 2,88; N, 8,56. |
| Obs. C, 43,59; H, 2,77; N, 8,44 | |||||
| 245 | Cl | CO_{2}CH_{3} | 4-OCH_{3}, 3-Br | ND | Calc. C, 43,18; H, 3,02; N, 8,39; S, 6,40 |
| Obs. C, 43,25; H, 2,97; N, 8,40; S, 6,59 | |||||
| 246 | Cl | CONH_{2} | H | ND | HRMS: 377,0539 |
| 247 | Cl | CONH_{2} | 4-Cl | ND | HRMS: 411,0115 |
| 248 | Cl | CONH_{2} | 4-F | ND | HRMS: 395,0397 |
| 249 | Br | CONH_{2} | 4-F | ND | Calc. C, 43,75; H, 2,75; N, 12,75; Br, 18,19; |
| S, 7,30 | |||||
| _{}Obs. C, 43,65; H, 2,78; N, 12,66; Br, 18,13; | |||||
| S, 7,21 | |||||
| 250 | Br | CONH_{2} | H | ND | HRMS: 419,9920 |
| 251 | Cl | CO_{2}H | H | ND | HRMS: 377,0249 |
| 252 | Cl | CO_{2}H | 4-Cl | ND | Calc. C, 46,42; H, 2,69; N, 10,19; Cl, 17,20; |
| S, 7,78 | |||||
| Obs. C, 46,59; H, 2,68; N, 10,21; Cl, 17,25; | |||||
| S, 7,73 | |||||
| 253 | Cl | CO_{2}H | 4-OCH_{3}, 3,5-di-Cl | 220 (desc.) | Calc. C, 42,83; H, 2,54; N, 8,81 |
| Obs. C, 43,65; H, 2,52; N, 8,78 | |||||
| 254 | Cl | CH_{3} | H | ND | Calc. C, 55,25; H, 4,06; N, 12,08 |
| Obs. C, 55,24; H, 4,26; N, 12,17 | |||||
| 255 | Cl | CH_{2}OH | H | 195-197 | HRMS: 363,0431 |
| 256 | Cl | CH_{2}OH | 4-Cl | 203-204 | Calc. C, 48,25;H, 3,29; N, 10,55 |
| Obs. C, 48,36; H, 3,27; N, 10,50 | |||||
| 257 | Cl | (CH_{2})_{2}CO_{2}H | 4-Cl | 212-214 | Calc. C, 49,10; H, 3,43; N, 9,54 |
| Obs. C, 49,23; H, 3,45; N, 9,49 | |||||
| 258 | OCH_{3} | CF_{3} | H | 137-138 | Calc. C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57 |
| Obs. C, 51,40; H, 3,47; N, 10,47 |
Ejemplo de referencia
259
Aumentando la polaridad del eluyente usado en la
purificación del ejemplo 234 a acetato de etilo al 60%, después de
la concentración de las fracciones apropiadas, se obtuvo
4-[4-cloro-3-ciano-5-[4-(fluoro)fenil])-1H-pirazol-1-il]-N-[(dimetilamino)metileno]bencenosulfonamida
(0,485 g, 15%): Espectro de masas de alta resolución: (MLi+)
calculado: 438,0779. Encontrado 438,0714. Análisis elemental
calculado para C_{19}H_{15}N_{5}O_{2}FClS: C, 52,84; H,
3,50; N, 16,22; Cl, 8,21; S, 7,42. Encontrado: C, 52,76; H, 3,52; N,
16,12; Cl, 8,11; S, 7,35.
\newpage
Ejemplo de referencia
260
De manera similar, se aisló la
4-[4-bromo-3-ciano-5-fenil-1H-pirazol-1-il]-N-
[(dimetilamino)metileno]bencenosulfonamida a partir de
la purificación del ejemplo 235 (0,153 g, 28%): Espectro de masas
de alta resolución: (M+) calculado: 457,0208. Encontrado 457,0157.
Análisis elemental calculado para C_{19}H_{16}N_{5}O_{2}S:
C, 49,79; H, 3,52; N, 15,28; Br, 17,43; S, 6,99. Encontrado: C,
49,85; H, 3,56; N, 15,10; Br, 17,52; S, 6,87.
A una solución de
4-(aminosulfonil)acetofenona (2,0 g, 9,0 mmol) en
dimetilsulfóxido (25 ml) se le añadió hidruro sódico (450 mg, 19,0
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y después
se añadió mediante una cánula bromuro de
4-metoxibencilo (3,5 g, 19,0 mmol) en
dimetilsulfóxido (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas y se repartió entre acetato de etilo y tampón pH 7.
La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre sílice (2:1 de hexano:acetato de etilo) para dar
el producto deseado (815 mg, 21%).
A una solución de metóxido sódico al 25% en
metanol (0,2 ml) se le añadió trifluoroacetato de etilo (75 mg,
0,53 mmol) y la acetofenona protegida de la etapa 1 (235 mg, 0,53
mmol). Se añadió THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se repartió entre éter y una solución
de HCl 1 N. La solución orgánica se secó y se concentró para dar la
dicetona bruta (279 mg), que se diluyó con etanol absoluto (2,5
ml). A esta suspensión se le añadió piridina (49 mg, 0,62 mmol) y
clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (80 mg, 0,50
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y
se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de
metileno y se lavó con HCl 1 N. La solución orgánica se secó y se
concentró. El residuo se cromatografió en sílice (3:1 de
hexano/acetato de etilo) para dar el pirazol protegido (159 mg,
51%).
A una solución del pirazol protegido (50 mg, 0,08
mmol) en acetonitrilo (1 ml) y agua (0,3 ml) se le añadió nitrato
amónico cérico (360 mg, 0,65 mmol). La solución de la reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se
vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
ml). Los extractos combinados se secaron ( MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se cromatografió en sílice (2:1 de hexano:
acetato de etilo) para dar el producto deseado (13 mg, 42%):
^{1}H RMN (CD_{3}OD) 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H),
7,21 (t, 2H), 7,06 (s, 1H).
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en el ejemplo 261: HRMS m/z 397,0702
(calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O_{3}SF_{3},
397,0708).
El ensayo de edema en pata de rata inducido por
carragenina se realizó con materiales, reactivos y procedimientos
esencialmente como se describe por Winter et al., (Proc. Soc.
Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). En cada grupo se
seleccionaron ratas Sprague-Dawley macho de forma
que el peso corporal medio fuera tan constante como fuera posible.
Las ratas se dejaron en ayunas con acceso libre al agua durante más
de 16 horas antes del ensayo. Las ratas recibieron por vía oral (1
ml) compuestos suspendidos en vehículo que contenía un 0,5% de
metilcelulosa y un 0,025% de tensioactivo, o con vehículo solo. De
una a dos horas después, se administró una inyección subplantar de
0,1 ml de solución al 1% de carragenina/solución salina estéril al
0,9% y el volumen de la pata que recibió la inyección se midió con
pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de
presión con un indicador digital. Tres horas después de la
inyección de la carragenina, se midió de nuevo el volumen de la
pata. La hinchazón media en la pata en un grupo de animales tratados
con fármacos se comparó con la de un grupo de animales tratados con
placebo, y se determinó el porcentaje de inhibición del edema
(Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAID, en
Non-Steroidal Anti-Inflammatory
Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El porcentaje de inhibición
muestra el porcentaje de reducción del volumen de la pata de
control determinado en este procedimiento y los datos para
compuestos seleccionados en esta invención se resumen en la tabla
XI.
Se realizó el ensayo de analgesia usando
carragenina de rata con materiales, reactivos y procedimientos
esencialmente como los descritos por Hargreaves, et al.,
(Pain, 32, 77 (1988)). Se trataron ratas
Sprague-Dawley macho como se ha descrito
previamente para el ensayo de edema de almohadilla de pata inducido
por carragenina. Tres horas después de la inyección de la
carragenina, las ratas se pusieron en un recipiente de plexiglás
especial con un suelo transparente que tenía una lámpara de alta
intensidad como fuente de calor radiante, que se podía colocar
debajo del suelo. Después de un período inicial de 20 minutos, se
inició la estimulación térmica en la pata inyectada o en la pata no
inyectada contralateral. Una célula fotoeléctrica apagaba la
lámpara y el cronometro cuando la luz se interrumpía por la retirada
de la pata. Después se midió el tiempo transcurrido hasta que la
rata retira su pata. Se determinó la latencia de la retirada en
segundos para los grupos de control y tratados con fármaco, y se
determinó el porcentaje de inhibición de la retirada de la pata
hiperalgésica. Los resultados se muestran en la tabla XI.
| Edema de pata de rata | Analgesia | |
| % de Inhibición | % de Inhibición | |
| a 100 mg/kg de peso corporal | a 30 mg/kg de peso corporal | |
| Ejemplos | ||
| 1 | 44 | 94 |
| 2 | 35 | 38 |
| 58 | 36 | 65 |
| 59 | 25 | 41 |
| 60 | 49 | 39 |
| 82 | 22* | |
| 86 | 42* | |
| 98 | 2* | |
| 117 | 32 | |
| 129 | 47* | |
| 170 | 18* | |
| 171 | 14 | 37 |
| 188 | 32* | |
| 197 | 45* | 27 |
| 199 | 35 | |
| *Ensayo realizado a 30 mg/kg de peso corporal |
Los compuestos de esta invención presentaron
inhibición de COX II in vitro. La actividad de inhibición de
COX II de los compuestos de esta invención ilustrada en los
ejemplos se determinó por los siguientes métodos
Se clonó un fragmento de 2,0 kb que contenía la
región codificante de la COX-I humana o murina o de
la COX-II humana o murina en el sitio BamHI del
vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para
generar los vectores de transferencia de baculovirus para
COX-I y COX-II de una manera similar
al método de D.R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression
Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus
recombinantes se aislaron por medio de la transfección de células
de insecto SF9 (2x10^{8}) con 4 \mug de ADN de vector de
transferencia de baculovirus junto con 200 ng de ADN plasmídico de
baculovirus linealizado por el método de fosfato cálcico. Véase M.D.
Summers y G.E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors
and Insect Cell Culture Procededures, Texas Agric. Exp. Station
Bull. 1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron por tres
vueltas de purificación en placa y se prepararon soluciones madre
de alta titulación (10^{7}-10^{8} pfu/ml) de
virus. Para la producción a gran escala, se infectaron células de
insectos SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5 x 10^{6}/ml) con
la solución madre de baculovirus recombinante de tal forma que la
multiplicidad de la infección fue de 0,1. Después de 72 horas, las
células se centrifugaron y el sedimento celular se homogeneizó en
Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía un 1% de
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
(CHAPS). El homogeneizado se centrifugó a 10.000 x G durante 30
minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80ºC
antes de ensayarse con respecto a la actividad COX.
La actividad COX se evaluó como PGE_{2}
formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la
prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de
insecto solubilizadas con CHAPS que contenían la enzima COX
apropiada en un tampón de fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que
contenía epinefrina, fenol y hemo, con la adición de ácido
araquidónico (10 \muM). Los compuestos se preincubaron con la
enzima durante 10-20 minutos antes de la adición de
ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico
y la enzima se detuvo después de 10 minutos a 37ºC/temperatura
ambiente transfiriendo 40 \mul de la mezcla de reacción a 160
\mul de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La PGE_{2}
formada se midió por la tecnología ELISA convencional (Cayman
Chemical). Los resultados se muestran en la tabla XII.
| COX II Humana | COX I Humana | |
| ID_{50} \muM | ID_{50} \muM | |
| Ejemplos | ||
| 1 | <0,1 | 18 |
| 2 | <0,1 | 15,0 |
| 3 | <0,1 | >100 |
| 4 | 0,6 | 37,5 |
| 5 | <0,1 | 6,3 |
| 6 | 0,2 | 78,7 |
| 7 | 14 | >100 |
| 8 | 37,7 | >100 |
| 9 | 0,1 | 55,2 |
| 10 | 2,7 | >100 |
| 12 | 20 | >100 |
| 55 | 22 | 77,9 |
| 56 | <0,1 | 11,7 |
| 57 | 47,9 | >100 |
| 58 | <0,1 | 5,7 |
| 59 | <0,1 | 26,8 |
| 60 | <0,1 | 0,8 |
| 82 | <0,1 | 1,1 |
| 84 | <0,1 | 65,5 |
| 85 | 73,6 | >100 |
| 86 | 0,5 | >100 |
| 96 | 6,5 | >100 |
| 97 | 96 | >100 |
| 98 | <0,1 | 1,7 |
| 117 | 0,3 | >100 |
| 128 | 1,1 | >100 |
| 129 | <0,1 | 13,5 |
| 130 | 3,6 | 12,5 |
| 131 | 0,2 | >100 |
| 138 | 0,6 | <0,1 |
| 170 | 0,1 | >100 |
| 171 | 0,8 | >100 |
| 172 | 4,2 | >100 |
| 173 | 4,7 | >100 |
| 174 | 3,5 | 100 |
| 175 | 66,9 | >100 |
| 176 | 0,3 | >100 |
| 187 | 1,1 | 13,6 |
| 188 | 0,2 | 19,8 |
| 196 | 0,6 | 4,1 |
| 197 | <0,1 | 3,4 |
| 198 | 4,2 | 56,5 |
| 199 | <0,1 | <0,1 |
| 200 | <0,1 | 0,5 |
| 201 | <0,1 | 2,2 |
| 202 | <0,1 | 91 |
| 203 | 27 | >100 |
| 204 | 6,7 | >100 |
| 205 | <0,1 | 2,1 |
| COX II Humana | COX I Humana | |
| ID_{50} \muM | ID_{50} \muM | |
| Ejemplos | ||
| 259 | 1,1 | >100 |
| 260 | 1,1 | >100 |
| 261 | <0,1 | <0,1 |
| 262 | <0,1 | <0,1 |
Los compuestos activos de la presente invención
pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en
forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía y en una
dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos activos y
composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral,
intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o
tópica.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica
preferiblemente se obtiene en forma de una unidad de dosificación
que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son
ejemplos de tales unidades de dosificación los comprimidos o
cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse por
inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse
solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar
un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de
esta invención depende de una diversidad de factores, incluyendo la
edad, el peso, el sexo y la situación médica del sujeto, la gravedad
de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración, y el
compuesto particular empleado, y de esta forma puede variar
ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener
ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000
mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg
y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Puede ser
apropiada una dosis diaria de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente comprendida entre 0,5 y 20 mg/kg de peso corporal y,
aún más preferiblemente, entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos terapéuticamente activos pueden
administrarse en una base de cuando sea necesario. Como
alternativa, los compuestos terapéuticamente activos pueden
administrarse una vez por semana, una vez al mes o con otra
frecuencia adecuada, basándose en la formulación, la vida media del
compuesto, la administración substancialmente simultanea con la
alimentación, la edad del animal y otras propiedades relacionadas.
Una dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al
día.
En el caso de las afecciones cutáneas, puede ser
preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta
invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para inflamaciones del ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones
preferiblemente se aplican como una pomada o crema tópica, o como
un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una
cantidad total de, por ejemplo, un 0,075 a un 30% p/p,
preferiblemente de un 0,2 a un 20% p/p y aún más preferiblemente de
un 0,4 a un 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los
ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada
parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los ingredientes
activos pueden formularse en una crema con una base de crema de
aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema
puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol
polihidroxílico tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumente la
absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel
u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la
penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
La fase aceitosa de las emulsiones de esta
invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de
una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente
una emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o tanto una grasa como un
aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto
con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También
se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente,
el o los emulsionantes con o sin estabilizadores constituyen la
denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la
grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que
forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los
emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la
formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80,
alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de
glicerilo y lauril sulfato sódico, entre otros.
La elección de aceite o grasas adecuados para la
formulación se basa en la consecución de las propiedades cosméticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de los aceites que probablemente se usarán en formulaciones
farmacéuticas en emulsión es muy baja. De esta manera, la crema
preferiblemente debe ser un producto no grasiento, que no manche y
que sea lavable con una consistencia adecuada para evitar las fugas
de los tubos o de otros recipientes. Pueden usarse ésteres de
alquilo, mono-o dibásicos, de cadena lineal o
ramificada tales como di-isoadipato, estearato de
isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco,
miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo,
estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una
mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o
en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como
alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales
como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites
minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en el ojo, también incluyen gotas oftálmicas
en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios
preferiblemente están presentes en tales formulaciones en una
concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y
particularmente del 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos
de esta invención de combinación normalmente se combinan con uno o
más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada.
Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse
con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de
ácidos alcanoicos, ésteres de alquílicos de celulosa, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio
y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga,
alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y
después comprimirse o encapsularse para la administración
conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una
formulación de liberación controlada como la que puede
proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en
hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración
parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de
inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas
soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos
estériles o gránulos que tienen uno o más de los vehículos o
diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para
administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de
semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol
bencílico, cloruro sódico y/ diversos tampones. Otros adyuvantes y
modos de administración se conocen bien y ampliamente en la técnica
farmacéutica.
Claims (7)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
donde R^{2} se selecciona entre hidruro,
alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos
de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, ciano,
cianoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, carboxilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono,
cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 10 átomos de carbono,
arilaminocarbonilo, carboxi-alquilaminocarbonilo
con 1 a 20 átomos de carbono, carboxil-alquilo con
1 a 20 átomos de carbono, aril-alcoxicarbonil con 1
a 10 átomos de carbono-alquilaminocarbonilo con 1 a
20 átomos de carbono, aminocarbonil-alquilo con 1 a
20 átomos de carbono, alcoxicarbonilciano con 1 a 10 átomos de
carbono-alquenilo con 1 a 20 átomos de carbono e
hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono; donde R^{3} se
selecciona entre hidruro, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono,
ciano, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con
3 a 10 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de
carbono y halo;
y
donde R^{4} se selecciona entre
aril-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono, arilo,
cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a
10 átomos de carbono y heterociclilo; donde R^{4} está
opcionalmente substituido en una posición substituible con uno o
más radicales seleccionados entre halo, alquiltio con 1 a 10 átomos
de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano,
nitro, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, hidroxilo, alquenilo con 2 a 20 átomos de
carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo,
cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20
átomos de carbono, dialquilamino con 1 a 20 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, aminocarbonilo,
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, sulfamilo, heterociclilo y amino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para preparar un medicamento para tratar la inflamación o un
trastorno asociado con la inflamación seleccionado entre dolor;
fiebre; inflamación del sistema musculoesquelético, incluyendo
inflamación crónica de tejidos duros y blandos, enfermedad de las
articulaciones y lesiones traumáticas; artritis, tales como
artritis reumatoide, artritis gotosa y osteoartritis; miositis, y
tendinitis; cólico equino; mastitis; peritonitis; afecciones
relacionadas con la piel, tales como quemaduras y dermatitis;
afecciones gastrointestinales tales como gastritis y colitis
ulcerosa, infecciones virales y bacterianas del tracto GI,
cánceres, incluyendo el cáncer colorrectal; inflamación en
enfermedades tales como enfermedades vasculares, gingivitis,
hipersensibilidad, conjuntivitis y otras inflamaciones oftálmicas,
hinchazón que se produce después de una lesión o una operación
quirúrgica o isquemia de miocardio, en un animal seleccionado entre
perros, gatos y caballos.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde
R^{2} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo
con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, cianoalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo con 1 a
10 átomos de carbono, cicloalquilaminocarbonilo con 3 a 7 átomos de
carbono, arilaminocarbonilo, carboxi-alquil con 1 a
10 átomos de carbono-aminocarbonilo,
aril-alcoxicarbonil con 1 a 6 átomos de
carbono-alquilaminocarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, aminocarbonil-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, carboxialquilo con 1 a 10 de carbono, alcoxicarbonilciano
con 1 a 6 átomos de carbono-alquenilo con 2 a 6
átomos de carbono e hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
donde R^{3} se selecciona entre hidrido, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, ciano, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo con 1 a 6
átomos de carbono y halo; y donde R^{4} se selecciona entre
aril-alquenilo con 2 a 20 átomos de carbono, arilo,
cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 10
átomos de carbono y heterociclilo; donde R^{4} está opcionalmente
substituido en una posición substituible con uno o más radicales
seleccionados entre halo, alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono,
alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro,
haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, hidroxilo, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono,
hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, cicloalquilo
con 3 a 7 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 6 átomos de
carbono, dialquilamino con 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi-carbonilo con 1 a 6 átomos de carbono,
aminocarbonilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1
a 6 átomos de carbono, sulfamilo, heterociclilo de cinco o seis
miembros y amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el compuesto se selecciona entre compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
y
4-[5-(4-N,N-dimetilamino)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
tratamiento de una inflamación.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
tratamiento de un trastorno asociado con la inflamación,
seleccionado entre dolor y fiebre.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde
R^{2} se selecciona entre hidruro, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, hexilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo,
triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo,
difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo,
difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, ciano, carboxilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo,
hexanoílo, trifluooracetilo, cianometilo,
etoxicarbonilcianoetenilo, aminocarbonilo, aminocarbonilmetilo,
N-metilaminocarbonilo,
N-etilaminocarbonilo,
N-isopropilaminocarbonilo,
N-propilaminocarbonilo,
N-butilaminocarbonilo,
N-isobutilaminocarbonilo,
N-terc-butilaminocarbonilo,
N-pentilaminocarbonilo,
N-fenilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N-metil-N-etilaminocarbonilo,
N-(3-fluorofenil)aminocarbonilo,
N-(4-metilfenil)aminocarbonilo,
N-(3-clorofenil)aminocarbonilo,
N-metil-N-(3-clorofenil)aminocarbonilo,
N-(4-metoxifenil)aminocarbonilo,
N-metil-N-fenilaminocarbonilo,
ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo,
carboximetilaminocarbonilo, benciloxicarbonilmetilaminocarbonilo,
hidroxipropilo, hidroximetilo e hidroxipropilo; donde R^{3} se
selecciona entre hidruro, metilo, etilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, hexilo, flúor, cloro, bromo,
ciano, metilsulfonilo, ciclopropilo, ciclopentilo, hidroxipropilo,
hidroximetilo e hidroxietilo; y donde R^{4} se selecciona entre
feniletenilo, fenilo, naftilo, bifenilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
cicloheptilo, 1-ciclohexenilo,
2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
4-ciclohexenilo, 1-ciclopentenilo,
4-ciclopentenilo, benzofurilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, benzotienilo, indenilo,
indanilo, indolilo, dihidroindolilo, cromanilo, benzopirano,
tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxanilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo; donde
R^{4} está opcionalmente substituido en una posición substituible
con uno o más radicales seleccionados entre flúor, cloro, bromo,
metiltio, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo, hexilo, etilenilo,
propenilo, metilsulfonilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo,
aminocarbonilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo,
heptafluoropropilo, bromodifluorometilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo,
dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi,
n-butoxi, sulfamilo, hidroxipropilo,
hidroxiisopropilo, hidroximetilo, hidroxietilo, trifluorometoxi,
N-metilamino, N-etilamino,
N-etil-N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
amino, piperadinilo, pierazinilo, morfolino y nitro; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde
el compuesto es
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
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