ES2198492T3 - Procedimiento para producir ioversol. - Google Patents

Procedimiento para producir ioversol.

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ES2198492T3
ES2198492T3 ES96922444T ES96922444T ES2198492T3 ES 2198492 T3 ES2198492 T3 ES 2198492T3 ES 96922444 T ES96922444 T ES 96922444T ES 96922444 T ES96922444 T ES 96922444T ES 2198492 T3 ES2198492 T3 ES 2198492T3
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triiodoisophthalamide
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dihydroxypropyl
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Thomas Jeffrey Dunn
David H. White
Mills Thomas Kneller
Michelle M. Jones
Narciso Ocampo Doran, Iii
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Mallinckrodt Inc
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    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PRESENTA UN PROCESO NUEVO PARA PRODUCIR IOVERSOL (COMERCIALIZADO COMO OPTIRAY) QUE COMPRENDE: A) LA REACCION DE 5 - AMINO - N,N'' - BIS(2,3 - DIHIDROXIPROPIL) 2,4,6 - TRIYODOISOFTALAMIDA CON CLORURO DE CLOROACETILO EN UN SOLVENTE APROTICO POLAR, O CON COMBINACIONES, PARA PRODUCIR N,N'' - BIS[2,3 - DI(2 - CLOROACETOXI)PROPIL] - 5 - (2 - CLOROACETAMIDO) - 2,4,6 - TRIYODOISOFTALAMIDA; B) LA REACCION DEL PRODUCTO OBTENIDO EN A) CON HIDROXIDO SODICO PARA PRODUCIR N,N'' BIS(2,3 DIHIDROXIPROPIL) - 5 - (2 - CLOROACETAMIDO) - 2,4,6 TRIYODOISOFTALAMIDA; C) LA REACCION DEL PRODUCTO OBTENIDO EN B) EN AGUA Y ACETATO SODICO PARA PRODUCIR N,N'' - BIS(2,3 DIHIDROXIPROPIL) - 5 - GLUCOLAMIDO - 2,4,6 - TRIYODOISOFTALAMIDA; Y D) LA REACCION DEL PRODUCTO OBTENIDO EN C) CON UN AGENTE ALQUILANTE CAPAZ DE PRODUCIR UN PRODUCTO HIDROXIHILADO EN PRESENCIA DE UNA BASE Y AGUA PARA PRODUCIR IOVERSOL.

Description

Procedimiento para producir ioversol.
Campo del invento
Este invento pertenece al campo de las imágenes. En particular, el invento se refiere a las imágenes de rayos-X. Y del modo más particular, el invento se refiere a un nuevo proceso para obtener ioversol.
Antecedentes del invento
Este invento se refiere a N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glucoamido-2,4,6- triyodoisoftalamida (ioversol).
El ioversol se utiliza comúnmente como agente de contraste de rayos-X. El agente puede utilizarse en diferentes procedimientos radiográficos que incluyen los que implican cardiografía, arteriografía coronaria, aortografía, angiografía periférica y cerebral, artrografía, pielografía intravenosa y urografía así como mielografía.
La presente preparación comercial de ioversol transcurre en cuatro etapas desde la bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-5-aminoisoftalamida hasta el producto puro de ioversol que se purifica posteriormente. Esta conversión emplea dos materias primas de elevado coste, cloruro de acetoxiacetilo (AAC) y acetato de bromoetilo (BEA), que juntas contribuyen en más del 25% al coste final del material producto. De manera adicional, el presente proceso de preparación comercial requiere la utilización de disolventes reactivos y/o no deseables desde el punto de vista medioambiental, tales como 1,1,2-tricloroetano (TCE), dimetilsulfóxido (DMSO) y acetato de amilo. En el proceso de preparación, cada uno de estos disolventes han resultado particularmente problemáticos debido a dificultades operacionales o desde el punto de vista de su recuperación. En particular el TCE es un disolvente clorado que ha suscitado cierta preocupación durante el proceso de preparación. Por ello, es necesario un proceso mejorado para la preparación de ioversol que incorpore materias primas de menor coste y más respetuosas desde el punto de vista medioambiental. Las Patentes de EE.UU. 4.396.598 y 5.177.261 describen las síntesis de ioversol. La síntesis descrita en estas patentes se caracteriza por una etapa final de hidrólisis ácida y la utilización de disolventes no acuosos.
El presente invento proporciona un nuevo proceso para producir ioversol (comercializado como OPTIRAY®) que comprende:
(a)
hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida con cloruro de cloroacetilo en un disolvente polar aprótico o sus combinaciones para producir N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida;
(b)
hacer reaccionar el producto de (a) con hidróxido de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida;
(c)
hacer reaccionar el producto de (b) en agua y acetato de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6-triyodoisoftalamida; y
(d)
hacer reaccionar el producto de (c) con un agente alquilante capaz de producir un producto hidroxietilado en presencia de una base y agua para producir ioversol.
La nueva ruta sintética reemplaza el elevado coste de los componentes AAC y BEA con cloruro de cloroacetilo (CAC) y un agente alquilante que es capaz de producir un producto hidroxietilado, respectivamente, reduciendo de este modo la introducción de estos componentes a un arquetipo más elemental y mucho más barato. Además, salvo por una pequeña cantidad del disolvente aprótico dimetilacetamida (DMAC) utilizada en la etapa inicial, el resto de reacciones transcurren en medio de reacción acuoso, eliminando el TCE, el DMSO y el acetato de amilo y sus correspondientes costes y problemas medioambientales.
Descripción detallada
La Tabla 1 describe de forma general el presente proceso para la preparación de ioversol.
1 
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El procedimiento general presente para la producción de ioversol es como sigue:
Etapa 1 Preparación de 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
Se disuelve 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida en N,N'- diometilacetamida y acetilada con anhídrido acético, empleando 4-dimetilaminopiridina como catalizador, para producir 5-amino-N,N'-bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida. Tras completarse la reacción, la mezcla se diluye con 1,1,2-tricloroetano y se lava con disoluciones de carbonato de sodio acuoso y cloruro de sodio acuoso para eliminar el ácido acético, que es el subproducto de la reacción. La disolución de 1,1,2- tricloroetano resultante del producto se utiliza en la ETAPA 2.
Etapa 2 Preparación de 5-acetoxiacetamido-N,N'-bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
La mayoría del disolvente (1,1,2-tricloroetano) se destila a partir de la disolución de 5- amino-N,N'bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida preparada en la ETAPA 1. Se añade el disolvente de reacción, N,N-dimetilacetamida. Se añade cloruro de acetoxiacetilo en exceso y se agita la mezcla de reacción a ca 40ºC hasta que se completa la reacción. Se forma 5-acetoxiacetamido-N,N'-bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida. Se añade 1,1,2-tricloroetano para diluir la mezcla de reacción y la disolución se lava con disoluciones de bicarbonato de sodio y cloruro de sodio acuoso para eliminar el ácido acetoxiacético y otros subproductos. La fase orgánica resultante que contiene el producto de reacción se utiliza en la siguiente etapa.
Etapa 3 Preparación de 5-[N-(2-acetoxietil)acetoxiacetamido]-N,N'-bis(2,3- diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
El disolvente (1,1,2-tricloroetano) se destila a partir de la disolución de 5-acetoxiacetamido-N,N'bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida preparada en la ETAPA 2. Se añade dimetilsulfóxido como disolvente de reacción. Se añaden carbonato de potasio y acetato de 2-bromoetilo y se agita la mezcla de reacción durante 10 horas a 40º C hasta completar la reacción, para formar 5-[N-(2-acetoxietil)acetoxiacetamido]-N,N'-bis(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida. Tras completarse la reacción, se añade 1,1,2-tricloroetano para diluir la mezcla. Para eliminar las sales inorgánicas y el dimetilsulfóxido del medio, se lava la mezcla una vez con agua desionizada, y dos veces con una disolución de cloruro de sodio acuoso. A continuación, se destila la fase orgánica, que contiene el producto, para eliminar el disolvente, y el residuo se disuelve en acetato de amilo mientras la mezcla está todavía caliente. A continuación, la mezcla se enfría y se agita de forma continuada para completar la cristalización. Se recoge el producto de reacción y se seca. Tras ser sometido a ensayo, se utiliza en la ETAPA 4 para preparar la disolución acuosa de ioversol puro.
Etapa 4 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2-hidroxietil)glucoamido]- 2,4,6-triyodoisoftalamida (disolución acuosa de ioversol puro).
Los sólidos de 5-[N-(2-acetoxietil)acetoxiacetamido]-N,N'bis(2,3- diacetoxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida se someten a un proceso de preparación de lodo en agua caliente que contiene una cantidad catalítica de ácido sulfúrico. El sólido se disuelve de forma gradual a medida que se calienta con el vapor de la cubierta. El material se hidroliza para producir ioversol puro y ácido acético como subproducto. Para eliminar el ácido acético, se inyecta vapor limpio en el interior del reactor. El volumen de disolución se mantiene constante añadiendo agua desionizada durante la reacción y la eliminación de ácido acético. Se comprueba que en la reacción se ha producido la hidrólisis completa y la eliminación del ácido acético.
La disolución que contiene ioversol, (disolución acuosa de ioversol puro), se enfría y se utiliza en las etapas de purificación posteriores.
La Tabla 2 muestra el proceso del invento para la producción de ioversol.
2
El procedimiento general para el proceso del invento implica hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida con cloruro de cloroacetilo en un disolvente polar aprótico.
El producto resultante se hidroliza con hidróxido de sodio. Añadiendo agua se obtiene una disolución homogénea. Mediante precipitación se obtiene N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2.4.6-triyodoisoftalamida. Este producto se mezcla con agua y acetato de sodio y se ajusta el pH. A medida que transcurre la reacción se añade una base con el fin de mantener el pH en un valor constante y producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6-triyodoisoftalamida. Posteriormente, este producto procedente de la etapa anterior se trata en disolución acuosa con una base y se hace reaccionar con un agente alquilante capaz de producir un producto hidroxietilado. El producto de reacción es ioversol puro. El pH de la reacción se mantiene mediante la adición de un ácido mineral. Finalmente, se eliminan la sal y las impurezas de bajo peso molecular.
Disolvente polares apróticos para ser utilizados con el invento incluyen dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo o sus combinaciones. Bases adecuadas para ser utilizadas con el agua incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de amonio e hidróxido de potasio. Agentes alquilantes capaces de producir un producto hidroxietilado adecuado para su utilización en el invento incluyen 2-cloroetanol, óxido de etileno, carbonato de etileno, 2-bromoetanol, 2-yodoetanol y 2-tosiletanol.
De manera específica, el proceso del invento se detalla en la sección de Ejemplos de este documento.
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones específicas del invento descrito en este documento.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)- 2,4,6-triyodoisoftalamida:
Se disolvió 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (84,6 g, 0,12 moles) en 172 mL de N,N-dimetilacetamida a 50º C. La disolución se enfrió a 10º C y se añadieron 62 mL (88,09 g, 0,78 moles) de cloruro de cloroacetilo durante 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a 50º C. El análisis HPLC de la mezcla de reacción mostró que contenía 99,8% de N,N'-bis[2,3-di-(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2.4.6- triyodoisoftalamida. El material se utilizó en el Ejemplo 2 sin purificación adicional.
Ejemplo 2 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida:
La N,N'-bis[2,3-di-(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2.4.6- triyodoisoftalamida en N,N-dimetilacetamida del Ejemplo 1 se hidrolizó añadiendo 156 mL de disolución de hidróxido de sodio 10N (1,56 moles). A continuación, se añadió agua (100 mL) a la mezcla para dar lugar a una disolución homogénea. Se añadió ácido clorhídrico 1N (59 mL, 0,59 moles) para precipitar la N,N'-bis(2,3-dihidroxipriopil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida. El precipitado se recogió y se lavó con agua. El producto húmedo se secó a 60ºC en un horno de vacío para dar 81,69 g de producto, rendimiento de 88,4%. El análisis HPLC confirmó que el material era 100% puro.
Ejemplo 3 Preparación de N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)- 2,4,6-triyodoisoftalamida:
moles) en 71 mL de N,N-dimetilacetamida a 50º C. Se añadió acetonitrilo (71 mL) a la mezcla. Se añadió cloruro de cloroacetilo (52 mL, 73,4 g, 0,65 moles) durante 30 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a 50º C. El análisis HPLC de la mezcla de reacción mostró que contenía 98,5% de N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida. El material se utilizó en el Ejemplo 4 sin purificación adicional.
Ejemplo 4 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida
La N,N'-bis[2,3-di-(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2.4.6- triyodoisoftalamida en N,N-dimetilacetamida y acetonitrilo del Ejemplo 3 se hidrolizó añadiendo 130 mL de disolución de hidróxido de sodio 10N (1,3 moles). A continuación, se añadió agua (36 mL) a la mezcla para dar lugar a una disolución homogénea. Se añadió ácido clorhídrico 1N (100 mL, 0,1 moles) para precipitar la N,N'-bis(2,3-dihidroxipriopil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida. El precipitado se recogió y se lavó con agua. El producto húmedo se secó a 60ºC en un horno de vacío para dar 71,6 g de producto, rendimiento de 92,2%. El análisis HPLC confirmó que el material era 100% puro.
Ejemplo 5 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6- triyodoisoftalamida
Se suspendió N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamdio-2,4,6- triyodoisoftalamida (39,08 g, 0,05 moles) en 150 mL de agua. Se añadió acetato de sodio (32,8 g, 0,4 moles) y se ajustó el pH de la mezcla a 6,4 con 1 mL de ácido clorhídrico 12N. Se calentó la mezcla a reflujo. Se mantuvo el pH de la mezcla de reacción a 6,3-6,5 añadiendo disolución de hidróxido de sodio 5N. Al final de la reacción, la mezcla contenía 96,4% de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6-triyodoisoftalamida. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se precipitó el producto a partir de la mezcla de reacción. Se aisló el precipitado y se lavó con agua. El sólido se secó a 60º C en un horno de vacío para dar 33 g de producto, rendimiento de 94%. El análisis HPLC confirmó que la pureza del material fue de 97,75%.
Ejemplo 6 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glucoamido- 2,4,6- triyodoisoftalamida:
En un matraz de fondo redondo de triple boca de 500 mL, equipado con un termómetro, agitador superior y un condensador de relujo conectado a un separador de hidróxido de sodio acuoso al 10%, se combinaron N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6-triyodoisoftalamida (30,0 g, 0,039 moles), hidróxido de sodio acuoso (disolución al 50% en peso; 7,28 g, 0,091 moles) y agua desionizada (85 mL). La mezcla se calentó a 50º C y se añadió 2-cloroetanol todo de una vez mediante una jeringa. Se prolongó el calentamiento durante 7 horas. Se enfrió la mezcla a 10-15º C, y se enfrió la reacción con 5 mL de ácido clorhidrico concentrado. Por HPLC se confirmó que la mezcla de reacción contenía 93% de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glucoamido-2,4,6- triyodoisoftalamida. Sin procesado adicional, se continuó con la mezcla de reacción.
Ejemplo 7 Preparación de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-N-(2-hidroxietil)glucoamido- 2,4,6-triyodoisoftalamida:
En un matraz de fondo redondo de cuádruple boca de 500 mL, equipado con un termómetro, agitador superior, condensador de relujo refrigerado y un tubo de vidrio conectado a un cilindro de óxido de etileno gasesoso, se combinaron N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glucoamido-2,4,6-triyodoisoftalamida (17,65 g, 0,023 moles), NaCl (1,3 g, 0,023 moles), NaOAc (15,1 g, 0,184 moles) y agua desionizada (165 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 2ºC con un baño de hielo, y se borboteó sub-superficialmente óxido de etileno (18,11 g, 0,411 moles) con un caudal de 190 mL/min. Se retiraron el condensador refrigerado por aire y el tubo de admisión de óxido de etileno y se reemplazaron por un condensador de hielo seco unido a un separador de NaOH acuoso al 10%. Se calentó la mezcla de 50ºC. El pH se mantuvo a 10,0 con ácido clorhídrico 1N mientras la mezcla era heterogénea. Cuando se disolvieron los sólidos, se mantuvo el pH a 9,6-9,8. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego con ácido clorhídrico 1,0N (40 mL) y a continuación con ácido clorhídrico concentrado (20 mL) a pH 4,5. Se observó por HPLC que la mezcla de reacción contenía 93% de ioversol. Una evaluación del producto dio un rendimiento de 17,6 g (94,3%). Sin procesado adicional, se continuó con la mezcla de reacción.
Ejemplo 8 Eliminación de sales y otras impurezas de menor peso molecular del ioversol puro
Se rellenó con resina Amberlite XAD-16 una columna (2,5 cm de diámetro, 29 cm de altura) utilizando el procedimiento recomendado por el fabricante. El ioversol puro (4,5 g) que contenía ioversol (45,3%), acetato de sodio (40,9%), NaCl (3,2%), etilen-glicol (10,2%) y otras impurezas orgánicas se disolvió en agua (12 mL) y se introdujo en la columna XAD-16. Se eluyó la columna con agua con un caudal de 3,0 mL por minuto. Se registró el perfil de elusión con un medidor de conductividad para sustancias iónicas y un detector UV a 254 nm para el ioversol. Cuando la conductividad comenzó a aumentar, se recogieron las fracciones (30 mL cada una). Las sales y otras impurezas de menor peso molecular fueron eluidas de la columna. A continuación, la columna se eluyó con una mezcla de metanol y agua (50/50) que provocó que el ioversol se desorbiese de la columna con un rendimiento del 95-99%. La columna XAD-16 puede re-equilibrarse con agua para su re-utilización. La fracción de ioversol aislado contenía menos de 5 ppm de etilen-glicol (por HPLC) y las impurezas iónicas se eliminaron (por análisis de conductividad).

Claims (10)

1. Un proceso para producir ioversol, que comprende:
(a)
hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida con cloruro de cloroacetilo en un disolvente polar aprótico, o sus combinaciones, para producir N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida;
(b)
hacer reaccionar el producto de (a) con hidróxido de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida;
(c)
hacer reaccionar el producto de (b) en agua y acetato de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glicolamido-2,4,6-triyodoisoftalamida; y
(d)
hacer reaccionar el producto de (c) con un agente alquilante capaz de generar un producto hidroxietilado en presencia de una base y agua para producir ioversol.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el disolvente polar aprótico se escoge entre dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo o sus mezclas.
3. El proceso de la reivindicación 2, en el que el disolvente polar aprótico es N,N-dimetilacetamida.
4. El proceso de la reivindicación 2, en el que el disolvente polar aprótico es N,N-dimetilacetamida y acetonitrilo.
5. El proceso de la reivindicación 1, en el que el agente alquilante en (d) se escoge en el grupo formado por 2-cloroetanol, óxido de etileno, carbonato de etileno, 2-bromoetanol, 2-yodoetanol y 2-tosiletanol.
6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el agente alquilante es óxido de etileno.
7. El proceso de la reivindicación 1, en el que la base en (d) se escoge entre hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de amonio e hidróxido de potasio.
8. El proceso de la reivindicación 7, en el que la base es hidróxido de sodio.
9. Un proceso para producir ioversol, que comprende:
(a)
hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida con cloruro de cloroacetilo en N,N'-dimetilacetamida para producir N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida;
(b)
hacer reaccionar el producto de (a) con hidróxido de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida;
(c)
hacer reaccionar el producto de (b) en agua y acetato de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glicolamido-2,4,6-triyodoisoftalamida; y
(d)
hacer reaccionar el producto de (c) con hidróxido de sodio, agua y óxido de etileno para producir ioversol.
10. Un proceso para producir ioversol, que comprende:
(a)
hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida con cloruro de cloroacetilo en N,N'-dimetilacetamida y acetonitrilo, para producir N,N'-bis[2,3-di(2-cloroacetoxi)propil]-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6- triyodoisoftalamida;
(b)
hacer reaccionar el producto de (a) con hidróxido de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-(2-cloroacetamido)-2,4,6-triyodoisoftalamida;
(c)
hacer reaccionar el producto de (b) en agua y acetato de sodio para producir N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-glicolamido-2,4,6-triyodoisoftalamida; y
\newpage
(d)
hacer reaccionar el producto de (c) con hidróxido de sodio, agua y óxido de etileno, para producir ioversol.
ES96922444T 1995-06-07 1996-06-06 Procedimiento para producir ioversol. Expired - Lifetime ES2198492T3 (es)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US482380 1990-02-20
US08/482,380 US5648536A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Process for producing ioversol

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