ES2309579T3 - Nuevo proceso para la preparacion de nitrooxiderivados de paracetamol. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (I): (Ver fórmula) en la que X es una cadena de alquileno C1-C20 lineal o ramificada, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II): (Ver fórmula) en la que M es un átomo de hidrógeno o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo o un catión onio con un compuesto de la siguiente fórmula (III): O2NO - X - COY (III) en la que Y es OH, Cl, OCOOR, OCO-X-ONO2, en la que R es alquilo C1-C6 y X es como se ha definido anteriormente.
Description
Nuevo proceso para la preparación de
nitrooxiderivados de paracetamol.
La presente invención se refiere a un nuevo
proceso para la preparación de 4-(acetilamino)fenil
nitrooxialcanoatos, en particular 4-(acetilamino)fenil
4-nitrooxibutanoato. El 4-(acetilamino)fenil
4-nitrooxibutanoato es un analgésico dador de óxido
nítrico que reduce significativamente la toxicidad del hígado en
comparación con 4-(acetilamino)fenol (paracetamol o
acetaminofenol).
La preparación de 4-(acetilamino)fenil
4-nitrooxibutanoato se describe en la Solicitud de
Patente Internacional publicada WO 01/12584. La síntesis descrita
se presenta en el siguiente esquema 1. El producto se obtiene por
condensación (esterificación) del grupo fenólico de
4-(acetilamino)fenol con el grupo carboxílico de ácido
4-bromobutírico. El 4-bromobutanoato
obtenido de de esta manera se hace reaccionar con nitrato de
plata.
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Esquema
1
Los principales inconvenientes de la síntesis
mencionada anteriormente, así como los presentados en el documento
WO 02/30866, son el uso de sales de plata en una cantidad mayor que
la estequiométrica y el hecho de que el ácido
4-bromobutanoico no está disponible en el mercado.
El uso del nitrato de plata en una gran cantidad hace al método
caro y poco útil bajo el punto de vista de su aplicación industrial.
Adicionalmente, el uso de un metal de transición en la última etapa
del proceso hace difícil la retirada completa del mismo del producto
farmacéutico activo, a menos que se apliquen técnicas de
purificación cromatográfica. Dichas técnicas no son aplicables
industrialmente para la cantidad de fármaco necesaria para
satisfacer la demanda del mercado de un fármaco analgésico. La
presente solicitud proporciona un nuevo método de síntesis que
supera los inconvenientes del método anterior.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (I):
en la que X es una cadena de
alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificada,
comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de la
siguiente fórmula
(II):
en la que M es un átomo de
hidrógeno o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo o un
catión onio con un compuesto de la siguiente fórmula
(III):
(III)O_{2}NO-X-COY
en la que Y es OH, Cl, OCOOR,
OCO-X-ONO_{2}, en la que R es un
alquilo C_{1}-C_{6} y X es como se ha definido
anteriormente.
X es preferiblemente una cadena de alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificada, más
preferiblemente X es un cadena de etileno, propileno o butileno,
más preferiblemente es propileno.
Y es preferiblemente OH o Cl.
M es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un
catión de Na o de K o tetraquilamonio o tetralquilfosfonio.
Cuando M es H e Y es OH, la reacción se realiza
en presencia de un agente de deshidratación en disolventes
dipolares apróticos tales como THF, DMF,
N-Metil-pirrolidona. El agente de
deshidratación es preferiblemente diciclohexilcarbodiimida (DCC); o
DCC y una aminopiridina; Amberlyst-15;
azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina (reacción de
esterificación de Mitsunobu). Otros agentes de deshidratación
incluyen clorosilanos; cloruro de metanosolsonilo y trietilamina; y
N,N-carbonildiimidazol.
La proporciona molar entre el compuesto de
fórmula (II) y el ácido de fórmula (III) es de 0,5 a 2,0.
La reacción se realiza a una temperatura que
varía de 0ºC a 100ºC.
Cuando M es un catión de Na o K e Y es Cl, la
reacción puede realizarse en disolventes apróticos dipolares tales
como tetrahidrofurano, dioxano, terc-butil metil
éter, piridina. Cuando M es tetraalquilamonio o tetraalquilfosfonio
e Y es Cl, la reacción se realiza en disolventes apróticos tales
como tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano,
terc-butil metil éter. La reacción puede realizarse
en condiciones de transferencia de fase. La reacción puede
realizarse a una temperatura que varía de 0ºC a 100ºC.
La proporción molar entre el compuesto de
fórmula (II) y el cloruro de ácido de fórmula (III) es de 0,5 a
2,0.
Una de las ventajas de este nuevo método en
comparación con la técnica conocida es que se realiza el proceso
sin emplear sales de plata que son caras. El proceso de la invención
en lugar de ello usa materiales de partida baratos que están
disponibles en el mercado o pueden obtenerse fácilmente a partir de
compuestos disponibles en el mercado.
De acuerdo con la presente invención, los
compuestos de la fórmula (I) se obtienen mediante una síntesis que
no implica transformación química de los intermedios relacionados
estructuralmente con el principio activo. Por lo tanto, se evita la
formación de impurezas estructuralmente relacionadas con los
compuestos finales de fórmula (I), que podrían hacer problemática
la purificación. Esta es una ventaja adicional en comparación con
el proceso descrito en la técnica anterior.
Los resultados sintéticos son sorprendentes
considerando la naturaleza de los dos reactantes implicados en el
proceso: un oxidante, es decir, la molécula que contiene el grupo
nitrato y un reductor, es decir, el compuesto que contiene el grupo
fenol (los fenoles se usan como antioxidantes), que podría dar lugar
a reacciones rédox.
Adicionalmente, también es sorprendente que no
se obtienen los productos derivados de la sustitución nucleófila
del grupo nitrato (un grupo saliente moderado) con el grupo fenólico
(buen nucleófilo).
El compuesto de la fórmula (II) en la que M es H
es paracetamol, un compuesto disponible en el mercado.
Los compuestos de fórmula (II) en la que M es un
catión de un metal alcalino o de metales alcalinotérreos pueden
prepararse haciendo reaccionar 4-acetilaminofenol en
un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetilformamida etc., con una base tal como NaH, NaOH, KOtBu.
Los compuestos de la fórmula (II) en los que M
es un catión onio pueden prepararse haciendo reaccionar
4-acetilaminofenol con tetralquilamonio o hidróxido
de tetraalquilfosfonio o haciendo reaccionar una sal alcalina de
4-acetilaminofenol con una sal de tetralquilamonio
o tetraalquilfosfonio, generalmente en un sistema de dos fases
compuesto por disolventes inorgánicos tales como tolueno,
clorobenceno y agua.
Los compuestos de fórmula (III), en la que Y es
Cl, pueden obtenerse a partir de los compuestos correspondientes de
fórmula (III) en la que Y es OH por procedimientos conocidos para la
persona especialista en la técnica tales como por ejemplo por
tratamiento con SOCl_{2}/DMF cat., PCl_{5} etc.
Los compuestos de la fórmula (III) en la que Y
es OCOOR pueden obtenerse a partir de los compuestos
correspondientes de fórmula (III) en la que Y es OH por
procedimientos conocidos para la persona especialista en la técnica
tales como por ejemplo tratar una sal de metal alcalino de III con
un ClCOOR de su elección.
Los compuestos de la fórmula (III) en los que Y
es OCO-X-ONO_{2} pueden obtenerse
a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (III) en la
que Y es OH por procedimientos conocidos para la persona
especialista en la técnica tales como por ejemplo por tratamiento
con agentes de deshidratación.
El compuesto de fórmula (III) en la que Y es OH
puede prepararse transformando un ácido de fórmula (IV)
(IV)HO-Y-COOH
en el nitro derivado
correspondiente por reacción con una mezcla
sulfonítrica.
La preparación del ácido
4-nitrooxibutírico y la reacción con PCl_{5} para
dar su cloruro de acilo correspondiente se describe en la patente
US 4 801 596 del 31 de enero de 1989. El método de nitración
consiste en la adicción de las sales sodio o potasio del ácido
4-hidroxibutírico obtenido abriendo la
\gamma-butirolactona con KOH, a una mezcla
sulfonítrica de acuerdo con el siguiente esquema 2:
Esquema
2
Una solución de gamma butirolactona (2 g, 23,3
mmol) en metanol (5 ml) se añadió gota a gota a una solución de
hidróxido potásico (1,28 g, 22,9 mmol) en metanol (10 ml) mantenido
a 25ºC mediante refrigeración externa.
La solución se mantuvo a temperatura ambiente
durante 4 h 30'. El disolvente se retiró al vacío hasta obtener un
residuo sólido amarillo.
El sólido se lavó con Et_{2}O y se secó a
presión reducida.
El producto se obtuvo en forma de un sólido
amarillento (3,25 g).
Análisis: EM (ENI neg): 103 (M^{-})
IR (KBr) cm^{-1}: 2958, 1653, 1562 (C=O),
1403,1305, 1059.
Ácido nítrico (HNO_{3} 100%, 0,6 ml) se añadió
gota a gota a ácido sulfúrico agitado (H_{2}SO_{4} 96%, 0,6 ml)
mantenido a 0ºC mediante refrigeración externa.
Se añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a la mezcla
de HNO_{3}/H_{2}SO_{4}, y la solución resultante se agitó
durante 15 minutos.
Después se añadió 4-(hidroxi)butanoato
potásico (500 mg, 3,52 mmol) en pequeñas porciones a la solución de
cloruro de metileno mantenido a 0-5ºC. La mezcla se
mantuvo en agitación durante 6 horas mientras que la temperatura se
permitió que alcanzara 25ºC gradualmente. Se añadió agua (50 ml) a
la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
hasta sequedad a presión reducida. El ácido
4-(nitrooxi)butanoico se obtuvo en forma de un aceite
amarillo (300 mg, 57%) y se usó en la siguiente etapa.
Análisis: TLC: (EtOAc/éter de petróleo
3/7) Rf = 0,13
IR (aceite) cm^{-1}: 3521 (-OH); 1770 (C=O);
1627, 1282 (ONO_{2}).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz):
2,15-2,20 (2H, m, CH_{2}), 2,54 (2H, t, J = 7,2
Hz, CH_{2}-COOH), 4,42 (2H, t, J = 6,3 Hz,
CH_{2}-ONO_{2}), 11,90 (1H, s a, COOH).
El cloruro de tionilo (0,6 ml, 7,7 mmol) se
añadió lentamente, con agitación en atmósfera de argón, a una
solución de ácido 4(nitrooxi)butanoico (1,0 g, 6,7
mmol) en Et_{2}O anhidro (25 ml) mantenido a 0ºC. Unas pocas
gotas de DMF (4-5 gotas) se añadieron también por
agitación a la mezcla de reacción y la temperatura de reacción se
dejó que subiera hasta t. a. (aprox. 20ºC). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente y en atmósfera de argón durante 5
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar
cloruro de 4-(nitrooxi)butanoílo bruto.
Se añadió hidruro sódico (270 mg de NaH al 60%,
6,8 mmol) en atmósfera de argón y con agitación magnética a una
solución de 4-acetaminofenol (840 mg, 5,6 mmol) en
THF seco (20 ml) mantenido a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 40 minutos. Una solución de cloruro de
4-(nitrooxi)butanoílo bruto en THF seco (10 ml) se añadió
después gota a gota a la mezcla de reacción mantenida a 0ºC. La
temperatura de reacción se permitió que subiera a t.a. y la mezcla
se agitó durante 18 horas. El 4-acetaminofenol sin
reaccionar se retiró lavando la solución con una solución de NaOH 2
M (75 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo
por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla éter
de petróleo/acetato de etilo = 30/70 como eluyente proporcionó 300
mg (1,1 mmol, rendimiento del 40% sobre el paracetamol convertido)
de 4-(nitrooxi)butanoato de 4-(acetilamino)fenilo
puro.
Los espectros IR y CL-EM y ENI-
del producto fueron idénticos a aquellos de la muestra
auténtica.
Claims (9)
1. Un proceso para preparar un compuesto de la
siguiente fórmula (I):
en la que X es una cadena de
alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificada,
comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de la
siguiente fórmula
(II):
en la que M es un átomo de
hidrógeno o un catión de un metal alcalino o alcalinotérreo o un
catión onio con un compuesto de la siguiente fórmula
(III):
(III)O_{2}NO-X-COY
en la que Y es OH, Cl, OCOOR,
OCO-X-ONO_{2}, en la que R es
alquilo C_{1}-C_{6} y X es como se ha definido
anteriormente.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en el que X es una cadena de alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificada.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en el que X es una cadena de propileno.
4. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 en el que Y es OH y M es un
átomo de hidrógeno.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4
en el que la reacción se realiza en disolventes dipolares
apróticos, en presencia de un agente de deshidratación seleccionado
entre diciclohexilcarbodiimida (DCC); o DCC y una aminopiridina;
Amberlyst-15; azodicarboxilato de dietilo y
trifenilfosfina.
6. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 en el que M es Na o K e Y es
Cl.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6
en el que la reacción se realiza en disolventes apróticos dipolares
seleccionados entre tetrahidrofurano, dioxano y
terc-butil metil éter.
8. El proceso de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 en el que M es un catión onio e
Y es Cl.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8
en el que el catión onio se selecciona entre tetraalquilamonio o
tetraalquilfosfonio y la reacción se realiza en disolventes
apróticos seleccionados entre tolueno, clorobenceno,
tetrahidrofurano y terc-butil metil éter.
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