ES2199341T3 - 4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gastrico-procineticas. - Google Patents

4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gastrico-procineticas.

Info

Publication number
ES2199341T3
ES2199341T3 ES97903246T ES97903246T ES2199341T3 ES 2199341 T3 ES2199341 T3 ES 2199341T3 ES 97903246 T ES97903246 T ES 97903246T ES 97903246 T ES97903246 T ES 97903246T ES 2199341 T3 ES2199341 T3 ES 2199341T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
amino
methyl
het
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97903246T
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Christopher John Love
Marc Gustaaf Celine Verdonck
Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2199341T3 publication Critical patent/ES2199341T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), A LAS FORMAS N - OXIDO, LAS SALES DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERAS DE LAS MISMAS, EN LA QUE R 1 ES ALCOXI C 1-6 , OXIALQUENILO C 2-6 O OXIALQUINILO C 2-6 ; R 2 ES HIDRO GENO O OXIALQUILO C 1-6 O CUANDO SE UNEN R 1 Y R SUP,2 PUEDEN FORMAR UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA EN LA QUE EN DICHOS RADICALES BIVALENTES UNO O DOS ATOMOS DE HIDROGENO PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS CON ALQUILO C 1-6 , R 3 ES HIDRO GENO O HALOGENO; L ES CICLOALQUILO C 3-6 , CICLOALCANONA C5-6 , ALQUENILO C 2-6 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO CON A RILO O L ES UN RADICAL DE FORMULA -ALC-R 4 , -ALCNR 5 R 6 , I-R 6 -4-PIPERIDINILO, ALQ-X-R 7 , ALQ-Y-C(= O)-R 9 O -ALC-Y-C(=O)-NR 11 R 12 , EN LA QUE CADA ALC ES ALCANODIILO C 1-12 , R 4 ES HIDROGENO, SULFONILALQUILAMINO C 1-6 , CICLOALQUILO C 3-6 , CICLOALCANONA C 5-6 , AR-, DI(AR)METILO, AR-OXI- O HET 1 ; R 5 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1-6 ; R 6 ES HET 2 : R SUP,7 ES HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 , HIDROXIALQUILO C 1 -6 , CICLOALQUILO C 3-6 O AR O HET 2 ; X ES O, S, SO SUB,2 O NR 8 ; SIENDO DICHO R 8 HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 O AR; R 9 ES HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 , CICLOALQUILO C 3-6 , AR, ARALQUILO C 1-6 , DI(AR)METILO, OXIALQUILO C 1-6 O HIDROXI; Y ES NR 10 O UN ENLACE DIRECTO; SIENDO DICHO R 10 HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 O AR; R 11 Y R 12 SON CADA UNO DE ELLOS INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO C 1-6 , CICLOALQUILO C 3-6 , AR O ARALQUILO C 1-6 O R 11 Y R 12 COMBINADOS CON EL ATOMO DE NITROGENO QUE LLEVA R 11 Y R 12 PUEDEN FORMAR UN ANILLO PIRROLIDINILO O PIPERIDINILO, ESTANDO AMBOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS CON ALCOXI C 1-6 , AMINO O MONO O DI(ALQUIL C 1-6 AMINO O DICHO R 11 Y R 12 COMBINADOS CON EL ATOMO DE NITROGENO QUE LLEVA R 11 Y R 12 PUEDEN FORMAR UN ANILLO PIPERAZINILO O 4 - MORFOLINILO, , ESTANDO AMBOS OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS CON ALQUILO C 1-6 . SE DESCRIBEN LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE DICHOS PRODUCTOS, FORMULACIONES QUE CONTIENEN DICHOS PRODUCTOS Y SU USO COMO MEDICAMENTO, EN PARTICULAR PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON UNA ALTERACION DEL VACIADO GASTRICO.

Description

4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gástrico-procinéticas.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrocinéticas excelentes. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como dichos compuestos para uso como medicamento.
Compuestos estructuralmente afines a los presentes compuestos se describen en la técnica anterior. El documento WO 93/05038, publicado en fecha 18 de marzo de 1993, describe el 8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxilato de (1-butil-4-piperidinil)metilo, que tiene actividad antagonista del receptor 5HT_{4}, compuesto que ha sido descrito también por Clark R.D. et al. en Bioorganic & Medicinal Letters, 20: 2481-2484, 1994. El documento WO 93/16072, publicado el 19 de agosto de 1993, describe el hidrocloruro de (1-butil-4-piperidinil)-metil-5-amino-6-cloro-3,4-
dihidro-2H-1-benzopiran-8-carboxilato que tiene actividad antagonista del receptor 5HT_{4}. Recientemente, Fancelli D. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 6: 263-266, 1996, y el documento WO-96/33186, publicado el 24 de octubre de 1996, describen el hidrocloruro de (1-butil-4-piperidinil)metil-4-amino-5-cloro-2,3-di-hidrobenzo[b] furan-7-carboxilato, que tiene actividad agonista del receptor 5HT_{4}.
El documento WO 94/29298, publicado en fecha 22 de diciembre de 1994, describe 8-amino-7-cloro-1,4-benzo-dioxan-5-(1-butil-4-piperidinil)carboxilato, que tiene actividad antagonista del receptor 5HT_{4}. El documento WO 94/10174, publicado en fecha 11 de mayo de 1994, describe 5-(1-(3-piridilmetil)-4-piperidinil) metil-8-amino-7-cloro-1,4-benzo-dioxanocarboxilato, [1-(2-carboetoxi-etil)-4-piperidinil] metil-8-amino-7-cloro-1,4-benzodi-oxan-5-carboxilato y [1-(3-hidroxibutil)-4-piperidinil ]-metil-8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxilato, que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4}. Asimismo, el documento WO-96/28424, publicado el 19 de septiembre de 1996, describe ésteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4}.
El documento WO-94/08994, publicado el 28 de abril de 1994, describe ésteres y amidas heterocíclicos como antagonistas del receptor 5HT_{4}. El documento WO-94/08994, publicado el 28 de abril de 1994, describe derivados heterocíclicos del ácido benzoico como antagonistas del receptor 5HT_{4}. El documento WO-94/05654, publicado el 17 de marzo de 1994, describe compuestos heteroarílicos que tienen propiedades antagonistas del receptor 5HT_{4}. La publicación Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp. 4121-4123 describe la 4-amino-N-[(1-butil-4-piperidin-il)metil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida como un antagonista potente y selectivo del receptor 5HT_{4}. El documento WO-93/03725, publicado el 4 de marzo de 1993, describe heterociclilcarboxilatos y análogos para uso como antagonistas del receptor 5HT_{4}.
Los documentos citados de la técnica anterior describen compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4} y pueden utilizarse generalmente en el tratamiento o la profilaxis de trastornos gastrointestinales, trastornos cardiovasculares y trastornos del CNS. En particular, se cree que estos compuestos son útiles en el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS), especialmente los aspectos diarreicos de IBS por bloqueo de la capacidad de
5-HT para estimular la motilidad gastrointestinal.
El problema que se propone resolver esta invención es proporcionar compuestos gástrico-procinéticos, es decir, la estimulación real de la motilidad gástrica.
Se cree en general que la actividad gástrico-procinética está correlacionada con la actividad agonista del receptor 5HT_{4}, es decir la opuesta a la actividad antagonista de 5HT_{4} (King F.D. et al., J. Med. Chem., 36: 683-689, 1993 y Langlois M. et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 4: 1433-1436, 1994).
Por consiguiente, resultó sorprendente encontrar que los presentes compuestos de fórmula (I) exhiben actividad gástrico-procinética.
Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I')
1
sus formas de N-óxido, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en las cuales
R^{1} es C_{1-6}alquiloxi;
R^{2} es hidrógeno
o, cuando se consideran juntos, R^{1} y R^{2} pueden formar un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O- (a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}- (a-2),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-3),
pudiendo estar sustituidos en dichos radicales bivalentes uno o dos átomos de hidrógeno por C_{1-6}alquilo;
R^{3} es halo;
L es un radical de fórmula
-Alk-R^{4} (b-1),
-Alk-NR^{5}R^{6} (b-2),
2
en las cuales Alk es C_{1-12}alcanodiílo;
R^{4} es Het^{1} o feniloxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, trihalometilo, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi;
R^{5} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{6} es Het^{2};
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno independientemente de piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano y C_{1-6}alquilo; pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino y mono- y di(C_{1-6}alquil)amino; piridazinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquilo o halo; pirazinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- y di(C_{1-6}-alquil)amino y C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
Het^{1} puede ser también un radical de fórmula
3
Het^{1} y Het^{2} pueden seleccionarse también cada uno independientemente de los radicales de fórmula
4
y R^{13} es hidrógeno o C_{1-4}alquilo.
Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluor, cloro, bromo y yodo; C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C_{1-6}alquilo tiene por objeto incluir C_{1-4}alquilo y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; C_{1-5}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo y análogos; y C_{1-6}alcanodiílo tiene por objeto incluir C_{1-5}alcanodiílo y sus homólogos superiores que tienen 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo 1,6-hexanodiílo y análogos.
La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria define todas las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I'). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S. Obviamente, debe entenderse que las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I') están abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de fórmula (I') pueden existir en su forma tautómera. Aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, debe entenderse que tales formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I') en los cuales Het^{1} o Het^{2} es pirimidinilo sustituido con hidroxi, pueden existir en su forma tautómera correspondiente.
Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I'). Las últimas se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado.
Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I'), así como sus sales. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I') comprenden aquellos compuestos de fórmula (I') en la cual uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno de la piperidina está oxidado en N.
Siempre que se utilice más adelante en esta memoria, la expresión "compuestos de fórmula (I')" debe entenderse que incluye también sus formas de N-óxido, sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, y sus formas estereoquímicamente isómeras.
Un primer grupo interesante de compuestos está constituido por compuestos de fórmula (I') en la cual R^{1} y R^{2} se consideran juntos para formar un radical de fórmula (a-2) o (a-3), en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos por metilo.
Un segundo grupo de compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I') en la cual R^{1} es metoxi, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es cloro.
Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (b-1) y R^{4} es Het^{1} o feniloxi sustituido.
Otro grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I') en la cual L es un radical de fórmula (b-2) o (b-3) y R^{6 } es Het^{2}.
Compuestos preferidos son aquéllos en los cuales R^{1} y R^{2} se consideran juntos para formar un radical de fórmula (a-2) o (a-3), en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos por metilo; R^{3} es cloro; L es un radical de fórmula (b-1), en la cual R^{4}es feniloxi sustituido; en particular, R^{4}es feniloxi sustituido con halo.
\newpage
Son muy preferidos
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de [1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinil]
metilo; o
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de [1-[2-[2,3-dihidro-3-(1-metiletil)-2-oxo-1H-imidazol-1-il] etil]-4-piperidinil]metilo; o
8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinil]metilo; o
8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[1-(3-metil-2-pirazinil)-4-piperidinil]-4-piperidinil]metilo; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisómeras.
Los compuestos de fórmula (I') se pueden preparar generalmente por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado reactivo funcional del mismo, tal como, por ejemplo un cloruro de ácido o un derivado de carbonil-imidazol. Dicha formación de enlaces éster puede efectuarse por agitación de las sustancias reaccionantes en un disolvente apropiado en presencia de una base, tal como imidazoluro de sodio.
5
Otra vía de preparación de los compuestos de fórmula (I') es por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un compuesto intermedio de fórmula (IV), en la cual W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi.
6
Dicha reacción de alquilación en N puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un disolvente dipolar aprótico, v.g. N,N-dimetilformamida, o una cetona, v.g. metil-isobutil-cetona, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.
Alternativamente, un compuesto intermedio de fórmula (V) se somete a alquilación reductora en N con un compuesto intermedio de fórmula L'=O (IV-a), en la que L'=O representa un derivado de fórmula L-H en la cual dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por oxígeno, siguiendo "procedimientos de alquilación reductora en N conocidos en la técnica".
7
Dicha alquilación reductora en N se puede efectuar en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En caso de utilizar hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción, tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. Con objeto de prevenir la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y en los productos de reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura puede elevarse en un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente puede elevarse la presión del hidrógeno gaseoso.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I') en la cual L es Alk'-NHR^{6} y Alk' es C_{2-6}alcanodiílo, compuestos que se representan por la fórmula (I'-a), se pueden preparar por tratamiento de compuestos intermedios (VII) con compuestos intermedios (VI), en los cuales W^{1} es un grupo lábil adecuado tal como un halógeno, v.g. cloro, bromo o yodo, o un alquiltio, v.g. metiltio, en un disolvente apropiado, v.g. acetonitrilo o dimetilacetamida.
8
Asimismo, los compuestos de fórmula (I') se pueden preparar por carbonilación de un compuesto intermedio de fórmula (XII), en la cual X es bromo o yodo, en presencia de un compuesto intermedio de fórmula (II).
9
Dicha reacción de carbonilación se lleva a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g., acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador adecuado y una amina terciaria tal como, v.g., trietilamina, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Catalizadores adecuados son, por ejemplo, paladio sobre carbono, complejos paladio(trifenilfosfina) o níquel Raney. El monóxido de carbono se administra a la presión atmosférica o a presión incrementada. Reacciones de carbonilación análogas se describen en el Capítulo 8 de "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, por Richard F. Heck; y las referencias citadas en dicho lugar.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar ulteriormente por conversión de compuestos de fórmula (I) unos en otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para conversión de un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede efectuarse generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, v.g. peróxido de sodio y peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, algunos compuestos intermedios de fórmula (III) han sido descritos en el documento EP-0.389.037.
Un compuesto intermedio de fórmula (V) se puede preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VIII), en la cual PG representa un grupo protector apropiado, tal como, por ejemplo, un terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo o un grupo fotoeliminable, con un ácido de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, y desprotección subsiguiente del compuesto intermedio así formado, es decir, eliminación de PG por métodos conocidos en la técnica.
10
Un compuesto intermedio de fórmula (II) se puede preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IX), que puede prepararse por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VIII), con un compuesto intermedio de fórmula (IV).
11
En algunos casos, puede ser apropiado proteger la funcionalidad alcohol primario durante la secuencia de reacción que parte del compuesto intermedio (IX) para dar el compuesto intermedio (II). Grupos protectores para funcionalidades alcohol primario son conocidos en la técnica. Estos grupos protectores pueden eliminarse luego en el momento apropiado durante la síntesis ulterior.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar por tratamiento de un compuesto intermedio (V) con un compuesto intermedio de fórmula (X), en la cual W^{2} es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, un halógeno, v.g. cloro o bromo, o un grupo lábil sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, y Alk'' es C_{1-5}alcanodiílo, de acuerdo con el método de alquilación en N descrito previamente, y reducción subsiguiente del compuesto intermedio (XI) con un agente reductor apropiado tal como, v.g. níquel Raney, en un disolvente inerte en la reacción, v.g. THF y en presencia de hidrógeno.
12
Los derivados éster de los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar generalmente por carbonilación de un compuesto intermedio de fórmula (XII), en la cual X es bromo o yodo en presencia de un alcohol de fórmula (XIV), en la cual R es C_{1-6}alquilo.
13
Dicha reacción de carbonilación se lleva a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g., acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador adecuado y acetato de potasio o una amina terciaria tal como, v.g. trietilamina, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Catalizadores adecuados son, por ejemplo, paladio sobre carbono o níquel Raney. Se administra monóxido de carbono a la presión atmosférica o a presión incrementada. Reacciones de carbonilación análogas se describen en el Capítulo 8 de "Palladium regents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, por Richard F. Heck; y las referencias citadas en dicho lugar.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria pueden sintetizarse en la forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I'), sus formas de N-óxido, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisómeras poseen propiedades favorables de estimulación de la motilidad intestinal. En particular, los presentes compuestos exhiben una actividad significativa del vaciado gástrico, como se pone de manifiesto en el Ejemplo C.1, el ensayo "Vaciado gástrico de una comida líquida acalórica retardado por administración de lidamidina en los perros conscientes".
Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la presente invención para aumentar la motilidad gastrointestinal, y en particular para activar el vaciado gástrico, los presentes compuestos son útiles para tratar afecciones relacionadas con un vaciado gástrico dificultado o deteriorado, y más generalmente para tratar afecciones relacionadas con un tránsito gastrointestinal dificultado o deteriorado.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen también un efecto beneficioso sobre la presión del LES (esfínter inferior del esófago).
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen también propiedades estimulantes de la motilidad del colon.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que la presente invención proporciona también compuestos útiles para tratar animales de sangre caliente, con inclusión de humanos (denominados en esta memoria generalmente pacientes) que padecen afecciones relacionadas con un vaciado gástrico dificultado o deteriorado o, de un modo más general, que padecen afecciones relacionadas con un tránsito gastrointestinal dificultado o deteriorado. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos útiles para aliviar a pacientes que padecen afecciones, tales como, por ejemplo, reflujo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo post-operativo, y pseudo-obstrucción intestinal. La gastroparesis puede producirse por una anormalidad en el estómago o como complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis progresiva sistémica, anorexia nerviosa y distrofia miotónica. El estreñimiento puede producirse como resultado de afecciones tales como falta de tonalidad en los músculos intestinales o espasticidad intestinal. El íleo post-operativo es una obstrucción o un deterioro cinético en el intestino debido a un fallo del tono muscular subsiguiente a cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es una afección caracterizada por estreñimiento, dolor cólico y vómitos, pero sin evidencia de obstrucción física. Así pues, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse ya sea para eliminar la causa real de la afección o para aliviar a los pacientes de los síntomas de las afecciones. La dispepsia es un deterioro de la función de la digestión, que puede presentarse como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria, especialmente una disfunción gastrointestinal relacionada con un tono muscular incrementado o como una complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, alteraciones de la vesícula biliar, o desnutrición.
Los síntomas de la dispepsia pueden presentarse también debido a la ingestión de sustancias químicas, v.g. SSRI's.
Por tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I') para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que implican una motilidad disminuida del estómago. Se consideran tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no producen un efecto deletéreo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como aplicación local por toque o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en agua en comparación con la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o con recubrimiento), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, así como sus múltiplos segregados.
En general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también administrar el ingrediente activo en un régimen comprendido entre 1 y 4 tomas al día.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para propósitos de ilustración.
Parte experimental
En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIPE" significa diisopropiléter, "DCM" significa diclorometano, "DMF" significa N,N-dimetilformamida y "ACN" significa acetonitrilo.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A.1
Una mezcla de 1-(2-amino-etil)-4-piperidinametanol (5,2 g), 2-cloro-3-metil-pirazina (5,0 g) y CaO (4,5 g) se agitó durante 20 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 92/8). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,3 g (29%) de 1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]-etil]-4-piperidinametanol (compuesto intermedio 1).
Ejemplo A.2
Una mezcla de 1-(2-cloroetil)-1,3-dihidro-3-(1-metiletil)-2H-imidazol-2-ona (12 g), hidrocloruro de 4-piperidinametanol (9,1 g), N,N-dietiletanamina (21 ml) y KI (cantidad catalítica) en DMF (200 ml) se agitó durante 20 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,9 g (43%) de 1,3-dihidro-1-[2-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]-etil ]-3-(1-metiletil)-2H-imidazol-2-ona (compuesto intermedio 3).
TABLA 1
14
Co. Int. Nº Ej. Nº L Datos físicos
1 A.1
15
- 2 A.1
16
p.f. 126,7ºC 3 A.2
17
- 4 A.2 3-(4-fluorofenoxi)propilo - 5 A.2
18
- 6 A.2
19
- 7 A.2
20
- 8 A.2
21
- 9 A.2
22
-
TABLA 1 (continuación)
Co. Int. Nº Ej. Nº L Datos físicos
16 A.2
23
- 17 A.2
24
-
Ejemplo A.3
a) Se añadió hidruro de sodio (5,8 g) a una solución de 1-piperidina-4-metanolcarboxilato de 1,1-dimetiletilo (25 g) en THF (800 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas (desprendimiento de H_{2} gaseoso), después de lo cual se enfrió (solución I). Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (19,5 g) a una suspensión de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (24 g) en ACN (800 ml), agitada a la temperatura ambiente. Se agitó esta mezcla durante 2 horas a la temperatura ambiente (solución II). A la temperatura ambiente, se vertió la solución (II) en la solución (I) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (\pm10 ml). Se evaporó el disolvente orgánico. El residuo se repartió entre DCM y H_{2}O. El sólido insoluble se separó por filtración. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN (0ºC). El precipitado se separó por filtración y se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío; 50ºC), obteniéndose 20 g (42%) de 4-[[(4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoil)oxi]metil]-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 10).
b) Una mezcla del compuesto intermedio 10 (18 g) en HCl (25 ml) y THF (250 ml) se agitó durante 30 minutos a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se alcalinizó con amoniaco acuoso y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con THF. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (10 g) se disolvió en CHCl_{3}, se lavó con amoniaco acuoso, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,5 g (65%) de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de 4-piperidinilmetilo (compuesto intermedio 11).
De manera similar, se sintetizaron 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxilato de 4-piperidinilmetilo (compuesto intermedio 12) y 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de 4-piperidinilmetilo (compuesto intermedio 13).
Ejemplo A.4
a) Una mezcla de cloroacetonitrilo (2,15 ml) y 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de
(4-piperidinil)-metilo (11 g) en N,N-dietiletanamina (7 ml) y DMF (150 ml) se agitó a 60ºC hasta que se completó la reacción. Después de ello, se enfrió la mezcla. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN y el precipitado se separó por filtración y se secó (vacío, 50ºC), obteniéndose 6,6 g (53%) de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-(cianometil)-4-piperidinil]-metilo (compuesto intermedio 14).
b) Una mezcla del compuesto intermedio 14 (6 g) en THF (250 ml) se hidrogenó con níquel Raney (3 g) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 g (68%) de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-(2-amino-etil)-4-piperidinil]metilo (compuesto intermedio 15).
\newpage
Ejemplo A.5
a) Se añadió CaCO_{3 }(3,9 g) a una mezcla de 1,3-benzodioxol-4-amina (4,11 g) en DCM (40 ml) y CH_{3}OH (20 ml). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco dicloroyodato de N,N,N-trimetil-bencenometanaminio (11,5 g), a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,5 g (46,9%) de 7-yodo-1,3-benzodioxol-4-amina (compuesto intermedio 18).
b) Se añadió gota a gota anhídrido acético (14,25 ml) a una mezcla del compuesto intermedio 18 (36,6 g) en ácido acético (500 ml), agitada a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó luego, obteniéndose 39,29 g (92,6%) de N-(7-yodo-1,3-benzodioxol-4-il)acetamida (compuesto intermedio 19).
c) Una mezcla del compuesto intermedio 19 (38,8 g), acetato de potasio (20 g) y Pd/C (10%; 2 g) en CH_{3}OH (500 ml) se agitó a 150ºC bajo una presión de 4,9 x 10^{6} Pa (50 kg) de CO, durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró sobre Dicalite, y se evaporó el filtrado. El residuo se diluyó con agua y se extrajo luego 3 veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en ácido acético (250 ml) y se añadió gota a gota anhídrido acético (6 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluyó luego con agua (250 ml) y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó luego, obteniéndose 19,4 g (64,7%) de 7-(acetilamino)-1,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 20).
d) Una mezcla del compuesto intermedio 20 (18,5 g) y NCS (11,4 g) en ACN (130 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió. El precipitado se separó por filtración, se lavó con ACN, con DIPE, y se secó luego, obteniéndose 18,2 g (87%) de 7-(acetilamino)-6-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxilato de metilo (compuesto intermedio 21).
e) El compuesto intermedio 21 (18,2 g) se añadió a una solución de KOH (37,6 g) en agua (380 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico, y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua, se suspendió en ACN, se separó por filtración y se secó luego, obteniéndose 14 g (>95%) de ácido 7-amino-6-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxílico (compuesto intermedio 22).
f) Una mezcla del compuesto intermedio 22 (1 g) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,8 g) en ACN (80 ml) se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración, y se secó luego (vacío), obteniéndose 0,8 g (75%) de 1-[(7-amino-6-cloro-1,3-benzodioxol-4-il)carbonil]-1H-imidazol (compuesto intermedio 23).
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Una mezcla de 1-cloro-(4-fluorofenoxi)propano (2,3 g), compuesto intermedio 11 (3 g) y N,N-dietiletanamina (2,8 ml) en DMF (50 ml) se agitó durante 48 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN (0ºC). El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío; 50ºC), obteniéndose 1,17 g (26%) de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de [1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 1, pf. 140,0ºC).
Ejemplo B.2
Se añadió hidruro de sodio (0,4 g) a una solución del compuesto intermedio 1 (2,3 g) en THF (65 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió (solución I). Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (1,65 g) a una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzo-furanocarboxílico (2,42 g) en ACN (65 ml) agitada a la temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en THF (65 ml) (solución II). A la temperatura ambiente, se vertió la solución (II) en la solución (I) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío; 50ºC), obteniéndose 1,58 g (33%) de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxilato de [1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 6).
Ejemplo B.3
Una mezcla del compuesto intermedio 15 (2 g) y 4-hidroxi-2-metiltiopirimidina (0,86 g) en ACN (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió 4-hidroxi-2-metiltiopirimidina (0,28 g). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/(CH_{3}OH/NH_{3}) 88/10/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se repurificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración y se secó (vacío, 60ºC) obteniéndose 0,7 g (27%) de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[2-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]etil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 14).
Ejemplo B.4
Una mezcla del compuesto intermedio 15 (2 g), 2-cloro-4-hidroxiquinazolina (1,9 g), N,N-dimetilacetamida (0,3 ml) y óxido de calcio (0,4 g) se agitó durante 1 hora a 140ºC, se enfrió luego y se repartió entre agua y DCM (+ metanol). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración, y se secó luego (vacío, 60ºC), obteniéndose 1,4 g (50%) de 8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[2-[(1,4-dihidro-4-oxo-2-quinazolinil)amino]etil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 18).
Ejemplo B.5
Se añadió 1H-imidazol (2,72 g) a una solución de 6-cloro-2-[3-[4-(hidroximetil)-1-piperidinil]propil]-3-(2H)-piridazinona (2,62 g) en THF (100 ml). Se añadió NaH (60%, 0,4 g), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-[(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil)carbonil]-1H-imidazol (2,64 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano/(CH_{3}OH/NH_{3}) 50/45/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE con una gota de ACN. El precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 1,88 g (39%) de 4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de [1-[3-(3-cloro-6-oxo-1(6H)-piridazinil)propil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 20, pf: 137ºC). De manera similar, se preparó también 7-amino-6-cloro-1,3-benzodioxol-4-carboxilato de [1-[3-(3-metil-6-oxo-1(6H)-piridazinil)propil]-4-piperidinil]metilo (compuesto 21).
Las tablas 2 a 4 enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
TABLA 2
25
Co. Nº Ej. Nº L Datos físicos
1 B.1 3-(4-fluorofenoxi)propilo p.f. 140,0ºC
2 B.2
26
p.f. 103,3ºC 3 B.2
27
p.f. 130,3ºC
TABLA 3
28
Co. Nº Ej. Nº L Rª Datos físicos
4 B.1 3-(4-fluorofenoxi)propilo CH_{3} p.f. 105,6ºC
5 B.2 3-(4-fluorofenoxi)propilo H p.f. 130,8ºC
6 B.2
29
CH_{3} p.f. 126,4ºC 7 B.2
30
H p.f. 188,3ºC 8 B.2
31
CH_{3} p.f. 78,6ºC 9 B.2
32
H p.f. 130,6ºC 19 B.1
33
H p.f. 178ºC 20 B.5
34
H p.f. 137ºC
TABLA 4
35
Co. Nº Ej. Nº L R^{1} y R^{2} conside- Datos físicos
rados juntos
10 B.2 3-(4-fluorofenoxi)propilo -O-CH_{2}-CH_{2}-O p.f. 157,1ºC;
.C_{2}H_{2}O_{4}
11 B.2
36
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 121,4ºC 12 B.2
37
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 168,1ºC 13 B.2
38
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 138,2ºC 14 B.3
39
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 130,4ºC 15 B.2
40
-O-CH_{2}CH_{2}-O - 16 B.2
41
-O-CH_{2}CH_{2}-O - 17 B.2
42
-O-CH_{2}-CH_{2}-O p.f. 200,4ºC; .C_{2}H_{2}O_{4}
TABLA 4 (continuación)
Co. Nº Ej. Nº L R^{1} y R^{2} conside- Datos físicos
rados juntos
18 B.4
43
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 145,7ºC 21 B.5
44
-O-CH_{2}-O p.f. 125ºC 22 B.5
45
-O-CH_{2}CH_{2}-O p.f. 184ºC; .C_{2}H_{2}O_{4}
C. Ejemplo farmacológico Ejemplo C.1 Ensayo de "vaciado gástrico de una comida de ensayo líquida acalórica, retardado por administración de lidamidina, en perros conscientes"
Perros beagle hembra, que pesaban 7-14 kg, se adiestraron para mantenerse tranquilos en bastidores Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Después de una laparotomía mediana, se practicó una incisión a través de la pared gástrica en la dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor,
2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica por medio de una sutura de cordón con doble bolsa y se sacó por una herida punzante en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó que los perros se recuperasen durante un periodo de al menos dos semanas. Los experimentos se iniciaron después de un periodo de ayuno de 24 horas, durante el cual estaba disponible agua ad líbitum. Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a fin de eliminar cualesquiera restos de jugo gástrico o de comida.
Se lavó el estómago con 40 a 50 ml de agua tibia. Se administró el compuesto de ensayo por vía intravenosa (en un volumen \leq 3 ml a través de la vena cefálica), por vía subcutánea (en un volumen \leq 3 ml) o por vía oral (en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal, aplicado intragástricamente a través de la cánula con un dispositivo que llenaba el lumen de la cánula; después de la inyección del compuesto de ensayo, se inyectaron 5 ml de NaCl al 0,9% con objeto de corregir por el espacio muerto en el sistema de inyección). Inmediatamente después de la administración del compuesto de ensayo o su disolvente, se administraron 0,63 mg/kg de lidamidina por vía subcutánea. Pasados 30 minutos, se abrió la cánula para determinar la cantidad de fluido presente en el estómago, seguido rápidamente por reintroducción del fluido. Se administró luego la comida de ensayo por medio de la cánula. Esta comida de ensayo consistía en 250 ml de agua destilada que contenía glucosa (5 g/l) como marcador. La cánula se mantuvo cerrada durante 30 min, después de lo cual los contenidos gástricos se vaciaron del estómago para medir su volumen total (t = 30 min). Para el análisis final, se tomó 1 ml del contenido gástrico, seguido prontamente por reintroducción del volumen restante en el estómago. Esta secuencia se repitió 4 veces con intervalos de 30 min (t = 60, 90, 120 y
150 min).
Sobre las muestras de 1 ml del contenido gástrico, se midieron las concentraciones de glucosa en un analizador automático Hitachi 717 por el método de la hexoquinasa (Schmidt, 1961). Estos datos se utilizaron para determinar la cantidad absoluta de glucosa que quedaba en el estómago después de cada periodo de 30 min, como medida del volumen restante de la comida propiamente dicha, independientemente de la secreción de ácido.
Se ajustaron curvas a los puntos de medida (glucosa en función del tiempo) utilizando análisis ponderado por regresión no lineal. El vaciado gástrico se cuantificó como el tiempo necesario para vaciar el 70% de la comida (t_{70%}). El tiempo de vaciado de control se calculó como el valor medio de t_{70%} de los 5 últimos experimentos con disolvente para el mismo perro. La aceleración del vaciado gástrico retardado (\Deltat) se calculó como la diferencia de tiempo entre los valores t_{70% \ compuesto} y t_{70% \ disolvente}. Para corregir por las variaciones en la tasa de vaciado entre los distintos perros, se expresó \Deltat como % de t_{70% \ disolvente} (Schuurkes et al, 1992).
TABLA 5 Aceleración del vaciado gástrico de una comida líquida retardada por lidamidina en el perro consciente, con una dosis de 0,04 mg/kg del compuesto de ensayo
Co. Nº Aceleración (\Deltat/t) Co. Nº Aceleración (\Deltat/t)
4 -0,40 11 -0,54
6 -0,41 12 -0,48
2 -0,34
7 -0,54 10 -0,30
3 -0,30 13 -0,43
5 -0,51 17 -0,27
9 -0,60
D. Ejemplos de composición
Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas típicas en forma de dosificación unitaria adecuadas para administración sistémica o tópica a animales de sangre caliente de acuerdo con la presente invención.
"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I), una forma de N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable de adición de ácido o de base, o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
Ejemplo D.1 Soluciones orales
Se disuelven 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven primeramente 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico y después de ello 20 g del I.A.. La solución final se combina con la parte remanente de la primera solución y se añaden a ello 12 l de 1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua y se añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Se combina la última solución con la primera, se añade agua en cant. suf. hasta un volumen de 20 l proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del I.A. por cucharadita de té (5 ml). La solución resultante se introduce en envases adecuados.
Ejemplo D.2 Cápsulas
20 g del I.A., 6 g de lauril-sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos enérgicamente. La mezcla resultante se introduce subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, cada una de las cuales contiene 20 mg del I.A.
Ejemplo D.3 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de las tabletas
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después con una solución de 5 g de dodecil-sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, dando 10000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.
\newpage
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera, se añaden después 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Ejemplo D.4 Solución inyectable
Se disolvieron 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5 l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50ºC se añadieron, mientras se agitaba, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilen-glicol y 4 g del I.A. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se complementó con una cant. suf. de agua para inyección en hasta un volumen de 1 l, dando una solución de 4 mg/ml del I.A.. La solución se esterilizó por filtración y se introdujo en envases estériles.
Ejemplo D.5 Supositorios
Se disolvieron 3 gramos de I.A. en una solución de 3 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilen-glicol 400. Se fundieron juntos 12 gramos de agente tensioactivo y 300 gramos de triglicéridos. La última mezcla se mezcló bien con la primera solución. La mezcla así obtenida se vertió en moldes a una temperatura de
37-38ºC para formar 100 supositorios, cada uno de los cuales contenía 30 mg/ml del I.A.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula
46
una forma de N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en el cual
R^{1} es C_{1-6}alquiloxi;
R^{2} es hidrógeno
o, cuando se consideran juntos, R^{1} y R^{2} pueden formar un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O- (a-1), -O-CH_{2}-CH_{2}- (a-2), -O-CH_{2}-CH_{2}-O- (a-3),
pudiendo estar sustituidos en dichos radicales bivalentes uno o dos átomos de hidrógeno por C_{1-6}alquilo;
R^{3} es halo;
L es un radical de fórmula
-Alk-R^{4} (b-1), -Alk-NR^{5}R^{6} (b-2),
2
en las cuales Alk es C_{1-12}alcanodiílo;
R^{4} es Het^{1} o feniloxi sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente de halo, trihalometilo, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi;
R^{5}es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{6}es Het^{2};
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno independientemente de piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano y C_{1-6}alquilo; pirimidinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino y mono- y di(C_{1-6}alquil)amino; piridazinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquilo o halo; pirazinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- y di(C_{1-6}-alquil)amino y C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
Het^{1} puede ser también un radical de fórmula
48
Het^{1} y Het^{2} pueden seleccionarse también cada uno independientemente de los radicales de fórmula
49
y R^{13} es hidrógeno o C_{1-4}alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual L es un radical de fórmula (b-2) o (b-3) y R^{6}es Het^{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual L es un radical de fórmula (b-1) y R^{4}es Het^{1} o feniloxi sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} y R^{2} se consideran juntos para formar un radical de fórmula (a-2) o (a-3), en las cuales opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno están sustituidos por metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual los compuestos son
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de [1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidinil]-
metilo; o
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato de [1-[2-[2,3-dihidro-3-(1-metiletil)-2-oxo-1H-imidazol-1-il] etil]-4-piperidinil]metilo; o
8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[2-[(3-metil-2-pirazinil)amino]etil]-4-piperidin-il]metilo; o
8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-carboxilato de [1-[1-(3-metil-2-pirazinil)-4-piperidinil]-4-piper-idinil]metilo; sus formas estereoquímicamente isómeras, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas de N-óxido.
6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I') de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a)
hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo del mismo, tal como por ejemplo un cloruro de ácido,
50
b)
someter a alquilación en N un compuesto intermedio de fórmula (IV), en la cual W representa un grupo lábil apropiado tal como halo, con un reactivo de fórmula (V).
51
c)
hacer reaccionar un compuesto intermedio apropiado de cetona o aldehído de fórmula L'=O (IV-a), representando dicho L'=O un derivado de fórmula L-H en la cual dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por oxígeno, con una piperidina de fórmula (V)
52
d)
someter a carbonilación un compuesto intermedio de fórmula (XII), en la cual X es bromo o yodo, en presencia de un compuesto intermedio de fórmula (II)
53
en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g. acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, y una amina terciaria tal como, v.g., trietilamina, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica; y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I') en una sal de adición de ácido terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con un ácido, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali; y, si se desea, preparar sus formas estereo-químicamente isómeras o sus formas de N-óxido.
ES97903246T 1996-02-29 1997-02-07 4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gastrico-procineticas. Expired - Lifetime ES2199341T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96200525 1996-02-29
EP96200525 1996-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199341T3 true ES2199341T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=8223729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97903246T Expired - Lifetime ES2199341T3 (es) 1996-02-29 1997-02-07 4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gastrico-procineticas.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US6291481B1 (es)
EP (1) EP0885190B1 (es)
JP (1) JP2000505461A (es)
KR (1) KR100485148B1 (es)
AR (1) AR006518A1 (es)
AT (1) ATE239706T1 (es)
AU (1) AU724401B2 (es)
DE (1) DE69721742T2 (es)
ES (1) ES2199341T3 (es)
ID (1) ID17758A (es)
MY (1) MY121632A (es)
TW (1) TW445263B (es)
WO (1) WO1997031897A1 (es)
ZA (1) ZA971735B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
US7065096B2 (en) * 2000-06-23 2006-06-20 Mips Technologies, Inc. Method for allocating memory space for limited packet head and/or tail growth
US20050085510A1 (en) * 2002-01-16 2005-04-21 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Prucalopride-n-oxide
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1646615B1 (en) * 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2546002C (en) 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
SG154433A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
ATE540936T1 (de) * 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
EA011552B1 (ru) 2004-06-30 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
CN101981013B (zh) 2008-03-27 2013-05-29 詹森药业有限公司 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
CN107848984B (zh) * 2015-03-13 2021-08-24 米洛诺瓦创新有限责任公司 用于制备麦角硫因化合物的Nα,Nα,Nα-三烷基组氨酸衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
SG49153A1 (en) 1991-09-12 1998-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-HT4 receptor antagonists
EP0625149A1 (en) 1992-02-06 1994-11-23 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
GB9219163D0 (en) 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0664805A1 (en) 1992-10-13 1995-08-02 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht 4? receptor antagonists
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP0667867A1 (en) 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
GB9507882D0 (en) 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
TW445263B (en) * 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239706T1 (de) 2003-05-15
US6291481B1 (en) 2001-09-18
KR100485148B1 (ko) 2006-05-03
AU724401B2 (en) 2000-09-21
WO1997031897A1 (en) 1997-09-04
US20020042430A1 (en) 2002-04-11
TW445263B (en) 2001-07-11
AR006518A1 (es) 1999-09-08
US6800628B2 (en) 2004-10-05
AU1767897A (en) 1997-09-16
JP2000505461A (ja) 2000-05-09
MY121632A (en) 2006-02-28
ID17758A (id) 1998-01-22
EP0885190B1 (en) 2003-05-07
KR19990082000A (ko) 1999-11-15
US6509339B2 (en) 2003-01-21
DE69721742D1 (de) 2003-06-12
US20030153573A1 (en) 2003-08-14
DE69721742T2 (de) 2004-03-11
ZA971735B (en) 1998-08-27
EP0885190A1 (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199341T3 (es) 4-((4'-aminobenzoil)-oximetil)-piperidinas n-sustituidas que tienen propiedades gastrico-procineticas.
ES2212330T3 (es) Benzamidas gastrocineticas biciclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperididina sustituidos en posicion 3 o 4.
RU2165933C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения синдрома 8-oh-dpat
SK286268B6 (sk) Benzodioxánový, benzofuránový alebo benzopyránovýderivát, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
CZ91897A3 (en) Derivatives of n-substituted piperidinyl bicyclic benzoates
ES2301166T3 (es) Oxadiazoles procineticos.
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR100457772B1 (ko) 3-히드록시-피페리딘메탄올유도체의에스테르
MXPA97002356A (es) Derivados de fenil-oxo-alquil-(4-piperidinil)benzoato
MXPA00000418A (es) Benzamidas monociclicas gastrocineticas de derivados de 4-(aminometil)-piperidinas 3- o 4-sustituidas
MXPA00000417A (es) Benzamidas biciclicas gastrocineticas de derivados 3-ó4-sustituidos 4-(aminometil)-piperidinas
HK1025047B (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
HK1025093B (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CZ91997A3 (en) Derivatives of phenyl-oxo-alkyl-(4-piperidinyl)benzoates
HK1015365B (en) Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives