ES2301166T3 - Oxadiazoles procineticos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE NUEVOS DERIVADOS DE OXADIAZOL DE FORMULA (I), SUS FORMAS N DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y LAS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LOS MISMOS, EN DONDE R{SUP,1} ES HIDROGENO O HALO; R{SUP,2} ES C{SUB,1-6}ALQUILO, C{SUB,26}ALQUENILO O C{SUB,2-6}ALQUINILO; R{SUP,3} ES HIDROGENO; O R{SUP,2} Y R{SUP,3} EN CONJUNTO PUEDEN FORMAR UN RADICAL C{SUB,23}ALCANDIILO EN DONDE UNO O DOS ATOMOS DE HIDROGENO PUEDEN SER REEMPLAZADOS POR C{SUB,1-4}ALQUILO; R{SUP,4} ES HIDROGENO O C{SUB,1-6}ALQUILOXI; X ES UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA (A-1) O (A-2), L ES UN RADICAL DE FORMULA LC ES C{SUB,1-12}ALCANODIILO; R{SUP,5} ES HIDROGENO, CIANO, C{SUB,1-6}ALQUILCARBONILO, C{SUB,16}ALQUILSULFINILO, C{SUB,1-6}ALQUILSULFONILO, ARILO, ARILCARBONILO, TETRAHIDROFURANO, DIOXOLANO, DIOXOLANO SUSTITUIDO CON C{SUB,1-6}ALQUILO, DIOXANO, DIOXANO SUSTITUIDO CON C{SUB,16}ALQUILO; R{SUP,6} ES HIDROGENO, ARILO, C{SUB,1-6}ALQUILO, HIDROXIC{SUB,1-6}ALQUILO, C{SUB,1-6}ALQUILCARBONIL; ARILO SEDEFINE COMO FENILO O FENILO SUSTITUIDO CON HASTA TRES SUSTITUYENTES SELECCIONADOS DE ENTRE HALO, C{SUB,1-6}ALQUILO O C{SUB,1-6}ALQUILOXI. LA INVENCION COMPRENDE ADEMAS LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS INCLUYEN, PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR DICHOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES, Y LA UTILIZACION DE LOS MISMOS COMO FARMACOS, PARTICULARMENTE EN ESTADOS QUE IMPLICAN UNA MOVILIDAD DISMINUIDA DEL COLON.
Description
Oxadiazoles procinéticos.
La presente invención se refiere a derivados de
oxadiazol procinético novedosos. Adicionalmente se refiere a las
composiciones farmacéuticas que los comprenden, a los procedimientos
para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de los
mismos como medicamento, en particular en los afecciones que
implican una disminución de la motilidad del colon.
Los documentos EP-0.076.530,
EP-0.389.037 y EP-0.445.862 dan a
conocer derivados de
N-(4-piperidinil)benzamida que tienen
propiedades de estimulación de la motilidad gastrointestinal. El
documento WO-94/12494 describe el uso de
dimetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos como antagonistas de
5-HT_{3}. El documento WO 93/02677 describe
oxadiazoles como antagonistas del receptor
5-HT_{4}. El documento WO 94/08994 describe varios
derivados del éster
1-butil-4-piperidinilmetilbenzoico
sustituido bicíclico como antagonistas del receptor
5-HT_{4}. El documento WO 94/08995 describe
algunos otros derivados del éster
1-butil-4-piperidinilmetilbenzoico
sustituido bicíclico como antagonistas del receptor
5-HT_{4}. El documento WO 94/10174 da a conocer
derivados de N-piperidinil(benzodioxolan y
1,4-benzodioxan)carboxamida como antagonistas
del receptor 5-HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención difieren
de los compuestos de la técnica anterior por la presencia de un
resto de oxadiazol que está unido directamente al anillo de
piperidinilo. Los presentes compuestos muestran inesperadamente
propiedades favorables de estimulación de la motilidad intestinal.
Más en particular, muestran efectos de potenciación de la motilidad
en el colon.
Esta invención se refiere a compuestos de
fórmula
a las formas de N-óxido, a las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y a las
formas estereoquímicamente isoméricas, en los
que:
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6};
R^{3} es hidrógeno;
o R^{2} y R^{3} tomados juntos pueden formar
un radical alcanodiílo C_{2-3} en el que uno o dos
átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo
C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo o alquiloxilo
C_{1-6};
X es un radical bivalente de fórmula
L es un radical de fórmula:
- -Alq-R^{5}
- (b),
- -Alq-O-R^{6}
- (c),
Alq es alcanodiílo
C_{1-12};
R^{5} es ciano o tetrahidrofurano;
R^{6} es alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con
halógeno.
Tal como se ha usado en las definiciones
anteriores, halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo;
alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados
saturados lineales o ramificados que tienen desde 1 hasta 4 átomos
de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo y
similares; alquilo C_{1-6} define alquilo
C_{1-4} y homólogos superiores que tienen 5 ó 6
átomos de carbonos tales como, por ejemplo, pentilo, hexilo y
similares; alquenilo C_{2-6} define radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen un doble enlace y
que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, etenilo, 2-propenilo,
3-butenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo,
3-metil-2-butenilo y
similares; alquinilo C_{2-6} define radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen un triple enlace y
que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 2-pentinilo,
3-metil-2-butinilo y
similares; alcanodiílo C_{2-3} define radicales
hidrocarbonados lineales o ramificados bivalentes que contienen
desde 2 hasta 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y
similares; alcanodiílo C_{1-12} define alcanodiílo
C_{2-3}, el homologo inferior, es decir,
1,1-metanodiílo, y los homólogos superiores que
tienen desde 4 hasta 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo,
1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo,
1,10-decanodiílo,
1-11-unodecanodiílo,
1-12-dodecanodiílo y los isómeros
ramificados de los mismos.
Se pretende que las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, tal como se ha mencionado
anteriormente en el presente documento, comprendan las formas de
sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas últimas pueden
obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma de
base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por
ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico,
fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. El termino sal
de adición, tal como se ha usado anteriormente en el presente
documento, también comprende los solvatos que pueden formar los
compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Tales
solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. A la
inversa, puede convertirse la forma de sal mediante el tratamiento
con álcali en una forma de base libre.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas", tal como se ha usado anteriormente en el presente
documento, define todas las formas isoméricas posibles que pueden
poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se indique o se
mencione lo contrario, la designación química de los compuestos
denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas
posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular,
los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos saturados pueden
tener o bien la configuración cis o bien la trans. Se pretende que
las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
fórmula (I) se abarquen obviamente dentro del alcance de esta
invención.
Se entiende que las formas de N-óxido de los
compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula
(I) en la que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al
denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que el
nitrógeno de la piperidina se N-oxida.
Se entiende que siempre que se usa más adelante
en el presente documento la expresión "compuestos de fórmula
(I)" también incluye las formas de N-óxido, las sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables y todas las formas
estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
Son compuestos interesantes aquellos compuestos
de fórmula (I) en la que R^{4} es hidrógeno.
Otro grupo de compuestos interesantes engloba a
aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es halógeno,
preferiblemente cloro.
Son también compuestos interesantes aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que L es un radical de fórmula (b)
en la que R^{5} es preferiblemente ciano o tetrahidrofurano; o L
es un radical de fórmula (c) en la que R^{6} es preferiblemente
alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6} o fenilo sustituido con halógeno.
Son compuestos particulares aquellos en los que
R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un radical alcanodiílo
C_{2-3}, preferiblemente un radical etanodiílo, en
el que uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo
C_{1-4}.
Son también compuestos particulares aquellos
compuestos en los que R^{2} es alquilo C_{1-6},
de manera adecuada metilo, y R^{3} es hidrógeno.
Son compuestos preferidos aquellos compuestos de
fórmula (I) en la que R^{1} es cloro; R^{2} es metilo; R^{3}
y R^{4} son hidrógeno; L es un radical de fórmula (b) en la que
R^{5} es tetrahidrofurano; o un radical de fórmula (c) en la que
R^{6} es 4-fluorofenilo.
Son también compuestos preferidos aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es cloro; R^{2} y
R^{3} tomados juntos forman un radical etanodiílo disustituido de
manera geminal con metilo; R^{4} es hidrógeno; y L es un radical
de fórmula (b) en la que R^{5} es ciano.
Otros compuestos preferidos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es cloro; R^{2} y
R^{3} tomados juntos forman un radical etanodiílo; R^{4} es
hidrógeno; y L es un radical de fórmula (c) en la que R^{6} es
metilo.
Los compuestos más preferidos son:
2-cloro-5-metoxi-4-[3-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencenamina;
5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-[1-(3-metoxipropil-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina;
5-cloro-2,3-dihidro-7-[5-[1-(3-metoxipropil-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina;
las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de simplificar las representaciones
estructurales de los compuestos de fórmula (I) y de ciertos
materiales de partida y producto intermedios de los mismos, el
radical
\vskip1.000000\baselineskip
se representará más adelante en el
presente documento mediante el símbolo
D.
En las preparaciones siguientes pueden aislarse
los productos de reacción a partir de la mezcla de reacción y, si
es necesario, pueden purificarse adicionalmente según las
metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por
ejemplo, extracción, destilación, cristalización, trituración y
cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante la N-alquilación de una piperidina de
fórmula (II), en la que D es tal como se ha definido anteriormente,
con un producto intermedio de fórmula (III), en la que W^{1} es
un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halógeno, por
ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxilo, por
ejemplo, metanosulfoniloxilo,
4-metilbencenosulfoniloxilo y grupos salientes
similares. La reacción de N-alquilación de (II) con
(III) se realiza convenientemente siguiendo procedimientos de
alquilación conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse mediante la conversión de los compuestos de fórmula (I)
entre sí.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente
haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por
ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos
orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por
ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico
sustituido con halógeno, por ejemplo, ácido
3-clorobenceno-carboperoxoico,
ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de
t-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo,
agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares,
hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo,
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo,
diclorometano y mezclas de tales disolventes.
Los producto intermedios de fórmula (II), en la
que X es un radical de fórmula (a-1), estando
representados dichos producto intermedios por
H-D^{1} (II-a-1),
pueden derivarse de una piperidina sustituida apropiadamente de
fórmula (IV) con un éster carboxílico intermedio de fórmula (V), en
la que R^{7} es alquilo C_{1-6}, siguiendo
procedimientos de ciclación conocidos en la técnica, y
posteriormente eliminando el grupo protector P, siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica. P representa un grupo
protector que puede eliminarse fácilmente, tal como alquilcarbonilo
C_{1-4}, alquiloxicarbonilo
C_{1-4}, fenilmetilo y grupos protectores de N
similares conocidos en la técnica.
Los productos intermedios de fórmula (II), en la
que X es un radical de fórmula (a-2), estando
representados dichos productos intermedios por
H-D^{2} (II-a-2),
puede derivarse de una piperidina sustituida apropiadamente de
fórmula (VI), en la que R^{7} es alquilo
C_{1-6}, con un producto intermedio de fórmula
(VII), siguiendo procedimientos de ciclación conocidos en la
técnica, y posteriormente eliminando el grupo protector P, tal como
se ha definido anteriormente en el presente documento, siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica.
Los productos intermedios de fórmula (IV) pueden
prepararse haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula
(VIII) con hidroxilamina en un disolvente inerte a la reacción y en
presencia de una base fuerte, tal como, por ejemplo, metóxido de
sodio.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
prepararse mediante la formación de oxadiazol en un modo análogo al
descrito para los productos intermedios
(II-a-1) y
(II-a-2).
Los ésteres carboxílicos intermedios de fórmula
(V) pueden prepararse a partir de los ácidos carboxílicos
correspondientes siguiendo procedimientos de formación de éster
conocidos en la técnica. Dichos ácidos carboxílicos
correspondientes se conocen a partir de, por ejemplo, los documentos
EP-0.076.530, EP-0.389.037 y
EP-0.445.862.
Los productos intermedios de fórmula (VII)
pueden prepararse mediante la deshidratación de un producto
intermedio de fórmula (VIII) usando un agente deshidratante
apropiado tal como, por ejemplo, pentóxido de fósforo, oxicloruro
de fósforo o cloruro de tionilo, y posteriormente haciendo
reaccionar el nitrilo así formado con hidroxilamina en un
disolvente inerte a la reacción y en presencia de una base fuerte
tal como, por ejemplo, metóxido de sodio.
Los racematos de los compuestos de fórmula (I),
o cualquiera de los otros productos intermedios también pueden
resolverse en sus isómeros ópticos, mediante la aplicación de
metodologías conocidas en la técnica. Los diastereoisómeros pueden
separarse mediante métodos de separación física tales como
cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo,
distribución en contracorriente, y los enantiómeros pueden separarse
entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales
diastereoméricas con ácidos enantioméricamente puros o sus derivados
enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas de
N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y las formas
estereoisoméricas de los mismos poseen propiedades favorables de
estimulación de la motilidad intestinal. En particular, los
presentes compuestos muestran efectos significativos de potenciación
de la motilidad en el intestino grueso y delgado.
El efecto estimulador de los compuestos objeto
de fórmula (I) en la motilidad del sistema intestinal, en particular
los efectos de potenciación de la motilidad en el colon, pueden
evidenciarse mediante la prueba de "motilidad del colon en el
perro consciente" que se describe más adelante en el presente
documento.
En vista de sus propiedades útiles de
potenciación de la motilidad intestinal, los compuestos objeto
pueden formularse en diversas formas para fines de
administración.
Como composiciones farmacéuticas apropiadas
pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para
administrar fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de
adición de ácido, como el principio activo, se combina en mezcla
íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede
adquirir una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Estas composiciones
farmacéuticas son deseablemente en forma farmacéutica unitaria
adecuada, preferiblemente, para la administración por vía oral, por
vía rectal o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, puede
emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en
el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones,
jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes
disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las
cápsulas representan la forma farmacéutica unitaria oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá normalmente agua estéril, al menos en gran parte,
aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar
a la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por
ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina,
disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución
de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables en
cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión, vehículos
líquidos apropiados y similares. En las composiciones adecuadas
para la administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un
agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos
que no producen efectos perjudiciales significativos para la piel.
Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o
pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas
composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo,
como un parche transdérmico, como una pipeta para la aplicación en
la piel, como una pomada. Las sales de adición de ácido de los
compuestos de fórmula (I), debido a su aumentada solubilidad en
agua con respecto a la forma de base correspondiente, son
obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas.
acuosas.
Esto es especialmente ventajoso para formular
las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una
forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en
el presente documento se refiere a unidades físicamente
diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo
calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales
formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo
comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes
de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables,
cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos separados de los
mismos.
En vista de la capacidad de los compuestos de la
presente invención para estimular la motilidad del sistema
intestinal y, en particular, de su capacidad para potenciar la
motilidad del colon, los compuestos objeto son útiles para
normalizar o para mejorar el vaciado intestinal en sujetos que
padecen una alteración de la motilidad, por ejemplo, una
disminución del peristaltismo del intestino delgado y/o grueso.
En vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), se deduce que la presente invención también proporciona
un método de tratamiento para animales de sangre caliente que
padecen trastornos de motilidad del sistema intestinal tal como,
por ejemplo, pseudoobstrucción y, en particular, tránsito de colon
afectado. Comprendiendo dicho método la administración sistémica de
una cantidad eficaz para estimular el intestino de un compuesto de
fórmula (I) a animales de sangre caliente. Por tanto, se proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y en
particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación
de un medicamento para tratar afecciones que implican una
disminución de la motilidad del colon.
Los expertos en el tratamiento de tales
trastornos de motilidad podrían determinar la cantidad de
estimulación eficaz a partir de los resultados de las pruebas
presentadas más adelante en el presente documento. Una cantidad
eficaz sería desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente
10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso
corporal. Un método de tratamiento puede incluir también
administrar el principio activo en un régimen de entre dos a cuatro
ingestiones por día.
Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran
y no limitan el alcance de la presente invención. Más adelante en
el presente documento, "DIPE" significa diisopropiléter y
"TA" significa temperatura ambiente.
Se añadió ácido sulfúrico (18 ml) gota a gota a
metanol enfriado (90 ml). Se añadió ácido
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico
(20 g) a la mezcla que se agitó y se sometió a reflujo
posteriormente durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y
se alcalinizó con CH_{3}OH/NH_{3}. Se evaporó el disolvente y se
agitó el residuo en agua. Se eliminó por filtración el precipitado
y se lavó con agua y DIPE. Se secó el sólido restante, produciendo
17,2 g (81%) de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxilato
de metilo (producto intermedio 1; pf. 135,4ºC).
Se añadió etanol (150 ml) a una disolución de
clorhidrato de hidroxilamina (17,25 g) en agua (48 ml). Se añadió
4-ciano-1-piperidincarboxilato
de etilo (45 g) y se enfrió la mezcla. Se añadió metóxido de sodio
(44,4 g) gota a gota a TA y se agitó la mezcla de reacción durante
30 minutos a 60ºC. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se
evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, produciendo 25 g (40%) de
4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidincarboxilato
de etilo. Volvió a disolverse esta fracción en
2-propanona y se convirtió en la sal de ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. Se eliminó
por filtración el precipitado y se secó, produciendo 22 g (35%) de
clorhidrato de
4-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidin-carboxilato
de etilo (producto intermedio 2).
a) Se agitó una mezcla del producto intermedio 2
(10,07 g), etóxido de sodio (5,42 g) y tamices moleculares (45 g)
en etanol (150 ml) durante 30 minutos a TA. Se añadió el producto
intermedio 1 (9,1 g) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió
a reflujo durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se
filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, produciendo 11,6 g (74%) de
4-[5-(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidincarboxilato
de etilo (producto intermedio 3; pf. 162,4ºC).
b) Se agitó una mezcla del producto intermedio 3
(10 g) e hidróxido de potasio (14 g) en 2-propanol
(200 ml) y se sometió a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la
mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se añadió agua al
residuo y se evaporó de nuevo. Se agitó el residuo en agua y se
eliminó por filtración el precipitado resultante, se lavó con agua
y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
produciendo 5,14 g (64%) de
5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina
(producto intermedio 4; pf. 219,0ºC).
De la misma manera a como se preparó el producto
intermedio 4 a partir de producto intermedio 1, se preparó
5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[3-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina
(producto intermedio 5; pf. 198,8ºC) a partir de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranocarboxilato
de etilo; y se preparó
2-cloro-5-metoxi-4-[3-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencenamina
(producto intermedio 6; pf. 160,2ºC) a partir de
4-[5-94-amino-5-cloro-2-metoxifenil-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidincarboxilato
de etilo.
a) Se añadió trietilamina (0,16 mol) a una
disolución de ácido
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico
(0,16 mol) en cloroformo (600 ml) a una temperatura inferior a
10ºC. Después se añadió cloroformiato de etilo (15,3 ml) y se agitó
la mezcla de reacción durante 45 minutos, mientras se enfriaba en un
baño de hielo. Se permitió que burbujease amoníaco gaseoso a través
de la mezcla y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a TA.
Se eliminó por filtración el precipitado y se lavó consecutivamente
con agua, disolución de NaOH al 5% y de nuevo con agua, y se secó,
produciendo 23,5 g (69%) de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxamida
(producto intermedio 7).
b) Se añadió el producto intermedio 7 (0,12 mol)
a oxicloruro de fósforo (120 ml) y se agitó la mezcla de reacción
durante 45 minutos a 100ºC. Se enfrió la mezcla y se evaporó el
disolvente. Se añadió el residuo a hielo y se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} y metanol. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 14,5 g
(63%) de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurano-carbonitrilo
(producto intermedio 8).
c) Se añadió una disolución de clorhidrato de
hidroxilamina (5,3 g) en metanol (80 ml) a una disolución de sodio
(1,75 g) en metanol (80 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
30 minutos a TA. Se eliminó por filtración el precipitado y se lavó
con metanol (80 ml). Se añadió el producto intermedio 8 (14,5 g) en
porciones al filtrado. Se agitó la mezcla de reacción y se sometió
a reflujo durante 7 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó el
disolvente. Se disolvió el residuo en 2-propanona y
se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1) con
HCl/2-propanol. En primer lugar se permitió que la
mezcla hirviese, tras lo que se enfrió hasta 0ºC. Se eliminó por
filtración el precipitado y se secó, produciendo 14 g (70%) de
monoclorhidrato de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-N'-hidroxi-7-benzofuranocarboximidamida
(producto intermedio 9).
d) Se agitó una mezcla de producto intermedio 9
(13,5 g), etóxido de sodio (7,5 g) y tamices moleculares de 4
\ring{A}
(30 g) en etanol (120 ml) durante 30 minutos a TA. Se añadió 4-piperidin-carboxilato de etilo (5,2 g) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, y se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó una muestra (1 g) a partir de CH_{3}CN. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 0,5 g (19,4%) de 5-cloro-2,3-dihidro-7-[5-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina (producto intermedio 10).
(30 g) en etanol (120 ml) durante 30 minutos a TA. Se añadió 4-piperidin-carboxilato de etilo (5,2 g) y se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, y se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó una muestra (1 g) a partir de CH_{3}CN. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó, produciendo 0,5 g (19,4%) de 5-cloro-2,3-dihidro-7-[5-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina (producto intermedio 10).
De la misma manera a como se preparó el producto
intermedio 10 a partir de ácido
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico,
se preparó
5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[5-4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina
(producto intermedio 11; pf. 230,8ºC) a partir de
4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurano-carboxilato.
Se preparó
2-cloro-5-metoxi-4-[5-(4-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencenamina
(producto intermedio 12; pf. 174,2ºC) a partir de monoclorhidrato
de
4-amino-5-cloro-2-metoxi-N'-hidroxi-7-bencenocarboximidamida,
divulgado en el documento WO 93/02677, siguiendo el mismo
procedimiento que en el ejemplo 4 d).
Se agitó una mezcla de metil
(3-cloropropil) éter (1,6 g), producto intermedio 4
(3,9 g), trietilamina (5 ml) y yoduro de potasio (una cantidad
catalítica) en dimetilformamida (60 ml) durante 48 horas a 60ºC. Se
enfrió la mezcla y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo
entre CH_{2}Cl_{2} y una disolución saturada acuosa de NaCl. Se
separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. Se solidificó el residuo en
DIPE, se eliminó por filtración y se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal de ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. Se eliminó
por filtración el precipitado y se secó, produciendo 1,14 g (22,1%)
de monoclorhidrato de
5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina
hemihidratado (compuesto 1; pf. 244,3ºC).
Se agitó una mezcla de producto intermedio 5 (4
g), 4-bromobutanonitrilo (2,2 g) y trietilamina (4,2
ml) en dimetilformamida (70 ml) durante 2 horas a 70ºC. Se enfrió
la mezcla y se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y NH_{3}/H_{2}O. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se solidificó el
residuo en DIPE a 0ºC, se filtró y se secó, produciendo 1,89 g (38%)
de
4-[5-(4-amino-5-cloro-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1-piperidinbutanonitrilo
(compuesto 3; pf. 151,4ºC).
Se agitó una mezcla de mesilato de
tetrahidrofurfurilo (2,34 g), producto intermedio 12 (2,7 g) y
carbonato de sodio (2,8 g) en
4-metil-2-pentanona
(180 ml) y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió más
mesilato de tetrahidrofurfurilo (1 g) y se agitó la mezcla de
reacción y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la
mezcla de reacción, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo a partir
de CH_{3}CN. Se eliminó por filtración el precipitado y se secó,
produciendo 1,34 g (39%) de
2-cloro-5-metoxi-4-[5-[1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]bencenamina
(compuesto 7; pf. 148,5ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantaron transductores de fuerza
isométrica en perros Beagle hembra, con peso de 7-17
kg, bajo anestesia general y precauciones asépticas. Para estudiar
la motilidad colónica, se suturaron los transductores en el colon a
una distancia de 8, 16, 24 y 32 cm desde la válvula ileocecal. Se
permitió a los perros un periodo de recuperación de al menos dos
semanas. Se iniciaron los experimentos tras un periodo de ayunas de
\pm 20 horas, durante el cual había agua disponible a voluntad.
Durante los experimentos, los perros tenían libertad para moverse
en sus jaulas, gracias al sistema telemétrico (inalámbrico). Se
construyeron las jaulas en una habitación especial, dotadas con un
cristal por el que puede penetrar la luz en una dirección, es decir,
el observador puede ver a los perros, mientras que los perros no
pueden ver al observador. Por medio de este sistema fue posible
observar cambios de comportamiento en los perros y determinar
acontecimientos de defecación. Se transmitió la información
procedente de los transductores de forma digital mediante una
pequeña caja transmisora construida especialmente. Se colocó esta
caja en una prenda llevada por el perro. Se recibieron las señales
por medio de un micrófono situado encima de cada jaula y se
trasmitieron a un sistema de ordenador central. Uno de los
parámetros de esta prueba es la defecación de los perros. Durante
las primeras tres horas tras la administración del compuesto de
prueba, se observaron los perros para determinar si y cuando se
producía la defecación. Los compuestos 1, 2 y 8 indujeron
defecación en el 60% o más de los animales de prueba a una dosis de
administración de 0,31 mg/kg durante estas primeras tres
horas.
horas.
Las siguientes formulaciones ilustran a modo de
ejemplo composiciones farmacéuticas típicas en forma farmacéutica
unitaria adecuada para la administración sistémica o tópica a
animales de sangre caliente según la presente invención.
"Principio activo" (P.A.) tal como se usa a
lo largo de en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de
fórmula (I), una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos.
Se disuelven 9 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviendo. En 3 l de esta disolución se disuelven en
primer lugar 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico
y después 20 g del P.A. Se combina esta última disolución con la
parte restante de la primera disolución y se añaden a esto 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de disolución de sorbitol
al 70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua y de
añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella.
Se combina esta última disolución con la primera, se añade agua
c.s.p. hasta un volumen de 20 l proporcionando una disolución oral
que comprende 5 mg del P.A. por cucharadita (5 ml). Se llena la
disolución resultante en recipientes adecuados.
Se agitan juntos vigorosamente 20 g del P.A., 6
g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8
g de dióxido de sílice coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio. Se
llena la mezcla resultante posteriormente en 1.000 cápsulas de
gelatina endurecida adecuadas, comprendiendo cada una 20 mg del
P.A.
Se mezcla bien una mezcla de 100 g del P.A., 570
g de lactosa y 200 g de almidón y después se humidifica con una
disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza
la mezcla de polvo húmedo, se seca y se tamiza de nuevo. Entonces se
añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal
hidrogenado. Se mezcla todo bien y se comprime en comprimidos, dando
10.000 comprimidos, comprendiendo cada un 10 mg del principio
activo.
\newpage
A una disolución de 10 g metilcelulosa en 75 ml
etanol desnaturalizado se añade una disolución de 5 g de
etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Entonces se añaden 75 ml
de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se
funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de
diclorometano. Se añade esta la última disolución a la primera y
entonces se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión coloreada concentrada y
se homogeneiza todo. Se recubren los núcleos de los comprimidos con
la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.
Claims (11)
1. Compuesto que tiene la fórmula
una forma de N-óxido, una forma de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma
estereoquímicamente isomérica, en los
que:
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6};
R^{3} es hidrógeno;
o R^{2} y R^{3} tomados juntos pueden formar
un radical alcanodiílo C_{2-3} en el que uno o dos
átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por alquilo
C_{1-4};
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo o alquiloxilo
C_{1-6};
X es un radical bivalente de fórmula
L es un radical de fórmula:
- -Alq-R^{5}
- (b),
- -Alq-O-R^{6}
- (c),
Alq es alcanodiílo
C_{1-12};
R^{5} es ciano o tetrahidrofurano;
R^{6} es alquilo C_{1-6},
hidroxialquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con
halógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es cloro.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es cloro; R^{2} es metilo; R^{3} y R^{4} son
hidrógeno; y L es un radical de fórmula (b) en la que R^{5} es
tetrahidrofurano o un radical de fórmula (c) en la que R^{6} es
4-fluorofenilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es cloro; R^{2} y R^{3} tomados juntos forman un
radical etanodiílo; R^{4} es hidrógeno; y L es un radical de
fórmula (c) en la que R^{6} es metilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de
2-cloro-5-metoxi-4-[3-[1-[(tetra-
hidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencenamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-[1-(3-metoxipropil-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-[5-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina; las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
hidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]bencenamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-[3-[1-(3-metoxipropil-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-benzofuranamina; 5-cloro-2,3-dihidro-7-[5-[1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-benzofuranamina; las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos.
7. Composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
8. Procedimiento para preparar una composición
según la reivindicación 7, en el que un vehículo farmacéuticamente
aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6.
9. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para su uso como un medicamento.
10. Producto intermedio de fórmula
una forma estereoquímicamente
isomérica o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
de los mismos, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X
son según la reivindicación
1.
11. Procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado porque: se alquila
un producto intermedio de fórmula (II) con un producto intermedio de
fórmula (III)
y opcionalmente convertir los
compuestos de fórmula (I) entre sí mediante una reacción de
transformación de grupo funcional; y, si se desea, convertir un
compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, convertir una sal de
adición de ácido en una forma de base libre con álcali; y/o preparar
formas estereoquímicamente isoméricas de los
mismos.
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