ES2212330T3 - Benzamidas gastrocineticas biciclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperididina sustituidos en posicion 3 o 4. - Google Patents

Benzamidas gastrocineticas biciclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperididina sustituidos en posicion 3 o 4.

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ES2212330T3 ES98939620T ES98939620T ES2212330T3 ES 2212330 T3 ES2212330 T3 ES 2212330T3 ES 98939620 T ES98939620 T ES 98939620T ES 98939620 T ES98939620 T ES 98939620T ES 2212330 T3 ES2212330 T3 ES 2212330T3
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Jean-Paul Rene Marie Andre Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Michel Surkyn
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), a sus isómeros estereoquímicos, a sus formas N-óxido, o a sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, R1 es alquiloxi C1-6, alqueniloxi C2-6, o alquinil-oxi C2-6; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6; R3 es hidrógeno o halo; R4 es hidrógeno o alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; L es cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6, alquinilo C2-6, o L es un radical de fórmula -A1-R6-, A1-X-R7, -A1-Y-C=O-R9, o -A1-Y-C(=O)-NR11R12 en los que cada A1 es alcanediil C1-12; y R6 es hidrógeno, ciano, alquilsulfonilamino C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalcanona C5-6, o un sistema de anillo heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o un sistema de anillo heterocíclico; X es O, S, SO2 o NR8, dicho R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9 es hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquiloxi C1-6, o hidroxi; Y es NR10 o un enlace directo; dicho R10 es hidrógeno o alquilo C1-6; R11 y R12 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, o R11 y R12 combinados junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un de anillo pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo o 4-morfolinilo opcionalmente sustituido. Se describen procedimientos para preparar dichos productos, las formulaciones que contienen dichos productos y su utilización como medicamentos, en particular para tratar trastornos relacionados con problemas en el vaciado gástrico.

Description

Benzamidas gastrocinéticas bicíclicas de derivados de 4-(aminometil)-piperidina sustituidos en posición 3 ó 4.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades gastrocinéticas excelentes. La invención se refiere adicionalmente a métodos para preparar tales nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y al uso como medicamento de dichos compuestos.
La publicación Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36, pp. 4121-4123 describe la 4-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2-metoxi-benzamida como un antagonista potente y selectivo del receptor 5HT_{4}.
El documento WO 93/05038, publicado el 18 de marzo de 1993 (SmithKline Beecham PLC) describe varias 4-piperidinilmetil-8-amino-7-cloro-1,4-benzodioxan-5-carboxamidas sustituidas que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4}.
El documento WO 94/10174, publicado el 11 de mayo de 1994 (SmithKline Beecham PLC) describe varios derivados de 4-piridinilmetil-oxazino[3,2-a]indol-carboxamida sustituidos que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4}.
Los documentos de la técnica anterior mencionados describen todos ellos 4-piperidinilmetil-carboxamidas sustituidas y los análogos de las mismas que tienen actividad antagonista del receptor 5HT_{4}. Se considera que los compuestos que exhiben antagonismo contra 5HT_{4} son potencialmente interesantes en el tratamiento de, por ejemplo, el síndrome de intestino irritable, en particular los aspectos diarreicos del síndrome de intestino irritable, es decir que estos compuestos bloquean la capacidad de 5HT (que representa 5-hidroxi-triptamina, es decir serotonina) para estimular la motilidad intestinal (véase el documento WO-93/05038, página 8, líneas 12 a 17). Los presentes compuestos gastroprocinéticos difieren en estructura principalmente por la presencia de un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi en el anillo central de piperidina.
El documento WO 93/16072, publicado en fecha 19 de agosto de 1993, describe 5-amino-N-[(1-butil-4-piperidinil)metil]-6-cloro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5HT_{4}.
La publicación Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 1996, 6, pp. 263-266, y el documento WO-96/33186 (Pharmacia S.P.A.), publicado en fecha 24 de octubre de 1996, describen 4-amino-N-(1-butil-4-piperidinil)metil-5-cloro-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxamida que tiene actividad agonista del receptor 5HT_{4}.
Los compuestos de la presente invención difieren de los documentos previos de la técnica anterior debido a la presencia de un grupo hidroxi o C_{1-6}alquiloxi en la posición 3 del anillo central de piperidina.
El documento EP-0.299.566, publicado en fecha 18 de enero de 1989, describe N-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas que tienen actividad estimulante de la motilidad gastrointestinal.
El documento EP-0.309.043, publicado en fecha 29 de marzo de 1989, describe N-(1-alquil-3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas que tienen actividad estimulante de la motilidad gastrointestinal.
El documento EP-0.389.037, publicado en fecha 26 de septiembre de 1990, describe derivados de N-(3-hidroxi-4-piperidinil)(dihidrobenzofurano, dihidro-2H-benzopirano o dihidrobenzodioxin)-carboxamida que tienen actividad estimulante de la motilidad gastrointestinal.
Los tres últimos documentos de la técnica anterior describen todos ellos derivados de carboxamida en los cuales la función amida está unida directamente al anillo de piperidina, mientras que los compuestos de la presente invención tienen todos ellos una función amida en la cual está presente un grupo metileno entre el nitrógeno de carbamoílo y el anillo de piperidina.
El documento EP-0.774.460, publicado en fecha 21 de mayo de 1997, y el documento WO-97/11054, publicado en fecha 27 de marzo de 1997, describen varios compuestos de ácido benzoico como agonistas de 5-HT_{4} útiles para el tratamiento de trastornos de la motilidad gástrica.
Los compuestos de la presente invención difieren de los dos últimos documentos de la técnica anterior debido a la presencia de un grupo hidroxi o C_{1-6}alquiloxi en la posición 3 ó 4 del anillo central de piperidina. Adicionalmente, estos compuestos de la presente invención en los cuales R^{2} es distinto de hidrógeno son también estructuralmente diferentes de dichos documentos de la técnica anterior.
El problema que se propone resolver esta invención es proporcionar compuestos que tienen propiedades estimulantes de la motilidad gastrointestinal, particularmente que tienen actividad excelente de vaciado gástrico. Preferiblemente, dichos compuestos deberían ser activos por vía oral.
La solución a este problema se proporciona por los nuevos compuestos de la fórmula (I) que difieren estructuralmente de la técnica anterior, inter alia, por la presencia de un grupo hidroxi o un grupo C_{1-6}alquiloxi en la posición 3 ó 4 del anillo central de piperidina, o por la presencia de un grupo metileno entre el grupo carbamoílo y el anillo de piperidina.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
una forma estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido de la misma o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de la misma,
en la cual
R^{1} es C_{1-6}alquiloxi, C_{2-6}alqueniloxi o C_{2-6}alquiniloxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi;
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{5} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
L es C_{3-6}cicloalquilo, C_{5-6}cicloalcanona, o C_{2-6}alquenilo,
o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6} (b-1),
-Alk-X-R^{7} (b-2),
-Alk-Y-C(=O)-R^{9} (b-3), o
-Alk-Y-C(=O)-NR^{11}R^{12} (b-4),
en la cual cada Alk es C_{1-12}alcanodiílo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{3-6}cicloalquilo, C_{5-6}cicloalcanona, o Het^{1};
R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, hidroxi-C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, o Het^{2};
X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{9} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi o hidroxi;
Y es NR^{10} o un enlace directo; siendo dicho R^{10} hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, o R^{11} y R^{12}, combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12}, pueden formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, estando ambos sustituidos opcionalmente con C_{1-6}alquilo, amino o mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, o dichos R^{11} y R^{12} combinados con el nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12} pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con C_{1-6}alquilo; y
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno independientemente de furano; furano sustituido con C_{1-6}alquilo o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano sustituido con C_{1-6}alquilo; un dioxolano; un dioxolano sustituido con C_{1-6}alquilo; un dioxano; un dioxano sustituido con C_{1-6}alquilo; tetrahidropirano; un tetrahidropirano sustituido con C_{1-6}alquilo; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halo, hidroxi, ciano, o C_{1-6}alquilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino y mono- y di(C_{1-6}alquil)amino; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquilo o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- y di(C_{1-6}alquil)amino y C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
Het^{1} puede ser también un radical de fórmula
2
Het^{1} y Het^{2} pueden seleccionarse también cada uno independientemente de los radicales de fórmula
3
R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo.
Tal como se utiliza en las definiciones que anteceden, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;
C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y análogos; C_{1-6}alquilo tiene por objeto incluir C_{1-4}alquilo y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y análogos; C_{3-6}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; C_{2-6}alquenilo define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; C_{2-6}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen 2 a 6 átomos que contienen un enlace triple, tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo; C_{1-12}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo, 1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo, 1,10-decanodiílo, 1,11-undecanodiílo, 1,12-dodecanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos. C_{1-6}alcanodiílo se define de manera análoga a C_{1-12}alcanodiílo.
El radical -OR^{4} está situado preferiblemente en la posición 3 ó 4 del resto piperidina.
La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define la totalidad de las formas isómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. De un modo más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; y los sustituyentes en los radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Evidentemente, las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido y de base como se han mencionado anteriormente en esta memoria tienen por objeto comprender las formas de sal terapéuticamente activas y no tóxicas de adición de ácido y de base que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos afines.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón de carácter ácido se pueden convertir también en sus formas no tóxicas de sal de adición de metal o amina por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales de bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como las sales de los mismos. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben considerarse incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático está sustituido con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero más abundante.
Debe considerarse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la técnica, comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al N-óxido. Particularmente se consideran aquellos N-óxidos en los cuales el nitrógeno de la piperidina se encuentra en forma de N-óxido.
Un grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican uno o más de las restricciones siguientes:
a)
R^{1} es C_{1-4}alquiloxi; y R^{2} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi;
b)
R^{3} es fluoro, cloro o bromo; en particular cloro;
c)
R^{4} es hidrógeno o metilo, y el radical -OR^{4} está situado en la posición 3 ó 4 del anillo de piperidina; o
d)
R^{5} es hidrógeno.
Compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} es metoxi, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es cloro.
Otros compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual R^{1} es metoxi, R^{2} es metilo o metoxi y R^{3} es cloro.
Compuestos todavía más interesantes son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en la cual R^{4} es hidrógeno o metilo.
Compuestos particulares son aquellos compuestos más interesantes en los cuales el radical -OR^{4} está situado en la posición 3 del resto central de piperidina que tiene la configuración trans, es decir, que el radical -OR^{4} se encuentra en la posición trans con relación al metileno del resto central de piperidina.
Compuestos muy particulares son aquellos compuestos en los cuales L es:
C_{3-6}cicloalquilo o C_{2-6}alquenilo; o
un radical de fórmula (b-1), en la cual cada Alk es C_{1-6}alcanodiílo, y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{3-6}cicloalquilo o Het^{1}, donde Het^{1} es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano sustituido con C_{1-6}alquilo; tetrahidropirano; piridazinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C_{1-6}alquilo; o un radical de fórmula (c-1), (c-3) o (c-4) en las cuales R^{13} es C_{1-4}alquilo; o un radical de fórmula (b-2), en la cual Alk es C_{1-6}alcanodiílo, X es O, y R^{7} es C_{1-6}alquilo o hidroxi-C_{1-6}alquilo; o
un radical de fórmula (b-2), en la cual Alk es C_{1-6}alcanodiílo, R^{7} es Het^{2} donde Het^{2} es pirazinilo sustituido con C_{1-6}alquilo, y X es NR^{8} donde R^{8} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o
un radical de fórmula (b-3) en la cual Y es un enlace directo, y R^{9} es C_{1-6}alquilo, hidroxi o C_{1-6}alquiloxi; o
un radical de fórmula (b-4) en la cual Y es un enlace directo, y R^{11} y R^{12} son C_{1-6}alquilo, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12} forman pirrolidinilo.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos en los cuales L es butilo; propilo sustituido con metoxi, metilcarbonilo o 2-metil-1,3-dioxolano; etilo sustituido con 4-metil-2-piridazinona o tetrahidropiranilo; o metilo sustituido con tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
Son muy preferidos:
trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida,
trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida, y
trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-[2-(tetrahidro-2-furanil)etil]-4-piperidinil]metil]-2-metoxi-3-metilbenza-
mida, y las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, las formas estereoisómeras, o los N-óxidos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar generalmente por alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula (II), en las cuales W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo, yodo o en algunos casos W puede ser también un grupo sulfoniloxi, v.g. metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y los grupos lábiles reactivos análogos. La relación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
4
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también por alquilación reductora en N de un compuesto intermedio de fórmula (III) con un compuesto intermedio de fórmula L'=O (IV), en la cual L'=O representa un derivado de fórmula L-H en la cual dos átomos de hidrógeno geminales están reemplazados por oxígeno, siguiendo procedimientos de alquilación reductora en N conocidos en la técnica.
5
Dicha alquilación reductora en N se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, etanol, tolueno o una mezcla de los mismos, y en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, v.g. borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxi-borohidruro. Puede ser también conveniente utilizar hidrógeno como agente reductor en combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o platino sobre carbón vegetal. En el caso de que utilice hidrógeno como agente reductor, puede ser ventajoso añadir un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, terc-butóxido de aluminio. A fin de prevenir la hidrogenación ulterior indeseable de ciertos grupos funcionales en las sustancias reaccionantes y los productos de la reacción, puede ser también ventajoso añadir un veneno apropiado del catalizador a la mezcla de reacción, v.g., tiofeno o quinolina-azufre. Para aumentar la velocidad de la reacción, la temperatura puede elevarse dentro de un intervalo comprendido entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, y opcionalmente la presión del hidrógeno gaseoso puede aumentarse.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V) con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI) o un derivado reactivo funcional de la misma, tal como, por ejemplo, derivados de carbonil-imidazol. Dicha formación de enlace amídico se puede llevar a cabo por agitación de las sustancias reaccionantes en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de una base, tal como imidazoluro de sodio.
6
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por carbonilación de un compuesto intermedio de fórmula (VII), en la cual X es bromo o yodo, en presencia de un compuesto intermedio de fórmula (V).
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Dicha reacción de carbonilación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte en la reacción tal como, v.g., acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de un catalizador adecuado y una base adecuada tal como una amina terciaria, v.g. trietilamina, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Catalizadores adecuados son, por ejemplo, complejos paladio(trifenil-fosfina). El monóxido de carbono se administra a la presión atmosférica o a presión elevada. Reacciones de carbonilación análogas se describen en el Capítulo 8 de "Palladium reagents in organic syntheses", Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, por Richard F. Heck; y las referencias citadas en dicho lugar.
Dicha reacción de formación de amidas es conocida por la referencia mencionada anteriormente con catalizadores metálicos que son solubles tales como complejos paladio(trifenilfosfina). Inesperadamente, los autores de la invención creen haber encontrado que estas reacciones pueden llevarse a cabo también sobre catalizadores metálicos que son insolubles o están inmovilizados sobre un soporte sólido. Catalizadores adecuados son por ejemplo paladio sobre carbono, níquel Raney o Cu_{2}O. Estos catalizadores insolubles o catalizadores sobre una fase sólida son mucho más económicos que los complejos metálicos y son a menudo mucho más fáciles de manejar cuando la síntesis se realiza en una escala industrial.
Dicho de otro modo, los autores de la invención han encontrado una vía nueva e inventiva de preparación de amidas de la manera siguiente:
8
En las fórmulas anteriores, Rd representa cualquier sustituyente posible en un grupo fenilo, n es un número entero de 1 a 5, y R'R''NH puede ser cualquier amina primaria o secundaria. El término haluro se refiere adecuadamente a cloro, bromo, yodo. Haluros preferidos son bromo y yodo.
El catalizador preferido es paladio sobre carbono.
La presión de CO, es decir monóxido de carbono, puede variar de acuerdo con los sustratos y las sustancias reaccionantes, y una persona experta en la técnica podrá indudablemente encontrar un intervalo adecuado después de poca experimentación directa. La presión preferida de CO, es decir monóxido de carbono, es 50 kg/cm^{2} (aproximadamente 4,9 x 10^{6} Pa). La misma puede estar comprendida de modo conveniente entre aproximadamente 1 kg/cm^{2} (aproximadamente 1 x 10^{5} Pa) y aproximadamente 100 kg/cm^{2} (aproximadamente 10 x 10^{6} Pa).
La temperatura de reacción puede variar desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente que puede ser la amina R'R''NH propiamente dicha, o bien puede tratarse de acetonitrilo o tetrahidrofurano.
Preferiblemente, dicha amina R'R''NH es una amina primaria.
Convenientemente está presente también una base. Una base adecuada interesante es por ejemplo trietilamina.
Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, cierto número de compuestos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica descritas en el documento EP-0.389.037.
Dichos compuestos intermedios de fórmula (VI) se preparan como se describe en el Ejemplo A.3.
Un compuesto intermedio de fórmula (III) se puede preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VIII), en la cual PG representa un grupo protector apropiado, tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo bencilo, o un grupo fotoeliminable, con un ácido de fórmula (VI), o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, tal como por ejemplo derivados de carbonil-imidazol, y desprotección subsiguiente del compuesto intermedio así formado, es decir eliminación de PG por métodos conocidos en la técnica.
9
Un compuesto intermedio de fórmula (V) se puede preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (X), con un compuesto intermedio de fórmula (II). Dicho compuesto intermedio de fórmula (X) se puede preparar por desprotección de un compuesto intermedio de fórmula (VIII).
10
En algunos casos, puede ser apropiado proteger la funcionalidad amina que lleva el radical R^{5} en la secuencia de reacción descrita anteriormente. Grupos protectores para funcionalidades amina son conocidos en la técnica. Estos grupos protectores se pueden eliminar más tarde en el momento apropiado durante la síntesis ulterior.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a), que son compuestos intermedios de fórmula (VIII) en la cual PG^{1} es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación tal como v.g. un grupo terc-butoxicarbonilo, se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1.
Esquema 1
11
En el esquema 1, un compuesto intermedio de fórmula (XI-a) se convierte en un compuesto intermedio de fórmula (XII), en la cual W^{1} es un grupo lábil tal como halo o sulfoniloxi. A continuación, el compuesto intermedio (XII) se trata con un compuesto intermedio de fórmula (XIII), en la cual PG^{2} es un grupo protector que puede ser eliminado por hidrogenación tal como, v.g. bencilo. La eliminación del grupo protector PG^{2} del compuesto intermedio (XIV) proporciona los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a).
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a-1), definidos como compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) en la cual R^{4} es metilo, se pueden preparar como se describe en el esquema 2.
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Esquema 2
12
En el esquema 2, un compuesto intermedio de fórmula (XI-a), en la cual R^{4a} es hidrógeno, se convierte en un compuesto intermedio de fórmula (XII-1), en la cual W^{2} es un grupo lábil adecuado tal como v.g. un grupo tosilato. A continuación, el hidroxi secundario del compuesto intermedio (XII-1), es decir el resto -OR^{4a}, se convierte en un metoxi utilizando condiciones de metilación adecuadas tales como v.g. tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrofurano y adición de yoduro de metilo. La conversión del compuesto intermedio (XX) en el compuesto intermedio (VIII-a-1) puede realizarse utilizando procedimientos de reacción conocidos en la técnica.
Se proporcionan adicionalmente compuestos de fórmula (IX) en los cuales R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o un grupo protector PG, y R^{4} y R^{5} son como se define anteriormente. Grupos protectores PG adecuados son, v.g., C_{1-4}alquilcarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilo, trihalometilcarbonilo, difenilmetilo, trifenilmetilo o arilmetilo, donde aril es fenilo sustituido opcionalmente con hasta dos sustituyentes seleccionados de C_{1-4}alquiloxi o halo. Dichos compuestos de fórmula (IX) comprenden los compuestos intermedios de fórmula (VIII), (X) y (XIV).
13
Los compuestos intermedios de fórmula (XI-a), en la cual PG^{1} es un grupo protector que no puede ser eliminado por hidrogenación, tal como v.g. un grupo terc-butoxicarbonilo, se pueden convertir en compuestos intermedios de fórmula (XI-b) en la cual PG^{2} es un grupo protector que puede eliminarse por hidrogenación tal como, v.g., bencilo, utilizando una secuencia de reacción de desprotección-protección apropiada. Inversamente, los compuestos intermedios de fórmula (XI-b) se pueden convertir también en compuestos intermedios de fórmula (XI-a).
14
Un compuesto intermedio de fórmula (XI-b), en la cual el resto -OR^{4} está localizado en la posición 3 del resto piperidina, R^{4} es un hidrógeno y PG^{2} es un grupo bencilo, que tiene la configuración trans, se conoce por el documento J. Med. Chem., 16, pp. 156-159 (1973). Dicho artículo describe también un compuesto intermedio de fórmula (XIX) en la cual el resto -OR^{4} está localizado en la posición 3 del resto piperidina y R^{4} es hidrógeno, que tiene la configuración trans.
Los compuestos intermedios de fórmula (XI-1-a) se definen como compuestos intermedios de fórmula (XI-a) en la cual el resto -OR^{4} está localizado en la posición 3 del resto piperidina.
15
Aquellos compuestos intermedios de fórmula (XI-1-a) en la cual R^{4} es C_{1-6}alquilo y que tienen la configuración cis, se pueden preparar por hidrogenación de un compuesto intermedio de fórmula (XVI) siguiendo métodos conocidos en la técnica. El compuesto intermedio (XVI), en cuya fórmula PG^{1} y PG^{2} son como se define anteriormente, se puede preparar por reacción de una piperidona protegida de fórmula (XV) con un reactivo de fosfonio de fórmula
[(aril)_{3}P-CH_{2}-O-PG^{2}]^{+}-haluro^{-}, en condiciones apropiadas para llevar a cabo una reacción de tipo Wittig. La eliminación subsiguiente de PG^{2} da los compuestos intermedios de fórmula (XI-1-a) que tienen la configuración cis.
16
Se ha encontrado una nueva vía de preparación de un compuesto intermedio de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración trans. Dicha nueva preparación parte de un compuesto intermedio de fórmula (XI-1-b) que tiene la configuración cis o de un compuesto intermedio de fórmula (XVII) que tiene la configuración cis. En dichos compuestos intermedios de fórmula (XI-1-b) y (XVII) PG^{2} es como se define anteriormente, R^{4a} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o un grupo protector tal como por ejemplo, bencilo, terc-butoxicarbonilo y análogos.
17
Dicha reacción con inversión se lleva a cabo en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, un éter, v.g. tetrahidrofurano en presencia de CuO.Cr_{2}O_{3} en atmósfera de hidrógeno y en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo óxido de calcio.
La presión de hidrógeno y la temperatura de reacción preferidas dependen del material de partida. Cuando se parte de cis-(XI-1-b) la presión de hidrógeno está comprendida preferiblemente entre 900 y 2000 kPa (medida a la temperatura ambiente) y la temperatura de reacción está comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, siendo con preferencia la temperatura de reacción aproximadamente 120ºC.
Cuando se parte de cis-(XVII), el intervalo de presión de hidrógeno preferido es de 1500 kPa a 2200 kPa, preferiblemente entre 1800 kPa y 2000 kPa. La temperatura de reacción está comprendida entre 100ºC y 200ºC, siendo con preferencia aproximadamente 125ºC. Aparentemente se alcanza un equilibrio, típicamente con una relación de diastereoisómeros de aproximadamente 65:35 (trans:cis) como se determina por cromatografía de gases. Sin embargo, por recristalización es posible purificar el isómero trans deseado. Un disolvente adecuado para la recristalización es un éter, v.g. diisopropil-éter.
El compuesto intermedio puro de fórmula trans-(XI-1-b) que tiene la configuración trans se puede obtener también por técnicas cromatográficas, tales como, por ejemplo, cromatografía de gravitación o (H)PLC, partiendo de la mezcla cis/trans del compuesto intermedio (XI-1-b).
Otra nueva vía adicional de preparación de los compuestos intermedios de fórmula trans-(XI-1-b) consiste en hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con borano o un derivado de borano. El borano propiamente dicho está disponible comercialmente como un complejo borano-tetrahidrofurano. Derivados de borano, especialmente derivados de borano quirales están también disponibles comercialmente. La reacción con borano se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte, preferiblemente un éter, v.g. tetrahidrofurano. Mientras se añade el borano o el derivado de borano, la mezcla de reacción se mantiene a temperaturas inferiores a 0ºC, convenientemente a una temperatura del orden de -30ºC. Después de añadir el borano o el derivado de borano a la mezcla de reacción, la mezcla se deja calentar mientras se continúa la agitación. La mezcla se agita durante varias horas. Subsiguientemente, se añade un hidróxido, v.g. hidróxido de sodio, así como un peróxido, v.g. peróxido de hidrógeno, y la mezcla de reacción se agita a temperaturas elevadas durante varias horas. Después de este tratamiento, el producto de reacción se aisla de manera conocida en la técnica.
18
Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXI) en la cual PG^{2} es como se define anteriormente y W es un grupo lábil como se define anteriormente, con un compuesto intermedio de fórmula (XXII), y reducción subsiguiente del compuesto intermedio (XXIII) así obtenido con borohidruro de sodio, obteniéndose los compuestos intermedios de fórmula (XVIII).
19
Dicho procedimiento de reacción se puede utilizar también para preparar los compuestos intermedios de fórmula (V). De acuerdo con ello, un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (XXII), y el compuesto intermedio de fórmula (XXIV) así obtenido se reduce para dar un compuesto intermedio de fórmula (XXV) utilizando borohidruro de sodio. Seguidamente, los compuestos intermedios de fórmula (XXV) se convierten en compuestos intermedios de fórmula (XXVI) utilizando el procedimiento de reacción descrito anteriormente para la conversión de los compuestos intermedios (XVIII) en compuestos intermedios de fórmula trans-(XI-b).
20
Los compuestos intermedios de fórmula (XXVI) se pueden convertir en los compuestos intermedios de fórmula (V) que tienen la configuración trans, utilizando un procedimiento de reacción como se describe anteriormente en el Esquema 1 o el Esquema 2.
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) se definen como compuestos intermedios de fórmula (VIII) en la cual el resto -OR^{4} está localizado en la posición 4 del resto piperidina y R^{4} es hidrógeno.
21
Dichos compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXVII) con nitro metano en condiciones de reacción adecuadas, tales como, v.g., metóxido de sodio en metanol, y conversión subsiguiente del grupo nitro en un grupo amina, obteniéndose con ello los compuestos intermedios de fórmula (VIII-a).
22
Los compuestos intermedios de fórmula (V-a), definidos como compuestos intermedios de fórmula (V) en la cual R^{5} es hidrógeno, se pueden preparar como sigue:
23
Un compuesto intermedio de fórmula (II) se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (XXIX), en la cual PG^{3} es un grupo protector apropiado tal como p-toluenosulfonilo, y el compuesto intermedio así obtenido de fórmula (XXX) se reduce para dar un compuesto intermedio de fórmula (XXXI) utilizando borohidruro de sodio. Subsiguientemente, los compuestos intermedios de fórmula (XXXI) se convierten en compuestos intermedios de fórmula (XXXII) utilizando el procedimiento de reacción descrito anteriormente para la conversión de compuestos intermedios (XVIII) en compuestos intermedios de fórmula trans-(XI-b). Subsiguientemente, la eliminación del grupo protector PG^{3} de los compuestos intermedios (XXXII) producen los compuestos intermedios de fórmula (V-a).
Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras de los mismos poseen propiedades estimulantes favorables de la motilidad intestinal. En particular, los presentes compuestos exhiben una actividad significativa de vaciado gástrico tal como se evidencia en el ejemplo farmacológico C-1, el ensayo de "Vaciado gástrico de una comida líquida acalórica retardado por administración de lidamidina en los perros conscientes".
Se ha demostrado también que los compuestos de fórmula (I) tienen un efecto beneficioso tal como el aumento de la presión basal del LES, es decir el Esfínter Esofágico Inferior.
Se ha demostrado que la mayoría de los compuestos intermedios de fórmula (III) tienen actividad análoga a los compuestos finales de fórmula (I).
Teniendo en cuenta la capacidad de los compuestos de la presente invención para mejorar la motilidad gastrointestinal, y en particular para activar el vaciado gástrico, los presentes compuestos son útiles para tratar condiciones relacionadas con un vaciado gástrico dificultado o deteriorado, y de un modo más general para tratar condiciones relacionadas con un tránsito gastrointestinal dificultado o deteriorado.
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se sigue que la presente invención proporciona también un método de tratamiento de animales de sangre caliente, con inclusión de humanos (denominados generalmente en esta memoria pacientes) que padecen condiciones relacionadas con un vaciado gástrico dificultado o deteriorado o de un modo más general, que sufren de condiciones relacionadas con un tránsito gastrointestinal dificultado o deteriorado. Por consiguiente, se proporciona un método de tratamiento para aliviar aquellos pacientes que sufren condiciones tales como, por ejemplo, reflujo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo post-operativo, y pseudo-obstrucción intestinal. La gastroparesis puede producirse por una anormalidad en el estómago o como complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis progresiva sistémica, anorexia nerviosa y distrofia miotónica. El estreñimiento puede ser resultado de condiciones tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal. El íleo post-operativo es una obstrucción o un deterioro cinético en el intestino debido a una falta de tono muscular subsiguiente a cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es una condición caracterizada por estreñimiento, dolor de cólico, y vómitos, pero sin evidencia de obstrucción física. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por consiguiente sea para eliminar la causa actual de la condición o para aliviar a los pacientes de los síntomas de dichas condiciones. La dispepsia es un deterioro de la función de la digestión, que puede presentarse como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria, especialmente una disfunción gastrointestinal relacionada con un tono muscular incrementado o como complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, afecciones de la vesícula biliar, o desnutrición.
Los síntomas de la dispepsia pueden presentarse también debido a la ingestión de sustancias químicas, v.g. Inhibidores Selectivos de la Re-absorción de Serotonina (SSRI's), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, y sertralina.
Adicionalmente, algunos de los compuestos son también estimuladores de la actividad cinética en el colon.
Por lo tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento destinado a tratar condiciones que implican una motilidad gastro-intestinal reducida, en particular un vaciado gástrico reducido. Se consideran tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho vehículo una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes, agentes de disgregación y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse por diversas vías, v.g., como un parche transdérmico, como una composición de aplicación local por toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I), debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o con recubrimiento), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como formas de dosificación sólidas, por ejemplo, tabletas (tanto formas susceptibles de ser tragadas únicamente como formas masticables), cápsulas ordinarias, cápsulas de gelatina, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (v.g. almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (v.g. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, v.g. estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (v.g. almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); o agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su empleo. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxi-propil-metilcelulosa o aceites comestibles hidrogenados); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede estar comprendida entre 0,04% y 0,1% (p/v) basado en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosificación baja y aproximadamente 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en mayores cantidades, comprendidas entre aproximadamente 10% y aproximadamente 35%, con preferencia entre aproximadamente 10% y 15% (p/v).
Los extractos saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación baja son preferiblemente extractos saborizantes de frutas tales como cereza, frambuesa, grosella negra o extracto saborizante de fresa. Una combinación de dos extractos saborizantes puede dar resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosificación alta pueden requerirse saborizantes más fuertes tales como extracto saborizante de Caramelo-Chocolate, extracto saborizante de Menta Refrescante, extracto saborizante de Fantasía y extractos saborizantes fuertes análogos farmacéuticamente aceptables. Cada extracto saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración comprendida entre 0,05% y 1% (p/v). Ventajosamente se utilizan combinaciones de dichos extractos saborizantes fuertes. Preferiblemente se utiliza un extracto saborizante que no sufra cambio alguno o pérdida de extracto saborizante y color en las condiciones ácidas de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un agente anti-flatulento, tal como simeticona, \alpha-D-galactosidasa y análogos.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparaciones de acción prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadores de iones, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo como una sal moderadamente soluble.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, v.g. en ampollas o en envases de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos, antes de su empleo.
Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contengan bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como una pulverización líquida, en forma de polvo o en forma de gotas.
Por lo general se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría estar comprendida entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia desde aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen comprendido entre 2 ó 4 tomas al día.
Parte experimental
En los procedimientos que se describen más adelante, se utilizaron las abreviaturas siguientes: "ACN" significa acetonitrilo; "THF" significa tetrahidrofurano; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropil-éter; "EtOAc" significa acetato de etilo; "NH_{4}OAc" significa acetato de amonio; "HOAc" significa ácido acético; y "MIK" significa metil-isobutil-cetona.
Para algunos compuestos químicos se utilizó la fórmula química, v.g. NaOH para hidróxido de sodio; K_{2}CO_{3} para carbonato de potasio; H_{2} para hidrógeno gaseoso, MgSO_{4} para sulfato de magnesio, CuO.Cr_{2}O_{3} para cromito de cobre, N_{2} para nitrógeno gaseoso, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoniaco, HCl para ácido clorhídrico, NaH para hidruro de sodio, CaCO_{3} para carbonato de calcio, CO para monóxido de carbono, y KOH para hidróxido de potasio.
De algunos compuestos de fórmula (I) no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló primeramente se designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A.1
a) Una solución de 4-piridinametanol (1,84 moles) en ACN (1000 ml) se añadió a una solución de cloruro de bencilo (2,2 moles) en ACN (1000 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se suspendió en dietiléter, se filtró y se secó, obteniéndose cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroximetil)-piridinilo (411 g, 97%).
b) Se disolvió cloruro de 1-(fenilmetil)-4-(hidroxi-metil)-piridinilo (0,87 moles) en metanol (2200 ml) y se enfrió a -20ºC. Se añadió poco a poco borohidruro de sodio (1,75 moles) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió agua (200 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se evaporó parcialmente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (eluyente: DCM), obteniéndose 155 g de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinametanol.
Ejemplo A.2
a) Una solución de 1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinametanol (0,5 moles) en THF (1000 ml) se enfrió a -30ºC y se añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno a una solución de borano en THF (1M, 1000 ml) mientras la mezcla de reacción se mantenía a una temperatura comprendida entre -20ºC y -30ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -10ºC y se añadió agua (25 ml) gota a gota. A continuación, simultáneamente, se añadieron gota a gota NaOH (3M en agua, 70 ml) y el peróxido de hidrógeno (solución al 30% en agua, 63,3 ml) mientras la mezcla de reacción se mantenía a una temperatura de -10ºC. Se añadió nuevamente NaOH (50% en agua, 140 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó. El precipitado resultante se disolvió en agua (500 ml) y se saturó con K_{2}CO_{3}. El producto se extrajo con DCM. La solución resultante se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE/CH_{3}CN. Después de varias cristalizaciones se obtuvo (\pm)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piperidinametanol (rendimiento: 50,1%).
b) Una mezcla de (\pm)-trans-1-(fenilmetil)-3-hidroxi-4-piperidinametanol (17,8 g, 0,085 moles) (descrito ya en J. Med. Chem., 16, pp. 156-159 (1973)) en metanol (250 ml) se hidrogenó, a 50ºC, con paladio sobre carbono activado (10%, 2 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 12 g de (\pm)-trans-3-hidroxi-4-piperidinametanol (compuesto intermedio 1-a) (utilizado en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior). El isómero cis correspondiente se conoce por J. Org. Chem., 34, pp. 3674-3676 (1969).
c) Una mezcla del compuesto intermedio (1-a) (0,086 moles) en DCM (250 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC-anhídrido) (0,086 moles) en DCM (50 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente. Precipitó un aceite. Se añadió metanol (60 ml) y la solución de reacción resultante se agitó durante 60 min a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 13,7 g (68,8%) de (trans)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 1-b).
d) Se disolvió el compuesto intermedio (1-b) (0,087 moles) en cloroformo (400 ml) y piridina (7,51 ml). La solución se enfrió a 0ºC. Se añadió poco a poco cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (0,091 mol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadieron nuevas cantidades de cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (1,7 g) y piridina (1,4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió luego, se lavó con ácido cítrico (10% p/p en H_{2}O), se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 9 g de (compuesto intermedio 1-c) como un aceite incoloro.
e) Una mezcla del compuesto intermedio (1-c) (0,023 moles) y bencilamina (0,084 moles) en THF (100 ml) se agitó durante 16 horas a 125ºC (autoclave). La mezcla de reacción se enfrió. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y una solución acuosa de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 15,4 g de (trans)-3-hidroxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 1-d).
f) Una mezcla del compuesto intermedio (1-d) (máx. 0,023 moles de residuo bruto) en metanol (100 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 1 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se solidificó en DIPE + ACN, se separó por filtración y se secó (vacío, 40ºC), obteniéndose 4 g (76%) de (trans)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1 piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 1-e, pf. 178ºC).
De manera análoga, pero partiendo de cis-3-hidroxi-4-piperidinametanol (descrito en J. Org. Chem., 34, pp. 3674-3676 (1969)), se preparó (cis)-4-(aminometil)-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto 
\hbox{intermedio
1-f).}
Ejemplo A.3
a) Una mezcla de N-(2,3-dimetoxifenil)acetamida (0,91 mol), descrita en Eur. J. Med. Chem. 23(6), pp. 501-510, 1988) y 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,91 mol) en acetonitrilo (2000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió, se vertió en H_{2}O (2 l) y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 93,8 g (44,9%) de producto. El filtrado se evaporó. Este residuo se utilizó en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior, obteniéndose N-(6-cloro-2,3-dimetoxifenil)acetamida (compuesto intermedio 2-a).
b) Una solución del compuesto intermedio (2-a) (0,59 mol) en ácido clorhídrico (20%) (1500 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se alcalinizó con NaOH al 50% y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron, y se evaporó el disolvente. El producto se utilizó en el paso de reacción siguiente sin purificación ulterior, obteniéndose 110 g (100%) de 6-cloro-2,3-dimetoxibencenamina (compuesto intermedio 2-b).
c) Una mezcla del compuesto intermedio (2-b) (0,59 mol) y carbonato de calcio (75 g) en DCM (600 ml) y metanol (300 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco yoduro de N,N,N-trimetilbenceno-metanaminio (0,6 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (1,5 l). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O, se secaron, se filtraron, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{3}OH/H_{2}O 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 114,16 g (61,7%) de 6-cloro-4-yodo-2,3-dimetoxibenzamina (compuesto intermedio 2-c).
d) Una mezcla del compuesto intermedio (2-c) (0,36 mol), acetato de potasio (45 g) y catalizador de paladio sobre carbón vegetal (2 g) en metanol (450 ml) se agitó a 125ºC bajo monóxido de carbono (presión de CO 4,9 x 10^{6} Pa (50 kg/cm^{2})) durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con H_{2}O y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtraron, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 67,1 g (75,9%) de 4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoato de metilo (compuesto intermedio 2-d).
e) Una mezcla del compuesto intermedio (2-d) (0,27 mol) e hidróxido de potasio (2,7 mol) en agua (1000 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico (36%), y el precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó, obteniéndose 53 g (84,8%) de ácido 4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoico (compuesto intermedio 2-e).
De manera análoga, se preparó ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzoico (compuesto intermedio 2-f).
Ejemplo A.4
Una mezcla del compuesto intermedio (2-e) (0,238 mol) y 1,1'-carbonilbis[1H-imidazol] (0,25 mol) en acetonitrilo (750 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con H_{2}O y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con H_{2}O, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración, y se secó luego, obteniéndose 58,1 g (86,7%) de N-[4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoil]-1H-imidazol (compuesto intermedio 3-a). De manera análoga, se preparó 1-(4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzoil)-1H-imidazol (compuesto intermedio 3-b).
Ejemplo A.5
Una mezcla del compuesto intermedio (1-e) (0,087 mol) y compuesto intermedio (3-a) (0,087 mol) en acetonitrilo (600 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió, y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE con una gota de ACN, se separó por filtración y se secó (vacío, 40ºC), obteniéndose 30,3 g (80%) de (\pm)-trans-4-[[(4-amino-5-cloro-2,3-dimetoxibenzoil)amino]metil]-3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 4).
Ejemplo A.6
Una mezcla del compuesto intermedio (4) (0,015 mol) en HCl/2-propanol (20 ml) y metanol (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió, se alcalinizó con NH_{3}/CH_{3}OH, y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre DCM y amoníaco acuoso. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,5 g de trans-4-amino-5-cloro-N-[(3-hidroxi-4-piperidinil)metil]-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto intermedio 11).
Ejemplo A.7
a) A una mezcla agitada y enfriada de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de etilo (85,5 g) y nitrometano (33,6 g) en metanol (240 ml), se añade gota a gota metóxido de sodio (10 g). Una vez completada la adición, se continúa la agitación durante 2 horas a aproximadamente 10ºC y posteriormente durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora a la temperatura ambiente, se añade hielo machacado al residuo aceitoso y se acidifica el todo con ácido acético. El producto se extrae con triclorometano, se seca el extracto, se filtra y se evapora. El residuo aceitoso solidifica por trituración en éter de petróleo. El producto se separa por filtración y se seca, obteniéndose 73 g de 4-hidroxi-4-(nitrometil)-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 5).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (5) (73 g), metanol (400 ml) y ácido acético (150 ml) se hidrogena en un aparato de Parr con paladio sobre carbono (10%, 5 g). Después que se ha absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, se separa el catalizador por filtración y se evapora el filtrado. Se añade hielo machacado al residuo y se alcaliniza el todo con hidróxido de potasio. La fase acuosa se precipita por salado con carbonato de potasio y el producto se extrae con benceno. El extracto se seca, se filtra y se evapora, obteniéndose 63,5 g de 4-(aminometil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (compuesto intermedio 6, pf. 82ºC).
Ejemplo A.8
a) Se añadió hidruro de sodio (0,12 mol) a una solución del compuesto intermedio (1-c) (0,1 mol) en THF (500 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (0,2 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 90 minutos (aumento exotérmico de la temperatura hasta 40ºC). Se añadió una pequeña cantidad de agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se repartió entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 36 g de (\pm)-trans-4-[[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]metil]-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 19).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (19) (0,22 mol) y bencilamina (0,84 mol) en THF (350 ml) se agitó durante 16 horas a 125ºC (autoclave). La mezcla de reacción se enfrió. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa de K_{2}CO_{3} (\pm 50 g en 1 litro), se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno (150 ml) y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo, obteniéndose \pm 120 g de (\pm)-trans-3-metoxi-4-[[(fenilmetil)amino]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 20).
c) Una mezcla del compuesto intermedio (20) (0,22 mol) en metanol (500 ml) se hidrogenó a 50ºC con paladio sobre carbono (10 g, 10%) como catalizador. Después de la absorción de hidrógeno (1 equivalente), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo (52 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30 g (57%) de (\pm)-trans-4-(amino-metil)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (compuesto intermedio 21).
Ejemplo A.9
a) Se agitó NaH, al 60% (0,236 mol) en DMF (500 ml), a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco 3-amino-4-cloro-2-metilfenol (0,236 mol) (subida exotérmica de la temperatura a 32ºC). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, dejando que la temperatura descendiera hasta la temperatura ambiente. Se añadió yodometano (0,236 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua (al principio lentamente). Esta mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 40,5 g de 6-cloro-3-metoxi-2-metilbencenamina (compuesto intermedio 22) (rendimiento cuantitativo; utilizada en el paso de reacción siguiente, sin purificación ulterior).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (22) (0,23 mol), DCM (200 ml), metanol (70 ml) y CaCO_{3} (0,3 mol) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco dicloruroyoduro de N,N,N-trimetilbencenometanaminio (0,23 mol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, y se recogió luego en agua. Esta mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 33,9 g de 6-cloro-4-yodo-3-metoxi-2-metilbencenamina (49,3%) (compuesto intermedio 23).
c) Una mezcla del compuesto intermedio (23) (0,113 mol), Pd/C, 10% (2 g), KOAc (17,5 g) y tiofeno, 4% (8 ml) en metanol (250 ml) se agitó durante 16 horas a 125ºC en un autoclave bajo 50 atm de presión de CO. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en DCM, se formó un precipitado (KOAc), se separó por filtración y se concentró el filtrado. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se separó por filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 15 g de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzoato de metilo (57,7%) (compuesto intermedio 24).
d) Se añadió el compuesto intermedio (24) (0,067 mol) a KOH (0,67 mol) en H_{2}O (400 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 13,5 g de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-3-metilbenzoico (93,8%; pf: 151ºC) (compuesto intermedio 25).
De esta manera, y de manera similar, se prepararon:
TABLA I-1
24
25
26 
\hskip5mm
.C_{2}H_{2}O_{4} representa la sal etanodiato TABLA I-2
27
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
Una mezcla del compuesto intermedio (12) (0,0072 mol), 1-cloro-3-metoxipropano (0,008 mol), Na_{2}CO_{3} (0,029 mol) y KI (cantidad catalítica) en 2-butanona (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE con una gota de ACN. El precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó, obteniéndose 0,4 g (13,3%) de (\pm)-trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-(3-metoxipropil)-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto 11, pf: 110ºC).
Ejemplo B.2
Una mezcla del compuesto intermedio (12) (0,007 mol) y 1-butanal (0,014 mol) en metanol (150 ml) se hidrogenó con Pt/C (1 g) como catalizador en presencia de KOAc (1 g) y tiofeno, 4% (1 ml). Después de la absorción de H_{2} (1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y una solución acuosa de K_{2}CO_{3}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en DIPE con una gota de CH_{3}CN y una gota de agua, se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,48 g (53%) de (\pm)-trans-4-amino-N-[(1-butil-3-hidroxi-4-piperidinil)metil]-5-cloro-2,3-dimetoxibenzamida monohidratada (compuesto 9, pf. \pm 92ºC).
\newpage
Ejemplo B.3
Una mezcla del compuesto (19) (0,0034 mol) en HCl (3,5 ml) y THF (35 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió, se alcalinizó con CH_{3}OH/NH_{3} + H_{2}O, y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se solidificó en DIPE con una gota de CH_{3}CN y una gota de agua. La mezcla se enfrió a 0ºC. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío, 40ºC). Rendimiento: 0,92 g (58%) de (\pm)-trans-4-amino-5-cloro-N-[[3-hidroxi-1-(4-oxopentil)-4-piperidinil]metil]-2,3-dimetoxibenzamida monohidratada (compuesto 14, pf. 86ºC).
Ejemplo B.4
Una mezcla del compuesto (3) (38 g), óxido de calcio (10 g) y 2-metoxietanol (500 g) se hidrogenó a la presión normal y a la temperatura ambiente con catalizador de paladio sobre carbón vegetal (2 g). Después que se hubo absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en agua y DCM. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se suspendió en 2,2'-oxibispropano y unas cuantas gotas de agua. El producto se separó por filtración y se secó, obteniéndose 25,7 g (73%) de cis-4-[[(4-amino-2-metoxibenzoil)amino]metil]-3-metoxi-N,N-dipropil-1-piperidinabutanamida (compuesto 4, pf. 133,1ºC).
Las Tablas F-1 a F-2 enumeran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.
TABLA F-1 
\vskip1.000000\baselineskip
28
29
30
31
32 
\hskip18mm
.C_{2}H_{4}O_{4} representa la sal etanodi 
\hskip18mm
.(E)-C_{4}H_{4}O_{4} representa la sal (E)-2-butenodioato TABLA F-2
34
35 
\hskip15mm
"c.C_{6}H_{11}-" significa ciclohexilo; y "c.C_{3}H_{5}-" significa ciclopropilo C. Ejemplos farmacológicos C.1. Vaciado gástrico de una comida de ensayo acalórica líquida retardado por administración de lidamidina, en perros conscientes
Perros beagle hembra, que pesaban 7-14 kg, se adiestraron para mantenerse tranquilos en bastidores Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo precauciones generales de anestesia y asepsia. Después de una laparotomía mediana, se practicó una incisión a través de la pared gástrica en la dirección longitudinal entre la curva mayor y la menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijó a la pared gástrica por medio de una sutura de cordón con doble bolsa y se sacó por la vía de una herida punzante en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. Se dejó que los perros se recuperasen durante un periodo de al menos dos semanas. Los experimentos se iniciaron después de un periodo de ayuno de 24 horas, durante el cual estaba disponible agua ad líbitum. Al comienzo del experimento, se abrió la cánula a fin de eliminar cualesquiera restos de jugo gástrico o de comida.
Se lavó el estómago con 40 a 50 ml de agua tibia. Se administró el compuesto de ensayo por vía intravenosa (en un volumen \leq 3 ml a través de la vena cefálica), por vía subcutánea (en un volumen \leq 3 ml) o por vía oral (en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal, aplicado intragástricamente a través de la cánula con un dispositivo que llenaba el lumen de la cánula; después de la inyección del compuesto de ensayo, se inyectaron 5 ml de NaCl al 0,9% con objeto de corregir por el espacio muerto en el sistema de inyección). Inmediatamente después de la administración del compuesto de ensayo o su disolvente, se administraron 0,63 mg/kg de lidamidina por vía subcutánea. Pasados 30 minutos, se abrió la cánula para determinar la cantidad de fluido presente en el estómago, seguido rápidamente por reintroducción del fluido. Se administró luego la comida de ensayo por medio de la cánula. Esta comida de ensayo consistía en 250 ml de agua destilada que contenía glucosa (5 g/l) como marcador. La cánula se mantuvo cerrada durante 30 min, después de lo cual los contenidos gástricos se vaciaron del estómago para medir su volumen total (t = 30 min). Para el análisis final, se tomó 1 ml del contenido gástrico, seguido prontamente por reintroducción del volumen restante en el estómago. Esta secuencia se repitió 4 veces con intervalos de 30 min (t = 60, 90, 120 y 
\hbox{150 min).}
Sobre las muestras de 1 ml del contenido gástrico, se midieron las concentraciones de glucosa en un analizador automático Hitachi 717 por el método de la hexoquinasa (Schmidt, 1961). Estos datos se utilizaron para determinar la cantidad absoluta de glucosa que quedaba en el estómago después de cada periodo de 30 min, como medida del volumen restante de la comida propiamente dicha, independientemente de la secreción de ácido.
Se ajustaron curvas a los puntos de medida (glucosa en función del tiempo) utilizando análisis ponderado por regresión no lineal. El vaciado gástrico se cuantificó como el tiempo necesario para vaciar el 70% de la comida (t_{70%}). El tiempo de vaciado de control se calculó como el valor medio de t_{70%} de los 5 últimos experimentos con disolvente para el mismo perro. La aceleración del vaciado gástrico retardado (\Deltat) se calculó como la diferencia de tiempo entre los valores t_{70%} compuesto y t_{70%} disolvente. Para corregir por las variaciones en la tasa de vaciado entre los distintos perros, se expresó \Deltat como % de t_{70%} disolvente (Schuurkes et al, 1992)).
TABLA C-1 Se midió la aceleración del vaciado gástrico de una comida líquida retardado por lidamidina en el perro consciente para los compuestos siguientes a una dosis de 0,01 mg/kg (columna \DeltaT/T^{a}) y 0,0025 mg/kg (columna \DeltaT/T^{b})
36
TABLA C-2 Se midió la aceleración del vaciado gástrico de una comida líquida retardado por lidamidina en el perro consciente para los compuestos intermedios siguientes a una dosis de 0,01 mg/kg (columna \DeltaT/T^{a}) y 0,0025 mg/kg (columna \DeltaT/T^{b})
37

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I)
38
una forma estereoquímicamente isómera de la misma, una forma de N-óxido de la misma o una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual
R^{1} es C_{1-6}alquiloxi, C_{2-6}alqueniloxi o C_{2-6}alquiniloxi;
R^{2} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi;
R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{5} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
L es C_{3-6}cicloalquilo, C_{5-6}cicloalcanona, o C_{2-6}alquenilo,
o L es un radical de fórmula
-Alk-R^{6} (b-1), -Alk-X-R^{7} (b-2), -Alk-Y-C(=O)-R^{9} (b-3), o -Alk-Y-C(=O)-NR^{11}R^{12} (b-4),
en la cual cada Alk es C_{1-12}alcanodiílo; y
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{3-6}cicloalquilo, C_{5-6}cicloalcanona, o Het^{1};
R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, hidroxi-C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, o Het^{2};
X es O, S, SO_{2} o NR^{8}; siendo dicho R^{8} hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{9} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, C_{1-6}alquiloxi o hidroxi;
Y es NR^{10} o un enlace directo; siendo dicho R^{10} hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-6}cicloalquilo, o R^{11} y R^{12}, combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12}, pueden formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo, estando ambos sustituidos opcionalmente con C_{1-6}alquilo, amino o mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, o dichos R^{11} y R^{12} combinados con el nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12} pueden formar un radical piperazinilo o 4-morfolinilo, estando ambos opcionalmente sustituidos con C_{1-6}alquilo; y
Het^{1} y Het^{2} se seleccionan cada uno independientemente de furano; furano sustituido con C_{1-6}alquilo o halo; tetrahidrofurano; un tetrahidrofurano sustituido con C_{1-6}alquilo; un dioxolano; un dioxolano sustituido con C_{1-6}alquilo; un dioxano; un dioxano sustituido con C_{1-6}alquilo; tetrahidropirano; un tetrahidropirano sustituido con C_{1-6}alquilo; pirrolidinilo; pirrolidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halo, hidroxi, ciano, o C_{1-6}alquilo; piridinilo; piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo; pirimidinilo; pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino y mono- y di(C_{1-6}alquil)amino; piridazinilo; piridazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquilo o halo; pirazinilo; pirazinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, amino, mono- y di(C_{1-6}alquil)amino y C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
Het^{1} puede ser también un radical de fórmula
39
Het^{1} y Het^{2} pueden seleccionarse también cada uno independientemente de los radicales de fórmula
40
R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno o C_{1-4}alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} es C_{1-4}alquiloxi y R^{2} es hidrógeno, C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquiloxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R^{1} es C_{1-4}alquiloxi y R^{2} es C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alquil-
oxi.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la cual el radical -OR^{4} está situado en la posición 3 del resto central de piperidina que tiene la configuración trans.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la cual el radical -OR^{4} está situado en la posición 4 del resto central de piperidina.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual L es C_{3-6}cicloalquilo o C_{2-6}alquenilo; o L es un radical de fórmula (b-1), en la cual cada Alk es C_{1-6}alcanodiílo, y R^{6} es hidrógeno, hidroxi, ciano, amino, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{3-6}cicloalquilo o Het^{1}, donde Het^{1} es tetrahidrofurano; dioxolano; dioxolano sustituido con C_{1-6}alquilo; tetrahidropirano; piridazinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo y C_{1-6}alquilo; o un radical de fórmula (c-1), (c-3) o (c-4) en las cuales R^{13} es C_{1-4}alquilo; o L es un radical de fórmula (b-2), en la cual Alk es C_{1-6}alcanodiílo, X es O, y R^{7} es C_{1-6}alquilo o hidroxi-C_{1-6}alquilo; o L es un radical de fórmula (b-2), en la cual Alk es C_{1-6}alcanodiílo, R^{7} es Het^{2} donde Het^{2} es pirazinilo sustituido con C_{1-6}alquilo, y X es NR^{8} donde R^{8} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; o L es un radical de fórmula (b-3) en la cual Y es un enlace directo, y R^{9} es C_{1-6}alquilo, hidroxi o C_{1-6}alquiloxi; o L es un radical de fórmula (b-4) en la cual Y es un enlace directo, y R^{11} y R^{12} son C_{1-6}alquilo, o R^{11} y R^{12} combinados con el átomo de nitrógeno que lleva R^{11} y R^{12} forman pirrolidinilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
10. Un compuesto de la fórmula (III), una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma o una forma estereoquímicamente aceptable de la misma, en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define en la reivindicación 1.
41
11. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en la cual
a)
un compuesto intermedio de fórmula (III) se somete a alquilación en N con un compuesto intermedio de fórmula (II) en un disolvente inerte en la reacción y, opcionalmente, en presencia de una base adecuada,
42
b)
un compuesto intermedio de cetona o aldehído apropiado de fórmula L'=O (IV), siendo dicho L'=O un compuesto de fórmula L-H, en la cual dos átomos de hidrógeno geminales en el resto C_{1-12}alcanodiílo están reemplazados por =O, se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula (III),
43
c)
un compuesto intermedio de fórmula (V) se hace reaccionar con un derivado de ácido carboxílico de fórmula (VI) o un derivado funcional reactivo del mismo,
44
d)
un compuesto intermedio de fórmula (VII), en la cual X es bromo o yodo, se somete a carbonilación en presencia de un compuesto intermedio de fórmula (V) en un disolvente inerte en la reacción en presencia de un catalizador adecuado y una amina terciaria, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción;
45
en el cual, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se define en la reivindicación 1 y W es un grupo lábil apropiado;
\newpage
e)
o bien, se convierten compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III), en el cual
a)
un compuesto intermedio de fórmula (VIII), en la cual PG es un grupo protector apropiado, se hace reaccionar con un ácido de fórmula (VI), o un derivado funcional reactivo apropiado del mismo, en un disolvente inerte en la reacción, seguido por desprotección del grupo protector PG, obteniéndose compuestos de fórmula (III);
46
siendo en los esquemas de reacción anteriores los radicales L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} como se define en la reivindicación 1;
b)
o bien, se convierten compuestos de fórmula (III) unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea; un compuesto de fórmula (III) se convierte en una sal de adición de ácido, o inversamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (III) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
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