ES2199348T4 - Uso de inhibidores de carbonico anhidrasa para el tratamiento del edema macular. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR Y/O PREVENIR EL EDEMA MACULAR EN LA DEGENERACION MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION TOPICA AL OJO DE INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA.
Description
Uso de inhibidores de carbónico anhidrasa para
el tratamiento del edema macular.
El edema macular es la hinchazón en el interior
de la retina dentro de la zona visual central críticamente
importante junto al polo posterior del ojo. Una acumulación de
fluido en el interior de la retina tiende a distraer los elementos
neurales unos de los otros y de su suministro de sangre local,
creando una dormancia de función visual en el área. Usualmente, el
proceso es autolimitativo, pero da como resultado ocasionalmente
una invalidez visual permanente. En casos frecuentes, la hinchazón
puede durar muchos meses en aclararse. El mecanismo preciso
mediante el cual la hinchazón se inicia es desconocido, pero es
probable que ciertas toxinas metabólicas naturales puedan jugar un
papel importante en el proceso de la enfermedad. La hinchazón puede
ser igualmente la consecuencia de la implantación de lentes de
plástico después de cirugía de cataratas, particularmente si existe
una recámara en la cápsula de la lente que segrega el gel vítreo
desde la cámara anterior llena de fluido. El edema macular de larga
duración después de la cirugía de cataratas es una de las
situaciones más frustantes en toda la oftalmología, y es
notablemente común.
Cox y otros, informó por primera vez, en
Arch. Ophtalmol., vol. 106, págs. 1190-95,
(Sept. 1988), que la acetazolamida (DIAMOX^{R}) puede causar la
resolución del edema macular crónico producido por diversas causas.
En este estudio, 16 de 41 pacientes mostraron una respuesta
reproducible al medicamento con parcial o completa resolución del
edema y mejora de la agudeza visual. El efecto terapéutico se
produjo en más de la mitad de los pacientes con enfermedad retinal
externa o uveitis heredada, pero en ninguno con trastornos
vasculares retinales primarios. Estudios adicionales han
corroborado los hallazgos de Cox con acetazolamida (Fishman y otros,
Arch. Ophtalmol., vol. 107, págs, 1445-1452,
(1989) y Chen y otros, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., vol. 31,
págs. 1914-1918, (1991)) y otros han usado el
inhibidor de carbónico anhidrasa metazolamida (Fishman y otros,
Arch. Ophtalmol., vol. 111, págs. 1640-1646,
(1993)).
Los estudios de pacientes que han probado
responder al tratamiento con acetazolamida, muestran, típicamente,
disfunción de células epiteliales del pigmento. Estas células, las
cuales revisten la capa más interna del coroide, tienen
proyecciones de tipo de vellos que se entrecruzan con los
fotorreceptores retinales. Esta asociación flexible pero íntima
entre las células epiteliales del pigmento y los fotorreceptores es
de importancia crítica para la salud retinal. Los fotorreceptores
son altamente activos metabólicamente y producen productos
residuales a una gran velocidad. Los vellos epiteliales del
pigmento, absorben, típicamente, catabolitos, regeneran el foto
pigmento y proporcionan nutrientes a través de su red vascular de
coriocapilares íntimamente asociados. La angiografía mediante
fluoresceína del epitelio del pigmento en individuos con edema
macular que han mostrado responder a la acetazolamida, demuestra la
pérdida de colorante dentro del área del fotoreceptor. Esta pérdida
está inhibida por el tratamiento con acetazolamida.
Existe un cierto número de teorias para mostrar
cómo los inhibidores carbónico anhidrasa (CAI) podrían actuar sobre
el edema macular; sin embargo, ninguna de ellas lo han demostrado de
manera concluyente. Existen al menos 14 subtipos etiológicos
diferentes de edema macular, y es probable que algunos prueben
responder más al tratamiento con CAI tópico que otros tipos.
Algunos de los estudios anteriormente mencionados establecen una
base para ello.
Otro estado crónico incluso más común del que se
ha supuesto típicamente que es irreversible, es la degeneración
macular. La degeneración macular es la causa más común para contraer
la ceguera legal. En lugar de la acumulación de fluido en la retina
exterior, tiende a acumularse acumulaciones duras de lipofuscina, un
producto residual metabólico, entre los fotorreceptores y los
vellos del epitelio del pigmento de la retina. Estas acumulaciones
aumentan gradualmente, y en su fase patológica temprana crean
acumulaciones discretas conocidas como "drusen". Se piensa que
la lipofuscina se acumula como resultado de un proceso conocido como
apoptosis, un desgajamiento de los elementos fotorreceptores. El
desprendimiento de los componentes celulares de los fotorreceptores
se produce constantemente en una retina sana. Un buen metabolismo
epitelial del pigmento retinal asegura, generalmente, una rápida
eliminación de dichos subproductos catabólicos de visión. Es
interesante considerar que una circulación local mejorada o una
estabilización del gradiente de pH de la membrana podría retardar o
prevenir la acumulación de lipofuscina. Conforme los "drusen"
se acumulan en número y comienzan a coalescer, vastas áreas de
fotorreceptores retinales llegan a soltarse de manera permanente de
sus vellos epiteliales del pigmento retinal próximos. Las secciones
de retina así afectadas se vuelven ciegas. La mayor propensión entre
la población de edad es hacia la acumulación de "drusen" en el
área muy central de visión, la mácula. La terapia actual carece de
toda base científica clínica substantiva en cuanto a un pretendido
procedimiento de tratamiento con cinc en forma de comprimidos. En
consecuencia, un procedimiento de tratamiento y/o de prevención de
la degeneración macular relacionada con la edad sería bien recibido
por la comunidad médica.
Se ha encontrado ahora que medicamentos dentro
de la clase de los inhibidores carbónico anhidrasa (CAI), cuando se
administran tópicamente, son útiles en el tratamiento y/o la
prevención del edema macular y la degeneración macular relacionada
con la edad (ARMD). Los CAI incluyen medicamentos tales como
dorzolamida, acetazolamida, metazolamida y otros compuestos que se
encuentran descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.153.192,
5.300.499, 4.797.413, 4.386.098, 4.416.890 y 4.426.388; y en la
Solicitud de Patente pendiente 93/16701. Los compuestos descritos
en estas solicitudes, si son capaces de ser formulados como un
agente tópico, se considerarían como eficaces en el tratamiento
aquí expuesto. La dorzolamida, clorhidrato de
S,S-5,6-dihidro-4-etilamino-6-metil-4H-tieno-[2,3-b]tiopiran-2-sulfonaimida-7,7-dióxido
y su trans enatiómero, son útiles en el tratamiento de la
hipertensión ocular asociada con glaucoma. Los CAI manifiestan su
actividad mediante la inhibición de la enzima, carbónico anhidrasa,
e impidiendo su contribución a la formación de humor acuoso
obtenido vía carbónico anhidrasa. Los CAI bloquean o impiden su vía
de entrada de flujo mediante la inhibición de la carbónico
anhidrasa. La dorzolamida, también conocida mediante su marca
comercial, TRUSOPT^{R}, es el primer CAI eficaz tópicamente para
uso clínico.
La presente invención está dirigida al uso de
una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un
inhibidor de carbónico anhidrasa tópico para la fabricación de un
medicamento para aplicación tópica para el tratamiento o la
prevención del edema macular o la degeneración macular relacionada
con la edad. En particular, se ha encontrado que la dorzolamida
puede mejorar de manera eficaz la visión de pacientes que sufren de
edema macular.
En particular, el procedimiento de tratamiento
y/o prevención del edema macular y la degeneración macular
comprende la administración tópica de un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que A conjuntamente con los
dos átomos de carbono indicados como \alpha y \beta es el
grupo:
en el
que:
X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
Y es -S-, -O-, o -NR^{3}- en el que R^{3} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-3}, o bencilo;
n es 1 ó 2;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} están
independientemente seleccionados entre:
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- OR^{5} en el que R^{5} es:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, o
en la que R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5},
o unidos conjuntamente forman un heterociclo con el nitrógeno al
cual están unidos tal como piperidino, morfolino, o
piperacino,
- c)
- alcanoilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, -NR^{6}R^{7}, -NH-COR^{8} o -COR^{8} en las que R^{8} es -OH, -NR^{6}R^{7} o alcoxi de C_{1-5},
- d)
- -CO-R^{9}, en el que R^{9} es -NR^{6}R^{7} o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, imidazolilo, piracinilo, tiazolilo, tienilo, u oxazolilo;
- 3)
- -NR^{6}R^{7},
- 4)
- -NHR^{10} en el que R^{10} es:
- a)
- -SO_{2}NR^{6}R^{7},
- b)
- -SO_{2}R^{11}, en el que R^{11} es alquilo de C_{1-5}, o
- c)
- -CONR^{6}R^{7},
- 5)
- alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con:
- a)
- -OR^{5},
- b)
- -CN,
- c)
- -NR^{6}R^{7}, o
- d)
- -COR^{8},
- 6)
- -SO_{2}R^{11},
- 7)
- -SO_{2}NR^{6}R^{7}, o
- 8)
- -halo, tal como cloro, bromo o fluoro;
R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas
conjuntamente representan un doble enlace;
R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomadas
conjuntamente representan:
- 1)
- =O, o
- 2)
- =NOR^{12} en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; y uno de los grupos -CH_{2}- de -(CH_{2})_{n}- puede substituirse con -COR^{8}, -CH_{2}R^{8}, o -CH_{2}COR^{8}, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula I se describen y
preparan mediante procedimientos establecidos en la Patente de
EE.UU. No. 4.797.413.
Adicionalmente, el procedimiento comprende la
administración tópica de un compuesto de tiofeno sulfonamida que
tiene la fórmula:
o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, en la
que:
R_{1} es H; alquilo de
C_{1-4}; alquilo de C_{2-4}
opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7};
R_{2} es H; alquilo de
C_{1-8}; alquilo de C_{2-8}
substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de
C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido
con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4};
alquinilo de C_{3-7} no substituido u
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de
C_{1-4}; alquilo de C_{1-3}
substituido con fenilo o heteroarilo que puede estar no substituido
u opcionalmente substituido con OH,
C(H_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2; alcoxi de C_{2-4}
opcionalmente substituido con NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; fenilo, o
heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH,
(CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2; con la condición de que R_{1} y R_{2} no
pueden ser ambos H; o R_{1} y R_{2} pueden unirse para formar
un anillo saturado de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N
que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre el
carbono con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6}
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi
de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, o sobre nitrógeno
con NR_{5}R_{6}, alcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6} o alquilo
de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, o
C(=O)R_{7}.
R_{3} es H; halógeno; alquilo de
C_{1-4}; alcoxi de C_{1-8};
alquiltiol de C_{1-8}; alcoxi de
C_{2-8} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o
C(=O)R_{7}; alquilo de C_{1-4}
opcionalmente substituido con R_{4}; o R_{1} y R_{3} pueden
unirse conjuntamente con átomos de carbono para formar un anillo de
desde 5 hasta 7 miembros, en los cuales dichos átomos de carbono
pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con
R_{4}.
R_{4} es OH; alquilo de
C_{1-4} no substituido u opcionalmente substituido
con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de
C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4}
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi
de C_{1-4} o C(=O)R_{7}, fenilo, o
heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH,
(CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2;
con la condición de que cuando R_{3} esté en
la posición 4 y sea H o halógeno, en ese caso R_{1} y R_{2} no
son H, alquilo de C_{1-6} opcionalmente
substituido con OH, alcoxi de C_{1-6},
alcoxicarbonilo de C_{2-6}, ni están unidos para
formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que
comprende átomos seleccionados entre C, O, S, N en el que dicho
nitrógeno, cuando está saturado está opcionalmente substituido con H
o alquilo de C_{1-6} o en el que dicho carbono
está opcionalmente substituido con alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o
OH, y cuando R_{5} está en la posición 5 y es H, Cl, Br, o alquilo
de C_{1-3}, en ese caso, ni R_{1} ni R_{2}
pueden ser H o alquilo de C_{1-4}.
R_{5} y R_{6} son el mismo o diferentes y
son H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de
C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};
alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de
C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
halógeno; alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};
alquenilo de C_{3-7} no substituido u
opcionalmente substituido con OH; NR_{5}R_{6} o alcoxi de
C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7}
no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6},
o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de
C_{1-2}; cicloalquilo de
C_{1-3}, o R_{5} y R_{6} pueden unirse para
formar un anillo de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N que
puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre el
carbono con OH, (=O), halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6}
opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre nitrógeno con
alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7},
S(=O)_{m}R_{8}, alquilo de C_{1-6} o
alquilo de C_{2-6} opcionalmente substituido con
OH, halógeno, alcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7} o sobre azufre mediante (=O)_{m} en
donde m es 0-2.
R_{7} es alquilo de C_{1-8};
alquilo de C_{1-8} opcionalmente substituido con
OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}
o C(=O)R_{9}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi
de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno o alcoxi de C_{1-4}; o
NR_{5}R_{6}.
R_{8} es alquilo de C_{1-4};
alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con
OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}
o C(=O)R_{7}.
R_{9} es alquilo de C_{1-4};
alcoxi de C_{1-4}amino, alquilo de
C_{1-3}amino, o di-alquilo de
C_{1-3}amino; y
G es C(=O) o SO_{2}.
Los compuestos de la fórmula II se describen y
preparan mediante procedimientos establecidos en la Patente de
EE.UU. No. 5.153.192.
Los compuestos preferidos de la fórmula II
incluyen compuestos de la fórmula:
y
en las que R está seleccionado
entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está
seleccionado entre
CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal
aceptable farmacéuticamente de los
mismos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los CAI, cuando se administran tópicamente,
pueden resolver edemas maculares de diversas causas. Se ha
encontrado que un paciente fue rápidamente capaz de mejorar la
agudeza visual, tal como se determinó por un incremento del número
de lineas del paciente que fue capaz de leer sobre una lámina para
determinar la visión estándar después de 40 días de tratamiento
tópico con un CAI.
La investigación se realizó usando
TRUSOPT^{R}, un inhibidor de carbónico anhidrasa particular. Es un
compuesto conocido útil para la reducción de la presión intraocular
tal como se describe en la Patente de EE.UU. No. 4.797.413.
El CAI usado se administra, preferiblemente, en
la forma de composiciones farmacéuticas oftálmicas adaptadas para
administración tópica al ojo tal como soluciones, ungüentos o como
un inserto sólido. Las formulaciones de este compuesto pueden
contener desde 0,01 hasta 5% y, especialmente, 0,5 hasta 2% de
medicamento. Pueden usarse dosis superiores, tales como, por
ejemplo, de aproximadamente 10% o dosis inferiores, siempre y cuando
la dosis sea eficaz en incrementar la velocidad de flujo sanguíneo.
Para una dosis única, se aplica al ojo humano desde entre 0,001
hasta 5,0 mg, preferiblemente 0,005 hasta 2,0 mg, y especialmente
0,005 hasta 1,0 mg, del compuesto.
La preparación farmacéutica que contiene el
compuesto puede mezclarse de manera conveniente con un vehículo
orgánico farmacéuticamente no tóxico, o con un vehículo inorgánico
farmacéuticamente no tóxico. Los vehículos aceptables
farmacéuticamente típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y
disolventes miscibles en agua tales como alcanoles o aralcanoles
inferiores, aceites vegetales, polialquilenoglicoles, vaselinas,
etilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo y otros vehículos
aceptables usados convencionalmente. Igualmente, la preparación
farmacéutica puede contener substancias auxiliares no tóxicas
tales como emulsificantes, conservantes, agentes humectantes,
agentes para dar cuerpo y similares, tales como, por ejemplo,
polietileno glicoles 200, 300, 400 y 600, carboceras 1.000, 1.55,
4.000, 6.000 y 10.000, componentes bacterianos tales como compuestos
de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas conocidas por poseer
propiedades esterilizantes y las cuales no son perjudiciales durante
su uso, timerosal, metil y propil paraben, alcohol bencílico, fenil
etanol, ingredientes tamponantes tales como tampones de borato
sódico, acetato sódico, gluconato, y otros ingredientes
convencionales tales como monolaurato de sorbitano, trietanolamina,
oleato, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, sulfosuccinato de
dioctil sódico, monotioglicerol, tiosorbitol, ácido etilenodiamino
tetraacético, y similares. Adicionalmente, pueden usarse vehículos
oftálmicos adecuados como medios de soporte para los presentes
fines incluyendo sistemas de vehículos de tampón de fosfato
convencionales, vehículos de ácido bórico isotónicos, vehículos de
cloruro sódico isotónicos, vehículos de borato sódico isotónicos, y
similares. Igualmente, la preparación farmacéutica puede presentarse
en la forma de un inserto sólido. Por ejemplo, puede usarse un
polímero soluble en agua sólido como el vehículo para el
medicamento. El polímero usado para formar el inserto puede ser
cualquier polímero no tóxico soluble en agua, por ejemplo,
derivados de celulosa tales como metilcelulosa, carboximetil
celulosa sódica, (hidroxialquilo inferior) celulosa, hidroxietil
celulosa, hidropripropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa;
acrilatos tales como sales del ácido poliacrílico, etilacrilatos,
polioctilamidas; productos naturales tales como gelatina,
alginatos, pectinas, tragacanto, karaya, condrio, agar, goma
arábiga; derivados del almidón tales como acetato de almidón,
éteres de hidroximetil almidón, hidroxipropil almidón, así como
otros derivados sintéticos tales como alcohol polivinílico,
polivinil pirrolidona, polivinil metil éter, óxido de polietileno,
carbopol neutralizado y goma xantano, y mezclas de dichos
polímeros.
Preferiblemente, el inserto sólido se prepara a
partir de derivados de celulosa tales como metilcelulosa,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa o hidroxipropilmetil
celulosa o a partir de otros materiales sintéticos tales como
alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, óxido de polietileno o
polivinil metil éter. La hidroxipropil celulosa, uno de los
polímeros preferidos para la preparación del inserto, se encuentra
disponible en diversas formas polímeras, todas las cuales son
adecuadas en la preparación de estos insertos. De acuerdo con ello,
el producto comercializado por Hercules, Inc de Wilmington,
Delaware, bajo el nombre comercial KLUCEL^{R} tal como KLUCEL HF,
HWF, MF, GF, JF, LF y EF, los cuales están destinados para alimento
de uso farmacéutico, son particularmente útiles. El peso molecular
de estos polímeros útiles para los fines aquí descritos pueden ser
de al menos 30.000 hasta aproximadamente 1.000.000 o más. De manera
similar, puede usarse un polímero de óxido de etileno que tenga un
peso molecular de hasta 5.000.000 o superior, y preferiblemente
100.000 hasta 5.000.000. Además, por ejemplo, POLYOX^{R} un
polímero suministrado por la Union Carbide Co., puede usarse con un
peso molecular de aproximadamente 50.000 hasta 5.000.000 o más,
preferiblemente 3.000.000 hasta 4.000.000. Otros polímeros
específicos que son útiles, son la polivinil pirrolidona con un peso
molecular de desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente
1.000.000 o más, preferiblemente hasta aproximadamente 350.000 y
especialmente aproximadamente 20.000 hasta 60.000; alcohol
polivinílico con un peso molecular de desde aproximadamente 30.000
hasta 1.000.000 o más, particularmente 400.000 y especialmente desde
aproximadamente 100.000 hasta aproximadamente 200.000;
hidroxipropilmetil celulosa con un peso molecular de desde
aproximadamente 10.000 hasta 1.000.000 o más, particularmente hasta
aproximadamente 200.000 y especialmente aproximadamente 80.000
hasta aproximadamente 125.000; metilcelulosa con un peso molecular
de desde aproximadamente 10.000 hasta 1.000.000 o más,
particularmente hasta aproximadamente 200.000 y especialmente
aproximadamente 50 hasta 100.000; y CARBOPOL^{R} (polímero
carboxivinílico) de B.F. Goodrich and Co., designado como grados
934.940 y 941.
Resulta evidente para los fines de esta
invención que el tipo y peso molecular del polímero no es crítico.
Puede usarse cualquier polímero soluble en agua que contenga un peso
molecular promedio que proporcione la disolución del polímero y, en
consecuencia, del medicamento en cualquier duración de tiempo
deseada. Por ello, los insertos pueden prepararse con el fin de
permitir la retención y, en consecuencia, la eficacia en el ojo
durante cualquier período deseado. El inserto puede presentarse en
la forma de un cuadrado, rectángulo, oval, círculo, buñuelo,
semicírculo, en forma de 1/4 de luna, y similares. Preferiblemente,
el inserto se presenta en la forma de una varilla, buñuelo, oval o
1/4 de luna. El inserto puede prepararse fácilmente, por ejemplo,
mediante la disolución del medicamento y del polímero en un
disolvente adecuado y evaporación de la solución para proporcionar
una película fina del polímero, el cual, a continuación, se
subdivide para preparar insertos del tamaño apropiado. Como
alternativa, el inserto puede prepararse mediante calentamiento del
polímero y el medicamento y moldeo de la mezcla resultante para
formar una película fina. Preferiblemente, los insertos se preparan
mediante procedimientos de moldeo o extrusión bien conocidos en la
técnica. A continuación, el producto moldeado o extruido puede
subdividirse para proporcionar insertos del tamaño adecuado para
administración en el ojo. El inserto puede ser de cualquier tamaño
adecuado para ajustarse fácilmente en el ojo. Por ejemplo,
películas moldeadas por colada o compresión conteniendo unos
espesores de aproximadamente 0,25 mm hasta 15,0 mm, pueden
subdividirse para obtener insertos adecuados. Segmentos
rectangulares de la película colada o comprimida conteniendo un
espesor entre aproximadamente 0,5 y 1,5 mm pueden cortarse para
proporcionar formas tales como placas rectangulares de
4x5-20 mm u ovales de tamaño comparable. De manera
similar, varillas extruidas conteniendo un diámetro entre
aproximadamente 0,5 y 1,5 mm pueden cortarse en secciones adecuadas
para proporcionar la cantidad deseada de polímero. Por ejemplo, se
ha encontrado que son satisfactorias varillas de 1,0 a 1,5 mm de
diámetro y de aproximadamente 20 mm de longitud. Igualmente, los
insertos pueden directamente formarse mediante moldeo por
inyección. Se prefiere que los insertos oftálmicos que contienen el
medicamento de la presente invención se formen de manera tal que
sean suaves y no tengan ningún borde o esquina agudo que pudiera
ocasionar daños al ojo. Puesto que el término suave y bordes o
esquinas agudos son términos subjetivos, en esta solicitud estos
términos se usan para indicar que no debe resultar una irritación
excesiva del ojo como consecuencia del uso del inserto.
Los insertos medicinales oculares pueden
contener igualmente plastificantes, agentes tamponantes y
conservantes. Los plastificantes adecuados para este fin deben ser,
por supuesto, completamente solubles en los fluidos lagrimales del
ojo. Los ejemplos de plastificantes adecuados que podrían
mencionarse son agua, polietilenglicol, propilenglicol, glicerina,
trimetilolpropano, di- y tripropilenglicol, hidroxipropilsacarosa y
similares. Típicamente, dichos plastificantes pueden presentarse en
el inserto oftálmico en una cantidad que varía desde 1 hasta
aproximadamente 30% en peso. Un plastificante particularmente
preferido es el agua, el cual está presente en cantidades de al
menos aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40%. En la práctica
actual, un contenido en agua de desde aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 20% es el preferido ya que esta puede realizarse
fácilmente y agrega la blandura y plegabilidad deseadas al
inserto.
Cuando se plastifica el producto medicinal
sólido con agua, el producto se pone en contacto con aire que tiene
una humedad relativa de al menos 40% hasta que dicho producto
captura al menos aproximadamente 5% de agua y se vuelve más blando
y más plegable. En una realización preferida, la humedad relativa
del aire es desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99% y
el contacto se continua hasta que el agua está presente en el
producto en cantidades de desde aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 20%.
Los conservantes solubles en agua que pueden
usarse en el inserto son bisulfato sódico, tiosulfato sódico,
ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato
fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, parabenes, alcohol bencílico
y feniletanol. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades de
desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 5% en peso del
inserto sólido, y preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 2%.
Los agentes tamponantes solubles en agua
adecuados son carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos
alcalinos, y alcalinotérreos, y similares, tales como fosfato,
citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato sódico. Estos
agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para
obtener un pH del sistema de entre aproximadamente 5,5 hasta
aproximadamente 8,0 y especialmente aproximadamente 7 hasta
aproximadamente 8; usualmente hasta aproximadamente 2% en peso del
polímero. El inserto puede contener desde aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 100 mg del polímero soluble en agua, más
particularmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg
y especialmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 20 mg.
El medicamento está presente desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 25% en peso del inserto.
El uso reivindicado de inhibidores carbónico
anhidrasa tópicos para tratar y prevenir el edema macular ha sido
el sujeto de un estudio para determinar los casos en que las gotas
TRUSOPT^{R} fueron eficaces como un tratamiento para el edema
macular cistoide. En el estudio, se administró a un sujeto con edema
macular cistoide en ambos ojos gotas para ojos TRUSOPT^{R} dos
veces al día como monoterapia. Durante el examen mediante
angiografía mediante fluoresceína pre-tratamiento,
el paciente presentó en el tránsito precoz una pérdida difusa de
color fuera de los capilares retinales ectásicos que se difundía
sobre el polo posterior induciendo una fluorescencia difusa
intensiva. Durante el tránsito medio, se produjeron quistes
foveolados retinales de tamaño medio. Después de 40 días, el
paciente se sometió a angiografía mediante fluoresceína para
determinar si la terapia había tenido algún efecto sobre el edema.
La angiografía mediante fluoresceína
post-tratamiento presentó una pérdida reducida y
fundamentalmente quistes retinales agregados pequeños y
empaquetados, así como una mejora en la agudeza de lectura de
cuatro lineas en la lámina de Snellen.
Claims (12)
1. Uso de una composición oftálmica que
comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de carbónico anhidrasa
tópico para la fabricación de un medicamento para aplicación tópica
para el tratamiento o la prevención del edema macular o la
degeneración macular relacionada con la edad.
2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto que tiene
la fórmula:
en la que A conjuntamente con los
dos átomos de carbono indicados como \alpha y \beta es el
grupo:
en el
que:
X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2}-;
Y es -S-, -O-, o -NR^{3}- en donde R^{3} es
hidrógeno, alquilo de C_{1-3}, o bencilo;
n es 1 ó 2;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} están
independientemente seleccionados entre:
- 1)
- hidrógeno,
- 2)
- OR^{5} en donde R^{5} es:
- a)
- hidrógeno,
- b)
- alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, o
en donde R^{6} y R^{7} son
independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-5},
o unidos conjuntamente forman un heterociclo con el nitrógeno al
cual están unidos tal como piperidino, morfolino, o
piperacino,
- c)
- alcanoilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con -OH, -NR^{6}R^{7}, -NH-COR^{8} o -COR^{8} en donde R^{8} es -OH, -NR^{6}R^{7} o alcoxi de C_{1-5},
- d)
- -CO-R^{9}, en donde R^{9} es -NR^{6}R^{7} o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, imidazolilo, piracinilo, tiazolilo, tienilo, u oxazolilo;
- 3)
- -NR^{6}R^{7},
- 4)
- -NHR^{10} en donde R^{10} es:
- a)
- -SO_{2}NR^{6}R^{7},
- b)
- -SO_{2}R^{11}, en donde R^{11} es alquilo de C_{1-5}, o
- c)
- -CONR^{6}R^{7},
- 5)
- alquilo de C_{1-5}, bien no substituido o bien substituido con:
- a)
- -OR^{5},
- b)
- -CN,
- c)
- -NR^{6}R^{7}, o
- d)
- -COR^{8},
- 6)
- -SO_{2}R^{11},
- 7)
- -SO_{2}NR^{6}R^{7}, o
- 8)
- -halo, tal como cloro, bromo o fluoro;
R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas
conjuntamente representan un doble enlace;
R^{1} y R^{3}, o R^{2} y R^{4} tomadas
conjuntamente representan:
- 1)
- =O, o
- 2)
- =NOR^{12} en donde R^{12} es hidrógeno o alquilo de C_{1-3}; y uno de los grupos -CH_{2}- de -(CH_{2})_{n}- puede substituirse con -COR^{8}, -CH_{2}R^{8}, o -CH_{2}COR^{8};
o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la
fórmula:
o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, en la
que:
R_{1} es H; alquilo de
C_{1-4}; alquilo de C_{2-4}
opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7};
R_{2} es H; alquilo de
C_{1-8}; alquilo de C_{2-8}
substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alquenilo de
C_{3-7} no substituido u opcionalmente substituido
con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de C_{1-4};
alquinilo de C_{3-7} no substituido u
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, o alcoxi de
C_{1-4}; alquilo de C_{3-7}
substituido con fenilo o heteroarilo que puede estar no substituido
u opcionalmente substituido con OH,
C(H_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2; alcoxi de C_{2-4}
opcionalmente substituido con NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; fenilo, o
heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH,
(CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2; con la condición de que R_{1} y R_{2} no
pueden ser ambos H; o R_{1} y R_{2} pueden unirse para formar
un anillo saturado de 5 ó 6 átomos seleccionados entre O, S, C o N
que puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre
carbono con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, C(=O)R_{7}, alquilo de
C_{1-6}, alquilo de C_{1-6}
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi
de C_{1-4}, C(=O)R_{7}, o sobre nitrógeno
con NR_{5}R_{6}, alcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6} o alquilo
de C_{2-6} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}, o
C(=O)R_{7};
R_{3} es H; halógeno; alquilo de
C_{1-4}; alcoxi de C_{1-8};
alquiltiol de C_{1-8}; alcoxi de
C_{2-8} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4} o
C(=O)R_{7}; alquilo de C_{1-4}
opcionalmente substituido con R_{4}; o R_{1} y R_{3} pueden
unirse conjuntamente con átomos de carbono para formar un anillo de
desde 5 hasta 7 miembros, en los cuales dichos átomos de carbono
pueden estar no substituidos u opcionalmente substituidos con
R_{4};
R_{4} es OH; alquilo de
C_{1-4} no substituido u opcionalmente substituido
con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4} o C(=O)R_{7}; alcoxi de
C_{1-4}; alcoxi de C_{2-4}
opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi
de C_{1-4} o C(=O)R_{7}, fenilo, o
heteroarilo, no substituido u opcionalmente substituido con OH,
(CH_{2})_{n}NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, haloalcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, o
SO_{2}NR_{5}R_{6}, en donde m es 0-2 y n es
0-2;
con la condición de que cuando R_{3} esté en
la posición 4 y sea H o halógeno, en ese caso R_{1} y R_{2} no
son H, alquilo de C_{1-6} opcionalmente
substituido con OH, alcoxi de C_{1-6},
alcoxicarbonilo de C_{2-6}, ni están unidos para
formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, que
comprende átomos seleccionados entre C, O, S, N en el que dicho
nitrógeno, cuando está saturado está opcionalmente substituido con H
o alquilo de C_{1-6} o en el que dicho carbono
está opcionalmente substituido con alquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o
OH, y cuando R_{5} está en la posición 5 y es H, Cl, Br, o alquilo
de C_{1-3}, en ese caso, ni R_{1} ni R_{2}
pueden ser H o alquilo de C_{1-4};
R_{5} y R_{6} son el mismo o diferentes y
son H; alquilo de C_{1-4}; alquilo de
C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
halógeno, alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};
alcoxi de C_{1-4}; alcoxi de
C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
halógeno; alcoxi de C_{1-4} o C(=O)R_{7};
alquenilo de C_{3-7} no substituido u
opcionalmente substituido con OH; NR_{5}R_{6} o alcoxi de
C_{1-4}; alquinilo de C_{3-7}
no substituido u opcionalmente substituido con OH, NR_{5}R_{6},
o alcoxi de C_{1-4}; alquilo de
C_{1-2}; cicloalquilo de
C_{1-3}, o R_{5} y R_{6} pueden unirse para
formar un anillo de 5 ó 6 átomos seleccionado entre O, S, C o N que
puede estar no substituido u opcionalmente substituido sobre carbono
con OH, (=O), halógeno, alcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, alquilo de C_{1-6}, alquilo
de C_{1-6} opcionalmente substituido con OH,
halógeno, alcoxi de C_{1-4}, C(=O)R_{7} o
sobre nitrógeno con alcoxi de C_{1-4},
C(=O)R_{7}, S(=O)_{m}R_{8}, alquilo de
C_{1-6} o alquilo de C_{2-6}
opcionalmente substituido con OH, halógeno, alcoxi de
C_{1-4}, C(=O)R_{7} o sobre azufre
mediante (=O)_{m} en donde m es 0-2;
R_{7} es alquilo de C_{1-8};
alquilo de C_{1-8} opcionalmente substituido con
OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}
o C(=O)R_{9}; alcoxi de C_{1-4}; alcoxi
de C_{2-4} opcionalmente substituido con OH,
NR_{5}R_{6}, halógeno o alcoxi de C_{1-4}; o
NR_{5}R_{6};
R_{8} es alquilo de C_{1-4};
alquilo de C_{2-4} opcionalmente substituido con
OH, NR_{5}R_{6}, halógeno, alcoxi de C_{1-4}
o C(=O)R_{7};
R_{9} es alquilo de C_{1-4};
alcoxi de C_{1-4}amino, alquilo de
C_{1-3}amino, o di-alquilo de
C_{1-3}amino; y
G es C(=O) o SO_{2}.
4. Uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa está seleccionado entre un
compuesto de la fórmula:
o
en las que R está seleccionado
entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está
seleccionado entre
CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal
aceptable farmacéuticamente de los
mismos.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa comprende dorzolamida,
acetazolamida y metazolamida.
6. Uso de acuerdo con la Reivindicación 5, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa es dorzolamida.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
el tratamiento o prevención de la degeneración macular relacionada
con la edad.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa comprende dorzolamida,
acetazolamida y metazolamida.
9. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en el
que el inhibidor de carbónico anhidrasa es dorzolamida.
10. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en
el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la
fórmula (I) tal como se define en la Reivindicación 2.
11. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en
el que el inhibidor de carbónico anhidrasa es un compuesto de la
fórmula (II) tal como se define en la Reivindicación 3.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el inhibidor de carbónico anhidrasa está seleccionado entre
un compuesto de la fórmula:
y
en las que R está seleccionado
entre -CH_{2}CH_{3} o -CH_{2}CH_{2}CH_{3} y R^{1} está
seleccionado entre
CH_{3}O(CH_{2})_{2-4} o una sal
aceptable farmacéuticamente de los
mismos.
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