ES2199365T3 - Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas. - Google Patents

Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas.

Info

Publication number
ES2199365T3
ES2199365T3 ES97933212T ES97933212T ES2199365T3 ES 2199365 T3 ES2199365 T3 ES 2199365T3 ES 97933212 T ES97933212 T ES 97933212T ES 97933212 T ES97933212 T ES 97933212T ES 2199365 T3 ES2199365 T3 ES 2199365T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
purin
diol
pyrrolidin
lamino
hydroxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97933212T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Myers
Martin P. Maguire
Alfred P. Spada
William R. Ewing
Henry W. Pauls
Yong-Mi Choi-Sledeski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland GmbH filed Critical Aventis Pharma Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2199365T3 publication Critical patent/ES2199365T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE LA ADENOSINA Y A ANALOGOS QUE POSEEN UNA ACTIVIDAD BIOLOGICA Y SON UTILES COMO AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS, CARDIOPROTECTORES, ANTIISQUEMICOS Y ANTILIPOLITICOS, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS Y A SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION, ISQUEMIA MIOCARDIAL, CURACION DE LESIONES ISQUEMICAS Y DEL TIPO INFARTO DE MIOCARDIO TRAS UNA ISQUEMIA MIOCARDIAL, Y EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA HIPERCOLESTEROLEMIA, Y A PROCEDIMIENTOS E INTERMEDIOS UTILIZADOS EN LA PREPARACION DE TALES COMPUESTOS.

Description

Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquémicas y antilipolíticas.
Antecedentes de la invención 1.Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos derivados de la adenosina y a análogos de la misma, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la hipertensión y a la isquemia de miocardio, a su uso como agentes cardioprotectores que mejoran la lesión isquémica o el tamaño del infarto de miocardio posterior a la isquemia de miocardio, y su uso como agentes antilipolíticos que reducen los niveles de lípidos plasmáticos, los niveles de triglicéridos séricos, y los niveles de colesterol plasmático, y a los métodos e intermedios usados en la preparación de tales compuestos.
Hipertensión
La hipertensión, un estado de presión sanguínea elevada, afecta a un número notable de la población humana. Las consecuencias de la hipertensión persistente incluyen el daño vascular de los sistemas ocular, renal, cardiaco y cerebral, y el riesgo de estas complicaciones aumenta a medida que aumenta la presión sanguínea. Los factores básicos que controlan la presión sanguínea son el gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, siendo la última el mecanismo común predominante que está controlado por diversas influencias. El sistema nervioso simpático regula la resistencia vascular periférica a través de efectos directos sobre los receptores alfa y beta adrenérgicos así como mediante efectos indirectos sobre la liberación de la renina. La terapia farmacológica se dirige hacia los componentes específicos de estos sistemas de regulación de la presión sanguínea, definiendo los distintos mecanismos de acción las distintas clases de medicamentos, incluyendo diuréticos, antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores beta), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), y antagonistas del canal de calcio.
Los diuréticos de tipo tiazida se usan en la hipertensión para reducir la resistencia vascular periférica a través de sus efectos sobre la excreción del sodio y el agua. Esta clase de medicamentos incluye hidroclorotiazida, clorotiazida, meticlotiazida, y ciclotiazida, así como los agentes relacionados indapamida, metolazona, y clortalidona. Aunque en principio se creyó que el mecanismo de acción del bloqueador beta era el bloqueo del subtipo del receptor beta_{1}-adrenérgico en el corazón para reducir el ritmo y el gasto cardiaco, los bloqueadores beta más recientes con una actividad simpatomimética intrínseca (ASI), incluyendo pindolol, acebutolol, penbutolol, y carteolol, son tan eficaces como los bloqueadores beta sin ASI, causando una menor reducción en la tasa cardiaca y en el gasto cardiaco. Otros mecanismos postulados para estos medicamentos incluyen la inhibición de la liberación de la renina, un efecto central, y un efecto en los receptores beta-adrenérgicos presinápticos que tiene como resultado la inhibición de la liberación de norepinefrina.
Los bloqueadores beta cardioselectivos metoprolol (Lopressor-Geigy), acebutolol (Sectral Wyeth), y atenolol (Tenormin-ICI), en bajas dosificaciones, tienen un efecto mayor sobre los subtipos de receptores beta_{1}-adrenérgicos que sobre los beta_{2}-adrenérgicos localizados en los bronquios y en los vasos sanguíneos. Los bloqueadores beta no selectivos actúan en ambos subtipos del receptor beta-adrenérgico e incluyen propranolol (Inderal-Ayerst), timolol (Blocadren-Merck), nadolol (Corgard-Squibb), pindolol (Visken-Sandoz), penbutolol (Levatol-Hoechst-Roussel), y carteolol (Cartrol-Abbott). Los efectos adversos de los bloqueadores beta incluyen la bradicardia asintomática, el empeoramiento del fallo cardiaco congestivo, los trastornos gastrointestinales, el aumento de la resistencia de las vías aéreas, síntomas enmascarados de hipoglucemia, y depresión. Pueden causar la elevación de los triglicéridos séricos y pueden disminuir el colesterol de lipoproteínas de alta densidad.
Los inhibidores de la ECA previenen la formación de la angiotensina II e inhiben la degradación de la bradiquinina. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y también estimula la secreción de aldosterona. Al producir el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, estos agentes disminuyen la resistencia vascular periférica, así como la retención del sodio y del agua. Además, los inhibidores de la ECA aumentan los niveles de bradiquinina y de prostaglandinas, vasodilatadores endógenos. Captopril (Capoten-Squibb) y Enalapril (Vasotec-Merck) son los principales inhibidores de la ECA. Los efectos adversos de los inhibidores de la ECA incluyen urticarias, trastornos del gusto, proteinuria y neutropenia.
Los antagonistas del canal del calcio reducen la entrada del calcio en las células musculares lisas vasculares y producen una vasodilatación sistémica, que tiene como resultado su efecto antihipertensivo. Otros efectos de los antagonistas del canal del calcio incluyen la interferencia con la acción de la angiotensina II y con el bloqueo del receptor alfa_{2}-adrenérgico, que se puede añadir a sus efectos antihipertensivos. Los antagonistas del canal de calcio no tienen los efectos metabólicos o farmacológicos adversos de las tiazidas o de los bloqueadores beta, y por tanto pueden resultar útiles en pacientes con diabetes, enfermedad vascular periférica, o con enfermedad pulmonar obstructiva. Dos antagonistas del canal de calcio, Verapamil y diltiazem, tienen unos graves efectos adversos cardiovasculares sobre la conducción cardiaca atrioventricular en pacientes con anomalías de la conducción preexistentes, y pueden empeorar la bradicardia, el bloqueo cardiaco, y el fallo cardiaco congestivo. Otros efectos adversos menores de los antagonistas del canal de calcio incluyen edema periférico, mareos, migraña leve, dolor de cabeza, náuseas, y sofocos, especialmente con nifedipina y nicardipina.
Se encuentran disponibles muchos otros agentes para tratar la hipertensión esencial. Estos agentes incluyen prazosin y terazosin, antagonistas del receptor alfa_{1}-adrenérgico cuyos efectos antihipertensivos se deben a la vasodilatación arterial resultante; clonidina, un agonista alfa_{2}-adrenérgico que actúa en general de modo central así como periférico en los receptores alfa_{2}-adrenérgicos, disminuyendo la respuesta simpática. Otros agentes que actúan de un modo central incluyen metildopa, guanabenz, y guanfacina; reserpina, que actúa disminuyendo las reservas de catecolaminas; guanadrel, un antagonista adrenérgico periférico similar a guanetidina con una menor duración de acción; y vasodilatadores de actuación directa tales como hidralazina y minoxidil. Estos agentes, aunque son eficaces, producen unos efectos secundarios sintomáticos apreciables, incluyendo la estimulación simpática refleja y la retención de fluidos, la hipotensión ortostática e impotencia.
Muchos agentes antihipertensivos activan los mecanismos presores compensatorios, tales como el aumento de la liberación de renina, la elevada secreción de aldosterona, y el aumento del tono vasoconstrictor simpático, que están diseñados para devolver la presión arterial a los niveles pretratamiento, y que puede llevar a una retención de sales y de agua, edema y finalmente a la tolerancia a las acciones antihipertensivas del agente. Además, debido a la amplia variedad de efectos secundarios experimentados con el presente complemento de medicamentos antihipertensivos y los problemas experimentados con ellos por las poblaciones especiales de pacientes hipertensos, incluyendo los ancianos, los negros, y los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, diabetes, o enfermedades vasculares periféricas, existe una necesidad de clases adicionales de medicamentos para tratar la hipertensión.
Isquemia
La isquemia de miocardio es el resultado de un desequilibrio entre el suministro y la demanda miocárdica de oxígeno e incluye la disfunción miocárdica inducida por esfuerzo y vasoespástica. La isquemia inducida por esfuerzo se adscribe generalmente a la presencia de una estenosis aterosclerótica crítica que implique arterias coronarias grandes, teniendo como resultado una reducción del flujo subendocárdico. La isquemia vasoespástica está asociada con un espasmo de variedad focal, cuyo comienzo no está asociado con el esfuerzo o con el estrés. El espasmo se define mejor como un aumento abrupto del tono vascular. Los mecanismos para la isquemia vasoespástica incluyen: (i) Aumento del tono vascular en el lugar de la estenosis debido a un aumento de la liberación de catecolamina: (ii) Obstrucción intraluminal transitoria y (iii) Liberación de sustancias vasoactivas formadas por plaquetas en el lugar de las lesiones endoteliales.
La circulación coronaria resulta útil dado que perfunde el órgano que genera la presión de perfusión para toda la circulación. Así pues, las intervenciones que alteran el estado de la circulación periférica y la contractilidad tendrán un efecto profundo sobre la circulación coronaria. El componente regulador de la vasculatura coronaria en los arteriolos coronarios pequeños que pueden alterar en gran medida su diámetro interno. La alteración del radio interno es el resultado de una contracción intrínseca del músculo liso vascular (autorregulación) o de la compresión extravascular debida a la contracción ventricular. El efecto neto de las terapias en el problema isquémico implica una interacción compleja de factores opuestos que determina el suministro y la demanda de oxígeno.
Cardioprotección y prevención de la lesión isquémica
El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos capaces de limitar la magnitud de la lesión miocárdica, es decir, la magnitud del infarto de miocardio, después de una isquemia de miocardio, es una de las grandes preocupaciones de la cardiología moderna.
El desarrollo de la terapia trombolítica (disolución de coágulos) durante la última década demuestra que la intervención temprana durante un ataque al corazón puede tener como resultado una reducción significativa del daño al tejido miocárdico. Desde entonces se han registrado grandes ensayos clínicos que documentan que la terapia trombolítica disminuye el riesgo de desarrollar molestias en el ritmo cardiaco y también mantiene la capacidad del corazón para funcionar como una bomba. Se ha demostrado que esta prevención de la función cardiaca normal reduce la mortalidad a largo plazo posterior a un infarto.
También ha aparecido un interés en el desarrollo de terapias capaces de proporcionar una protección miocárdica adicional que se puedan administrar junto con la terapia trombolítica, o solas, dado que los estudios epidemiológicos retrospectivos han mostrado que la mortalidad durante los primeros años después del infarto parecen estar relacionados con el tamaño original del infarto.
En los estudios preclínicos del infarto, llevados a cabo en una variedad de modelos animales, se ha demostrado que muchos tipos de agentes farmacológicos, tales como bloqueadores del canal de sodio, análogos de prostaciclina, y agentes capaces de inhibir ciertas rutas metabólicas son capaces de reducir la lesión isquémica en varias especies animales.
Los estudios recientes han demostrado que la exposición del miocardio a periodos breves de isquemia (interrupción del flujo sanguíneo al corazón) seguidos de reperfusión (restauración dl flujo sanguíneo) es capaz de protegen el corazón de la lesión isquémica siguiente que de otro modo sería el resultado de la posterior exposición a un periodo de isquemia más largo. Este fenómeno se ha denominado preacondicionamiento miocárdico y se cree que es atribuible en particular a la liberación de adenosina durante el periodo de preacondicionamiento.
Otros estudios han mostrado que la adenosina y los análogos de adenosina reducen la magnitud del daño tisular que se observa después de la interrupción del flujo sanguíneo al corazón en una variedad de modelos de lesión isquémica en diversas especies (véase, por ejemplo, Toombs, C. y col., ``Myocardial protective effects of adenosine. Infarct size reduction with pretreatment and continued receptor stimulation during ischemia.'', Circulation 86, 986-994 (1992); Thornton, J. y col., ``Intravenous pretreatment with A_{1}-selective adenosine analogues protects the heart against infarction.'', Circulation 85, 659-665 (1992); y Downey, J., ``Ischemic preconditioning-nature's own cardioprotective intervention'', Trends Cardiovasc. Med. 2(5), 170-176 (1992)).
Los compuestos de la presente invención imitan el preacondicionamiento miocárdico, mejorando por tanto la lesión isquémica o produciendo una reducción del tamaño del infarto de miocardio como consecuencia de la isquemia de miocardio, y por tanto resultan útiles como agentes cardioprotectores.
Antilipólisis
Se sabe que la hiperlipidemia y la hipercolesterolemia son dos de los principales factores de riesgo de la aterosclerosis y de la enfermedad coronaria cardiaca, la causa principal de muerte e incapacidad en los países occidentales. Aunque la etiología de la aterosclerosis es multifactorial, el desarrollo de la aterosclerosis y de los estados que incluyen la enfermedad coronaria arterial, la enfermedad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascular resultante de un flujo sanguíneo restringido, están relacionadas con anomalías de los niveles séricos de colesterol y de lípidos. La etiología de la hipercolesterolemia y de la hiperlipidemia es principalmente genética, aunque pueden contribuir factores tales como la ingesta en la dieta de grasas saturadas y colesterol.
La actividad antilipolítica de la adenosina y de los análogos de adenosina surge de la activación del subtipo del activador A_{1} (Lohse, M.J., y col., Recent Advances in Receptor Chemistry, Melchiorre, C. y Gianella, Eds, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). La estimulación de este subtipo de receptor disminuye la concentración de AMP cíclico intracelular en los adipocitos. El AMP cíclico es un cofactor necesario para la enzima lipoproteín lipasa que rompe de forma hidrolítica los triglicéridos para formar ácidos grasos libres y glicerol en los adipocitos (Egan, J.J., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 1992 (89), 8357-8541). Por consiguiente, la reducción de la concentración del AMP cíclico intracelular en los adipocitos reduce la actividad de la lipoproteín lipasa y, por tanto, la hidrólisis de los triglicéridos.
La elevada presión sanguínea y los niveles altos de lípidos plasmáticos, incluyendo los triglicéridos, son dos factores de riesgo bien aceptados asociados con la mortalidad como resultado de la enfermedad cardiovascular.
Para los pacientes diabéticos, en los que la probabilidad de mortalidad a causa de la enfermedad cardiovasular es notablemente superior, el riesgo asociado con estos factores se magnifica adicionalmente (Bierman, E.L., Arteriosclerosis and Thrombosis 1992 (12), 647-656). De forma adicional, los datos sugieren que la lipólisis excesiva es característica de la diabetes no dependiente de insulina y contribuye posiblemente a la resistencia a la insulina y a la hiperglucemia (Swislocki, A.L., Horm. Metab. Res. 1993 (25), 90-95).
Los compuestos de la presente invención, como agentes antihipertensivos y antilipolíticos, resultan útiles para el tratamiento y mejora de los factores riesgos tanto vasculares como metabólicos, y son de particular valor y utilidad.
La presente invención se refiere a una clase de análogos de adenosina y a su utilidad en el tratamiento de la hipertensión y de la isquemia de miocardio, a su uso como agentes cardioprotectores que mejoran el tamaño de la lesión isquémica o del infarto de miocardio posterior a la isquemia de miocardio, y como agentes antilipolíticos que reducen los niveles de lípidos plasmáticos, los niveles de triglicéridos séricos, y los niveles de colesterol plasmático, y a los métodos y productos intermedios usados en la preparación de tales compuestos.
2. Desarrollos documentados
La adenosina posee una amplia variedad de acciones fisiológicas y farmacológicas, incluyendo una notable alteración de la función cardiovascular y renal. En animales y en el hombre, la inyección intravenosa del nucleótido de adenosina causa hipotensión.
Las acciones fisiológica y farmacológica de la adenosina están mediadas a través de receptores específicos localizados sobre las superficies celulares. Se han identificado cuatro subtipos de receptores de adenosina, designados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B}, y A_{3}. El receptor A_{1} inhibe la formación de cAMP suprimiendo la actividad de la adenilato ciclasa, mientras que la estimulación de los receptores A_{2} aumentan la actividad de la adenilato ciclasa y del cAMP intracelular. Cada receptor parece mediar acciones específicas de la adenosina en tejidos distintos: por ejemplo, las acciones vasculares de la adenosina parecen estar mediadas a través de los receptores A_{2}, lo que está apoyado por la correlación positiva entre la generación de cAMP y la vasorrelajación de los músculos lisos vasculares aislados tratados con adenosina; mientras que la estimulación de los receptores A_{1} cardiacos reducen la generación de cAMP en el corazón, lo que contribuye a unos efectos cardiacos dromotrópicos, inotrópicos y cronotrópicos negativos. En consecuencia, al contrario que la mayor parte de los vasodilatadores, la administración de adenosina no produce una taquicardia refleja.
\newpage
La adenosina también ejerce una notable influencia sobre la función renal. La infusión intrarrenal de la adenosina causa un descenso transitorio del flujo sanguíneo renal y un aumento de la resistencia vascular renal. Con una infusión continuada de adenosina, el flujo sanguíneo renal regresa a los niveles de control y se reduce la resistencia vascular renal. Las respuestas iniciales vasoconstrictoras renales a la adenosina no se deben a acciones vasoconstrictoras directas del nucleótido, sino que implican una interacción entre la adenosina y el sistema renina-angiotensina.
La adenosina se considera ampliamente como el principal mediador fisiológico de la hiperemia reactiva y de la autorregulación del lecho coronario como respuesta a la isquemia miocárdica. Se ha informado de que el endotelio coronario posee receptores A_{2} de adenosina unidos a la adenilato ciclasa, que se activan en paralelo con aumentos del flujo coronario y que los receptores en cardiomiocitos son predominantemente del subtipo A_{1} de adenosina y están asociados con la bradicardia. Por consiguiente, la adenosina ofrece un mecanismo único para la terapia isquémica.
Las respuestas cardiovasculares a la adenosina tienen una duración corta debido a la rápida absorción y metabolismo del nucleótido endógeno. Por el contrario, los análogos de adenosina son más resistentes a la degradación metabólica y se cree que permiten obtener unas alteraciones mantenidas de la presión arterial y del ritmo cardiaco.
Se han sintetizado diversos análogos potentes de adenosina metabólicamente estables que demuestran unos grados variables de selectividad con respecto a los dos subtipos de receptores. En general los agonistas de adenosina han mostrado una mayor selectividad por los receptores A_{1} en comparación con los receptores A_{2}. La ciclopentiladenosina (CPA) y la R-fenilisopropiladenosina (R-PIA) son antagonistas de adenosina estándar que muestran una notable selectividad hacia el receptor A_{1} (proporción A_{2}/A_{1} = 780 y 106, respectivamente). Por el contrario, la N-5'-etil-carboxamido adenosina (NECA) es un potente agonista del receptor A_{2} (Ki-12 nM) pero tienen una igual afinidad por el receptor An (Ki-6,3 nM; proporción A_{2}/A_{1 }= 1,87). Hasta hace poco, CV-1808 era el agonista A_{2} más selectivo del que se disponía (A_{2}/A_{1}=0,19), incluso siendo este compuesto 10 veces menos potente que NECA en su afinidad por el receptor A_{2}. En los recientes desarrollos, se han descrito nuevos compuestos que son agonistas A_{2} muy potentes y selectivos (Ki=3-8 nM para A_{1}; proporción A_{2}/A_{1}=0,027-0,042) (C.E. Müller y T. Scior, Pharmaceutica Acta Helvetiae 68 (1993) 77-111).
En la bibliografía se ha documentado que diversas adenosinas N^{6}-aril y N^{6}-heteroarilalquil sustituidas y sustituido-(2-amino y 2-hidroxi)adenosinas poseen actividades farmacológicas variadas, incluyendo una actividad cardiaca y circulatoria. Véase, por ejemplo, memoria descriptiva de patente británica 1.123.245, publicación alemana para información de solicitud de patente 2.136.624, publicación alemana para información de solicitud de patente 2.059.922, publicación alemana para información de solicitud de patente 2.514.284, patente de Sudáfrica Nº 67/7630, patente de EE.UU. Nº 4.501.735, publicación EP Nº 0139358 (que describe N^{6}-[geminaldiaril sustituido alquil]adenosinas), patente EP-A 0305643 (que describe que los derivados N^{6}-heterocíclico sustituidos de adenosina muestran una actividad vasodilatadora cardiaca), publicación alemana para información de solicitud de patente 2.131.938 (que describe derivados aril y heteroarilalquiilhidraciniladenosina), Publicación alemana para información de solicitud de patente 2.151.013 (que describe adenosinas N^{6}-aril y heteroaril sustituidas), publicación alemana para información de solicitud de patente 2.205.002 (que describe adenosinas con sustituyentes en posición N^{6} que comprenden estructuras de anillos puente uniendo el nitrógeno N^{6} con sustituyentes que incluyen tienilo) y patente de Sudáfrica Nº 68/5477 (que describe N^{6}-indolil sustituido-2-hidroxiadenosinas).
La patente de EE.UU. Nº 4.954.504 y la publicación EP Nº 0267878 describe genéricamente que los análogos carbocíclicos de ribosa de adenosina, y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, sustituidos en las posiciones 2 y/o N^{6} por grupos arilo alquilo inferior, incluyendo tienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y derivados bicíclicos de alquilo inferior hetericíclicos saturados de 5 ó 6 miembros fusionados con benzo que muestran propiedades agonistas del receptor de adenosina. Los análogos de adenosina que poseen sustituyentes de tipo tienilo se describen en la publicación EP Nº 0277917 (que describe adenosinas N^{6}-sustituido-2-heteroarilalquilamino sustituidas incluyendo adenosina 2-[(2-[tien-2-il]etil)amino] sustituida), publicación alemana para información de solicitud de patente 2.139.107 (que describe la N^{6}-[benzotienilmetil]-adenosina), documento PCT WO 85/04882 (que describe que los derivados de adenosina N^{6}-alquilo heterocíclico sustituida, incluyendo N^{6}-(2-(2-tienil)etil]amino-9-(D-ribofuranosil)-9H-purina, muestran una actividad vasodilatadora cardiovascular y que los sustituyentes N^{6}-quirales muestran una actividad potenciada), solicitud publicada EP Nº 0232813 (que describe que las adenosinas N^{6}-(1-sustituido tienil)ciclopropilmetil sustituidas muestran una actividad cardiovascular), patente de EE.UU. Nº 4,683,223 (que describe que las adenosinas N^{6}-benzotiopiranil sustituidas muestran propiedades antihipertensivas), documento PCT WO 88/03147 y WO 88/03148 (que describen que las adenosinas N^{6}-[2-aril-2-(tien-2-il)]etil sustituidas muestran propiedades antihipertensivas), patentes de EE.UU. Nº 4.636.493 y 4.600.707 (que describen que las adenosinas N^{6}-benzotieniletil sustituidas muestran propiedades antihipertensivas).
Se describe que las amidas del ácido adenosin-5'-carboxílico tienen utilidad como agentes antihipertensivos y antianginales en la patente de EE.UU. Nº 3.914.415, mientras que la patente de EE.UU. Nº 4.738.954 describe que las N^{6}-sustituido-aril y arilalquil-adenosin-5'-etilcarboxamidas muestran diversas propiedades cardiacas y antihipertensivas.
En la publicación EP Nº 0.378.518 y en la solicitud de patente del Reino Unido Nº 2.226.027 se describe que las N^{6}-alquil-2'-O-alquiladenosinas tienen actividad antihipertensiva. También se documenta que las N^{6}-alquil-2', 3'-di-O-alquiladenosinas tienen utilidad como agentes antihipertensivos, patente de EE.UU. 4.843.066.
\newpage
Se informa que las adenosin-5'-(N-substituido)carboxamidas y los ésteres de carboxilato y N_{1}-óxidos de las mismas son vasodilatadores coronarios, Stein, y col., J. Med. Chem. 1980, 23, 313-319 y J. Med. Chem. 19 (10), 1180 (1976). En la patente de EE.UU. Nº 4.167.565 se informa de que las adenosin-5'-carboxamidas y los N_{1}-óxidos de las mismas son pequeños venenos animales.
En el documento Dole, V.P., J. Biol. Chem. 236 (12), 3125-3130 (1961) se describe la actividad antiproteolítica de la adenosina. En el documento Westermann, E., y col., Adipose Tissue. Regulation and Metabolic Functions, Jeanrenaud, B. y Hepp, D. Eds., George Thieme, Stuttgart, 47-54 (1970), se describe la inhibición de la lipólisis mediante (R)-N^{6}-fenilisopropiladenosina. En las patentes de EE.UU. Nº. 3.787. 391; 3.817.981; 3.838.147; 3.840.521; 3.835.035; 3.851.056; 3.880.829; 3.929.763; 3.929.764; 3.988.317; y 5.032.583 se describe que los análogos de adenosina N^{6}-mono y disustituidos poseen una actividad antilipolítica, antihipercolesterolémica y antihiperlipémica.
Las adenosinas sustituidas en la posición N^{6} y sus análogos, útiles en el tratamiento de trastornos de la movilidad gastrointestinal se han descrito en las Solicitudes publicadas EP Nº 0423776 y 0423777. En la solicitud de patente de EE.UU. nº de serie 08/316.761, presentada el 3 de octubre de 1994, asignada al mismo asignatario que la presente solicitud, y para la cual se envió una Notificación de Aprobación el 26 de marzo de 1996, se describen los compuestos N^{6}-heterocíclicos derivados de la adenosina y a análogos de la misma, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, a su uso en el tratamiento de la hipertensión y a la isquemia de miocardio, a su uso como agentes cardioprotectores que mejoran el tamaño de la lesión isquémica o del infarto de miocardio posterior a la isquemia de miocardio, y su uso como agentes antilipolíticos que reducen los niveles de lípidos plasmáticos, los niveles de triglicéridos séricos, y los niveles de colesterol plasmático. En la patente de EE.UU. Nº 5.364.862, presentada el 2 de octubre de 1992, asignada al mismo asignatario que la presente solicitud, también se describen los compuestos N^{6}-heterocíclicos derivados de la adenosina y sus análogos, y su uso para el tratamiento de la isquemia de miocardio y de la hipertensión.
Se cree que la toxicidad documentada, las propiedades CNS y la elevación del ritmo cardiaco asociados con los análogos de la adenosina han contribuido a las dificultades que impiden el desarrollo de un agente antihipertensivo/antiisquémico comercial de un análogo de adenosina. La presente invención se refiere a una clase de análogos de adenosina metabólicamente estables, y a los derivados de los mismos, que poseen unas propiedades farmacológicas inesperadamente deseables, es decir, son agentes antihipertensivos, cardioprotectores, antiisquémicos, y antilipolíticos con un perfil terapéutico único.
Resumen de la invención
Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula I
Fórmula I
1
en la que:
K es N, N\rightarrowO, o CH;
Q es CH_{2} o 0;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, o cicloalquilo;
2
en la que el nitrógeno del anillo X está sustituido por Y;
E es O o S;
Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo, aralquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido;
n y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que n + p sea al menos 1;
T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, 3 R_{3}O-CH_{2};
R_{1}, R_{2}, y R_{3} son independientemente H, alquilo, o cicloalquilo;
A es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o OR';
B es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o OR'';
R' y R'' son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, carbamoílo, alquilo carbamoíl, dialquilocarbamoílo, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o, cuando A y B son OR' y OR'', respectivamente, R' y R'' juntos pueden formar 4 en la que R_{c} es hidrógeno o alquilo, 36 en la que R_{d} y R_{e} son independientemente hidrógeno, alquilo o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo 1,1-cicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a métodos para tratar una enfermedad cardiovascular acentuada por hipertensión o isquemia de miocardio mediante el uso de composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad antihipertensiva eficaz o una cantidad antiisquémica eficaz de un compuesto de la fórmula I anterior, a un método para mejorar la lesión isquémico o el tamaño de un infarto de miocardio usando composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad cardioprotectora de un compuesto de la fórmula I anterior, a un método para tratar la hiperlipidemia o la hipercolesterolemia usando composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad antilipolítica de la fórmula I, y a métodos y productos intermedios usados en la preparación de tales compuestos.
Descripción detallada
Como se usa arriba y durante la descripción de la invención, debería entenderse que los siguientes términos, a no ser que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados:
``Acilo'' significa un grupo alquil-C=O lineal o ramificado. ``Tioacilo'' significa un grupo alquil-C=S lineal o ramificado. Los grupos acilo y tioacilo preferidos son alcanoílo inferior y tioalcanoílo inferior con entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono en el grupo alquilo.
``Alquilo'' significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado que puede ser lineal o ramificado con entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos pueden ser lineales o ramificados y tener entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo está unido a una cadena alquílica lineal.
``Alquilo inferior'' significa un grupo alquilo con entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono.
``Cicloalquilo'' significa un anillo alifático con entre 3 y aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos tienen entre 4 y aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo.
``Carbamoílo'' significa un grupo 401 Alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo significa que el nitrógeno del carbamoílo está sustituido por uno o dos grupos alquilo, respectivamente.
``Carboxilo'' significa un grupo COOH.
``Alcoxi'' significa un grupo alquil-O en el que ``alquilo'' es tal y como se describió anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi inferiores. Los ejemplos de grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi y n-butoxi.
``Alcoxialquilo'' significa un grupo alquilo, según se describió previamente, sustituido por un grupo alcoxi, según se describió previamente.
``Alcoxicarbonilo'' significa un grupo alcoxi-C=O.
``Aralquilo'' significa un grupo alquilo sustituido por un radical arilo, en donde ``arilo'' significa un fenilo o naftilo. ``Aralquilo sustituido'' y ``arilo sustituido'' significa que el grupo arilo el grupo arilo del grupo aralquilo están sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen alquilo, alcoxi, amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilo amino, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilomercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo o carbamoílo.
``Aralcoxicarbonilo'' significa un grupo aralcoxi-C=O.
``Ariloxicarbonilo'' significa un grupo aril-O-C=O.
``Carbalcoxi'' significa un sustituyentes carbonílico esterificado con un alcohol de la fórmula C_{n}H_{2n+1}OH, en la que n varía entre 1 y aproximadamente 6.
``Halógeno'' (o ``halo'') significa cloro, flúor, bromo o yodo.
``Heterociclilo'' una estructura de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 10 miembros en la que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo, N, O o S. El heterociclilo puede ser aromático o no aromático, es decir, puede ser saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado.
Los grupos heterociclilo preferidos incluyen los grupos piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y morfolinilo.
``Heterociclilo sustituido'' significa que el grupo heterociclilo está sustituido por uno o más sustituyentes, en donde los sustituyentes incluyen alcoxi, alquilamino, arilo, carbalcoxi, carbamoílo, ciano, halo, heterociclilo, trihalometilo, hidroxi, mercaptilo, alquilomercaptilo o nitro.
``Hidroxialquilo'' significa un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Se prefieren los grupos hidroxialquilo inferiores. Los ejemplos de grupos preferidos incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo.
``Profármaco'' significa un compuesto que puede ser o no biológicamente activo en sí mismo, pero que se puede convertir en una entidad química biológicamente activa, a través de medios metabólicos, solvolíticos u otros medios fisiológicos.
``Cardioprotección'' se refiere al efecto por el que el miocardio se hace menos susceptible a la lesión isquémica y al infarto de miocardio como consecuencia de la isquemia de miocardio.
``Mejoría de la lesión isquémica'' significa la prevención o reducción de la lesión isquémica al miocardio como consecuencia de la isquemia de miocardio.
``Mejoría del tamaño del infarto de miocardio'' significa la reducción del tamaño del infarto de miocardio, o la prevención del infarto de miocardio, como consecuencia de la isquemia de miocardio.
Los compuestos de la fórmula I contienen centros quirales (asimétricos). La invención incluye los estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos. Los isómeros individuales se preparan o se aíslan mediante métodos bien conocidos en la técnica o mediante los métodos descritos en la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden usar en forma de la base libre, en forma de las sales de adición ácida o como hidratos. Todas estas formas se encuentran dentro del alcance de la invención. Las sales de adición ácidas son simplemente una forma de uso más cómoda. En la práctica, el uso de la forma de sal implica de forma inherente el uso de la forma básica. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición ácida incluyen preferiblemente aquellos que producen, al combinarse con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones no sean tóxicos para el receptor en dosis farmacéuticas de las sales, de tal modo que los efectos antihipertensivos, cardioprotectores, antiisquémicos y antilipolíticos beneficiosos no se vean viciados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, todas las sales de adición ácida resultan útiles como fuentes de la forma básica libre, incluso si la sal particular, per se, resulta deseable únicamente como un producto intermedio como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con propósitos de purificación e identificación, o cuando se usa como un producto intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante métodos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables que se encuentran incluidas dentro del alcance de la invención son las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales de adición ácida correspondiente comprende las siguientes: clorhidrato, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanosulfonato, fumarato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfonato y quinato, respectivamente.
Las sales de adición ácida de los compuestos de la invención se preparan de modo conveniente disolviendo la base libre en una disolución acuosa o acuosa alcohólica o en otros disolventes adecuados que contengan el ácido apropiado, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener mediante concentración de la disolución.
Dentro del alcance de la fórmula I se incluyen las clases de compuestos que se pueden caracterizar en general como adenosinas sustituidas en la posición N^{6}; adenosinas carbocíclicas sustituidas en la posición N^{6} (o, de forma alternativa, dihidroxi[N^{6}-sustituido-adenil]ciclopentanos) y los N-óxidos de las mismas; y N'-1-desazaaristeromicinas sustituidas en la posición N^{6} (o, de forma alternativa, dihidroxi[N^{7}-sustituido[4,5-b]imidazopiridil]-ciclopentanos). También se encuentran incluidos dentro del alcance de la fórmula I los derivados 5'-alquilcarboxamida de las adenosinas, las adenosinas carbocíclicas y las 1-desazaaristeromicinas, los derivados de los compuestos de las clases anteriores en los que los grupos 2- ó 3-hidroxilo del anillo de ciclopentano o, en el caso de las clases de compuestos que contengan el grupo ribosa, los grupos 2'- ó 3'-hidroxilo del anillo de ribosa están sustituidos. Tales derivados pueden comprender en sí mismos la entidad química biológicamente activa útil en el tratamiento de la hipertensión y de la isquemia de miocardio, y como agentes cardioprotectores o antilipolíticos, o pueden actuar como profármacos para tales compuestos biológicamente activos que se forman a partir de ellos en condiciones fisiológicas.
Los compuestos representativos de la invención incluyen: (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[l-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3 (R)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-(6-(1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 2']-bipiridinil-3-il)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-tiofen-2-ilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-5-metilmercaptopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-metoximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, etilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentanocarboxílico, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) piperidin-4-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, diclorhidrato de (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, diclorhidrato de 4(R)-1-bencil-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1, 2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-2-ona, (1R,2S,3R,5S)-5-metil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3-(S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, clorhidrato de 4(S)-1-bencil-4-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino]pirrolidin-2-ona, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(fenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1, 2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-5-isopropoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-isopropoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3-(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2 diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3-(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1, 2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-(-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il) pirrolidin-3-(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1, 2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-clorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-(-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3-(S)-ilamino]-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, 1(S)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico, y 1(R)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico.
Una clase preferida de los compuestos de la invención se describe mediante la fórmula I, en la que K es N, T es hidroximetil o metoximetil, A y B son hidroxi, X es
5 y n + p es 3 ó 4, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos representativos de esta clase preferida de compuestos incluyen: (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (R)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-(6-(1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(5'-trifluorometil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-3-il)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,3S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-tiofen-2-ilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilmercaptopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-metoximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) piperidin-4-il]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, diclorhidrato (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]ciclopentan-1, 2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R, 5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(fenil)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1,2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il)pirrolidin-3 (S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,SR)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-clorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3 (S)-ilamino)purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, y (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol.
Otra clase preferida de los compuestos de la invención se describe mediante la fórmula I en la que Q es CH_{2}, K es N, T es 6 en la que R_{1} es H y R_{2} es alquilo inferior, A y B son hidroxi, X es 7 y n + p es 3 ó 4, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos representativos de esta otra clase preferida de compuestos incluyen etilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-ii) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentanocarboxílico, 1(S)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico, y 1(R)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico.
Una clase más preferida de los compuestos de la invención se describe mediante la fórmula I en la que Q es CH_{2}, K es N, T es hidroximetil o metoximetil, A y B son hidroxi, X es 8 y n + p es 3 ó 4, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos representativos de esta clase de compuestos más preferida incluyen (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) piperidin-4-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, diclorhidrato de (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(fenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1, 2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il)pirrolidin-3 (S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,SR)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-3-metoximetilciclopentan-l,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-3-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3 (S)-ilamino)purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, y (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(l-bencil-pirrolidin-3 (S)-ilamino)purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-2-diol.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol y (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante métodos conocidos o de acuerdo con las secuencias de reacción descritas más adelante. Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención resultan conocidos o se encuentran disponibles comercialmente, o se pueden preparar mediante esquemas de reacción específicos descritos en la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I, en los que K es N, Q es O, y T es R_{3}O-CH_{2}, se pueden preparar haciendo reaccionar el ribósido 6-cloropurina disponible comercialmente con diversas azacicloalquilaminas no sustituidas, o sustituidas con grupos alquilo, aralquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, o heterociclilo sustituido, o derivados protegidos de las mismas (en adelante, ``aminas de partida apropiadas'') según se ilustra a continuación.
Los compuestos de la fórmula I, en la que K es N, Q es O y T es R_{1}R_{2}N-C=O se preparan de forma similar comenzando con el producto del esquema de reacción A. En esta reacción, el ribósido 6-cloropurina, con los grupos 2'-y 3'-hidroxilo del anillo de ribosa protegido, se trata con un oxidante, por ejemplo un reactivo de Jones, y el ácido producto se trata con diciclohexilcarbodiimida (DCC) o BOP-Cl en presencia de una amina seleccionada, para producir el derivado 5'-alquilcarboxamida.
Esquema de reacción A
800
(P = grupo protector)
Los materiales de partida adecuados para los compuestos de la fórmula I en la que K es N, Q es CH_{2} y T es R_{1}R_{2}N-C=O, se pueden preparar según se describe en el documento Chen y col., Tetrahedron Letters 30: 5543-46 (1989). De forma alternativa, se puede usar el esquema de reacción B para preparar tales materiales de partida. Para llevar a cabo el esquema de reacción B, el derivado 4-etilcarboxamida de la 2, 3-dihidroxiciclopentilamina, preparado según se describe en el documento de Chen y col., se hace reaccionar con 3-amino-2,4-dicloropirimidina. A continuación, el producto de esta reacción inicial se calienta con un acetato de aldehidilamidina, por ejemplo acetato de formamidina en dioxano y metoxietanol, durante un tiempo suficiente para efectuar el cierre del anillo (entre aproximadamente 30 min y aproximadamente 4 horas), dando lugar por tanto un producto que se puede hacer reaccionar con aminas de partida apropiadas del modo descrito más adelante, para producir los compuestos de la invención. El orden de la reacción no es crítico. Por ejemplo, el intermedio formado en el esquema de reacción B se podría hacer reaccionar con una amina de partida apropiada, seguido de un cierre del anillo para producir el producto final deseado.
Esquema de reacción B
9
Mediante los métodos conocidos en la técnica, o mediante otros métodos descritos en la presente invención, se pueden preparar diversas aminas, útiles para la formación de los compuestos de esta invención.
Las mezclas diastereoméricas de los compuestos o productos intermedios de la presente invención se pueden separar en enantiómeros únicos racémicos u ópticamente activos mediante los métodos conocidos en la técnica; por ejemplo, mediante cromatografía, destilación fraccionada o cristalización fraccionada de las sales d-o l-(tartrato, dibenzoiltartrato, mandelato o camforsulfonato).
Las adenosinas sustituidas en la posición N^{6} y las adenosinas carbocíclicas de la invención se pueden formar haciendo reaccionar el ribósido 6-cloropurina o los productos de los esquemas de reacción A o B con distintas aminas de partida apropiadas, como se ilustra en el esquema de reacción C.
Esquema de reacción C
10
En el que X' e Y' son X e Y según se definió anteriormente, o los derivados protegidos de los mismos.
Las N'alquildesazaaristeromicinas sustituidas en la posición N^{6} de la invención se pueden preparar según se muestra en el esquema de reacción D.
Esquema de reacción D
11
Los compuestos de la presente invención que pueden actuar como profármacos incluyen aquellos compuestos en los que los grupos del anillo de ribosa o ciclopentano están sustituidos con grupos R' y R'' según se definieron en la fórmula I. Estos se pueden preparar mediante métodos conocidos y están ilustrados mediante las preparaciones mostradas en el esquema de reacción E siguiente.
(Esquema de reacción E pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema de reacción E
12
El tratamiento de los compuestos dihidroxi con un éster de cloroformato en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, producirá el biscarbonato correspondiente. El alcoximetilenacetal se puede preparar mediante tratamiento con el ortoéster correspondiente en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. El carbonato se encuentra disponible mediante tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazola y el tiocarbonato mediante tratamiento con tiocarbonildiimidizola. Los derivados alquilo y dialquilcarbamoílo se pueden preparar mediante tratamiento con el isocianato de alquilo o cloruro de dialquilcarbamoílo correspondiente en presencia de una base orgánica respectivamente.
Los compuestos de la presente invención en los que K es N\rightarrowO, es decir, los N-óxidos, se pueden preparar mediante oxidación de la adenosina o adenosina carbocíclica correspondiente mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante tratamiento con peróxido de hidrógeno en ácido acético.
Los derivados 2'-O-alquil se pueden preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la reacción de la amina de partida apropiada con 6-cloro-9-(2'-O-metil-b-D-ribofuranosil)-9H-purina.
Los grupos funcionales de los compuestos de partida y de los productos intermedios que se usan para preparar los compuestos de la invención se pueden proteger mediante grupos protectores comunes conocidos en la técnica. Los grupos protectores convencionales para los grupos funcionales amino e hidroxilo se describen, por ejemplo, en el documento T. W. Greene, ``Protective Groups in Organic Synthesis'', Wiley, Nueva York (1984).
Los grupos hidroxilo se pueden proteger como ésteres, tales como los derivados acilo, o en forma de éteres. Los grupos hidroxilo de los átomos de carbono adyacentes se pueden proteger de forma ventajosa en forma de cetales o de acetales. En la práctica, los grupos hidroxilo 2' y 3' adyacentes de los compuestos de partida de los esquemas de reacción A y B se protegen de forma conveniente mediante la formación de los derivados 2',3' isopropilideno. Los hidroxilos libres se pueden restaurar mediante hidrólisis ácida, por ejemplo, u otras reacciones de solvólisis o de hidrogenólisis usadas comúnmente en la química orgánica.
Tras la síntesis, los compuestos de la invención se purifican típicamente mediante cromatografía líquida de presión media (MPLC), en un cromatotron, cromatografía en capa fina acelerada radialmente, cromatografía ultrarrápida o cromatografía en columna a través de gel de sílice o de una matriz de Florisil, seguida de cristalización. Para los compuestos de la fórmula I en la que K es N, Q es O y T es R_{3}O-CH_{2}, los sistemas de disolventes típicos incluyen cloroformo: metanol, acetato de etilo: hexano, y cloruro de metileno: metanol. Los eluidos se pueden cristalizar a partir de metanol, etanol, acetato de etilo, hexano o cloroformo, etc.
Para los compuestos de la fórmula I en la que K es N, Q es O y T es R_{1}R_{2}N-C=O, los sistemas de disolventes típicos incluyen cloroformo:metanol. Por ejemplo, los eluidos se pueden cristalizar en etanol al 50-100% (acuoso).
Para los compuestos de la fórmula I en la que Q es CH_{2}, K es N o CH, y T es R_{1}R_{2}N-C=O, los sistemas de disolventes típicos incluyen cloruro de metileno: metanol. Por ejemplo los eluidos se pueden cristalizar a partir de acetato de etilo con o sin metanol, etanol o hexano.
Los compuestos que requieren neutralización se pueden neutralizar con una base suave tal como bicarbonato de sodio, seguido de lavado con cloruro de metileno y salmuera. Los productos que se purifican como aceites se trituran algunas veces con hexano/etanol antes de la cristalización final.
El método de la presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de 5'-N-etil-2',3'-isopropiliden-N^{6}-cloroadenosin-5'-uronamida Etapa 1 N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosina
Se agitan el ribósido 6-cloropurina (31,5 g), ortoformato de trietilo (73 mL) y TsOH (19,8 g) en 600 mL de acetona durante 2 horas a TA. La mezcla de reacción se concentra en vacío, se combina con acetato de etilo y se lava con una disolución de NaHCO_{3} saturada y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para producir N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosina como un sólido blanco.
Etapa 2 Ácido N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosin-5'-carboxílico.
Se combinan en acetonitrilo N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosina (4,5 g, 13,8 mmol) y benzoato de 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi (benzoato de 4-hidroxi-TEMPO) (0,0381 g, 0,14 mmol), se añade a la mezcla de reacción NaHCO_{3} al 5% (87%) y se añade bromito de sodio hidratado (10,41 g, 55,1 mmol) gota a gota a 0-5ºC. A continuación la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, y la disolución se agitó vigorosamente durante aproximadamente 3 horas. Se añade una disolución de ácido tartárico al 10% y se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución de bicarbonato de sodio al 5% (3x). Las fases básicas se combinan y se reacidifican hasta pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. Las fases acuosas se extraen con acetato de etilo (3x). A continuación las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. El filtrado se concentra hasta un sólido blanco amorfo, se coevapora con 3 partes de tolueno y se seca en vacío para producir ácido N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosin-5'-carboxílico.
Etapa 3 5'-N-etil-2'3'-isopropiliden-N^{6}-cloroadenosin-5'-uronamida
Se combinan ácido N^{6}-cloro-2',3'-isopropilidenadenosin-5'-carboxílico (4,4 g, 12,9 mmol), trietilamina (1,64 mL, 11,7 mmol), cloroformato de isopropenilo (1,28 mL, 11,7 mmol), y cloruro de metileno (50 mL) en argón a-10ºC y se agitan durante aproximadamente 2 minutos. Se añade etilamina (0,77 mL, 11,7 mmol) a la mezcla de reacción y se continua la agitación durante 1 minuto adicional. La mezcla de reacción se reparte entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio saturado. Las fases acuosas se lavan con cloruro de metileno (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran, se evaporan en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3% MeOH/CHCl, para producir 5'-N-etil-2',3'-isopropiliden-N^{6}-cloroadenosin-5'-uronamida, RMN ^{1}H (300 MHz, (CDCl_{3}) d 8,75 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,50 (dd, 2H), 4,73 (d, 1H), 3,01(m, 2H), 1,63 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 0,77 (t, 3H).
Ejemplo 2 Preparación de la isopropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2, 3-dihidroxi-4-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino] purin-9-il]ciclopentanocarboxílico Etapa (1)
13
Se disuelven 15,5 g (54,6 mmol) de N-BOC-5,6-dimetilendioxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (i) (preparada como en la etapa (6) del ejemplo 3, más adelante) en 16 mL de isopropilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se evapora en vacío, y el residuo se azeotropa con cloroformo para producir un sólido blanco. Este sólido se disuelve en 250 mL de acetato de etilo, la disolución se enfría hasta 0ºC y se burbujea en la disolución cloruro de hidrógeno gas, enfriando durante aproximadamente 15 minutos. A continuación la disolución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. La disolución se evapora en vacío, y se azeotropa con metanol, y seguidamente con cloroformo, para producir el producto de amina como la sal de clorhidrato. La sal de clorhidrato se reparte entre una disolución de cloroformo y bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se añade un equivalente de ácido benzoico. El disolvente se elimina en vacío y el residuo se tritura en éter para producir la amina deseada (ii) descrita anteriormente como la sal de benzoato, p.f. 183-184ºC.
Etapa (2) Preparación de
14
Se disuelven 54 mmol del producto (ii) del ejemplo 2, etapa (1) anterior, en 110 mL de n-butanol y 9,7 g de 5-amino-4,6-dicloropirimidina, y a continuación se añadieron 23 mL de trietilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfría y se diluye con cloroformo y una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrae tres veces con cloroformo, a continuación dos veces con alcohol isopropílico al 10%/cloroformo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtrar, se concentran hasta un aceite (iii) que se usa, sin tratamiento adicional, para la etapa siguiente.
\newpage
Etapa (3) Preparación de
15
El producto (iii) del ejemplo 2, etapas (2) anterior, se recoge en 150 mL de acetato de n-butilo y se añaden 11,2 g de acetato de formamidina. La mezcla se calienta hasta reflujo bajo argón durante aproximadamente 9 horas, añadiendo tres porciones de 5,56 g de acetato de formamidina a las dos, cuatro y seis horas. La mezcla se enfría, se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 40-80% en hexano, para dar lugar al producto de cloropurina deseado (iv) descrito anteriormente.
Etapa (4) Preparación de
16
Se disolvieron 400 mg (1,05 mmol) del producto (iv) del ejemplo 2, etapa (3) anterior, 0,22 mL (1,57 mmol) de trietilamina, y 270 mg (1,16 mmol) de 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-trifluorometilpiridina (preparada según en ejemplo 3, etapas 1 a 5, más adelante) juntos en 3 mL de etanol, y la disolución se calentó hasta reflujo, bajo argón, durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se evapora en vacío, y el residuo se reparte entre cloroformo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con 4 porciones de cloroformo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, aplicando la muestra en cloruro de metileno/acetato de etilo (1:1), y eluyendo con entre 0 y 3% de metanol en acetato de etilo, para producir el producto descrito anteriormente (v).
Etapa (5)
El producto del ejemplo 2, etapa (4) anterior se disuelve en 2 mL de metanol/tetrahidrofurano (1:1), y se añaden 3,3 mL de ácido clorhídrico acuoso, y la disolución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se evapora en vacío. Este residuo resultante se recoge en 10 mL de alcohol isopropílico al 15%/cloroformo, 1 mL de una disolución de hidróxido de sodio 1N, y 9 ml de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y se extrae la acuosa con 4 porciones x 5 mL de alcohol isopropílico al 15%/cloroformo. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora en vacío para proporcionar isopropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentanocarboxílico, p.f. 227-228ºC.
Ejemplo 3 Preparación de (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol Etapa (1)
Se combinan 20 g (232 mmol) de (3S)-(-)-3 aminopirrolidina y 26 mL (255 mmol, 1,1 eq) de benzaldehído en 250 mL de tolueno y se ponen a reflujo, eliminando el agua con una trampa Dean-Stark, durante aproximadamente 4,5 horas. La mezcla se enfría hasta 0ºC y se añaden 55,7 g (255,2 mmol, 1,1 eq) de dicarbonato de di-terc-butilo, y a continuación se agita a temperatura ambiente. La mezcla se concentra en vacío, se agita con una disolución de KHSO_{4} y se extrae 3 veces con éter. La fase acuosa se alcaliniza y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con salmuera y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío para producir N^{1}-BOC-(3S)-(-)-3 aminopirrolidina.
Etapa (2)
Se disuelven 34,25 g (183,9 mmol) del producto del ejemplo 3, etapa (1) anterior en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 25 mL (183,9 mmol, 1 eq) de trietilamina. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 34,7 mL (367,8 mmol, 2 eq) de anhídrido acético gota a gota, la mezcla se agita a temperatura ambiente, y se reparte en una disolución de NaHCO_{3}/CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora en vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 2-8% de metanol en metileno, para producir N^{1}-BOC-(3S)-(-)-3-acetilaminopirrolidina.
Etapa (3)
Se disuelven 39,2 g (171,7 mmol) del producto del ejemplo 3, etapa (2) anterior en 400 mL de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 26,46 mL (343,4 mmol, 2 eq) de ácido trifluoroacético (en adelante ``TFA'') gota a gota a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta hasta reflujo, añadiendo otros 26 mL, y a continuación otros 10 mL de TFA, se pone a reflujo durante aproximadamente 3 horas adicionales, y a continuación se evapora bajo un elevado vacío para eliminar el TFA. El residuo se agitó con resina básica Amberlite IRA-400 (en adelante ``resina básica''), se filtró, el filtrado se disolvió en metano, se filtró lentamente a través de la resina básica, y el filtrado se evaporó para producir (3S)-(-)-3-acetilaminopirrolidina.
Etapa (4)
Se combinan 4 g (31,2 mmol) del producto del ejemplo 3, etapa (3) anterior y 5,1 g (40,6 mmol) de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina en 50 mL de etanol y se añaden 13 mL (93,6 mmol, 3 eq) de trietilamina. La mezcla se pone a reflujo durante aproximadamente 18 horas, se concentra en vacío, y el residuo se reparte entre cloruro de metileno y una disolución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora en vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 2-5% de metanol en cloruro de metileno, para producir 2-(3S)-3-acetilaminopirrolidin-1-il]-5-trifluorometilpiridina, como un sólido.
Etapa (5)
Se combinan 7,52 g (27,5 mmol) del producto del ejemplo 3, etapa (4) anterior con 75 mL de ácido clorhídrico acuoso 6N, y la mezcla se pone en reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se neutraliza con bicarbonato de sodio sólido, y se reparte entre una disolución de hidróxido de sodio diluido y cloruro de metileno La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora en vacío para producir 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-trifluorometilpiridina.
Etapa (6)
17
Se combinan 22,5 g (0,123 mol) de (-)-5,6-dimetilendioxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (vi), 1,5 g 4-dimetilaminopiridina (en adelante ``DMAP''), 12,4 g de trietilamina, y 37,5 g de dicarbonato de di-terc-butilo en cloruro de metileno y se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se lava con ácido clorhídrico 1N, una disolución de bicarbonato de sodio al 5%, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra en vacío y el residuo se recristaliza a partir de alcohol isopropílico para producir N-BOC-5,6-dimetilendioxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona (i).
Etapa (7)
18
Se combinan 35,6 g (0,125 mol) del producto (i) del ejemplo 3, etapa (6) anterior con 400 mL de metanol. Con una agitación y enfriamiento rápidos, bajo una purga de argón, se añade un total de 23,8 g (0,63 mol) de borohidruro de sodio en tres porciones iguales a lo largo de un período de aproximadamente 2 horas. La mezcla se concentra bajo vacío y se reparte entre 200 mL de agua y 300 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío para producir N-BOC-1-amino-2,3-dimetilendioxi-4-hidroximetilciclopentano (vii).
Etapa (8)
19
Se colocan 50 g del producto (vii) del ejemplo 3, etapa (7) anterior en 150 mL de benceno. Se añaden 8,8 mL de yoduro de metilo y 33 g de óxido de plata, y la mezcla se pone a reflujo durante aproximadamente 18 horas. Se añaden por partes otros 25 g de óxido de plata y otros 50 mL de yoduro de metilo durante a 6 horas y la mezcla se pone a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se filtra a través de Celite y la torta de filtración se lava con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentra en vacío y el residuo se cristaliza a partir de hexano para producir el compuesto de metoximetilo deseado (viii) mostrado más adelante.
Etapa (9)
20
Bajo argón, se disuelven 31,6 g del producto (vii) del ejemplo 3, etapa (8) anterior en 250 mL de acetato de etilo anhidro caliente. La disolución se enfría en un baño de hielo y se burbujea cloruro de hidrógeno gas a través de la disolución durante aproximadamente 6 minutos. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3 horas, y a continuación se concentra en vacío para producir el clorhidrato de amina deseado (xi) mostrado anteriormente.
Etapa (10)
21
Se combinan 24,2 g del producto de (ix), ejemplo 3, etapa (9) anterior, y 42,8 g de bicarbonato de sodio en 100 mL de n-butanol, bajo argón, y se añaden 20,1 g de 5-amino-4,6-dicloropirimidina. La mezcla se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 20 horas, y a continuación se concentra en vacío. El residuo se reparte entre acetato de etilo y agua, y la fase de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo en acetato de etilo al 30% en hexano, se para a través de una gran columna de lavado de gel de sílice ultrarrápida, y la columna se lava con acetato de etilo al 50%/hexano, y los filtrados combinados se concentran en vacío para producir el producto de pirimidinilaminociclopentano deseado (xi) mostrado anteriormente.
Etapa (11)
22
Se combinan 26,7 g del producto (vii) del ejemplo 3, etapa (10) anterior con 125 mL de acetato de n-butilo bajo argón. Se añaden 33,5 g de acetato de formamidina y la mezcla se calienta hasta reflujo durante aproximadamente 3 horas, hasta que una cromatografía en capa fina muestra que la reacción se ha completado. La mezcla se enfría, se reparte entre acetato de etilo y salmuera, y la fase de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 30-50% en hexano, para producir el producto de cloropurina (xii) mostrado anteriormente.
\newpage
Etapa (12) Preparación de
23
Se combinan 7,75 g (22,9 mmol) del producto (xii) el ejemplo 3, etapa (11) anterior y 6,35 g (27,4 mmol) de 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-trifluorometilpiridina en 20 mL de etanol y se añaden 6,33 mL de trietilamina. La mezcla se calienta en un recipiente sellado a 105ºC durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfría, se evapora en vacío, y se reparte entre cloruro de metileno y una disolución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 4% en cloruro de metileno, para dar lugar al producto (xiii) indicado.
Etapa (13)
Se combinan 10,81 g (20,3 mmol) del producto (xiii) del ejemplo 3, etapa (12) anterior con 90 mL de trifluoroacetato y 10 mL de agua, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. El TFA se elimina mediante evaporación con alto vacío y el residuo se reparte entre cloruro de metileno y una disolución de bicarbonato de sodio. La disolución de cloruro de metileno se lava con una disolución de bicarbonato de sodio, salmuera, se añade alcohol isopropílico y la disolución se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío, y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol al 5-10% en cloruro de metileno. Las fracciones apropiadas se recogen, se concentran, y el residuo se cristaliza en acetonitrilo para producir (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 166-168ºC.
Ejemplo 4 Preparación de (2R,3S,4R,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol
Se combinan 267 mg de 2-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-5-trifluorometilpiridina, 331 mg de ribósido de 6-cloropurina, 233 mg de trietilamina, y 0,5 mL de etanol y se calientan en un recipiente a 100ºC durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se enfría, y se reparte entre cloruro de metileno (con algo de alcohol isopropílico añadido) y bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno, para producir (2R,3S,4R,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (R)-ilamino]purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, como el semihidrato, p.f. 166-170ºC.
Ejemplo 5 Preparación de (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol Etapa (1)
Se combinan 1,00 g (11,6 mmol) 3(S)-(-)-3-aminopirrolidina, 1,35 mL (9,66 mmol) de 4-bromobenzotrifluoruro, 2,69 g (29 mmol) de terc-butóxido de sodio, y 1,01 g (1,16 mmol) de PdCl_{2}(P[o-tolil]_{3})_{2} (preparado según la Patente de EE.UU. Nº 4.196.135) en 30 mL tolueno, y la mezcla se calienta en un recipiente sellado a 100ºC durante aproximadamente 40 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno/etanol entre 10:1 y 7:1, para producir 1-(4-trifluorometil)fenil-(3S)-pirrolidin-3-ilamina.
Etapa (2)
24
Se enfría una disolución de 24,7 mL (0,61 mol) de metanol y 50 mL de acetato de etilo hasta 0ºC, bajo argón. Se añaden 43,3 mL (0,61 mol) de cloruro de acetilo por partes y la disolución se deja llegar a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos. De nuevo se enfría esta disolución en hielo y se añade una disolución de 50,0 g de N-BOC-1-amino-2,3-dimetilendioxi-4-hidroximetilciclopentano (vii) en 100 mL de acetato de etilo durante un período de aproximadamente 45 minutos. La disolución se deja llegar a temperatura ambiente y a continuación se evapora en vacío para producir el clorhidrato de amina deseado (xiv) mostrado anteriormente.
Etapa (3) Preparación de
25
Se combinan 38,9 g del producto de (xiv) del ejemplo 5, etapa (2) anterior, y 73 g de bicarbonato de sodio en 150 mL de n-butanol, bajo argón, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se añaden 34,2 g de 5-amino-4,6-dicloropirimidina y se agita la mezcla en reflujo durante aproximadamente 19 horas. La mezcla se concentra bajo vacío, y el residuo se recoge en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de acetato de etilo entre 30% y 100% en hexano, para dar lugar a la cloropirimidina sustituida deseada (xv) mostrada anteriormente.
Etapa (4) Preparación de
26
Se combinan 37,9 g del producto (xv) del ejemplo 5, etapa (3) anterior y 25,1 g de acetato de formamidina en 250 mL de acetato de n-butilo, y la mezcla se calienta en reflujo, bajo argón, durante aproximadamente 2 horas, añadiendo 12,5 g adicionales de acetato de formamidina tras aproximadamente 1 hora, y 10 g adicionales tras aproximadamente 1,5 horas. La mezcla se enfría, se reparte entre acetato de etilo y salmuera, y la salmuera se extrae con 3 porciones de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan en vacío. El residuo se purifica mediante cristalización a partir de acetato de etilo/hexano para producir la cloropurina descrita anteriormente (xvi). El residuo de la concentración del agua madre se puede purificar mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo entre 80 y 100% en hexano para mejorar la recuperación.
Etapa (5) Preparación de
27
Se combinan 0,225 g (0,693 mmol) del producto (xvi) del ejemplo 5, etapa (4) anterior, 0,239 g (1,04 mmol) de 1-(4-trifluorometil)fenil-(3S)-pirrolidin-3-ilamina, de la etapa (1) anterior, y 0,582 g (6,93 mmol) de bicarbonato de sodio en 20 mL de etanol y se calientan a reflujo durante aproximadamente 60 horas. La mezcla se filtra, se concentra en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/etanol, entre 30:1 y 10:1, para producir la pirrolidinilamina (xvii) mostrada anteriormente.
Etapa (6)
Se disuelven 0,234 g del producto del ejemplo 5, etapa (5) anterior en 10 mL de ácido trifluoroacético y la disolución se agita a temperatura ambiente toda la noche. La disolución se evapora en vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo (10:1) para producir (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 111-114ºC.
Ejemplo 6 Preparación de 4(S)-1-bencil-4-[9-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentil)-9H-purin-6-ilamino]pirrolidin-2-ona
28
Etapa (I) Preparación de
29
Se disuelven 7,1 g (24,5 mmol) de éster de \beta-t-butilo del ácido N-t-BOC-L-aspártico en 120 mL de tetrahidrofurano. La disolución se enfría hasta 0ºC y 2,73 g (27 mmol) de trietilamina, y a continuación se añaden 2,66 g (24,5 mmol) de cloroformato de etilo. La disolución se agita durante aproximadamente 30 minutos, y se añade una disolución de 3,71 g (98,2 mmol) de borohidruro de sodio en agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 horas, se concentra en vacío y el residuo se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1N, carbonato de sodio al 10%, salmuera, a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, para producir 3-BOC-amino-4-hidroxi-n-butanoato de 3(S)-t-butilo (xix).
Etapa (2) Preparación de
30
Se enfría una disolución de 0,73 g de sulfóxido de dimetilo en 9 mL de cloruro de metileno hasta-70ºC y se añaden gota a gota 31 mL de una disolución 2M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno. La disolución se agita durante aproximadamente 15 minutos y se añade una disolución de 0,85 g de 3-BOC-amino-4-hidroxi-n-butanoato de 3(S)-t-butilo (xix) en 5 mL de cloruro de metileno. Tras agitar durante aproximadamente 45 minutos, se añaden 1,88 g de trietilamina. La disolución se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, y a continuación se diluye con acetato de etilo. La disolución se lava con ácido clorhídrico 1N, carbonato de sodio al 10%, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra en vacío, para producir 3-BOC-amino-4-oxo-n-butanoato de 3(S)-t-butilo (xx).
Etapa (3)
31
El producto (xx) del ejemplo 6, etapa (2) anterior se disuelve en 9 mL de metanol y 1,34 g de clorhidrato de bencilamina, y a continuación 0,94 g de trietilamina, seguidos de 200 mg de tamices moleculares de 3 \ring{A}. La disolución se agita durante aproximadamente 45 minutos y se añade una disolución de 0,23 g de cloruro de cinc y 0,22 g de cianoborohidruro de sodio en 5 mL de metanol. La disolución se agita durante aproximadamente 4 horas, se añaden 2 mL de hidróxido de sodio 1N y después 10 mL de agua, la mezcla se concentra hasta aproximadamente un medio de volumen, y se extrae con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lava con una disolución de carbonato de sodio al 10%, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra en vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo entre el 30% y 40% en hexano, para producir la bencilamina (xxi) descrita anteriormente.
Etapa (4)
Se disuelven 0,90 g del producto del ejemplo 6, etapa (3) anterior en 12 mL de tolueno/ácido acético (10:1), y la disolución se pone en reflujo durante aproximadamente 1,5 horas. La mezcla se concentra en vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo 25%-35% en cloruro de metileno, para producir 1-bencil-4(S)-BOC-amino-2-pirrolidinona.
Etapa (5)
Se disuelven 0,64 g del producto del ejemplo 5, etapa (4) anterior en 20 mL de acetato de etilo y la disolución se enfría hasta 0ºC. Se burbujea cloruro de hidrógeno gas en la disolución durante aproximadamente 5 minutos, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se añade éter y la mezcla y el sólido se recogen mediante filtración para producir clorhidrato de 1-bencil-4(S)-amino-2-pirrolidinona.
Etapa (6)
Se combinan 0,33 g de la cloropurina protegida del ejemplo 5, etapa (4) anterior, 0,26 g de clorhidrato de 1-bencil-4(S)-amino-2-pirrolidinona, y 0,29 g de trietilamina en 10 mL de etanol, y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 50 horas. La mezcla se concentra en vacío y el residuo se disuelve en 20 mL de ácido clorhídrico 1N y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se concentra en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 10% a acetonitrilo al 60% en agua, que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%. Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron, y el residuo se disolvió en 20 mL de ácido clorhídrico 1N, el disolvente se evaporó en vacío, y esto se repitió dos veces más. Este residuo se disolvió en metanol, el disolvente se evaporó en vacío, y el residuo se trituró en éter para producir 4(S)-1-bencil-4-[9-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopentil)-9H-purin-6-ilamino]pirrolidin-2-ona como el clorhidrato trihidratado, p.f. 100ºC (dec.).
Ejemplo 7 Preparación de (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-(6-(1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol Etapa (1)
Se disolvieron 4-nitrofenol (1,0 g, 7,19 mmol) y trietilamina (3 mL, 21,6 mmol) junto con cloruro de metileno anhidro (10 mL), y la disolución se enfrió hasta-150ºC. Se añade anhidro trifluorometanosulfónico (1,81 mL, 10,8 mmol) y la mezcla se agita a-150ºC durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se diluye con cloruro de metileno, se lava con una disolución de bicarbonato de sodio y salmuera, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno, para producir trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo como un sólido amarillo claro.
Etapa (2)
Se disuelve 3(S)-amino-1-bencilpirrolidina (3,0 g, 17,0 mmol) y trietilamina (2,50 mL, 17,9 mmol) juntos en metanol anhidro (17 mL), bajo nitrógeno, y se añade gota a gota trufluoroacetato de etilo (2,53 mL, 21,3 mol). La disolución se agita durante aproximadamente 18 horas, se evapora en vacío, y el residuo se recoge en cloruro de metileno. La disolución se lava con una disolución de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío para producir 1-bencil-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina.
Etapa (3)
Bajo nitrógeno, se disuelve 1-bencil-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina (4,599, 16,7 mmol) en metanol anhidro (50 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,68 g, 16,7 mmol) y se añade 10% de paladio sobre carbono (0,90 g). A continuación la mezcla se agita bajo nitrógeno a presión atmosférica durante aproximadamente 5 horas. La mezcla se filtra a través de Celite, aclarando con metanol, y el filtrado se evapora en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno, para producir 1-BOC-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina.
Etapa (4)
Se disuelve 1-BOC-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina (4 g) en cloruro de metileno (130 mL) y se añade ácido trifluoroacético (19 mL). La disolución se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, y a continuación se concentra en vacío. El residuo se reparte entre cloruro de metileno y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separan y la acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y se evaporan bajo vacío para producir 3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina.
Etapa (5)
Se disuelven trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo (0,423 g, 1,56 mmol) y trietilamina (0,217 mL, 1,56 mmol) juntos en acetonitrilo anhidro (15 mL) y se añade 3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina (0,8529, 4,68 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se enfría, se concentra en vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 25% al 50% en hexano, para producir 1-(4-nitro)fenil-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina.
Etapa (6)
Se combina la 1-(4-nitro)fenil-3(S)-trifluoroacetilaminopirrolidina (0,334 g, 1,10 mmol) con una disolución saturada de carbonato de potasio en metanol/agua (2:3) (20 mL), y la mezcla se calienta a 55ºC durante aproximadamente dos horas, y después a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentra bajo vacío, y el residuo se recoge en agua (10 mL). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora en vacío para producir 3(S)-amino-1-(4-nitro)fenilpirrolidina.
Etapa (7)
Usando fundamentalmente los métodos del ejemplo 3, etapas 12 y 13, y ejemplo 5, etapas 5 y 6, se prepara (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f 119-120ºC, a partir de 3(S)-amino-1-(4-nitro)fenilpirrolidina.
Usando fundamentalmente los métodos de los esquemas de reacción y los ejemplos descritos anteriormente, se preparan los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida apropiados:
Ejemplo 8
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 154-156ºC;
Ejemplo 9
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 153-156ºC;
Ejemplo 10
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 187-190ºC;
Ejemplo 11
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, 153-154ºC;
Ejemplo 12
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-(6-(1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 230-232ºC;
Ejemplo 13
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(5'-trifluorometil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-3-il)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 113-116ºC;
Ejemplo 14
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol;
Ejemplo 15
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3(S)-ilamino] purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 193-195ºC;
Ejemplo 16
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 121-124ºC;
Ejemplo 17
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilpiridin-2-il)-pirrolidin-3(S) ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 164-166ºC;
Ejemplo 18
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-tiofen-2-ilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, 190-192ºC;
Ejemplo 19
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilmercaptopiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 231-233ºC;
Ejemplo 20
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il) pirrolidin-3(S) ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 251-253ºC;
Ejemplo 21
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, 154-156ºC;
Ejemplo 22
(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 130ºC (dec.);
Ejemplo 23
(2R,3R,4S,5R)-5-metoximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, p.f. 198-200ºC;
Ejemplo 24
Etilamida del ácido(1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentancarboxílico, p.f. 135-138ºC;
Ejemplo 25
(1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-l6-[1-(4-nitrofenil) piperidin-4-il]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 126-128ºC;
Ejemplo 26
Diclorhidrato de (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentan-1,2-diol, p.f. 160ºC (dec);
Ejemplo 27
(1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 175-177ºC;
Ejemplo 28
(1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]-ciclopentan-1,2-diol, p.f. 166ºC (dec);
Ejemplo 29
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin 3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 110-111ºC;
Ejemplo 30
Diclorhidrato de 4(R)-1-bencil-4-[9-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6ilamino] pirrolidin-2-ona, p.f. 110ºC (dec);
Ejemplo 31
(1R,2S,3R,5S)-5-metil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 114-116ºC;
Ejemplo 32
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 169-171ºC;
Ejemplo 33
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 118-121ºC;
Ejemplo 34
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 135-137ºC;
Ejemplo 35
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 110-112ºC;
Ejemplo 36
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 135-135ºC;
Ejemplo 37
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-S-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol;
Ejemplo 38
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 123-126ºC;
Ejemplo 39
(1R,2S,3R,SR)-5-hidroximetil-3-[6-il-(fenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 97-99ºC;
Ejemplo 40
4-[3(S)-[9-(2,3-dihidroxi-4-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, p.f. 140ºC;
Ejemplo 41
(1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f.. 119-122ºC;
Ejemplo 42
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol;
Ejemplo 43
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol;
Ejemplo 44
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 140-143ºC;
Ejemplo 45
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 180-182ºC;
Ejemplo 46
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol;
Ejemplo 47
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol;
Ejemplo 48
(1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 118-120ºC;
Ejemplo 49
(1R,2S,3R,5R)-3-isopropoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, p.f. 157-158ºC;
Ejemplo 50
(1R,2S,3R,5R)-3-isopropoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 160-161ºC;
Ejemplo 51
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 122-124ºC;
Ejemplo 52
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 110-111ºC;
Ejemplo 53
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-clorpiridin-2-il)pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 110-112ºC;
Ejemplo 54
(1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, m p. 128ºC;
Ejemplo 55
(1R,2S,3R,5R)-5-(-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-3-metoximetilciclopentan-l,2-diol, p.f. 122-125ºC;
Ejemplo 56
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 127-130ºC;
Ejemplo 57
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-3-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 131-133ºC; y
Ejemplo 58
(1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3-(S)-ilamino]-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, p.f. 106ºC.
Ejemplo 59
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 100-102ºC;
Ejemplo 60
(1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, p.f. 95-96ºC.
Ejemplo 61
1(S)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2, 3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico, p.f. 215ºC (dec.); y
Ejemplo 62
1(R)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico, p.f. 206-212ºC (dec.).
Los compuestos de la presente invención resultan útiles como agentes antihipertensivos para el tratamiento de la presión sanguínea alta; también aumentan el flujo sanguíneo coronario y, por consiguiente, resultan útiles para el tratamiento de la isquemia; también actúan como agentes cardioprotectores útiles para la prevención de la reducción de la lesión al miocardio como consecuencia de la isquemia miocárdica; y también actúan como agentes antilipolíticos útiles para el tratamiento de la hiperlipidemia y de la hipercolesterolemia.
Los compuestos que se encuentran dentro del alcance de esta invención muestran una actividad en los ensayos estándar de ligación de los receptores A_{1}/A_{2} para la determinación de la actividad agonista del receptor de adenosina en los mamíferos. A continuación se describen ejemplos de los métodos de prueba que resultan útiles para la determinación de la afinidad de ligación con los receptores de los compuestos de la presente invención.
A. Determinación in vitro de la afinidad de ligación al receptor de adenosina
Se determinó la afinidad de ligación al receptor A1 mediante un ensayo de competencia basado en el desplazamiento del ligandos de 3H-CHA (ciclohexiladenosina) [Research Biochemicals Inc., Natick, Mass.] del receptor usando una preparación de membrana de cerebro completo de rata, según el método del documento R. F. Bruns y col., Mol. Pharmacol., 29:331 (1986) Se evaluó la ligación no específica en presencia de teofilina 1 mM.
Se determinó la afinidad de ligación con el receptor A_{2} mediante una técnica de ensayo similar, basada en el desplazamiento del ligando de ^{3}H-CGS 21680, un conocido agonista de adenosina específico para el receptor A_{2}, del receptor, usando membranas de striatum de cerebro de rata. Se evaluó la ligación no específica en presencia de 2-cloroadenosina 20 \muM.
Los ensayos se llevaron a cabo en tubos de ensayo de vidrio por duplicado a 25ºC. Una vez que se añadieron las membranas, los tubos se agitaron en vórtex y se incubaron a 25ºC durante 60 minutos (ensayo A_{1}) ó 90 minutos (ensayo A_{2}) en el agitador rotatorio. Los tubos de ensayo se agitaron en vórtex a la mitad de la incubación y de nuevo cerca del final. Los ensayos de terminaron mediante filtración rápida a través de filtros de 2,4 cm GF/B utilizando un Brandel Cell Harvestor. Los tubos de ensayo se lavaron tres veces con tris-HCl 50 mM frío (pH 7,7 ó 7,4), completándose la filtración en 15 segundos. Los círculos de papel de filtro se colocaron en viales de centelleo de vidrio rellenos con 10 mL de Aquasol II (New England Nuclear). Se dejó que los viales agitasen toda la noche en un agitador rotatorio, y se colocaron en un analizador de centelleo líquido durante conteos de dos minutos. Los valores del IC_{50} para la ligación al receptor, es decir, la concentración a la que el compuesto de la invención desplazó al patrón radiomarcado, se obtuvieron usando un programa computerizado de ajuste de curva (RS/1, Bolt, Beranek and Newman, Boston, MA).
De igual forma, se determinó la afinidad de ligación al receptor A_{1} usando una preparación de membranas de porciones de grasa epididimal de rata.
\newpage
Preparación de la membrana: Las porciones de grasa epididimal de rata se homogeinizan en un tampón que contiene sacarosa 0,25 M, Tris 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 M, y Leupeptina 1 \mug/mL (200 mg de peso de tejido húmedo/mL de tampón). Esta mezcla homogeneizada se coloca en tubos de centrífuga de 50 mL y se centrífuga a 1.000 g (3.000 RPM) durante 1 minuto, se elimina el sobrenadante intermedio y se centrífuga a 38.000 g durante 15 minutos. Los pelets se resuspenden en tampón de ensayo (Tris 50 mM y EDTA 1 mM) (300 mg de peso del tejido original/mL de tampón de ensayo), y se añaden 20 mL de una disolución de adenosina desaminasa (10 mg/mL) a la suspensión, y la suspensión se incuba durante 30 minutos a 37ºC. La suspensión se centrifuga a 38.000 g durante 10 minutos, el pelet se lava una vez con 20 mL de tampón de ensayo, y después se resuspende en tampón de ensayo (1,2 g de peso del tejido original/mL de tampón).
Ensayo y conteo: Los tubos se preparan como sigue: Tubos totales (conteo de ligaciones totales), 100 \muL suspensión de membrana (preparada según se describió anteriormente), 50 \muL de disolución de ^{1}H-ciclohexiladenosina (preparada mediante dilución de una disolución de aproximadamente 1 mCi/mL, con una actividad específica de aproximadamente 29,9 Ci/mmol, con tampón de ensayo hasta 100 nM, en adelante ``disolución CHA''), 350 \muL de tampón de ensayo, tubos de ligación no específica, 100 \muL suspensión de membrana, 50 \muL de disolución CHA, 100 \muL de 2-cloroadenosina en tampón de ensayo, 300 \muL de tampón de ensayo; tubos de muestra, 100 \muL de suspensión de membrana, 50 \muL de disolución CHA, 50 \muL de una disolución del compuesto a estudiar (que se puede preparar mediante diluciones en serie en tampón de ensayo de una disolución de DMSO), 300 de tampón de ensayo; tubos de blanco, 50 \muL de disolución CHA, 450 \muL de tampón de ensayo. Cada tubo se agita en vórtex durante 10 segundos, se incuba a 23ºC durante 2 horas, y se filtra usando una unidad de filtración Brandel Filtration Unit, usando papel de filtro Whatman GF/B, lavando dos veces con 5 mL de Tris 50 mM. Los discos de filtro se colocan en viales de centelleo de 7 mL, que a continuación se llenan con aproximadamente 5 L de Ready Safe Scintillation Cocktail, y se cuentan.
B. Determinación de la vasorelajación in vitro en arterias coronarias de cerdo aisladas
Se obtuvieron arterias coronarias de cerdo de un matadero local, se diseccionaron con cuidado y se les limpió la grasa, la sangre y el tejido adherido. Se cortaron anillos con una anchura de aproximadamente 2-3 mm y se transfirieron a baños de tejido calentados mediante camisa de agua (10 mL) rellenos con tampón Krebs-Henseleit caliente (37ºC) y oxigenado (O_{2}/CO_{2}:95%/5%) y se montaron en ganchos en forma de L entre varillas de acero inoxidable y un transductor de fuerza. La composición del tampón Krebs es la siguiente: NaCl, 118; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,2; KH_{2}PO_{4}, 1,2; NaHCO_{3}, 25,0; y glucosa, 10,0. Los anillos se equilibraron durante 90 minutos con cambios frecuentes de tampón con una tensión de descanso de 5 g. Con el fin de asegurar un desarrollo de tensión óptimo, los anillos arteriales se cebaron dos veces con KCl 36 mM y una vez con PGF2a 10 \muM, antes de exponerse a PGF2a 3 \muM. Cuando la tensión isométrica ha alcanzado un estado estacionario, se añadieron a los baños dosis acumulativas de los análogos de adenosina de la invención (generalmente entre 1 mM y 100 \muM, por etapas). La tensión lograda con PGF2a 3 \muM se consideró equivalente a 100%; todos los demás valores se expresaron como el porcentaje de ese máximo. Los valores del IC_{50} para la relajación, es decir, la concentración a la que un compuesto de la invención causó una reducción de la tensión de 50%, se determinaron usando el programa informático de ajuste de curvas lineal mencionado anteriormente.
C. Determinación in vivo de la presión arterial media (pam) y del ritmo cardíaco (rc) en ratas normotensivas anestesiadas e hipertensas espontáneas 1. Rata anestesiada
Se anestesiaron ratas normotensas con pentobarbital de sodio (50 mg/kp, i.p.) y se colocaron sobre una mesa quirúrgica calentada. Se insertaron cánulas en la arteria femoral y se conectaron para permitir la medición de la presión arterial y para facilitar la administración intravenosa de los compuestos de prueba. Se dejó que los animales se equilibrasen durante 10 minutos después de la cirugía. Se midió y se registró la presión arterial media de forma continua, y se siguió el ritmo cardiaco usando el pulso de presión arterial para accionar un cardiotacómetro. Tras establecer y registrar los parámetros de inicio, se administraron por vía intravenosa dosis crecientes (1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1.000 \mug/kg) del compuesto de la invención a estudiar. Se observaron unos cambios máximos de los parámetros cardiovasculares tras cada dosis del análogo de adenosina. Sólo se administró un compuesto por rata. Se determinó la potencia de los compuestos para disminuir el ritmo cardiaco y la presión arterial media determinando la dosis del agente necesaria para disminuir el ritmo cardiaco o la presión arterial 25% (ED_{25}).
2. Rata hipertensa espontánea (SHR)
Se examinó la actividad antihipertensiva oral de los compuestos de la invención en ratas hipertensas espontáneas conscientes. Las ratas se anestesiaron con pentabarbatol de sodio (50 mg/kg i.p.). Se implantó un transductor e telemetría en el abdomen de las ratas mediante incisión en la línea media. La cánula del transductor se insertó en la aorta abdominal para permitir la medición directa de la presión arterial en la RHE consciente. El transductor se fijó a la pared abdominal. Tras la recuperación de la cirugía (mínimo de siete días), la RHE se colocaron en una placa receptora y se activó el transductor/transmisor. Se registró la presión arterial media sistólica, diastólica y media, y el ritmo cardiaco durante 1,5 horas en la rata no restringida consciente para establecer unos datos iniciales estables. A continuación cada rata recibió una única dosis del compuesto de la invención a estudiar, o vehículo, y se siguieron los cambios de la presión arterial y el ritmo cardiaco durante 20 segundos y se registraron.
Cuando el flujo sanguíneo al corazón se interrumpe durante períodos de tiempo breves (2 a 5 minutos), seguidos de el restablecimiento del flujo sanguíneo (reperfusión), el corazón se protege frente al desarrollo de lesiones cuando se interrumpe el flujo sanguíneo durante períodos de tiempo más largos (por ejemplo, 30 minutos).
D. Determinación del ritmo cardíaco in vitro Atrios de rata aislada
Se anestesian ratas Sprague-Dawley macho usando cetamina/Rompun y los corazones se cortan rápidamente y se colocan en tampón Krebs Henseleit caliente y oxigenado (95 0_{2}/5% CO_{2}) de la siguiente composición [mM]: NaCl, 118; KCl, 4,7; CaCl_{2}, 2,5; MgSO_{4}, 1,2; KH_{2}PO_{4}, 1,2; NaHCO_{3}, 25,0; y glucosa, 10,0 (pH 7,4). Se disecciona el atrio derecho con latido espontáneo y se suspende en baños de tejido encamisados con agua usando cables de acero inoxidable. Los atrios se equilibran durante 60 min. a una tensión de reposo de 2 g con cambios de tampón cada 5 min. durante los primeros 15 min., y a continuación en intervalos de 25 min. Los compuestos de la presente invención a estudiar se añaden acumulativamente a los baños y se determina el ritmo cardiaco usando un polígrafo Grassy Model 7D.
Los compuestos de la invención muestran una actividad en las pruebas usadas para determinar la capacidad de los compuestos para imitar la actividad cardioprotectora del preacondicionamiento de miocardio. A continuación se describen ejemplos de los métodos de prueba que resultan útiles para la determinación de la actividad cardioprotectora de los compuestos de la presente invención.
E. Determinación de la actividad cardioprotectora en la rata 1. Preparación quirúrgica general
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas con inactina (100 mg/kg i.p.). La traquea se intuba y se proporciona ventilación por presión positiva por medio de un respirador animal pequeño. Los catéteres se colocan en la vena y la arteria femoral para la administración de los compuestos de la presente invención a estudiar, y para la medición de la presión sanguínea, respectivamente. Se realiza una incisión sobre la parte izquierda del tórax sobre los músculos pectorales, y los músculos se contraen para exponer el cuarto espacio intercostal. La cavidad del pecho se abre y se expone el corazón. Se coloca una sutura de prolina con una longitud de 4-0 a lo largo de la pared ventricular cerca de la arteria coronaria principal y se usa para interrumpir el flujo sanguíneo a lo largo de la arteria coronaria apretando un nudo corredizo. Se coloca una sonda de flujo pulsado Doppler (un dispositivo que mide el flujo sanguíneo) sobre la superficie del corazón para confirmar que la arteria coronaria se ha identificado correctamente. También se coloca un catéter en el ventrículo izquierdo para seguir la función ventricular izquierda durante el experimento.
2. Preacondicionamiento y métodos de prueba
Para el preacondicionamiento del corazón, la arteria coronaria se ocluye (se interrumpe el flujo) durante un periodo de dos minutos. A continuación el nudo corredizo se libera para restablecer el flujo (reperfusión) durante un periodo de dos tres minutes. Este método de oclusión/reperfusión se repite dos veces. Cinco minutos después de completar el acontecimiento de preacondicionamiento final, la arteria se reocluye durante 30 minutos, seguido de reperfusión durante tres minutos. Cuando un compuesto de la presente invención se está estudiando, en lugar de llevar a cabo el método de oclusión/reperfusión, se realiza la infusión del compuesto durante 30 minutos antes del periodo de oclusión de 30 minutos. A la conclusión del período de reperfusión de 3 horas, la arteria se reocluye y se administra 1 mL de tinte Patent Blue en el catéter ventricular izquierdo y el corazón se detiene mediante administración por vía i.v. de cloruro de potasio. Este método permite que el tinte prefunda en las áreas normales del corazón mientras que la porción del corazón que se hizo isquémica no absorbió el tinte (esta área está en riesgo, el ``área de riesgo''). El corazón se elimina rápidamente para analizar el tamaño del infarto. El tamaño del infarto se determina laminando el corazón desde el apex hasta la base en cuatro o cinco láminas de 1-2 mm de grosor. Las láminas se incuban en una disolución de trifenilfeniltetrazolio al 1% durante 15 minutos. Este tinte reacciona con e tejido viable y hace que desarrolle un color rojo ladrillo. El tejido con infarto no reacciona con el tinte y tiene una apariencia blanca pálida. Las láminas de tejido se colocan en un sistema de análisis de imágenes de vídeo y se determina el tamaño del infarto mediante planimetría. Se evalúa el efecto del compuesto de la presente invención estudiado sobre el tamaño del infarto de miocardio, y se usa para cuantificar la magnitud de la actividad cardioprotectora. Los resultados se proporcionan como el porcentaje del área de riesgo que sufre infarto.
Los compuestos de la presente invención muestran una actividad en las pruebas usadas para determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la lipólisis. A continuación se describen ejemplos de los métodos de prueba que resultan útiles para la determinación de la actividad antilipolítica de los compuestos de la presente invención.
F. Determinación de la actividad antilipolítica en adipocitos de rata 1. Aislamiento de adipocitos a partir de porciones de grasa epididimal
Se retira tejido adiposo de ratas anestesiadas y se aclaran dos veces en medio de incubación (2,09 g de bicarbonato de sodio y 0,04 g de EDTA, sal disódica, en 1 L de tampón de Krebs). Cada rata (300-350 g) produce aproximadamente 4 mL de tejido adiposo. El tejido adiposo (35 mL) se corta en trozos pequeños con tijeras y se lava con medio de incubación (50 mL). La mezcla se vierte en el barril de una jeringa de 50 mL en la que se une a un trozo corto de tubo con abrazaderas en lugar de una aguja. Se deja que la fase acuosa drene. Se pasa a través de la jeringa un segundo lavado con medio de incubación. El tejido se añade a 50 mL de disolución de colagenasa (colagenasa (90 mg), seroalbúmina bovina (BSA) (500 mg), y una disolución de cloruro de calcio 0,1 M (1 mL) en medio de incubación (50 mL)) en una botella de 1 L. La mezcla se agita en un ambiente a 37ºC durante aproximadamente 60 minutos bajo una atmósfera de 95% de oxígeno/5% de dióxido de carbono para efectuar la digestión del tejido. Las células dispersas se vierten a través de 2 capas de tela de queso en un vaso de precipitados de plástico de 100 mL. Los terrones no digeridos de la tela se aclaran una vez con medio de incubación (20 mL). Las células del vaso de precipitados se centrifugan en 2 tubos de plástico durante 30 segundos a temperatura ambiente a 300 rpm. La fase acuosa se aspira desde la parte inferior de la capa poco empaquetada de las células grasas flotantes y se desecha. Los adipocitos se vierten con cuidado en un vaso de precipitados de 250 mL que contiene 100 mL de disolución de lavado (1 g de BSA por 100 mL de medio de incubación). Tras una leve agitación, se repite la etapa de centrifugado. Después se lleva a cabo otro lavado con disolución de aclarado. Las células se mezclan y se estima su volumen con un cilindro graduado. Los adipocitos se diluyen en el doble de su volumen con tampón de ensayo (medio de incubación (120 mL), BSA (1,2 g), ácido pirúvico (13 mg).
2. Ensayo de lipólisis in vitro
El ensayo se lleva a cabo en viales de centelleo de plástico de 20 mL y el volumen de ensayo total es de 4,2 mL. Se incuba el tampón de ensayo (2,5 mL), los adipocitos diluidos (1,5 mL), y una disolución del compuesto a estudiar (12,3 \muL) agonista de adenosina (12,3 \muL; concentración variable) se incuba en el agitador ambiental durante 15 minutos, y a continuación se pone en marcha la reacción con una disolución de norepinefrina (41,2 \muL) (10 nM, en una disolución de vehículo que contiene agua (100 mL), BSA (4 mg), y EDTA 0,1 M (20 \muL) y adenosina desaminasa (1 \mug/mL, 41,2 \muL). Tras sesenta minutos en el agitador, la reacción se termina colocando los viales en hielo. El contenido de cada vial se transfiere a un tubo de vidrio de 12x75 mm y se centrífuga a 8-10ºC a 3.600 rpm durante 20 min. La capa lipídica dura se elimina mediante aspiración y se prueba el contenido de glicerol de la capa acuosa (400 \muL de muestra). El control positivo se realiza en ausencia de cualquier agonista de adenosina, sustituyendo agua en lugar de la disolución a estudiar.
La actividad antilipolítica de la adenosina está mediada por la activación del subtipo de receptor A_{1}. Los agonistas selectivos del subtipo del receptor A_{2}, tales como CGS 21680, no muestran una actividad antilipolítica. Por consiguiente, mientras que ciertos agonistas selectivos A1 no tienen una actividad antihipertensiva deseable y los agonistas A_{2} pueden no ser agentes antilipolíticos eficaces, los compuestos de la presente invención que son agonistas mezclados son adecuados de forma única para tratar con eficacia ambos factores de riesgo tratados anteriormente, es decir, la hipertensión y la hiperlipidemia.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar normalmente por vía oral o parenteral, en el tratamiento de los pacientes que padezcan hipertensión, isquemia de miocardio, o en pacientes que necesiten terapia cardioprotectora o terapia antilipolítica. Como se usa en el presente documento, el término ``pacientes'' incluye humanos y otros mamíferos.
Los compuestos de esta invención, preferiblemente en forma de una sal, se pueden formular para la administración de cualquier modo conveniente, y la invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención adaptada para uso en medicina humana y veterinaria. Tales composiciones se pueden formular de un modo convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen diluyentes o agentes de relleno, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden formular en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos romboédricos, pastillas, caramelos duros, polvos, suspensiones acuosas, o disoluciones, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares y pueden comprender uno o más agentes seleccionados del grupo que incluye agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable.
El vehículo particular y la proporción de los análogos de adenosina al vehículo se determina mediante la solubilidad y las propiedades químicas de los compuestos, del modo de administración particular y de la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, para producir los comprimidos se pueden usar excipientes tales como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, y fosfato de dicalcio, y diversos desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de lauril sodio y talco. Para una fórmula de cápsula, la lactosa y los polietilenglicoles de elevado peso molecular se encuentran entre los vehículos farmacéuticamente aceptables preferidos. Cuando se formulen suspensiones acuosas para uso por vía oral, el vehículo puede ser agentes emulsionantes o de suspensión. Se pueden emplear diluyentes tales como etanol, propilenglicol, glicerina y cloroformo y sus combinaciones, así como otros materiales.
Para administración parenteral, se pueden emplear disoluciones o suspensiones de estos compuestos den aceite de sésamo o de cacahuete o de propilenglicol, así como disoluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables solubles descritas en la presente invención. Las disoluciones de las sales de estos compuestos son especialmente adecuados para la administración mediante inyección por vía intramuscular y subcutánea. Las disoluciones acuosas, incluyendo las de las sales disueltas en agua destilada pura, resultan adecuadas para la administración mediante inyección intravenosa, siempre que su pH se ajuste correctamente, y que estén tamponadas de forma adecuada, se hagan isotónicas con suficiente disolución salina o glucosa, y se esterilicen mediante calentamiento o microfiltración.
El régimen de dosificación usado para llevar a cabo los métodos de esta invención es aquél que asegure la máxima respuesta terapéutica hasta que se obtenga una mejoría y posteriormente el nivel eficaz mínimo que proporcione alivio. Así pues, en general, las dosificaciones son aquéllas que resulten terapéuticamente eficaces para disminuir la presión sanguínea en el tratamiento de la hipertensión, para aumentar el flujo sanguíneo coronario en el tratamiento de la isquemia de miocardio, para producir un efecto cardioprotector, es decir, la mejoría de la lesión isquémica o del tamaño del infarto de miocardio como consecuencia de la isquemia miocardio, o para producir un efecto antilipolítico. En general, la dosis por vía oral puede estar comprendida entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 (preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 mg/kg), y la dosis por vía i.v. entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg (preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 a 5 mg/kg), teniendo en cuenta, desde luego, que para la selección de la dosis apropiada en un caso específico, se ha de considerar el peso del paciente, su estado de salud general, su edad y otros factores que pueden influir en la respuesta del medicamento.
Los compuestos de la invención se pueden administrar con tanta frecuencia como sea necesaria para lograr y mantener la respuesta terapéutica deseada. Algunos pacientes pueden responder rápidamente hasta una dosis relativamente grande o pequeña y requieren poca o ninguna dosis de mantenimiento. Por otra parte, otros pacientes pueden requerir una dosificación mantenida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 veces al día, dependiendo de las necesidades fisiológicas del paciente particular. En general, el medicamento se puede administrar por vía oral aproximadamente entre 1 y aproximadamente 4 veces al día. Se anticipa que muchos pacientes no requerirán más que aproximadamente entre una y aproximadamente dos dosis al día.
También se anticipa que la presente invención resultaría útil como una forma de dosificación inyectable que se puede administrar en una emergencia a un paciente que sufra una hipertensión aguda o una isquemia de miocardio, o un paciente que necesite una terapia de cardioprotección o antilipolítica. Tal tratamiento puede estar seguido de una infusión intravenosa del compuesto activo y la cantidad del compuesto infundido en tal paciente debería ser eficaz para lograr y mantener la respuesta terapéutica deseada.

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
32
en la que:
K es N, N\rightarrowO, o CH;
Q es CH_{2} o O;
R_{6} es hidrógeno, alquilo, alilo, 2-metilalilo, 2-butenilo, o cicloalquilo;
33
en la que el nitrógeno del anillo X está sustituido por Y;
E es O o S;
Y es hidrógeno, alquilo, aralquilo, aralquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo, o heterociclilalquilo sustituido;
n y p son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que n + p sea al menos 1;
T es hidrógeno, alquilo, acilo, tioacilo, halo, carboxilo, 3 R_{3}O-CH_{2};
R_{1}, R_{2}, y R_{3} son independientemente H, alquilo, o cicloalquilo;
A es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o OR';
B es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o OR'';
R' y R'' son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilocarbamoílo, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, o, cuando A y B son OR' y OR'', respectivamente, R' y R'' juntos pueden formar
35 en las que R_{c} es hidrógeno o alquilo, 36 en la que R_{d} y R_{e} son independientemente hidrógeno, alquilo o junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo 1,1-cicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que K es N;
T es hidroximetilo o metoximetilo;
A y B son hidroxi;
X es 37
y n + p es 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (R)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-(6-(1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(5'-trifluorometil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-3-il)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3, 4-diol,(2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2 [6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,3S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-tiofen-2-ilpiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(5-metilmercaptopiridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-hidroximetil-2-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]-tetrahidrofuran-3,4-diol, (2R,3R,4S,5R)-5-metoximetil-2-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]tetrahidrofuran-3,4-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) piperidin-4-il]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol,diclorhidrato (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-l,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(fenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1, 2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il)pirrolidin-3 (S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,SR)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-clorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, y (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3 (S)-ilamino)purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es CH_{2};
K es N;
T es 38 en la que R_{1} es H y R_{2} es alquilo inferior;
A y B son hidroxi;
X es 39
y n + p es 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 que es etilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentanocarboxílico,1(S)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico, y 1(R)-metilpropilamida del ácido (1S,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-[1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-ciclopentanocarboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es CH_{2};
K es N;
T es hidroximetil o metoximetil;
A y B son hidroxi;
X es 40;
y n + p es 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto según la reivindicación 6 que es (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, diclorhidrato de (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3S)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol,(1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)pirrolidin-3-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(R)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1S,2R,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-((3R)-pirrolidin-3-ilamino)-purin-9-il] ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(piridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(quinolin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4,5-bistrifluorpiridin-2-il)pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(fenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, 4-[3(S)-[9-((1R,2S,3R,5R)-1, 2-dihidroxi-5-hidroximetilciclopent-3-il)-9H-purin-6-ilamino] pirrolidin-1-il]benzonitrilo, (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(isoquinolin-1-il) pirrolidin-3(S)ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-bromoquinolin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,SR)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(6-metoxipirimidin-4-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(6-cloropiridazin-3-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-bromopiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1, 2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]-3-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilfenil) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(4-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-3-metoximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-[1-(3-clorofenil)-pirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-fenilpirrolidin-3 (S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol, (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(1-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-hidroximetilciclopentan-1,2-diol, y (1R,2S,3R,5R)-3-[6-(l-bencil-pirrolidin-3(S)-ilamino) purin-9-il]-5-metoximetilciclopentan-2-diol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según la reivindicación 6 que es (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol o (1R,2S,3R,5R)-5-hidroximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto según la reivindicación 6 que es (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol o (1R,2S,3R,5R)-5-metoximetil-3-[6-[1-(4-trifluorometilpiridin-2-il) pirrolidin-3(S)-ilamino]-purin-9-il]ciclopentan-1,2-diol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un compuesto de la fórmula
41
en la que Z es 4-trifluorometilpiridin-2-ilo o 5-trifluorometilpiridin-2-ilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 que es 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-l-il]-5-trifluorometilpiridina o 2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-trifluorometilpiridina.
12. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un paciente.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la isquemia de miocardio en un paciente.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para proporcionar cardioprotección a un paciente que la necesite.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para proporcionar un efecto antilipolítico a un paciente que lo necesite.
ES97933212T 1996-07-08 1997-07-01 Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas. Expired - Lifetime ES2199365T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2136696P 1996-07-08 1996-07-08
US21366P 1996-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199365T3 true ES2199365T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=21803790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97933212T Expired - Lifetime ES2199365T3 (es) 1996-07-08 1997-07-01 Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0912520B1 (es)
JP (1) JP4202421B2 (es)
KR (1) KR20000023635A (es)
CN (1) CN1228770A (es)
AP (1) AP903A (es)
AT (1) ATE239725T1 (es)
AU (1) AU746590B2 (es)
BG (1) BG103135A (es)
BR (1) BR9710156A (es)
CA (1) CA2259538C (es)
CZ (1) CZ291785B6 (es)
DE (1) DE69721776T2 (es)
EA (1) EA001801B1 (es)
ES (1) ES2199365T3 (es)
HU (1) HUP9903815A3 (es)
IL (1) IL127890A0 (es)
NO (1) NO313671B1 (es)
OA (1) OA10953A (es)
PL (1) PL331036A1 (es)
SK (1) SK2299A3 (es)
UA (1) UA51716C2 (es)
WO (1) WO1998001426A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376472B1 (en) * 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
GB9813554D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU750462B2 (en) 1998-06-23 2002-07-18 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
WO2000030638A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. Drugs and reagents containing n-acyloxylated cycloalkyl compounds as the active ingredient
CN1383427A (zh) * 1998-12-31 2002-12-04 阿温蒂斯药物公司 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
GB0106867D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Glaxo Group Ltd Process
US20030069423A1 (en) * 2001-05-10 2003-04-10 Ayers Timothy A. Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto
EP1258247A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
EP1375508A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
FR2862969A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
EP1574508A1 (de) 2004-01-30 2005-09-14 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
JP2006022045A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Kaneka Corp 光学活性１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノピロリジン塩の単離精製方法
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
US7629351B2 (en) 2006-07-28 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-ylamino) pyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide and other modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7671062B2 (en) 2006-07-28 2010-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of chemokine receptor activity, crystalline forms and process
US7687508B2 (en) 2006-07-28 2010-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
US8383812B2 (en) 2009-10-13 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((1R,2S,5R)-5-(tert-butylamino)-2-((S)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide, a dual modulator of chemokine receptor activity, crystalline forms and processes
EP3402798B1 (en) * 2016-01-14 2021-04-28 Handok Inc. Compounds antagonizing a3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof
CN110627765B (zh) * 2019-10-14 2021-08-20 浙江乐普药业股份有限公司 一种替卡格雷关键中间体的制备方法
CN112047919B (zh) * 2020-09-16 2021-06-18 常州制药厂有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
KR102308854B1 (ko) * 2021-02-26 2021-10-05 퓨쳐메디신 주식회사 카보사이클릭 뉴클레오사이드 유도체를 포함하는 코로나바이러스감염증-19 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG80526A1 (en) * 1990-09-25 2001-05-22 Rhone Poulenc Rorer Int Compounds having antihypertensive and anti- ischemic properies
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
WO1995018817A1 (fr) * 1994-01-07 1995-07-13 Laboratoires Upsa Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
US5554746A (en) * 1994-05-16 1996-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lactam nucleic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU746590B2 (en) 2002-05-02
AP9801426A0 (en) 1998-12-31
NO990063D0 (no) 1999-01-07
BG103135A (bg) 1999-11-30
JP4202421B2 (ja) 2008-12-24
EP0912520A4 (en) 1999-10-06
CZ291785B6 (cs) 2003-05-14
HUP9903815A3 (en) 2002-04-29
DE69721776T2 (de) 2004-03-25
PL331036A1 (en) 1999-06-21
BR9710156A (pt) 1999-08-10
IL127890A0 (en) 1999-10-28
DE69721776D1 (de) 2003-06-12
EP0912520A1 (en) 1999-05-06
HUP9903815A1 (hu) 2001-04-28
AU3645497A (en) 1998-02-02
SK2299A3 (en) 2000-10-09
CA2259538C (en) 2006-12-19
EA199900092A1 (ru) 1999-08-26
UA51716C2 (uk) 2002-12-16
EP0912520B1 (en) 2003-05-07
WO1998001426A1 (en) 1998-01-15
KR20000023635A (ko) 2000-04-25
JP2000514801A (ja) 2000-11-07
NO990063L (no) 1999-03-08
EA001801B1 (ru) 2001-08-27
CZ2499A3 (cs) 1999-05-12
ATE239725T1 (de) 2003-05-15
CA2259538A1 (en) 1998-01-15
AP903A (en) 2000-11-24
CN1228770A (zh) 1999-09-15
OA10953A (en) 2001-10-26
NO313671B1 (no) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199365T3 (es) Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas.
ES2217279T3 (es) Compuestos con propiedades antihipertensivas, cardioprotectoras, anti-isquemicas y antilipoliticas.
ES2222621T3 (es) Agonistas del receptor a1 de adenosina.
ES2345102T3 (es) Actividad antiviral y resolucion del 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano.
US6376472B1 (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
ES2276515T3 (es) 2'-fluoronucleosidos.
ES2257317T3 (es) Derivados de purina.
ES2222619T3 (es) Agonistas de receptores adenosina a1.
KR20160145542A (ko) 인플루엔자 rna 복제의 저해제로서의 4''-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체
KR20070004792A (ko) 아데노신 수용체 작용제
CN109906083B (zh) 含有腺苷衍生物的药物组合物
KR102708995B1 (ko) 포스포르(포스포론)아미다타세탈 및 포스프(온)아탈세탈 화합물
US7906518B2 (en) Therapeutic compounds
WO2022245584A1 (en) Unnatural configuration nucleotide prodrug compounds
SK14052003A3 (sk) Použitie derivátov adenozínu na prípravu liečiva na liečenie syndrómu inzulínovej rezistencie a diabetu
EA019340B1 (ru) Полиморфные формы ацилсульфонамидов
JP2020511437A (ja) アデノシン誘導体を含む緑内障の予防及び治療用薬学的組成物
US7820811B2 (en) Pro-drugs of adenosine receptor agonists
ES2993261T3 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
HK40108726A (en) Phosphor(n)amidatacetal and phosph(on)atalcetal compounds
HK1129117A (en) Novel 2',3'-methylidene acetyl adenosine prodrugs for use as prodrugs for adenosine receptor agonists novel 2',3'-methylidene acetyl adenosine prodrugs for use as prodrugs for adenosine receptor agonists