KR20070004792A - 아데노신 수용체 작용제 - Google Patents

아데노신 수용체 작용제 Download PDF

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Abstract

약제로서, 특히 통증 또는 염증 치료용 약제로서 하기 화학식 A 의 화합물의 용도:
Figure 112006071268464-PCT00039
[식 중,
(I) X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R1 은 C5-C6 알콕시, OCH2시클로프로필, O-(2,2,3,3-테트라플루오로-시클로부틸), 페녹시, 치환된 페녹시, OCH2CH2OH, 또는 OCH2CHF2, (5-인다닐)옥시, C1, C2, C5 또는 C6 알킬아미노, (R) 또는 (S)-sec-부틸아미노, C5 또는 C6 시클로알킬아미노, 엑소-노르보르난 아미노, (N-메틸, N-이소아밀아미노), 페닐아미노, 메톡시 또는 플루오로 치환기를 가진 페닐아미노, C2 술폰기, C7 알킬기, 시아노기, CONH2 기 또는 3,5-디메틸페닐이거나; 또는 X = H, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R1 은 n-헥실옥시이거나; 또는 (II) X = OH, R1 = H, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R2 은 NMe2, N-(2-이소펜테닐), 피페라지닐, (N-Me, N-벤질), (N-Me, N-CH2Ph(3-Br)), (N-Me, N-CH2Ph(3-CF3)), 또는 (N-Me, N-(2-메톡시에틸)), 또는 OCH2시클로펜틸이거나; 또는 (III) X = OH, R5 = CONHR3, R6 = H 인 경우: R1 은 H 이고, R3 은 이소프로필기이고, R2 는 NH2 또는 메틸아미노기 (NHMe) 또는 이소아밀기 (CH2CH2CHMe2) 이거나; 또는 R1 은 H 이고, R3 은 H이고, R2 는 NH2 이거나; 또는 R1 은 OMe 이고, R3 은 Ph 이고, R2 은 NH2 이거나; 또는 R1 은 NHCH2CH2CH2CH2CH2Me 이고, R3 은 CH2CH2CH2Me 이고, R2 은 NH2 이거나; 또는 (IV) X = OH, R1 = H, R2 = NH2, R5 = CH2NHCOR4, R6 = H 인 경우, R4 은 n-프로필 또는 NHCH2CH3 이거나; 또는 (V) X = OH, R5 = CH2OH, R6 = H인 경우: R2 이 NMe2 일 때, R1 은 NH시클로헥실이거나; 또는 R2 이 NH벤질일 때, R1 은 OMe 이거나; 또는 (VI) X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = Me 인 경우, R1 은 NH시클로헥실 또는 NH시클로펜틸이다].

Description

아데노신 수용체 작용제{ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 아데노신 수용체 작용제인 화합물 및 치료 화합물로서의 이의 용도, 특히 진통성 또는 항염증 화합물, 또는 질환개선 항류마티스 약 (DMARD)으로서의 이의 용도, 및 이들 화합물을 이용하여 통증 또는 염증을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
아데노신은 4 가지 공지된 수용체인 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체에 작용하는 편재하는 국소 호르몬/신경 전달 물질이다. 아데노신은 일반적으로 조직 내 에너지의 수요 및 공급의 평형을 잡는 역할을 한다. 예를 들면, 심장에서 방출된 아데노신은 결절 및 심방에서 A1 수용체 매개 작용에 의해 심장의 박동을 늦추는 반면에 (Belardinelli, L & Isenberg, G Am. J. Physiol. 224, H734-H737) 관상 동맥을 동시에 팽창시켜 에너지(즉, 글루코오스, 지방 및 산소) 공급을 증가시킨다(Knabb 등, Circ. Res. (1983) 53, 33-41). 마찬가지로, 염증동안 아데노신은 염증 활성을 억제하는 역할을 하는 반면에, 과도한 신경 활성 상태(예를 들면, 간질)에서 아데노신은 신경 발화(nerve firing)를 억제한다 (Klitgaard 등, Eur J. Pharmacol. (1993) 242, 221-228). 이러한 시스템, 또는 이에 대한 변형은 모든 조직에 존재한다.
아데노신 자체는 심실위빠른맥을 진단하고 치료하는데 사용될 수 있다. 아데노신 A1 수용체 작용제가 강력한 진통제로서 작용하는 것이 공지되어 있고(Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347, 1-11), 아데노신 A2A 수용체 작용제는 항염증 활성을 갖는 것이 공지되어 있다 (예를 들면, US 5,877,180 및 WO 99/34804 참고). 실험용 동물에서 A2A 수용체 작용제는 신장, 관상동맥 또는 대뇌 동맥 폐색에서 비롯된 패혈증, 관절염 및 허혈/재관류 손상을 포함하는 다양한 상태에 대해 유효한 것으로 나타났다. 상기 상태에서 공통 요소는, 모든 염증 세포는 아니더라도 대부분의 상기 세포에 대한 상기 수용체의 억제 효과로 인해 야기되는 염증 반응의 감소이다.
그러나, 아데노신 수용체의 편재적인 분포는 아데노신 수용체 작용제의 투여가 부작용을 일으키는 것을 의미한다. 이는 일반적으로 아데노신-기재 치료법의 발전을 배제하였다. 선택적 A1 수용체 작용제는 느린맥을 야기한다. A2A 수용체 작용제는 광범위한 혈관확장과 이로 인한 저혈압 및 빈맥을 야기한다. 제 1 의 선택적 A2A 수용체 작용제 (2-[4-(2-카르복시에틸)페닐에틸아미노]-5'-N-에틸카르복사미도아데노신 또는 CGS21680)를 잠재 항고혈압제로서 P2 상 임상 실험에서 시험했다. 그러나, 상기 화합물의 투여는 혈압을 크게 낮추고 이에 따라 심박출량을 증가시켰다. 이는 약제로서 CGS21680 의 용도를 방해한다. 문헌[Webb 등 (J. Pharmacol Exp Ther (1991) 259, 1203-1212), Casati 등 (J Pharmacol Exp Ther (1995) 275(2):914-919), 및 Bonnizone 등 (Hypertension. (1995) 25, 564-9)] 은 선택적 A2A 아데노신 수용체 작용제가 저혈압 및 빈맥을 야기하는 것을 나타냈다. 유도된 빈맥 정도는 약제로서 상기의 사용을 배제하기 에 충분하다. 문헌 [Alberti 등 (J Cardiovasc Pharmacol. 1997 Sep;30(3):320-4)] 에는 선택적 A2A 아데노신 수용체 작용제가 혈압을 감소시키고 심박동수 및 혈장 레닌 활성도를 현저히 증가시키게 유도하는 강력한 혈관확장제임을 개시했다. 이러한 부작용으로 약제로서 이들의 용도는 배제된다.
US 5,877,180 는 염증 질환 치료에 유효하다고 제시된 A2A 아데노신 수용체의 작용제에 관한 것이다. 바람직한 작용제, WRC0090 및 SHA 211 (WRC0474)가 이전에 보고된 아데노신 유사체, 예컨대 CGS21680 및 CV1808 보다 더욱 강력하고 선택적인 것으로 개시되었다. SHA 211 또는 WRC0090 의 투여는 상기 유도체를 기타 아데노신 수용체에 결합시켜 매개되는 부작용의 가능성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 그러나, SHA 211 의 활성에 관한 시험관 내 자료만이 포함되어 있다. 기재된 화합물 중 어떤 것도 심각한 부작용을 야기시키지 않고 생체 내에서 치료학적으로 유효하게 할 수 있다고는 입증되지 않았다. 강력하고 선택적인 아데노신 A2A 수용체 작용제의 기타 아데노신 수용체로의 결합으로 매개된 부작용이 그러한 작용제의 사용으로 인해 감소될 것으로 기대되나, 아데노신 수용체의 편재한 분포가 이러한 화합물이 여전히 일반 조직에 있는 아데노신 A2A 수용체를 활성화하여 이에 따라 심각한 부작용(예컨대, 저혈압 및 반사성 빈맥증)을 야기할 것으로 기대됨을 의미한다.
US 3,936,439 는 포유류에 있어서 관상 팽창 및/또는 혈소판 응집 억제제로서 2,6-디아미노네불라린 유도체의 용도를 개시한다. 개들의 생체 내 자료는 N2-페닐-2,6-디아미노네불라린, N2-시클로헥실-2,6-디아미노네불라린, N2-(p-메톡시페닐)-2,6-디아미노네불라린 및 N2-에틸-2,6-디아미노네불라린의 관상 팽창 작용을 지지하는 것을 포함하고, 시험관 내 자료는 N2-페닐-2,6-디아미노네불라린, N2-시클로헥실-2,6-디아미노네불라린, 2,6-디아미노네불라린 및 N2-에틸-2,6-디아미노네불라린의 혈소판 응집 억제 작용을 지지한다. FR 2162128 (Takeda Chemical Industries, Ltd) 에는 아데노신 유도체 (탄소수 2 미만의 저급 알킬기를 포함하는 2-알콕시 아데노신 유도체 포함)가 저혈압 및 관상 혈관확장 활성을 지님을 개시한다. 개들의 생체 내 자료는 2-n-펜틸옥시아데노신, 2-(β-히드록시에톡시)-아데노신 및 2-페녹시아데노신의 관상 혈관확장 활성을 지지한다. 그러나, US 3,936,439 또는 FR 2162128에 기재된 화합물 중 어떤 것도 심각한 부작용을 일으키지 않고 투여될 수 있다는 증거는 없다.
Ribeiro 등 (Progress in Neurobiology 68 (2003) 377-392) 은 신경계에서의 아데노신 수용체를 재검토했다. 상기 문헌(387 쪽, 오른쪽 문단, 섹션 8 의 4 ~ 10 행)의 결론에서는 "오래전에 주목된 바와 같이, 말초부에서 아데노신 수용체의 활성은 저혈압, 느린맥 및 체온저하와 관계 있다... 이러한 부작용은 아데노신 수용체 작용제의 임상적 유효성을 지금까지 상당히 제한해 왔다" 라고 언급되어 있다.
따라서, 최소한의 부작용으로 투여될 수 있는 아데노신 수용체 작용제를 제 공하는 것이 필요하다.
본 발명의 특정 국면은 통증 치료에 관한 것이다. 통증은 2 가지 구성 성분을 가지며, 그 각각에는 감각 뉴런의 활성이 포함된다. 첫번째 구성 성분은 감각 뉴런이 자극될 때, 예를 들면 피부 상의 압력 또는 열의 결과로서 자극될 때, 초기 또는 바로 즉시 상이다. 두 번째 구성 성분은 이전에 손상된 조직의 신경을 발달시키는 감각 메카니즘의 증가된 자극감응성의 결과이다. 상기 두 번째 구성 성분은 통각과민으로 일컬어지며, 조직 손상에서 비롯된 만성 통증의 모든 형태가 포함되나 동통 인지의 초기 또는 바로 즉시는 포함되지 않는다.
따라서, 통각과민은 조직 손상에 의한 증가된 동통 인지의 상태이다. 이러한 상태는 조직 회복을 위한 시간을 제공하기 위해, 손상 개체에 의해 손상된 조직을 보호하도록 외관상으로 고안된 신경계의 자연스러운 반응이다. 이러한 상태의 근원적인 2 가지 공지된 원인, 즉 감각 뉴런 활성의 증가 및 척추에서 발생하는 아픈자극에 반응하는 정보의 뉴런 처리에서의 변화가 있다. 통각과민은 만성 염증 (예를 들면, 류마티스 관절염)의 상태 및 감각 신경 손상이 일어나는 경우(예를 들면, 신경병성 통증)에 쇠약할 수 있다.
진통제의 주요 두 분류는 하기로 공지되어 있다: (i) 비스테로이드성 항 염 약품(NSAID) 및 관련 COX-2 저해제; 및 (ii) 모르핀 기재 아편제. 상기 두 분류의 진통제는 일반, 즉각 또는 아픔을 주는 통증을 제어하는데 유효하다. 그러나, 이들은 일부 통각과민성 통증 유형, 예컨대 신경병성 통증에 대해서는 덜 유효하다. 많은 의료 관련자들은 마지못해 신경병성 통증에 영향을 끼치는데 필 수적인 고투여량의 아편제를 처방하는데, 이는 상기 화합물 투여로 인한 부작용(예를 들면, 불안함, 메스꺼움 및 구토) 및 환자들이 이들에 중독될 수 있는 가능성 때문이다. NSAID 는 아편제보다 훨씬 덜 강력하여, 심지어는 더 많은 이들 화합물의 투여량이 요구된다. 그러나, 상기 화합물은 위장관의 과민성을 야기하기 때문에 고투여량은 바람직하지 않다.
또한 진통제, 특히 신경병원성 및 기타 통각과민성 중후군에 있어서 동통 인지를 제어하는데 충분히 강력하고, 심각한 부작용이 없거나 이들에 환자가 중독되지 않는 항통각과민제를 제공하는 것이 필요하다.
스폰고신(spongosine)은 1945 년 열대 해양 해양동물인, Cryptotethia crypta 로부터 처음으로 분리되었고(Bergmann 및 Feeney, J. Org. Chem. (1951) 16, 981, Ibid (1956) 21, 226), 자연에서 발견된 첫 메톡시퓨린이었다. 또한 상기는 2-메톡시아데노신 또는 9H-퓨린-6-아민, 9-α-D-아라비노푸라노실-2-메톡시로도 공지되었다. 스폰고신의 첫 생물학적 활성은 Bartlett 등 (J. Med. Chem. (1981) 24, 947-954)에 의해 기재되었다. 스폰고신 (및 기타 화합물)을 설치류에서 경구 투여후에 그의 골격근이완성,저체온성, 심장혈관 및 항 염증성 효과를 시험했다(항 염증 활성은 래트 발에서 카라기닌으로 유도된 부종의 억제에 의해 평가되었음). 스폰고신은 20 mg/kg po로 래트에서 카라기닌으로 유도된 염증의 25 % 억제를 야기했다. 그러나, 평균 혈압(41%) 및 심박동수(25%)의 감소가 또한 상기 화합물을 상기 투여량으로 투여한 후에 관찰되었다.
래트 아데노신 A1 및 A2 수용체에 대한 스폰고신의 친화력을 측정하였다. (래트에서) 수득한 Kd 값은 A1 수용체에 대해서는 340 nM 이고, A2A 수용체에 대해서는 1.4μM 인 반면에, 래트 A2A 수용체 자극에 대한 EC50 값은 3 μM 을 나타냈다 (Daly 등, Pharmacol. (1993) 46, 91-100). 기니아 피그에서, 스폰고신의 효능을 단리된 심장 조직표본으로 시험해 아데노신 A1 및 A2A 수용체 각각에 대한 EC 50 값을 10 μM 및 0.7 μM 로 수득했다 (Ueeda 등 J Med Chem (1991) 34, 1334-1339). 상기 화합물의 빈약한 수용체 선택성 및 낮은 효능 때문에, 더 큰 효능 및 수용체 선택적 아데노신 수용체 작용제에 편을 들어 대개 무시되었다.
놀랍게도, 스폰고신이 아데노신 수용체에 대한 상기 화합물의 공지된 친화력을 기준으로 요구되는 기대보다 100 배 더 낮은 만큼의 투여량으로 유효하게 진통성일 지닌다는 점이 발견되었다. 상기 투여량으로, 스폰고신은 상기 화합물 또는 기타 아데노신 수용체 작용제의 더 많은 투여량과 관련된 상당한 부작용을 야기하지 않는다. 따라서, 스폰고신의 치료 유효량은 그의 부작용과는 관련 없을 수 있다. 진통제로서 스폰고신의 활성은 국제 특허 공보 PCT/GB03/05379 의 주제이고, 진통제로서의 스폰고신에 관련된 화합물의 활성은 국제 특허 공보 PCT/GB04/00935 의 주제이다. 스폰고신 및 관련 화합물의 염증 및 기타 장애 치료에 대한 용도는 국제 특허 PCT/GB04/000952 의 주제이다.
출원인은 스폰고신 및 PCT/GB04/00935 및 PCT/GB04/000952 에 기재된 관련 화합물은 pH 7.4 미만의 pH 에서 아데노신 수용체에 대한 친화력이 증가되었음을 발견하였다. 상기 특성은 낮은 투여량에서 상기 화합물의 놀라운 활성을 설명할 것으로 생각된다. 출원인은 또한 감소된 pH 에서 아데노신 수용체에 대한 친화력이 증가된 특정 기타 화합물을 동정할 수 있었다. 이러한 화합물들은 심각한 부작용 없이 약제로서 사용될 수 있다고 생각되었다.
본 발명에 따라 하기 화학식의 아데노신 수용체 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006071268464-PCT00001
[식 중,
X = OH 인 경우, R1 은 C1 또는 C4-C6 알콕시 (바람직하게는 C5-C6 알콕시), OCH2시클로프로필, OCH2시클로펜틸, O-(2,2,3,3-테트라플루오로-시클로부틸), 페녹시, 치환된 페녹시 (바람직하게는 니트릴(바람직하게는 4-니트릴), 4-메틸, 페닐 (바람직하게는 3-페닐), 3-브로모, 3-이소프로필, 2-메틸, 2,4-디플루오로, 2,5-디플루오로, 3,4-디플루오로, 2,3,5-트리플루오로, 또는 (3-메틸,4-플루오로)로 치환됨), OCH2CH2OH, OCH2CHF2, (5-인다닐)옥시, C1, C2, C5 또는 C6 알킬아미노, (R) 또 는 (S)-sec-부틸아미노, C5 또는 C6 시클로알킬아미노, 엑소-노르보르난 아미노, (N-메틸, N-이소아밀아미노), 페닐아미노, 메톡시 또는 플루오로 치환기를 가진 페닐아미노, C2 술폰기, C7 알킬기, 시아노기, CONH2 기, 또는 3,5-디메틸페닐이거나; 또는
X = H 인 경우, R1 은 n-헥실옥시이다];
Figure 112006071268464-PCT00002
[식 중, R2 은 NMe2, N-(2-이소펜테닐), 피페라지닐, (N-Me, N-벤질), (N-Me, N-CH2Ph(3-Br)), (N-Me, N-CH2Ph(3-CF3)), 또는 (N-Me, N-(2-메톡시에틸)), 또는 OCH2시클로펜틸이다];
Figure 112006071268464-PCT00003
[식 중,
R1 = H 인 경우, R3 은 이소프로필기이고, R2 는 NH2, 메틸아미노기 (NHMe) 또는 이소아밀기 (CH2CH2CHMe2) 이거나; 또는
R1 = H 인 경우, R3 은 H이고, R2 는 NH2 이거나; 또는
R1 이 OMe 인 경우, R3 은 Ph 이고, R2 는 NH2 이거나; 또는
R1 이 NHCH2CH2CH2CH2CH2Me 인 경우, R3 은 CH2CH2CH2Me 이고, R2 는 NH2 이다];
Figure 112006071268464-PCT00004
[식 중, R4 는 n-프로필 또는 NHCH2CH3 이다];
Figure 112006071268464-PCT00005
[식 중,
R2 이 NMe2 인 경우, R1 는 NH시클로헥실이거나; 또는
R2 이 NH벤질인 경우, R1 은 OMe 이다];
Figure 112006071268464-PCT00006
[식 중, R1 은 NH시클로헥실, NH시클로펜틸, 또는 NH-n-헥실이다].
용어 "알킬" 은 본원에서 비치환 직쇄형 또는 분지형 사슬 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용된다. 바람직하게 알킬기는 직쇄형 사슬이다.
용어 "알콕시" 는 본원에서 비치환 직쇄형 또는 분지형 사슬 알킬-옥시기를 의미하는 것으로 사용된다. 바람직하게 알콕시는 직쇄형 사슬 알킬-옥시기이다.
용어 "C1, C2, C5, 또는 C6 알킬아미노" 는 -NRxRy 기(식 중, Rx 는 수소이고, Ry 는 C1, C2, C5 또는 C6 알킬이거나, 또는 Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 C1, C2, C5 또는 C6 알킬이고, 바람직하게는 Rx 및 Ry 는 각각 C1 알킬이다)를 의미하는 것으로 사용된다.
화학식 I 의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib 의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006071268464-PCT00007
[식 중,
X = OH 인 경우, R1 은 C5-C6 알콕시, 니트릴 (바람직하게는 4-니트릴), 페닐 (바람직하게는 3-페닐), 또는 3-이소프로필, (5-인다닐)옥시로 치환된 페녹시, C5 또는 C6 알킬아미노, (N-메틸, N-이소아밀아미노), C2 술폰기, 또는 C7 알킬기이거나; 또는
X = H 인 경우, R1 은 n-헥실옥시이다];
Figure 112006071268464-PCT00008
[식 중,
X = OH 인 경우, R1 은 페녹시, 치환된 페녹시, C1 또는 C2 알킬아미노, 메톡시 또는 플루오로 치환기를 가진 페닐아미노, 또는 OCH2CH2OH 이거나; 또는
X = H 인 경우, R1 은 n-헥실옥시이다].
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1-6 에서 정의된 화합물 번호 2, 3, 7~18, 22~25, 31~33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48, 또는 51~61 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 화합물의 합성은 하기 실시예 14 ~ 30 에 기재되어 있다.
또한 하기 청구항에 기재된 바와 같이 화합물 번호 2, 3, 7~18, 22~25, 31~33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48, 또는 51~61 의 합성 방법이 본 발명에 따라 제공된다. 일부 경우에서, 상기 화합물의 전구체는 하나 이상의 보호기를 포 함한다. 원한다면, 다른 카르복시 기재 히드록실 보호기가 명기된 것 대신에 사용될 수 있음은 인정될 것이다.
본 발명의 화합물 모두는 pH 7.4 미만의 pH 에서 아데노신 수용체에 대한 증가된 친화력을 갖는 것으로 여겨진다. 일반 포유류의 조직에서, 세포밖 pH 는 pH 7.35 내지 7.45 로 빈틈없이 조절된다. 일부 조직은 더 낮은 pH 값을 갖고, 특히 위장의 관내강 (pH 2 내지 3) 및 일부 상피 표면 (예를 들면, 폐 표면 pH 는 약 6.8 임)이 그러하다. 병리 조직에서, 예를 들면 염증 동안, 허혈 및 기타 유형의 손상, pH 감소가 일어난다.
감소된 pH 에서 아데노신 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 증가된 친화력 때문에, 상기 화합물의 작용은 낮은 pH 의 영역, 예컨대 병리 조직을 목표로 삼을 수 있을 것으로 여겨진다. 결과적으로, 치료학적 유효량을 제공하는데 요구되는 상기 화합물의 투여량은 일반 세포외 생리적 pH 에서 아데노신 수용체에 대한 이들의 친화력을 기준으로 할 때 기대보다 훨씬 더 적다. 오직 낮은 투여량의 화합물이 요구되기 때문에, 아데노신 수용체 작용제의 투여와 관련된 심각한 부작용은 회피되거나 최소화된다. 상기는 생리적 pH에서 낮은 친화력 및/또는 비 선택적 작용제인 일부 아데노신 수용체 작용제가 심각한 부작용을 일으키지 않고 치료학적으로 유효할 수 있다는 놀라운 성과를 갖는다 (예를 들면, US 5,877,180 에 기재된 기술 교시와는 반대임).
본 화학식 I ~ VI 범위 내의 일부 화합물은 아데노신 수용체 작용제로 이전에 개시되었다. 그러나, 상기 화합물의 작용이 병리 조직을 목표 대상으로 할 수 있거나, 또는 이에 따라 이들의 치료학적 효과가 이들의 부작용으로부터 분리될 수 있다는 점을 높게 평가하지 않았다. 본 발명의 교시 면에서, 화학식 I ~ VI 의 화합물은 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에 대한 이들의 친화력을 기준으로 요구되는 것으로 기대되는 것보다 훨씬 미만의 투여량으로 투여될 수 있으며, 상기 투여량으로는 부작용 없이 치료학적으로 유효할 수 있다고 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따라 약제용 본 발명의 화합물이 제공된다.
화학식 I ~ VI 의 화합물은 진통 및/또는 항-염증 활성을 갖고, 기타 아데노신 수용체 작용제와 비교시 부작용의 확률 및 심각도가 감소되면서 투여될 수 있다고 여겨진다.
통증, 특히 통각과민의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제 제조에서, 본 발명에 따라 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 통증(특히, 통각과민)의 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본 발명에 따라 제공된다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI 의 바람직한 화합물을 실시예에 상술한다.
아데노신 수용체를 활성화하는 공지된 것보다 훨씬 낮게 혈장 농도를 제공하는 것으로 기대되는 투여량으로 투여했을 때 조차도 통증, 특히 신경병성 또는 염증성 통증을 앓고 있는 포유류에 있어서, 동통 인지를 억제하는데 화학식 I ~ VI 의 화합물이 유효한 것으로 여겨진다. 따라서, 화학식 I ~ VI 의 화합물은 기타 아데노신 수용체 작용제의 투여와 관련된 상당한 부작용을 야기시키지 않고 통 증(특히, 신경병성 및 염증성 통증)을 치료할 수 있다고 여겨진다.
상기에서 언급된 바와 같이, 통각과민은 직접적인 감각신경의 손상, 또는 주어진 감각신경에 의해 신경이 통하게 되는 조직의 손상인, 조직 손상의 대다수의 예들의 결과물이다. 결과적으로, 동통 인지가 통각과민의 구성 성분을 포함하는 많은 조건이 있다.
본 발명에 따라, 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 암통증, 섬유근육통, 근막동통증후군, 골관절염, 췌장 동통, 골반/회음부 통증, 포진후 신경통증, 류마티스 관절염, 엉덩이뼈신경통/요추부 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 장애, 　HIV 통증, 삼차 신경통, 만성 신경병성 통증, 하요통, 요추수술실패후 통증, 요통, 수술후 통증, 신체적 외상 후 통증 (사격, 교통사고, 화상 포함), 심장통, 흉통, 골반 통증/PID, 관절통 (힘줄염, 윤활낭염, 급성 관절염), 경부통, 장통증, 헛다리통증, 산과 통증 (분만진통/제왕절개), 신산통, 급성 대상포진 통증, 급성 폐렴 파탄성 통증 (암), 월경통/자궁내막증을 포함하는 신경병증의 결과로서 야기된 통증(특히 통각과민)의 예방, 치료 또는 개선용 진통제(특히 항 통각과민제)로서, 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명에 따라, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍 관절염, 및 기타 관절염 상태, 암, HIV, 만성 폐염증 질환, 규폐증, 폐 췌육증(pulmonary sarcosis), 뼈 흡수 질환, 재관류 손상 (허혈성 삽화에 따른 재관류의 결과로서 기관에 야기되는 손상, 예컨대 심근경색증, 뇌졸증 포함), 자가면역 손상 (다발경화증, 길랑 바레 증후군, 중증근육무력증 포함) 이식편대숙주 거부, 동종 이식 거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 흉터종 형성, 흉터조직 형성, 크론병 , 궤양대장염 및 피레시스(pyresis), 과민성대장증후군, 뼈다공증, 뇌 말라리아 및 세균성 수막염, 장통증, 암통증, 요통, 섬유근육통, 수술후 통증을 포함하는, 염증 장애의 결과로서, 또는 배합된 염증성, 자가면역 및 신경병증 조직 손상의 결과로서 야기된 통증(특히 통각과민)의 예방, 치료 또는 개선을 위한 진통제 (특히 항 통각과민제)로서 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI 의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 스폰고신이 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선에 유효할 수 있음이 인정되었다. 스폰고신에 관련된 화합물이 또한 허혈성 통증에 대해 유효할 수 있다는 것으로 여겨진다.
본 발명에 따라, 통증, 특히 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제 제조에서 하기 화학식 VII 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다:
Figure 112006071268464-PCT00009
[식 중, R 은 C1 -4 알콕시이고, X 는 H 또는 OH 이다].
바람직하게는 R 은 C1 -4 알콕시이고, X 는 OH 인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 화학식 VII 의 화합물은 2-메톡시아데노신 (스폰고신)을 제외할 수 있다.
본 발명에 따라, 통증, 특히 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법도 또한 제공되는데, 상기 방법은 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 화학식 VII 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 화학식 I ~ VI 의 화합물이 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선에 유효할 수 있음이 인정되었다.
용어 "허혈성 통증"은 신체 부위에 혈액 공급 감소와 관련된 통증을 의미하는 것으로 사용된다. 감소된 혈액 공급은 신체의 부위에 산소(산소결핍) 및 에너지의 공급을 제한한다. 허혈은 조직의 빈약한 혈액 관류에서 비롯해 허혈성 통증은 심장동맥병, 말초동맥질환 및 불충분한 혈류량에 의해 특징지어지는 상태, 통상적으로는 죽상동맥경화증에 의한 2차적인 상태에서 일어난다. 다른 혈관 장애가 또한 허혈성 통증을 야기할 수 있다. 이것에는 하기가 포함된다: 좌심실비대, 심장동맥병, 본태 고혈압, 급성 고혈압 긴급증, 심근병증, 심장 기능부족(heart insufficiency), 운동내성, 만성 심장기능 상실, 부정맥, 심장율동부족, 실신, 동맥경화증, 경(mild) 만성 심장기능 상실, 협심증, 프린즈메탈 (변형) 협심증, 안정 협심증, 및 운동 유발 협심증, 심장 우회 재차단(cardiac bypass reocclusion), 간헐파행 (폐쇄동맥경화증), 동맥염, 심장확장기 기능부전 및 심장수축기 기능부전, 죽상동맥경화증, 후 허혈/재관류 손상, 당뇨병 (유형 I 및 II 모두), 혈전색전증. 출혈 사고도 또한 허혈성 통증을 야기할 수 있다. 게다가 빈약한 관류는 산소결핍으로 유발된 신경 세포 손상에서 비롯하는 염증성 및 신경병성 통증을 초래할 수 있다 (예를 들면, 당뇨병 또는 신생아 고뇌(neonatal distress), 심장 정지 또는 우회수술에서).
화학식 I ~ VII 의 화합물은 아데노신 수용체를 활성하는 공지된 것보다 훨씬 낮게 혈장 농도를 제공하는 것으로 기대되는 투여량으로 투여할 때 조차도 허혈성 통증을 예방, 치료 또는 개선하는데 유효할 것으로 여겨진다. 상기 투여량으로 상기 화합물은 스폰고신 또는 기타 아데노신 수용체 작용제의 더 높은 투여량으로의 투여와 관련된 상당한 부작용을 일으키지 않는 것으로 여겨진다.
추가로, 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물) 의 염증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에 있어서의 용도가 본 발명에 따라 제공된다.
추가로, 본 발명에 따라 염증의 예방, 치료 또는 개선 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물)은 하기와 관련되거나 하기에 의해 야기된 염증을 예방, 치료 또는 개선하는데 사용될 수 있다고 여겨진다: 암 (예컨대, 백혈병, 림프종, 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간세포 암종, 신장암, 흑색종, 간, 폐, 유방, 및 전립샘 전이, 등); 자가면역 질환 (예컨대, 장기 이식 거부, 홍반성 루푸스, 이식편대숙주 거부, 동종 이식 거부, 다발경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병 및 당뇨병의 염증 결과를 야기하는 이자섬의 파괴를 포함하는 유형 I 당뇨병); 자가면역 손상 (다발경화증, 길랑 바레 증후군, 중증근육무력증 포함); 비만증; 빈약한 조직 관류 및 염증과 관련된 심장혈관 상태 (예컨대, 죽종, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 허혈-재관류 손상, 절뚝거림, 척추손상, 울혈성심장기능상실, 혈관염, 출혈쇼크, 거미막밑출혈에 따른 혈관경련수축, 뇌혈관 사고에 따른 혈관경련수축, 흉막염, 심장막염, 당뇨병의 심장혈관 합병증); 허혈-재관류 손상, 허혈 및 관련 염증(associated inflammation), 염증성 동맥류 및 혈관성형술에 따른 재협착; 간질, 신경퇴행 (알츠하이머병 포함), 근피로 또는 근경련 (특히, 스포츠맨 경련(athletes' cramp)), 관절염 (예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍 관절염), 섬유증 (예를 들면, 폐, 피부 및 간의 섬유증), 다발경화증, 패혈증, 패혈쇼크, 뇌염, 감염 관절염, 야리시헤륵스하이머 반응, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 라임 질환, 내독소성 쇼크, 그램음성쇼크, 출혈쇼크, 간염 (조직 손상 또는 바이러스 감염 둘 모두에서 비롯함), 깊은정맥혈전증, 통풍; 호흡곤란과 관련된 상태 (예를 들면, 만성폐쇄폐병, 방해 및 차단된 기도, 기관지수축, 폐 혈관수축, 방해된 호흡(impeded respiration), 만성 폐염증 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 낭성섬유증, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐공기증, 기관지 알레르기 및/또는 염증, 천식, 건초열, 비염, 봄철 결막염 및 성인성 호흡 곤란 증후군); 피부의 염증과 관련된 상태(건선, 습진, 궤양, 접촉 피부염 포함); 내장 염증과 관련된 상태(크론병, 궤양대장염 및 피레시스(pyresis), 과민성대장증후군, 염증성창자병 포함); HIV (특히, HIV 감염), 뇌 말라리아, 세균성 수막염, TNF-강화 HIV 복제, AZT 및 DDI 활성의 TNF 억제, 뼈다공증 및 기타 뼈 흡수 질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 자궁내막증으로 인한 불임증, 감염에 의한 열 및 근육통, 암에 의한 악액질, 감염 또는 악성종양에 의한 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 에 의한 악액질, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 흉터종 형성, 흉터조직 형성, 암포테리신 B 치료의 부작용, 인터루킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 또는 GM-CSF 치료의 부작용, 및 과도한 항 염증 세포 (중성구, 호산구, 포식세포 및 T- cell 포함) 활성에 매개되는 기타 상태.
계속적인 저등급 염증은 비만증(인슐린 저항 및 유형 II 당뇨병의 존재 및 부재에서)과 관련된 것으로 공지되어 있다 (Browning et al (2004) Metabolism 53, 899-903, Inflammatory markers elevated in blood of obese women; Mangge et al (2004) Exp Clin Endocrinol Diabetes 112, 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein; Maachi et al Int J Obes Relat Metab Disord. 2004 28, 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people). 상기인 가능한 근거는 지방 세포가 전 염증성(pro-inflammatory) 인 TNF 알파 및 인터루킨 1 및 6 을 분비하는 것이다.
아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 선택적 작용제인 본 발명의 화합물은 상기 화합물이 강한 항 염증 활성을 가질 것이라고 여겨지기 때문에 특히 바람직하다. 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 선택적 작용제에 의해, 아데노신 A1 수용체를 활성하하는데 요구되는 것보다 더 낮은 농도(바람직하게는 1/1000 내지 1/5)에서 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체를 활성하는 작용제가 의미된다. 더욱이, A1 수용체는 전-염증 활성을 갖아, 그 효과는 A2A 및/또는 A3 수용체에 대해 선택적인 화합물에 있어서 최소화될 것으로 기대된다.
아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 작용성(agonism)에 의해 예방될 수 있거나 또는 향상될 수 있는 임의의 병리적 상태는 화학식 I ~ VII 의 화합물에 의해 예방, 치료 또는 개선될 수 있다고 인정될 것이다.
본 발명에 따라, 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 작용성에 의해 향상 또는 예방될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약제 제조에서, 화학식 I ~ VII 의 화합물의 용도가 제공된다.
또한 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 작용성에 의해 향상 또는 예방될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법이 본 발명에 따라 제공되는데, 상기 방법은 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 화학식 I~ VII 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
당업자는 화학식 I ~ VII 의 화합물로 예방, 치료 또는 개선되는 병리 상태가 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체를 통해 작용하는지 여부를 손쉽게 시험할 수 있다. 예를 들면, 상기는 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체의 선택적 길항제의 존재 및 부재하에서, 동물 모델의 병리 상태에서의 화합물의 효과를 비교함으로써 행해질 수 있다. 길항제의 존재하에서 화합물의 효과가 길항제의 부재하에서 화합물의 효과와 비교시 감소되거나 또는 없을 때, 상기 화합물은 아데노신 A2A 및/또는 A3 수용체를 통해 그것의 효과를 발휘한다고 결론 내려진다. 아데노신 A2A 및 A3 수용체의 길항제는 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들면, Ongini 등, Farmaco. 2001 Jan-Feb;56(1-2):87-90; Muller, Curr Top Med Chem. 2003;3(4):445-62 참고).
대안적으로, 아데노신 A2A 수용체 유전자 결손 마우스(knockout mouse) 가 사용될 수 있다 (Ohta A and Sitkovsky M, Nature 2001;414:916-20). 예를 들면, 병리 상태의 증상을 가진 마우스에 대한 상기 화합물의 효과를 상응하는 증상을 가진 아데노신 A2A 유전자 결손 마우스에 대한 그의 효과와 비교한다. 화합물이 아데노신 A2A 수용체를 가진 마우스에서만 유효한 경우, 상기 화합물은 아데노신 A2A 수용체를 통해 그의 효과를 발휘한다고 결론내린다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물)은 다른 아데노신 수용체 작용제보다 적은 투여량에서 훨씬 더 유효한 것으로 여겨진 다. 따라서, 본 발명의 화합물은 부작용의 가능성 및 심각성이 감소된 투여량으로 유효하게 투여될 수 있거나, 또는 부작용이 관찰되지 않는 투여량으로 유효하게 투여될 수 있다고 기대된다. 상기 화합물은 심각한 부작용이 관찰되는 동일한 농도에서 항 염증 효과만을 가진 기타 아데노신 수용체 작용제의 대다수보다 월등한 이점을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 아데노신 수용체 작용제와 비교시, 부작용의 가능성 및 심각성을 대안적으로 또는 추가적으로 감소할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물)이 질환개선 항류마티스약 (DMARD)로서, 특히, 류마티스 관절염 및 가능하게는 골관절염과 같은 기타 관절병증을 예방, 치료 또는 개선시 용도로 유효할 수 있다고 여겨진다.
류마티스 관절염 (RA) 를 치료하는데 사용된 약제는 하기 두 군으로 나눠질 수 있다: RA 증상을 경감하는데 도움을 주는 것; 및 상기 질환을 완화하는데 도움을 주는 것. RA 증상을 경감하는데 도움을 주는 약품에는 통증을 경감시키고 영향받는 관절에서 염증을 감소시키는 비스테로이드성 항 염증 약품 (NSAID), 통증을 경감시키나, 관절 손상을 늦추거나 염증을 감소하지는 않는 진통제(예컨대 아세토아미노펜 및 최면 통증 약물) 및 항 염증성 약품인 코르티코스테로이드가 포함된다.
DMARD 는 RA 증상(예컨대, 관절 팽창 및 압통)을 향상시키는데 도움이 되나, 또한 RA 에 의해 야기된 관절 손상의 진행을 늦춘다. 따라서, RA 에 대한 완 치는 없으나, DMARD 는 RA 진행을 늦추는데 도움이된다. 과거에는, DMARD 는 통상적으로 NSAID 치료가 실패 후 RA를 치료하는데 사용되었다. 그러나, 현재, DMARD을 이용한 초기 조정이 중요한 이점을 제공한다는 연구로 인해, DMARD 는 RA 과정에서 더 일찍 사용되기 시작되었다. DMARD 및 NSAID는 종종 서로 배합되어 사용된다.
임상 연구 결과는 공지된 DMARD 가 RA 의 진행을 늦춤을 나타냈다. 치료 후 6 개월에, 뼈 및 연골 손상의 속도가 이미 환자 관절에 있어서 늦춰지기 시작했다. 1 년 후, 환자는 매우 더딘 관절 손상 진행을 보였고, 2 년 후, X 선은 연구에 참여한 거의 드문 환자들이 치료 2 년째 동안 새롭게 관절이 손상되었음을 나타냈다.
공지된 DMARD 의 예에는 술파살라진, 페니실라민, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 금 (근육주사에 의하거나 또는 아우라노핀으로서 경구에 의함), 메토트렉세이트, 시클로스포린, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 레플루노아미드가 포함된다. 더욱 최근에는 종양 괴사 요소 알파(TNF 알파)를 억제하는 생물학적 DMARD 이 개발되었다. 한가지 예는 중간 정도 내지 매우 활성인 RA 를 겪고, 하나 이상의 DMARD 에 부적절한 반응을 보이는 성인에 있어서, 기미 및 증상을 감소시키고 구조 손상의 진행을 억제하는데 지시되는 Humira
Figure 112006071268464-PCT00010
이다. Humira
Figure 112006071268464-PCT00011
은 항 TNF 알파 항체이다.
많은 공지된 DMARD 는 심각한 부작용을 일으킨다. 결과적으로, 최소한의 부작용을 일으키며 투여될 수 있는 신규한 DMARD 를 제공하는 것이 요구된다.
하기 실시예 13 은 U937 인간 포식세포에서 포르볼 에스테르 유발 TNF 알파방출을 감소하는 스폰고신의 능력을 나타낸다. 상기를 바탕으로, 스폰고신 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 관련 화합물이 또한 DMARD 활성을 가진 것으로 여겨진다.
본 발명에 따르면, 관절병증의 진행을 늦추기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명에 따라 관절병증의 진행을 늦추는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
바람직하게는 RA 의 진행은 늦춰지고 특히 RA 에 의한 관절 손상 진행이 늦춰진다.
본 발명의 화합물은 RA 진행의 임의 단계에서 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 NSAID 또는 기타 DMARD 와 배합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아데노신 수용체를 활성하는데 공지된 것 보다 훨씬 낮게 혈장 농도를 제공할 것으로 기대되는 투여량으로 투여할 때조차도 DMARD 로서 유효할 것으로 여겨진다. 상기 투여량으로, 화합물은 스폰고신 또는 기타 아데노신 수용체 작용제의 더 높은 투여량으로 투여하는 것과 관련된 상당한 부작용을 일으키지 않는다고 여겨진다.
DMARD 로서 본 발명의 화합물의 용도의 특정한 이점은 상기가 반드시 주입되 어야만 하는 항 TNF 알파 항체와는 반대로 경구적으로 활성적일 것이라고 여겨지는 것이다.
또한 화학식 I ~ VII 의 화합물은, 유형 1 또는 2 당뇨병의 대혈관 및 미세혈관 합병증(망막병증, 콩팥병증, 자율신경병증 포함), 또는 허혈(당뇨병 또는 그 밖의 것) 또는 죽상동맥경화증 (당뇨병 또는 그 밖의 것)에 의한 혈관 손상을 예방, 치료 또는 개선하는데 유효할 수 있다고 인정되었다.
본 발명에 의하면, 유형 1 또는 2 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 콩팥병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상 동맥 경화증에 의한 혈관 손상을 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라, 유형 1 또는 2 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 콩팥병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의한 혈관 손상의 예방, 치료 또는 개선 방법이 제공되며, 상기 방법은 이러한 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물을 투여하는 것이 포함된다.
화학식 VII 의 바람직한 화합물은 2-메톡시아데노신 (즉, 스폰고신), 2-에톡시아데노신 및 2-부틸옥시아데노신이다.
화학식 I ~ VII 의 화합물은 아데노신 수용체를 활성화하는데 공지된 것보다 훨씬 낮게 혈장 농도를 제공하는 것으로 기대되는 투여량으로 투여되는 경우 조차도 망막병증, 콩팥병증, 자율신경병증을 포함하는 유형 1 및 2 당뇨병의 대혈관 또 는 미세혈관 합병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증(당뇨병 또는 그 밖의 것)에 의해 야기되는 혈관 손상을 예방, 치료 또는 개선하는데 유효한 것으로 여겨진다. 상기 투여량으로, 화합물은 스폰고신 또는 기타 아데노신 수용체 작용제의 더 많은 투여량의 투여와 관련된 상당한 부작용을 일으키지 않는다고 여겨진다.
화학식 I ~ VII 의 화합물은 또한 상처 치료 촉진에 유효한 것으로 여겨진다. 본 발명에 따르면, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물의 상처 치료 촉진용 약제 제조에서의 용도가 제공된다. 또한, 본 발명에 의해, 대상체에 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 상처 치료 촉진 방법이 제공된다.
대상체에 투여되는 화학식 I ~ VII 의 화합물의 양은 바람직하게는 아데노신 수용체에서(바람직하게는 pH 7.4 에서) 화합물의 EC 50 값 미만인 혈장 농도 정점을 야기하는 양이다.
화합물의 EC50 값은 다른 아데노신 수용체 (즉, A1, A2A, A2B, A3 아데노신 수용체)에 대해 다를 것 같다고 평가될 것이다. 투여될 화합물의 양은 다른 수용체에서 화합물의 가장 낮은 EC 50 값과 비교하여 계산되어야 한다.
따라서, 대상체에 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 바람직하게 아데노신 수용체에서 화합물의 가장 낮은 EC50 값 미만인 혈장 농도 정점을 야기하는 양이어야 한다.
바람직하게는 화합물의 혈장 농도 정점은 가장 낮은 EC50 값의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/3, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 이다.
바람직하게는 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 아데노신 수용체에서 화합물의 가장 낮은 EC50 값의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기한다.
바람직하게는, 투여된 양은 1 시간 이상 동안 pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값의 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5 로 한 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기한다.
의심하지 않기 위해, 본원에서는 화합물의 EC50 값은 기준선 수용체 반응과 최대 수용체 반응(예를 들면, 투여-반응 곡선을 이용하여 측정함) 사이의 수용체 반응을 중도로 자극하는 화합물의 농도로서 정의된다.
EC50 값은 표준 조건 하(pH 7.4 로 완충된 균형잡힌 염 용액)에서 측정되어야만 한다. 단리된 막, 세포 및 조직을 이용한 EC50 측정을 위해, 상기는 예 를 들면 문헌[Daly 등, Pharmacol. (1993) 46, 91-100)], 또는 바람직하게는 문헌[Tilburg et al (J. Med. Chem. (2002) 45, 91-100)] 와 같이 pH 7.4 에서 완충된 염 용액 중에 있을 것이다. EC50 은 또한 건강한 일반 동물에서, 또는 일반 조건(즉, 산소공급된 혈액, 또는 산소공급된 등장 매질, 또한 pH 7,4 에서 완충됨)하에서 건강한 일반 동물의 관류된 조직에서 조차도 아데노신 수용체 매개된 반응을 생체내 측정하여 측정될 수 있다.
대안적으로, 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 아데노신 수용체에서 상기 화합물의 가장 낮은 Kd 값 또는 가장 높은 Kd 값 미만(즉, A1, A2A, A2B 및 A3 아데노신 수용체에서 화합물의 가장 낮은 또는 가장 높은 Kd 값 미만)인 혈장 농도 정점을 야기하는 양일 수 있다. 바람직하게는 화합물의 혈장 농도 정점은 가장 낮은 또는 가장 높은 Kd 값의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/3, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 이다.
바람직하게는, 투여된 화합물의 양은 아데노신 수용체에서 화합물의 Kd 값의 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 더욱 바람직하게는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5 로 한 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기하는 양이다.
바람직하게는 투여되는 화합물의 양은 아데노신 수용체에서 화합물의 가장 낮은 또는 가장 높은 Kd 값의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/3, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기하는 양이다.
각 수용체에서 화합물의 Kd 값은 아데노신 수용체 유전자를 코딩하는 DNA 벡터로 트랜스펙션된 세포, 또는 상기 수용체를 내생적으로 발현하는 조직 또는 세포 유래의 아데노신 수용체 근원으로서 원형질막을 이용하여 표준 조건 하에서 측정되어야한다. 대안적으로는 아데노신 수용체를 발현하는 세포를 이용하는 전체 세포 표본이 사용될 수 있다. 다른 수용체에 대해 선택적인 표지된 리간드(예컨대, 방사성 동위원소로 표지됨)가 완충된(pH 7.4) 염 용액(예를 들면, Tilburg et al, J. Med. Chem. (2002) 45, 420-429 참고)에서 결합 친화력 및 이에 따른 각 수용체에서 화합물의 Kd 값을 측정하는데 사용된다.
대안적으로, 투여되는 본 발명의 화합물의 양은, 상기 화합물이 투여될 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 일으키는 화합물의 최소양 (또는 투여량)의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또 는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/3, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 인 양일 수 있다. 바람직하게는 투여된 양은 부작용을 일으키는 화합물의 최소량의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 에서 한 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기한다.
바람직하게는, 투여된 양은 부작용을 일으키는 최소 투여량의 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 야기한다.
대안적으로, 투여되는 본 발명의 화합물의 양은, 상기 화합물이 투여될 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥을 야기하는 화합물의 최소 혈장 농도의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/3, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 인 혈장 농도를 일으키는 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여된 양은 부작용을 야기하는 화합물의 최소 혈장 농도의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또 는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5) 에서 한시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 일으킨다.
바람직하게는 투여된 양은 부작용을 일으키는 최소 혈장 농도의 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/100 또는 1/50 내지 1/5에서 1 시간 이상 동안 유지되는 혈장 농도를 일으킨다.
적절한 본 발명의 화합물의 투여량은 나이, 성별, 몸무게 및 치료받을 대상체의 상태, 화합물의 효능(예컨대 이의 아데노신 수용체에 대한 EC50), 이의 반감기, 이의 신체 흡수도, 투여 경로 등에 따라 다를 것이다. 그러나, 적절한 투여량은 당업자에 의해 손쉽게 측정될 수 있다.
적절한 투여량을 측정하는 적합한 방법은 최대 내성 투여량을 측정하도록 심장혈관 변동(예를 들면, 심전도 및 혈압 모니터링으로) 을 아데노신 수용체 (바람직하게는, 가장 높은 친화력을 갖는 수용체임) 에 대한 화합물의 EC50 값에서 또는 그 근처에서 검정하는 것이다. 그러면, 치료학적 유효량은 최대 내성 투여량의 1/10000 내지 1/2 (또는 1/10000 내지 1/5, 또는 1/10000 내지 1/20, 또는 1/10000 내지 1/100, 또는 1/10000 내지 1/1000, 또는 1/1000 내지 1/2, 또는 1/1000 내지 1/5, 또는 1/1000 내지 1/20, 또는 1/50 내지 1/10, 또는 1/100 내지 1/2, 또는 1/100 내지 1/5, 또는 1/50 내지 1/2, 또는 1/50 내지 1/3, 또는 1/50 내지 1/5, 또는 1/10 내지 1/2, 또는 1/10 내지 1/5)일 것으로 기대된다.
하기 실시예 31 은 스폰고신에 대해서 투여량은 인간에 28 mg 미만이어야 함을 나타낸다. 상기 투여량은 0.5 내지 0.9 μM (pH 7.4 에서 아데노신 A2A 수용체에서 Kd 에 근접함. 하기 참조) 혈장 농도를 야기한다. 이러한 결과를 바탕으로, 스폰고신에 대한 바람직한 투여량은 0.03 내지 0.3 mg/kg 이다.
관절염의 래트 보조 모델에서 최대 진통 경감을 제공하는 스폰고신의 최소 혈장 농도는 약 1 μM 인 아데노신 A2A 수용체에서 스폰고신의 EC50 보다 상당히 덜한 0.06 μM 이었다. 인간의 바람직한 투여량 수준은 상기 수용체에 작용함으로써 진통성 또는 항 염증성 효과를 제공하는 것으로 기대되는 것보다 훨씬 더 낮은 0.005 내지 0.5μM 로 최대 혈장 농도를 제공한다.
대안적으로는, 적절한 본 발명의 화합물의 치료학적 농도는 pH 5.5 에서 아데노신 수용체(화합물이 가장 높은 친화력을 가진 수용체)에 대한 Ki 의 약 10 ~ 200 배 인 것으로 기대된다. 따라서, 스폰고신에 대해서 15 내지 30 nM 이 요구되는 반면에 pH 7.4 에서 Ki 를 이용하여 요구될 것으로 기대되는 농도는 20 내지 30 μM 이다.
투여된 본 발명의 화합물의 양은 0.001 ~ 15 mg/kg 이어야 한다는 것으로 기대된다. 상기 양은 6 mg/kg 미만일 수 있다. 양은 0.001 이상, 0.01, 0.1, 또는 0.2 mg/kg 일 수 있다. 상기 양은 0.1 미만, 또는 0.01 mg/kg 일 수 있다. 바람직한 범위는 0.001~10, 0.001~5, 0.001~2, 0.001~1, 0.001~0.1, 0.001~0.01, 0.01~15, 0.01~10, 0.01~5, 0.01~2, 0.01~1, 0.1~10, 0.1~5, 0.1~2, 0.1~1, 0.1~0.5, 0.1~0.4, 0.2~15, 0.2~10, 0.2~5, 0.2~2, 0.2~1.2, 0.2~1, 0.6~1.2, mg/kg 이다.
바람직한 인간 대상체 (예를 들면, 70 kg 대상체)의 투여량은 420 mg 미만, 바람직하게는 28mg 미만, 더욱 바람직하게는 21mg 미만이고, 바람직하게는 0.07 이상, 0.1, 0.7, 또는 0.8 mg, 더욱 바람직하게는 3.5 이상 또는 7mg 이다. 더욱 바람직하게는 7~ 70mg, 14 ~ 70mg, 또는 3.5 ~ 21mg 이다.
상기에 명기된 투여량은, 아데노신 A2A 수용체에서 화합물의 EC50 값을 기준으로 진통성 또는 항 염증성 효과에 요구되는 것으로 기대되는 것보다 상당히 낮은 것(최대 약 1000 배 낮음) 으로 여겨진다.
상기에 명기된 바람직한 투여량은 가장 높은 친화력을 가진 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값의 약 1/100 내지 1/2 인 혈장 농도를 발생하는데 목적한다.
본 발명의 화합물은 기타 치료제, 예를 들면, 진통제 또는 항 염증제(예컨대, 아편제, 스테로이드, NSAID, 대마초제제, 타키키닌 조정제, 또는 브래디키닌 조정제) 또는 항통각과민제 (예컨대, 가바펜틴, 프레가발린, 대마초제제, 나트륨 또는 칼슘 채널 조정제, 항간질제 또는 항우울제), 또는 DMARD 와 함께 또는 없이 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 공지된 수단, 임의의 적합한 제형물, 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 경구적으로, 비경구적으로, 설하로, 경피적으로, 수막강내, 또는 경점막으로 투여된다. 기타 적합한 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 흡입 및 국소가 포함된다. 투여 된 약물의 양은 전형적으로 정맥내 투여보다 경구 투여시 더 많다.
본 발명의 화합물은 생리적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 투여될 수 있음이 인정될 것이다.
연장 기간 동안에 치료학적으로 유효한 혈장 농도를 유지하기 위해, 본 발명의 화합물은 서행 방출 제형물로 혼입될 수 있다.
예를 들면 경구 투여에 적합한 조성물에는 고체 단위 투여 형태, 및 활성제가 공지된 방법으로 생리적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 그 안에 제형화된, 예를 들면 정제, 캡슐, 바이알 및 앰플과 같은 주입을 위한 액체 함유 조성물이 포함된다. 적합한 희석제 및 담체는 공지되어 있고, 예를 들면 락토오스 및 탈크가 적절한 결합제 등과 함께 포함된다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, II, III, IV, V, VI 또는 VII 의 화합물)의 단위 투여는 전형적으로 활성제의 500 mg 이하 (예를 들면 1 내지 500 mg, 또는 (바람직하게는) 5 내지 500 mg) 를 포함한다. 바람직하게는, 상기 활성제는 활성제 및 생리적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태이다. 바람직한 투여 (즉, 단위 투여로 활성 성분의 바람직한 양)범위는 (인간) 대상체의 kg 당 활성제의 mg 으로 0.001 ~ 10, 0.001 ~ 5, 0.001 ~ 2, 0.001 ~ 1, 0.001 ~ 0.1, 0.001 ~ 0.01, 0.01 ~ 15, 0.01 ~ 10, 0.01 ~ 5, 0.01 ~ 2, 0.01 ~ 1, 0.1 ~ 10, 0.1 ~ 5, 0.1 ~ 2, 0.1 ~ 1, 0.1 ~ 0.5, 0.1 ~ 0.4, 0.2 ~ 15, 0.2 ~ 10, 0.2 ~ 5, 0.2 ~ 2, 0.2 ~ 1.2, 0.2 ~ 1, 0.5 ~ 1, 0.6 ~ 1.2 이고, 전형적으로는 약 0.2 또는 0.6 이다. 바람직한 활성제의 양은 420mg 미 만, 바람직하게는 28 mg 미만, 더욱 바람직하게는 21 mg 미만이고, 바람직하게는 0.07 이상, 0.1, 0.7 또는 0.8mg, 더욱 바람직하게는 3.5 이상 또는 7mg 이다. 더욱 바람직하게는 7 내지 70 mg, 또는 14 내지 70 mg, 3.5 내지 21 mg, 0.07 ~ 0.7mg, 또는 0.7-7 mg 이다. 이러한 수준에서, 유효 치료는 수반되는 혈압 하락 (예컨대 10% 이하) 및/또는 보충되는 심박동수의 증가 없이 실질적으로 이루어질 수 있다고 생각된다.
본 발명의 화합물의 단위 투여는 추가로 하나 이상의 기타 치료제, 예컨대 진통제, 항 염증제, 항통각과민제 또는 DMARD 를 포함할 수 있다.
바람직하게 본 발명의 화합물은 1 일 당 2 또는 3 배의 빈도로 투여된다.
본 발명의 화합물은 또한 더욱 유효한 약물, 또는 추가로 부작용을 감소한 약물을 동정하는데 기준으로서의 역할을 할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 하기와 같은 생리적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산과의 형성된 유기 부가염이다: 토실레이트, 메탄술포네이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트. 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염을 포함하는 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 매우 잘 공지된 표준 절차, 예를 들면 아민과 같은 염기성 화합물을 생리적으로 허용가능한 음이온을 공급하는 적합한 산과 충분히 반응시켜 수득될 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예컨 대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속(예컨대 칼슘) 염이 또한 만들어질 수 있다.
허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서 화학식 VII 의 화합물의 용도, 또는 본 발명에 따라 화학식 I 의 화합물 투여에 의한 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법이 허혈성 삽화에 따른 재관류의 결과로서 기간에 야기된 손상, 예컨대 심근경색증 또는 뇌졸증으로부터 초래된 통증의 예방, 치료 또는 개선을 차단할 수 있다.
본 발명에 의하면 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서 화학식 VII 의 화합물의 사용은 2-프로폭시아데노신, 2-이소프로폭시아데노신, 3'데옥시 2 메톡시아데노신 또는 3'데옥시 2 에톡시아데노신의 사용을 배제할 수 있다.
본 발명에 의하면 화학식 VII 의 화합물을 투여함으로써 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법은 2-프로폭시아데노신, 2-이소프로폭시아데노신, 3'데옥시 2 메톡시아데노신 또는 3'데옥시 2 에톡시아데노신의 사용을 배제할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 2-페닐아미노 아데노신 (화합물 번호 26), 2-에틸아미노 아데노신 (화합물 번호 20), 2-시클로헥실아미노 아데노신 (화합물 번호 30), 2-(4-메톡시 페닐아미노) 아데노신 (화합물 번호 27) 2-페녹시아데노신 (화합물 번호 6), 또는 2-(β-히드록시에톡시)-아데노신 (화합물 번호 34)을 배제할 수 있다.
본 발명의 구현예를 하기의 뜻을 지닌 수반되는 도면을 참고로 하여 하기 실시예에 기재하였다:
도 1 은 A: 일반 래트에서의 혈압; B: 심박동수에 대한 스폰고신 (0.6 mg/kg p.o.)의 효과를 나타내고;
도 2 는 스폰고신 투여 후 시간에 따른 혈장 농도 변동을 나타내고;
도 3 은 카라기닌 유도 통각과민에 대한 스폰고신(0.6 mg/kg p.o.)의 항 통각과민 작용을 나타낸다. A: 시간 경과 (스폰고신 및 IND 에 대한 5 시간에 걸친 *p<0.05, **p<0.01 대 비히클 (Sidak's), p>0.05 대 BL (Dunnett's)); B: 항 통각과민 효과의 투여 독립성;
도 4 는 신경병성 통증의 만성 수축 손상 모델에서 스폰고신(0.6 mg/kg p.o.)의 항 통각과민 작용을 나타내고 (*p<0.05, **p<0.01 대 veh (ANOVA Sidak's);
도 5 는 신경병성 통증의 만성 수축 손상 모델에서 날록손의 존재 및 부재하에서 스폰고신(0.6 mg/kg p.o.)의 효과를 나타내고;
도 6 은 신경병성 통증의 만성 수축 손상 모델에서 스폰고신 및 가바펜틴의 부가적인 효과를 나타내고;
도 7 은 세포주 U937 인간 포식세포의 세포에서 LPS 유도 TNF 알파 방출에 대한 스폰고신의 효과를 나타내고;
도 8 은 스폰고신 (62.4 및 624 ㎍/kg i.p.)이 혈압에 영향을 끼치지 않는 농도에서 인도메타신 (3mg/kg, po)의 필적할만한 효능을 가진 카라기닌(CGN) 유도 염증을 억제하는 것을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물의 구조는 하기 실시예에 제공된다. Ki 값이 pH 5.5 및 pH 7.4 에서 각각의 화합물에 대해 제공된다. 상기를 계산하기 위 해, 래트 선조체막을 90 분 동안 22℃에서 2nM [3H]-CGS2160 의 존재하에서 배양하고, 여과 및 액체 신틸레이션 카운트 전에 1 단위/ml 아데노신 디아미나아제 및 화합물의 증가한 농도를 연구했다.
실시예 1
Figure 112006071268464-PCT00012
Figure 112006071268464-PCT00013
실시예 2
Figure 112006071268464-PCT00014
실시예 3
Figure 112006071268464-PCT00015
실시예 4
Figure 112006071268464-PCT00016
실시예 5
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실시예 6
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실시예 7
도 1: 스폰고신 (0.624 mg/kg p.o.) 은 혈압 또는 심박동수 상에 어떠한 심각한 영향도 끼치지 않았다. 이식가능한 전파원격측정장치를 그룹 당 6 마리 의 래트의 복강에 넣었다. 상기 장치의 압력 도관을 복부대동맥에 삽입하고 두 개의 전극을 피하에 납 II 위치에(복강의 왼쪽/오른쪽 어깨)서 터널화하였다. 각각의 래트를 자료 포착을 위한 방사수용체상(DSI)에 그의 고유 우리에 넣었다. A: 혈압; B: 심박동수.
실시예 8
아데노신 수용체에서 스폰고신의 EC50 값(pH 7.4 에서 측정됨)은 900 ng/ml (3 μM)였다. 도 2 는 0.6 mg/kg 으로 스폰고신을 래트에 투여한 후 시간 경과에 따라 혈장 농도 변화를 나타낸다. 혈장 농도는 3 시간 이상 동안 EC50 값의 2% 이상으로 그대로 있음을 알 수 있다. 항 통각과민 효과는 혈장농도 정점이 시험관내 측정된 EC50 값의 1% 내지 30% 일 때 (혈압 변화 없이) 관찰되었다. 혈장 농도 정점이 EC 값에 도달한 경우, 혈압에서의 큰 저하가 수 시간 동안 지속되었다.
실시예 9
도 3: A. 스폰고신 (0.624 mg/kg p.o.) 는 인도메타신 (3 mg/kg, po) 에 대한 필적할만한 효능을 가진 카라기닌(CGN) 유도 열 통각과민(CITH)을 억제한다. B. 투여 후 3 시간에 스폰고신에 대한 농도-반응 관계. 카라기닌(2%, 10 마이크로리터)를 오른쪽 뒷쪽 발에 투여했다. 열원을 치료된 뒷쪽 발 및 비치료된 뒷쪽 발 근처에 놓고 발 움추림 잠복기 차이를 나타냈다. 스폰고신을 카라기닌과 동일한 시간에 투여했다.
실시예 10
도 4: 스폰고신 (0.624 mg/kg p.o.) 을 래트 좌골신경의 만성 수축 손상에 의해 야기된 열 통각과민을 억제한다. 마취 하에, 좌골신경을 오른쪽 다리에 드러내고 신경 다발 주변에 4 가닥의 느슨한 묶음실을 동여맸다. 약 2 주 후, 오른쪽 및 왼쪽 발의 움추림 잠복기 차이로 판단한 바와 같이 래트는 수술한 다리에 열 통각과민이 나타났다. 스폰고신 투여는 움추림 잠복기간의 차이 감소에 의해 나타난 바와 같이 통각과민을 감소시켰다. 스폰고신은 카르바마제핀(CBZ, 100 mg/kg s.c.) 만큼 유효하거나 또는 그보다 더 유효하다.
실시예 11
도 5 : 스폰고신 (1.2 mg/kg p.o.) 은 날록손 (1 mg/kg s.c.) 의 존재 및 부재 둘 다에서 래트 좌골신경의 만성 수축 손상에 의해 야기된 정적 무해자극통증을 억제한다. 마취 하에서, 오른쪽 다리에 좌골신경을 드러내고 4 가닥의 느슨한 묶음실을 신경 다발 주변에 묶었다. 약 2 주 후, 래트는 오른쪽 및 왼쪽 발의 발 움추림 역치 차이로 판단된 바와 같이 수술한 다리에 정적 무해자극통증을 보였다. 스폰고신의 투여는 날록손의 존재 및 부재하에서 증가된 발 움추림 역치(PWT)로 나타난 바와 같이 통각과민을 감소시켰다. Veh: 비히클.
실시예 12
도 6: 스폰고신 및 가바펜틴은 래트 좌골신경의 만성 수축 손상에 의해 야기된 정적 무해자극통증을 억제한다. 스폰고신 및 가바펜틴을 도면에 나타낸 바와 같이 다른 비율로 투여(p.o.) 했다. 총 투여된 투여량을 가로축 상에 나타냈고, 발 움추림 역치(PWT) 를 수직축에 나타냈다. (각각의 작용제 단독으로 수득된 투여 반응 곡선으로부터 비롯한) 예언된 항 통각과민 효과를 두 화합물의 효과가 부가적인 경우에 나타냈다(●). 관찰된 효과를 (■)로 나타냈다. 관찰된 효과가 부가성에 의해 예언된 것과 크게 다르지 않음은 분명하다.
실시예 13
인간 포식세포 세포주 U937의 세포를 500,000 세포/ml 로 현탁해 키우고, 48 웰 플레이트에 놓고, 20 ng/ml PMA 로 처리하고 8 시간 동안 배양했다. 세포는 웰 바닥에 부착되어 세정되고 사용하기 전 36 시간 동안 회수했다. 플레이트를 스폰고신의 농축물로 미리배양하고 100 ng/ml 의 LPS 를 10 분 후에 첨가해 TNF 생산을 촉진시켰다. 3 시간 후에, 세포 상청액을 형광 표지된 ELISA 키트를 이용해 TNF 알파에 대해 검정했다. 그 결과 (스폰고신 농축물에 대한 TNF 알파 방출의 억제)를 나타내는 그래프를 도 7 에 나타냈다. 그 결과는 스폰고신이 LPS 유도 TNF 방출을 억제하고, 상기 억제가 아데노신 수용체 억제제에 민감함을 나타냈다.
실시예 14
화합물 2 및 32 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00019
피리딘 중 아데노신 용액 (1 eq) 에 벤조일 클로라이드 (7 eq) 를 첨가하고 생성 용액을 80℃ 에서 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 수성 NaHCO3, 염수 및 물로 세정하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄 (DCM)/EtOH 으로부터의 결정화로 백색 고체로서 펜타벤조일 아데노신을 수득했다.
DCM 중 테트라메틸암모늄 니트레이트 (TMAN) (1.5eq) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA) (1.5eq) 을 첨가하고 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 DCM 중 펜타벤조일 아데노신 (1eq) 용액을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 4 시간 동안 데웠다. 이어서 상기 용액 을 수성 NaHCO3, 염수 및 물(x3)로 세정하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. DCM/EtOH 으로부터의 결정화로 담황색 고체로서 펜타벤조일-2-니트로-아데노신을 수득했다.
THF 중 알콜 ROH (식 중, R = CH2CHF2 (2) 또는 CH2시클로펜틸 (32)) (1.5eq) 용액에 NaH (1.5eq)을 첨가하고 생성 현탁액을 1 시간 동안 교반했다. 생성 용액을 THF 중 펜타벤조일-2-니트로-아데노신 (1eq) 용액에 첨가하고 16 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서 NaOMe (4eq)을 첨가하고 생성 현탁액을 4 시간 동안 교반한 후 수성 시트르산으로 반응을 중단(quenching)했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2-알콕시 유도체를 수득했다.
실시예 15
화합물 3 및 35 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00020
MeCN 중 DMAP(0.1eq) 및 이노신 (1eq) 현탁액에 Et3N (3.8eq) 및 아세트산무수물 (3.5eq) 을 첨가하고 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 이어서 MeOH 를 첨가하고 15 분 동안 계속해서 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 이소프로판올로 생성물을 분쇄했다. 생성 고체를 여과하고 이소프로판올로 세정해 트리아세톡시 이노신을 수득했다.
CHCl3 중 트리아세톡시 이노신 (1eq) 용액에 DMF (3eq) 및 티오닐 클로라이드 (3eq)를 첨가하고, 생성 용액을 16 시간 동안 환류했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켜 트리아세톡시-6-클로로-아데노신을 수득했다.
DCM 중 테트라메틸암모늄 니트레이트 (TMAN) (1.5eq) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA) (1.5eq)을 첨가하고 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 DCM 중 트리아세톡시-6-클로로-아데노신 (1eq) 용액을 첨가했다. 생성 용액을 2.5 시간 동안 실온으로 데웠다. 이어서 용액을 수성 NaHCO3, 염수 및 물(x3) 로 세정하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. DCM/EtOH 으로부터의 결정화로 담황색 고체로서 트리아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신을 수득하고 이를 물 및 EtOH 로 세정했다.
THF 중 알콜 ROH (식 중, R = CH2시클로프로필 (3) 또는 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부탄 (35)) (1.5eq) 용액에 NaH (1.5eq) 을 첨가하고 생성 현탁액을 15 분 동안 교반했다. 이어서 생성 용액을 THF 중 트리아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신 (1eq) 용액에 첨가하고 2 ~ 6 시간 동안 계속해서 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고, EtOH 및 수성 NH3 을 첨가하고 생성 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃ 에서 16 시간 동안 가열했다. 이어서 혼합물을 냉각하고 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2-알콕시 유도체를 수득했다.
실시예 16
화합물 7 ~ 18 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00021
THF 중 페놀 ArOH (식 중, Ar = 4-시아노페닐 (7) 또는 3-페닐-페닐 (8) 또는 2,5-디플루오로페닐 (9) 또는 2,4-디플루오로페닐 (10) 또는 3,4-디플루오로페닐 (11) 또는 2,3,5-트리플루오로페닐 (12) 또는 3-메틸,4-플루오로페닐 (13) 또는 2-메틸페닐 (14) 또는 3-브로모페닐 (15) 또는 4-메틸페닐 (16) 또는 5-인다닐 (17) 또는 3-이소프로필페닐 (18)) (1.5eq) 용액에 KOtBu (1.5eq) 을 첨가하고 생성 현탁액을 30 분간 교반했다. 생성 용액을 THF 중 펜타벤조일-2-니트로-아데노신 (도식 1 참조) (1eq) 용액에 첨가하고 16 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, NaOMe (4eq) 를 첨가하고 생성 현탁액을 4 시간 동안 교반한 후 수성 시트르산으로 반응을 중단했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2-아릴옥시 유도체를 수득했다.
실시예 17
화합물 22 ~ 25 및 31 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00022
순수(neat) 아민 RR'NH (식 중, RR'N = NH-(R)-sec-부틸 (22) 또는 NH-(S)-sec-부틸 (23) 또는 NH-n-헥실 (24) 또는 NH-엑소-노르보르난 (25) 또는 N(Me)이소아밀 (31)) 중 2-클로로아데노신 용액을 마이크로파로 30 분 동안 190℃ 또는 16 시간 동안 40 ~ 100℃ 에서 가열했다. 이어서, 용매를 진공하에서 가열하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2-아미노알킬 유도체를 수득했다.
실시예 18
화합물 33 제조
Figure 112006071268464-PCT00023
DMSO 중 2-클로로-아데노신 (1eq) 용액에 NaSEt (1.3eq)를 첨가하고 생성 용 액을 80℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸티오-아데노신을 수득했다.
MeCN/H2O (1:1) 중 2-에틸티오-아데노신 용액에 메타-클로로-퍼벤조산 (mCPBA) (3eq) 을 첨가하고 16 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 33 을 수득했다.
실시예 19
화합물 37 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00024
PhMe/EtOH (2:1) 중 2-요오도-아데노신 (1eq), ArB(OH)2 (식 중, Ar = 3,5-디메틸페닐) (1eq), Pd(PPh3)4 (0.1eq), Cs2CO3 (2.2eq) 및 Et3N (2.2eq) 의 현탁액을 16 시간 동안 110℃ 에서 가열했다. 이어서 현탁액을 여과하고 여과물을 진공하에서 농축시켜 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 37 을 수득했다.
실시예 20
화합물 40 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00025
피리딘 중 3'-데옥시-아데노신 (1eq) 용액에 벤조일 클로라이드 (6eq)을 첨가하고 생성 용액을 4 시간 동안 65℃ 에서 환류했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 물 (x3) 및 염수로 세정하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 정제로 3'-데옥시-테트라벤조일 아데노신을 수득했다.
DCM 중 TMAN (1.5eq) 용액에 TFAA (1.5eq) 를 첨가하고 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 O℃ 로 냉각시키고 DCM 중 3'-데옥시-테트라벤조일 아데노신 (1eq) 용액을 첨가했다. 생성 용액을 16 시간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 이어서 용액을 물 (x3) 및 염수로 세정하고 유기상을 MgSO4 상 에서 건조시켜 3'-데옥시-테트라벤조일-2-니트로-아데노신을 수득했다.
THF 중 n-헥사놀 (2eq) 용액에 NaH (2.1eq)를 첨가하고 생성 현탁액을 30 분간 교반했다. 생성 용액을 THF 중 3'-데옥시-테트라벤조일-2-니트로-아데노신 (1eq) 용액에 첨가하고 1 주일 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. THF 중 상기 재료 용액에 수성 NH3 을 첨가하고 생성 현탁액을 12 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 40 을 수득했다.
실시예 21
화합물 44, 45 및 47 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00026
MeOH 또는 DMSO 중 6-클로로아데노신 (1eq) 용액에 아민 RR'NH (식 중, RR'N = N(Me)CH2(3-브로모페닐) (44) 또는 N(Me)CH2(3-트리플루오로메틸페닐) (45) 또는 N(Me)CH2CH2OMe (47)) (3~5eq) 을 첨가하고, 생성 용액을 16 시간 동안 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 6-디알킬아미노 유도체를 수득했다.
실시예 22
화합물 48 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00027
THF 중 시클로펜틸메틸 알콜 (1.5eq) 용액에 NaH (1.5eq)를 첨가하고 생성 현탁액을 1 시간 동안 교반했다. 생성 용액을 THF 중 트리아세톡시-6-클로로-아데노신 (도식 2 참고) (1eq) 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, NaOMe (4eq)를 첨가하고 생성 현탁액을 4 시간 동안 교반한 후 수성 시트르산으로 반응을 중단했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-알콕시 유도체를 수득했다.
실시예 23
화합물 51 및 52 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00028
0℃ 에서 아세톤 중 6-클로로-아데노신 현탁액에 HClO4 를 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 수성 NH3 을 첨가하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 용액을 -20℃ 로 냉각하고, 2'3'-O-이소프로필리덴-6-클로로-아데노신의 생성 백색 침전물을 수집하고 아세톤으로 세정했다.
KOH (2.5eq) 및 KMnO4 (2.5eq) 를 수 중 2'3'-O-이소프로필리덴-6-클로로-아데노신 (1eq) 현탁액에 첨가하고, 4 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 과산화수소로 반응을 중단하고 농축시키고 -20℃ 로 냉각시켰다. 생 성 침전물을 수집하고 물로 세정해 2'3'-O-이소프로필리덴-6-클로로-아데노신-5'-카르복실산을 수득했다.
DMSO 중 2'3'-O-이소프로필리덴-6-클로로-아데노신-5'-카르복실산 (1eq) 용액에 RNH2 (식 중, R = Me (51) 또는 이소아밀 (52)) (2eq) 을 첨가하고 생성 용액을 16 시간 동안 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 해당하는 2'3'-O-이소프로필리덴-6-알킬아미노-아데노신-5'-카르복실산을 수득했다.
DMF 중 2'3'-O-이소프로필리덴-6-알킬아미노-아데노신-5'-카르복실산 (1eq), 무키야마 시약(Mukiyama's reagent) (1.2eq), 이소프로필아민 (1.5eq) 및 Et3N (2.5eq) 용액을 6 시간 동안 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 트리플루오로아세트산 (TFA)/물 (2:1) 로 2 시간 동안 처리한 후 진공하에서 용매를 제거하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 생성물을 수득했다.
실시예 24
화합물 53 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00029
0℃에서 아세톤 중 2-메톡시-아데노신 현탁액에 HClO4 을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 수성 NH3 를 첨가하고 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2'3'-O-이소프로필리덴-2-메톡시-아데노신을 수득했다.
KOH (2.5eq) 및 KMnO4 (2.5eq) 을 수중 2'3'-O-이소프로필리덴-2-메톡시-아데노신 (1eq) 현탁액에 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반했다. 추가로 KOH (0.2eq) 및 KMnO4 (0.2eq) 를 첨가하고 4 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 과산화수소로 반응을 중단하고, 농축하고 -20℃로 냉각시켰다. 생성 침전물을 수집하고 물로 세정하여 2'3'-O-이소프로필리덴-2-메톡시-아데노신- 5'-카르복실산을 수득했다.
DMF 중 2'3'-O-이소프로필리덴-2-메톡시-아데노신-5'-카르복실산 (1eq), 무키야마 시약 (1.2eq), 아닐린 (1.5eq) 및 Et3N (2.5eq) 용액을 6 시간 동안 교반했다. 이어서 DMSO/물 (1:1)을 첨가하고 생성된 백색 고체를 여과했다. 상기 고체를 TFA/물 (2:1) 중에 용해시키고 5 시간 동안 연속해서 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 53 을 수득했다.
실시예 25
화합물 54 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00030
0℃ 에서 아세톤 중 2-클로로-아데노신 현탁액에 HClO4 을 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 수성 NH3 를 첨가하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 용액을 -20℃ 로 냉각하고 2'3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신의 생성 백색 침전물을 수집하고 아세톤으로 세정했다.
KOH (2.5eq) 및 KMnO4 (2.5eq) 를 수중 2'3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신 (1eq) 현탁액에 첨가하고 4 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 과산화수소로 반응을 중단하고 농축하고 -20℃ 로 냉각시켰다. 생성 침전물을 수집하고 물로 세정해 2'3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신-5'-카르복실산을 수득했다.
순수 n-헥실아민 중 2'3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신-5'-카르복실산 (1eq) 용액을 100℃ 에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 용매를 진공하에서 제거하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 담갈색 고체(1 eq)를 수득해 DMF 중 0℃ 에서 용해시켰다. 상기 용액에 n-부틸아민 (4eq), DIPEA (2.1eq) 및 HBTU (1eq)을 첨가하고 이어서 0℃ 에서 4 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 0.2N HCl, 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켜 황색 오일을 수득했다.
상기 오일을 TFA/물 (2:1) 중에 용해시키고 2 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 54 를 수득했다.
실시예 26
화합물 55 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00031
0℃ 에서 아세톤 중 아데노신 현탁액에 HClO4 을 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 수성 NH3 을 첨가하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 용액을 -20℃ 로 냉각시키고 2'3'-O-이소프로필리덴-아데노신의 생성 백색 침전물을 수집하여 아세톤으로 세정했다.
아르곤 하 THF 중 2'3'-O-이소프로필리덴-아데노신 (1eq) 및 트리페닐포스핀 (1eq) 및 프탈이미드 (1.03eq) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (1eq)를 첨가하고 혼합물을 10 시간 동안 교반했다. 생성 침전물을 수집하고 디에틸 에테르로 세정했다. EtOH 중 상기 고체 (1eq) 용액에 히드라진 (15eq)을 첨가하고 용액을 2 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성 침전물을 여과하고, 수중에 용해시키고 pH 4 로 조절했다. 침전물을 여과하고 여과물을 pH 10 으로 조절하고 클로로포름으로 추출하여 MgSO4 상에서 건조시켜 2'3'-O-이소프로필리덴-5'-아미노-아데노신을 수득했다.
0℃ 에서 DMF 중 부티르산 (1eq) 용액에 DIPEA (1.2 eq) 및 TBTU (1eq) 을 첨가하고 5 분 동안 계속 교반했다. 이어서, 2'3'-O-이소프로필리덴-5'-아미노-아데노신 (1eq)을 DMF 중 용액으로서 첨가하고 생성 용액을 3 시간 동안 교반했다. 이어서, 조 생성물을 DCM 으로 추출하고, 물 (x3) 로 세정하고 MgSO4 상에서 건조시켰다.
2 시간 동안 TFA/물 (2:1)로 처리 후 진공하에서 용매 제거하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 55 를 수득했다.
실시예 27
화합물 56 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00032
DCM 중 2',3'-O-이소프로필리덴-5'-아미노-아데노신 (도식 13 참고) (1eq) 용액에 에틸 이소시아네이트 (1.2eq)를 첨가하고 16 시간 동안 계속 교반했다. 이어서 폴리아민 수지를 첨가하고 여과해 그 여과물을 진공 하에서 농축시키고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
생성 고체를 TFA/물 (2:1) 중에 용해시키고 3 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 56 을 수득했다.
실시예 28
화합물 57 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00033
THF 중 트리아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신 (도식 2 참조) (1eq) 용액에 디메틸아민 (2eq)을 첨가하고 4 시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 시클로헥실아민 (1eq)을 첨가하고 생성 용액을 2 일 동안 85℃ 에서 가열했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, NaOMe (1eq)을 첨가하고 생성 현탁액을 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 57 을 수득 했다.
실시예 29
화합물 58 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00034
DMF 중 트리아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신 (도식 2 참조) (1eq) 용액에 벤질아민 (1eq) 및 Et3N (1.5eq) 을 첨가하고 10 분 동안 계속 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 MeOH 중에 용해시켰다. 이어서, NaOMe (2eq)를 첨가하고 생성 용액을 4 시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 화합물 58 을 수득했다.
실시예 30
화합물 59 ~ 61 의 제조
Figure 112006071268464-PCT00035
(pH 4 로 완충된 )1M 수성 NaOAc 중 2-클로로아데노신 (1eq) 용액에 브롬 (1.2eq)을 첨가하고 생성 용액을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NaHSO3 로 반응을 중단하고, pH 7 로 조절하고 4℃로 냉각했다. 2-클로로-8-브로모-아데노신의 생성 침전물을 수집하고 물로 세정하고 건조시켰다.
디옥산 및 HMDS 중 2-클로로-8-브로모-아데노신 (1eq) 용액을 8 시간 동안 110℃ 에서 환류시켰다. 이어서 용매를 진공 하에 건조시키고, 톨루엔을 첨가하고 용매를 다시 진공하에서 제거했다. 잔류물을 N-메틸피롤리디논 (NMP) 중에 용해시키고 Pd(PPh3)4 (0.04eq) 및 SnMe4 (2eq)을 첨가하고 생성 현탁액을 16 시간 동안 110℃에서 가열했다. 이어서 용액을 냉각하고 용매를 진공하에서 제 거했다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 물로 세정하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. MeOH 중 생성 오일 용액에 K2CO3 를 첨가하고 생성 현탁액을 4 시간 동안 교반했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 2-클로로-8-메틸 아데노신을 수득했다.
순수 아민 RNH2 (식 중, R = 시클로헥실 (59) 또는 시클로펜틸 (60) 또는 n-헥실 (61)) 중 2-클로로-8-메틸아데노신 용액을 190℃ 에서 마이크로파로 30 분간 가열했다. 이어서 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-메틸-2-아미노알킬 유도체를 수득했다.
실시예 31
스폰고신의 혈장 농도를 5 또는 6 명의 인간 지원자에게 단일 경구 투여 후 측정했다. 빈맥을 12 유도 ECG(12 lead ECG)를 이용하여 측정했다. 래트에서 최소의 유효한 진통성 혈장 농도는 0.025μM 로 이는 인간 최소 유효량이 약 1.5 시간 동안 0.025 μM 초과인 혈장 농도를 야기하는 약 0.8 mg 인 것을 의미한다.
투여량 혈장 Cmax (μM) 빈맥 부작용
0.2 mg 0.01 ±0.005 없음
0.8 mg 0.04 ±0.02 없음
3.5 mg 0.13 ±0.04 없음
10.5 mg 0.3 ± 0.04 없음
21 mg 0.5 ±0.1 없음
28 mg 0.6 ±0.1 있음
실시예 32
스폰고신 (62.4 및 624 ㎍/kg i.p.) 은 혈압에 영향을 끼치지 않는 농도에서 인도메타신 (3mg/kg, po) 에 필적할만한 효능을 가진 카라기닌 (CGN) 유도 염증을 억제한다. 카라기닌 (2%, 10 ㎕) 을 래트의 오른쪽 뒷쪽 발에 투여하고 발 부피를 부피변동측정(plethysomometry)으로 검정했다. 스폰고신을 카라기닌과 동일한 시간에 투여했다. 그 결과를 도 8 에 나타냈다. 스폰고신은 인도메타신(Indo, 3mg/kg p.o.)만큼 유효했다.

Claims (76)

  1. 약제용으로서의, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006071268464-PCT00036
    [식 중,
    (I) X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R1 은 C5-C6 알콕시, OCH2시클로프로필, OCH2시클로펜틸, O-(2,2,3,3-테트라플루오로-시클로부틸), 페녹시, 치환된 페녹시, OCH2CH2OH 또는 OCH2CHF2, (5-인다닐)옥시, C1, C2, C5 또는 C6 알킬아미노, (R) 또는 (S)-sec-부틸아미노, C5 또는 C6 시클로알킬아미노, 엑소-노르보르난 아미노, (N-메틸, N-이소아밀아미노), 페닐아미노, 메톡시 또는 플루오로 치환기를 가진 페닐아미노, C2 술폰기, C7 알킬기, 시아노기, CONH2 기 또는 3,5-디메틸 페닐이거나; 또는
    X = H, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R1 은 n-헥실옥시이거나; 또는
    (II) X = OH, R1 = H, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우, R2 는 NMe2, N-(2-이소펜테닐), 피페라지닐, (N-Me, N-벤질), (N-Me, N-CH2Ph(3-Br)), (N-Me, N-CH2Ph(3-CF3)) 또는 (N-Me, N-(2-메톡시에틸)) 또는 OCH2시클로펜틸이거나; 또는
    (III) X = OH, R5 = CONHR3, R6 = H 인 경우:
    R1 은 H 이고, R3 은 이소프로필기이고, R2 는 NH2 또는 메틸아미노기 (NHMe) 또는 이소아밀기 (CH2CH2CHMe2) 이거나; 또는
    R1 은 H 이고, R3 은 H 이고, R2 은 NH2 이거나; 또는
    R1 은 OMe 이고, R3 은 Ph 이고, R2 은 NH2 이거나; 또는
    R1 은 NHCH2CH2CH2CH2CH2Me 이고, R3 은 CH2CH2CH2Me 이고, R2 는 NH2 이거나; 또는
    (IV) X = OH, R1 = H, R2 = NH2, R5 = CH2NHCOR4, R6 = H 인 경우, R4 은 n-프로필 또는 NHCH2CH3 이거나; 또는
    (V) X = OH, R5 = CH2OH, R6 = H 인 경우:
    R2 가 NMe2 일 때, R1 은 NH시클로헥실이거나; 또는
    R2 가 NH벤질일 때, R1 은 OMe 이거나; 또는
    (VI) X = OH, R2 = NH2, R5 = CH2OH, R6 = Me 인 경우, R1 은 NH시클로헥실, NH시클로펜틸 또는 NH-n-헥실이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 약제용으로서의, X 가 OH이고, R2 은 NH2 이고, R5 은 CH2OH 이고, R6 은 H 인 경우, R1 은 4-니트릴, 4-메틸, 3-페닐, 3-브로모, 3-이소프로필, 2-메틸, 2,4-디플루오로, 2,5-디플루오로, 3,4-디플루오로, 2,3,5-트리플루오로 또는 (3-메틸,4-플루오로)로 치환된 페녹시인, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제용으로서의, 실시예 1 내지 6 중 어느 한 실시예에 정의된 구조를 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 약제용으로서의, 실시예 1 내지 6 에서 정의된 화합물 번호 2, 3, 7 ~ 19, 22 ~ 25, 28, 31 ~ 33 또는 35 ~ 60 중 어느 하나에 해당하는 구조를 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 3 항에 있어서, 약제용으로서의, 실시예 1 내지 6 에서 정의된 화합물 번호 2, 3, 7 ~ 18, 22 ~ 25, 31 ~ 33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48 또는 51 ~ 60 중 어느 하나에 해당하는 구조를 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 아데노신 A2A 수용체의 작용성(agonism)에 의해 예방되거나 향상될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 하기 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [화학식 VII]
    Figure 112006071268464-PCT00037
    [식 중, R 은 C1 -4 알콕시이고, X 는 H 또는 OH 이다].
  7. 통증, 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈쇼크, 신경 퇴행 (알츠하이머병을 포함), 근피로 및 근경련을 제외하는, 아데노신 A2A 수용체의 작용성에 의해 예방되거나 향상될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서, 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 용도.
  8. 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 통증이 통각과민인 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 통각과민이 신경병성 통증인 용도.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 암과 관련된 통증, 췌장 동통, 골반/회음부 통증, HIV 감염과 관련된 통증, 만성 신경병성 통증, 하요통, 요추수술실패후 통증, 요통, 수술후 통증, 신체적 외상 후 통증, 심장통, 흉통, 골반 통증/PID, 관절통, 경부통, 장통증, 헛다리통증, 산과 통증, 급성 대상포진 통증, 급성 폐렴 파탄성 통증의 예방, 치료 또는 개선, 또는 당뇨병 신경병증, 다발신경병증, 섬유근육통, 근막동통증후군, 골관절염, 포진후 신경통증, 류마티스 관절염, 엉덩이뼈신경통/요추부 신경근병증, 척추관협착증, 턱관절 장애, 삼차 신경통, 신산통, 월경통/자궁내막증과 관련되거나, 이에 의한 신경병성 또는 기타 통증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도.
  12. 제 9 항에 있어서, 통각과민이 염증성 통증인 용도.
  13. 제 8, 9 또는 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 염증성 또는 면역 질환에 의해 야기되거나 또는 이에 관련되거나, 또는 배합된 염증성, 자가면역 및 신경병증 조직 손상의 결과로서 야기된 용도.
  14. 제 8, 9, 12 또는 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 장통증, 암과 관련된 통증, 요통, 수술후통증의 예방, 치료 또는 개선, 또는 류마티스 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍 관절염, 암, HIV, 만성 폐염증 질환 , 규폐증, 폐 췌육증(pulmonary sarcosis), 뼈 흡수 질환, 재관류 손상, 자가면역 손상, 이식편대숙주 거부, 동종 이식 거부, 감염에 의한 열 및 근육통, 섬유근육통, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 흉터종 형성, 흉터조직 형성, 크론병 , 궤양대장염 및 피레시스(pyresis), 과민성대장증후군, 뼈다공증, 뇌 말라리아 및 세균성 수막염에 의하거나 또는 이에 관련된 염증성 또는 기타 통증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도.
  15. 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서, 제 8 항에 따른 용도 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 용도.
  16. 제 8 항 또는 제 15 항에 있어서, 심장동맥병, 말초동맥질환, 좌심실비대, 본태 고혈압, 급성 고혈압 긴급증, 심근병증, 심장 기능부족, 운동내성, 만성 심장기능 상실, 부정맥, 심장율동부족, 실신, 동맥경화증, 경 만성 심장기능 상실, 협심증, 프린즈메탈 (변형) 협심증, 안정 협심증, 운동 유발 협심증, 심장 우회 재차단, 간헐파행 (폐쇄동맥경화증), 동맥염, 심장확장기 기능부전, 심장수축기 기능부전, 죽상동맥경화증, 후 허혈/재관류 손상, 당뇨병 (유형 I 또는 II), 혈전색전증, 출혈 사고, 또는 산소결핍 유도 신경 세포 손상에서 비롯한 신경병성 또는 염증성 통증과 관련된 통증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서의 용도.
  17. 당뇨병 유형 1 및 2 의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 콩팥병증, 자율신경병증, 또는 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 야기된 혈관 손상의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조에서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  18. 염증의 예방, 치료 또는 개선용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 하기에 의하거나 또는 하기와 관련된 염증의 예방, 치료 또는 개선을 위한 용도: (백혈병, 림프종, 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간세포 암종, 신장암, 흑색종, 간, 폐, 가슴 및 전립샘 전이 등과 같은) 암; (장기 이식 거부, 홍반성 루푸스, 이식편대숙주 거부, 동종 이식 거부, 다발경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병 및 당뇨병의 염증 결과를 야기하는 이자섬 파괴를 포함하는 유형 I 당뇨병과 같은) 자가면역 질환; 자가면역 손상 (다발경화증, 길랑 바레 증후군, 중증근육무력증 포함); 비만증; (죽종, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 허혈-재관류 손상, 절뚝거림, 울혈성심장기능상실, 혈관염, 출혈쇼크, 거미막밑출혈에 따른 혈관경련수축, 뇌혈관 사고에 따른 혈관경련수축, 흉막염, 심장막염, 당뇨병의 심장혈관 합병증과 같은) 빈약한 조직 관류 및 염증과 관련된 심장혈관 상태; 허혈-재관류 손상, 허혈 및 관련 염증(associated inflammation), 염증성 동맥류 및 혈관성형술에 따른 재협착; 간질, 신경퇴행 (알츠하이머병 포함), 근피로 또는 근경련 (특히, 스포츠맨 경련(athletes' cramp)), (류마티스 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍 관절염과 같은) 관절염, (예를 들어 폐, 피부 및 간의) 섬유증, 패혈증, 패혈쇼크, 뇌염, 감염 관절염, 야리시헤륵스하이머 반응, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 라임 질환, 내독소성 쇼크, 그램음성쇼크, 출혈쇼크, (조직 손상 또는 바이러스 감염 둘 모두에서 비롯된) 간염, 깊은정맥혈전증, 통풍; (만성폐쇄폐병, 방해 및 차단된 기도, 기관지수축, 폐 혈관수축, 방해된 호흡(impeded respiration), 만성 폐염증 질환, 규폐증, 폐 췌육증, 낭성섬유증, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐공기증, 기관지 알레르기 및/또는 염증, 천식, 건초열, 비염, 봄철 결막염 및 성인성 호흡 곤란 증후군과 같은) 호흡곤란과 관련된 상태; 피부의 염증과 관련된 상태 (건선, 습진, 궤양, 접촉 피부염 포함); 내장 염증과 관련된 상태 (크론병, 궤양대장염 및 피레시스, 과민성대장증후군, 염증성창자병 포함); HIV (특히, HIV 감염), 세균성 수막염, TNF-강화 HIV 복제, AZT 및 DDI 활성의 TNF 억제, 뼈다공증 및 기타 뼈 흡수 질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 자궁내막증으로 인한 불임증, 감염에 의한 열 및 근육통, 암에 의한 악액질, 감염 또는 악성종양에 의한 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 에 의한 악액질, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 흉터종 형성, 흉터조직 형성, 암포테리신 B 치료의 부작용, 인터루킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 또는 GM-CSF 치료의 부작용, 및 과도한 항 염증 세포(중성구, 호산구, 포식세포 및 T- 세포 포함) 활성에 매개되는 기타 상태 .
  20. 관절병증 진행을 늦추기 위한 질환 개선 항류마티스약 (DMARD) 제조에서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서, 류마티스 관절염 진행을 늦추기 위한 DMARD 제조에서의 용도.
  22. 제 6 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 투여한 후, pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값 미만인 화합물의 정점 혈장 농도를 야기하는 투여량에서의 용도.
  23. 제 6 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 투여될 대상체와 동일한 종의 동물에 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기하는 화합물의 최소 투여량의 1/000 내지 1/5 인 투여량에서의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 투여량이 상기 부작용을 야기하는 최소 투여량의 1/100 내지 1/5 인 용도.
  25. 제 6 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 투여 후, 화합물이 투여될 상기 대상체와 동일한 종의 동물에 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기하는 상기 화합물의 최소 투여량의 1/1000 내지 1/2 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 화합물의 혈장 농도를 야기하는 투여량에서의 용도.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.4 mg/kg 미만의 투여량에서의 용도.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.003 mg/kg 미만의 투여량에서의 용도.
  28. 제1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01 내지 0.1 mg/kg 의 투 여량에서의 용도.
  29. 실시예 1 ~ 6 에서 정의된 화합물 번호 2, 3, 7 ~ 18, 22 ~ 25, 31 ~ 33, 35, 37, 40, 44, 45, 47, 48 또는 51 ~ 60 의 어느 한 화합물에 해당하는 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 아데노신 A2A 수용체의 작용성에 의해 예방되거나 또는 향상될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 통증, 암, 염증, 자가면역 질환, 허혈-재관류 손상, 간질, 패혈증, 패혈쇼크, 신경퇴행(알츠하이머병 포함), 근피로 및 근경련을 제외하는, 아데노신 A2A 수용체의 작용성에 의해 예방되거나 또는 향상될 수 있는 병리 상태의 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 통증 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으 로 허용가능한 염을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 하기와 관련된 허혈성 통증의 예방, 치료 또는 개선 방법: 심장동맥병, 말초동맥질환, 좌심실비대, 본태 고혈압, 급성 고혈압 긴급증, 심근병증, 심장 기능부족, 운동내성, 만성 심장기능 상실 , 부정맥, 심장율동부족, 실신, 동맥경화증, 경 만성 심장기능 상실 , 협심증, 프린즈메탈 (변형) 협심증, 안정 협심증, 운동 유발 협심증, 심장 우회 재차단, 간헐파행 (폐쇄동맥경화증), 동맥염, 심장확장기 기능부전, 심장수축기 기능부전, 죽상동맥경화증, 후 허혈/재관류 손상, 당뇨병 (유형 I 또는 II), 혈전색전증, 출혈 사고, 또는 산소결핍 유도 신경 세포 손상에서 비롯한 신경병성 또는 염증성 통증.
  35. 염증의 예방, 치료 또는 개선 방법으로, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하 는 것을 포함하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 하기에 의해 야기되거나 또는 하기와 관련된 염증의 예방, 치료 또는 개선 방법: (백혈병, 림프종, 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 췌장암, 간세포 암종, 신장암, 흑색종, 간, 폐, 가슴 및 전립샘 전이 등과 같은) 암; 자가면역 질환 (장기 이식 거부, 홍반성 루푸스, 이식편대숙주 거부, 동종 이식 거부, 다발경화증, 류마티스 관절염, 당뇨병 및 당뇨병의 염증 결과를 야기하는 이자섬 파괴를 포함하는 유형 I 당뇨병과 같은) 자가면역 질환; 자가면역 손상 (다발경화증, 길랑 바레 증후군, 중증근육무력증 포함); 비만증; (죽종, 죽상동맥경화증, 뇌졸증, 허혈-재관류 손상, 절뚝거림, 울혈성심장기능상실, 혈관염, 출혈쇼크, 거미막밑출혈에 따른 혈관경련수축, 뇌혈관 사고에 따른 혈관경련수축, 흉막염, 심장막염, 당뇨병의 심장혈관 합병증과 같은) 빈약한 조직관류 및 염증과 관련된 심장혈관 상태; 허혈-재관류 손상, 허혈 및 관련 염증(associated inflammation), 염증성 동맥류 및 혈관성형술에 따른 재협착; 간질, 신경퇴행 (알츠하이머병 포함), 근피로 또는 근경련 (특히, 스포츠맨 경련), (류마티스 관절염, 골관절염, 강직척추염, 통풍 관절염과 같은) 관절염, (폐, 피부 및 간의) 섬유증, 패혈증, 패혈쇼크, 뇌염, 감염 관절염, 야리시헤륵스하이머 반응, 대상포진, 독성 쇼크, 뇌 말라리아, 라임 질환, 내독소성 쇼크, 그램음성쇼크, 출혈쇼크, (조직 손상 또는 바이러스 감염 둘 모두에서 비롯한) 간염, 깊은정맥혈전증, 통풍; (예를 들면, 만성폐쇄폐병, 방해 및 차단된 기도, 기관지수축, 폐 혈관수축, 방해된 호흡, 만성 폐염증 질환 , 규폐증, 폐 췌육증, 낭성섬유증, 폐동맥 고혈압, 폐 혈관수축, 폐공기증, 기관지 알레르기 및/또는 염증, 천식, 건초열, 비염, 봄철 결막염 및 성인성 호흡 곤란 증후군과 같은) 호흡곤란과 관련된 상태; 피부 염증과 관련된 상태 (건선, 습진, 궤양, 접촉 피부염 포함); 내장 염증과 관련된 상태 (크론병 , 궤양대장염 및 피레시스, 과민성대장증후군, 염증성창자병 포함); HIV (특히, HIV 감염), 세균성 수막염, TNF-강화 HIV 복제, AZT 및 DDI 활성의 TNF 억제, 뼈다공증 및 기타 뼈 흡수 질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 자궁내막증으로 인한 불임증, 감염에 의한 열 및 근육통, 암에 의한 악액질, 감염 또는 악성종양에 의한 악액질, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 에 의한 악액질, 후천성면역결핍증관련증후군 (ARC), 흉터종 형성, 흉터조직 형성, 암포테리신 B 치료의 부작용, 인터루킨-2 치료의 부작용, OKT3 치료의 부작용, 또는 GM-CSF 치료의 부작용, 및 과도한 항 염증 세포(중성구, 호산구, 포식세포 및 T- 세포 포함) 활성에 매개되는 기타 상태.
  37. 허혈 또는 죽상동맥경화증에 의해 야기된 혈관 손상, 유형 1 및 2 당뇨병의 대혈관 또는 미세혈관 합병증, 망막병증, 콩팥병증 또는 자율신경병증의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 관절병증의 진행을 늦추는 방법으로, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 질환개선 항류마티스약 (DMARD)으로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 류마티스 관절염의 진행을 늦추는 방법.
  40. 제 30 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, pH 7.4 에서 아데노신 수용체에서 화합물의 EC50 값 미만인 화합물의 정점 혈장 농도를 야기하는 투여량에서 투여되는 방법.
  41. 제 30 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 아데노신 수용체에서 화합물의 최저 EC50 값의 1/10000 내지 1/2 인 대상체에 화합물의 정점 혈장 농도를 야기하는 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  42. 제 30 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 아데노신 수용체에서 화합물의 최저 EC50 값의 1/10000 내지 1/2 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 대상체에 화합물의 혈장 농도를 야기하는 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  43. 제 30 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 아데노신 수용체에서 화합물의 최저 Kd 값의 1/10000 내지 1/2 인 대상체에서 화합물의 정점 혈장 농도를 야기하는 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  44. 제 30 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 아데노신 수용체에서 화합물의 최저 Kd 값의 1/10000 내지 1/2 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 대상체에 화합물의 혈장 농도를 야기하는 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  45. 제 30 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물이 투여된 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기하는 화합물의 최소량의 1/10000 내지 1/2 인 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  46. 제 30 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 그의 투여량이 투여될 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기하는 화합물의 최소 투여량의 1/1000 내지 1/2 인 투여량으로 투여되는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 투여량이 부작용을 야기하는 최소 투여량의 1/100 내지 1/2 인 방법.
  48. 제 30 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물이 투여된 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기시 키는 화합물의 최소 혈장 농도의 1/10000 내지 1/2 에서 대상체에 화합물의 혈장 농도가 1 시간 이상 유지되게 하는 양으로 대상체에 투여되는 방법.
  49. 제 30 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이, 화합물이 투여될 대상체와 동일한 종의 동물에서 느린맥, 저혈압 또는 빈맥 부작용을 야기시키는 화합물의 최소 투여량의 1/100 내지 1/2 에서 1 시간 이상 동안 유지되는 화합물의 혈장 농도를 야기하는 투여량으로 투여되는 방법.
  50. 제 30 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.4 mg/kg 미만의 투여량으로 투여되는 방법.
  51. 제 30 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.001 내지 0.4 mg/kg 의 투여량으로 투여되는 방법.
  52. 제 30 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.003 mg/kg 이상의 투여량으로 투여되는 방법.
  53. 제 30 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 0.01 내지 0.1 mg/kg 의 투여량으로 투여되는 방법.
  54. 제 30 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구적으로, 비경구적으로, 설하로, 경피적으로, 수막강내로, 경점막으로, 정맥내로, 근육내로, 피하내로, 국소적으로 또는 흡입에 의해 투여되는 방법.
  55. 제 30 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 1 일 당 2 또는 3 회 빈도로 투여되는 방법.
  56. 제 30 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
  57. 화합물이 스폰고신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 용도, 또는 제 38 항 또는 제 39 항에 따른 방법.
  58. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 500 mg 이하를 포함하고, 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 단위 투여 형태인 약제학적 조성물.
  59. 500 mg 이하의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제 6 항에서 정의된 화학식 VII 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 NSAID 또는 DMARD, 및 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물.
  60. 펜타벤조일-2-니트로-아데노신을 ROH (식 중, R = CH2CHF2 또는 CH2시클로펜틸)와 반응시키고, 상기 반응 생성물을 탈보호해 화합물 번호 2 또는 32 를 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 2 또는 32 의 제조 방법.
  61. 트리아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신을 ROH (식 중, R= CH2시클로프로필 또는 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부탄)와 반응시키고, 상기 반응 생성물을 탈보호시켜 화합물 번호 3 또는 35를 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 3 또는 35 의 제조 방법.
  62. 펜타벤조일-2-니트로-아데노신을 ArOH (식 중, Ar = 4-시아노페닐, 3-페닐-페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3-메틸,4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-브로모페닐, 4-메틸페닐, 5-인다닐 또는 3-이소프로필페닐)와 반응시키고, 상기 반응 생성물을 탈보호시켜 화합물 번호 7 ~ 18 중 어느 한 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 7 ~ 18 중 어느 한 화합물의 제조 방법.
  63. 2-클로로아데노신을 RR'NH (식 중, RR'N = NH-(R)-sec-부틸, NH-(S)-sec-부 틸, NH-n-헥실, NH-엑소-노르보르난 또는 N(Me)이소아밀)와 반응시켜 화합물 번호 22 ~ 25 또는 31 중 어느 한 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 22 ~ 25 또는 31 중 어느 한 화합물의 제조 방법.
  64. 2-클로로-아데노신을 NaSEt 와 반응시켜 2-에틸티오-아데노신을 제조하고, 이어서 2-에틸티오-아데노신으로부터 화합물 번호 33 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 33 의 제조 방법.
  65. 2-요오도-아데노신을 ArB(OH)2 (식 중, Ar = 3,5-디메틸페닐)과 반응시키는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 번호 37 의 제조 방법.
  66. 3'-데옥시-테트라벤조일-2-니트로-아데노신을 n-헥사놀과 반응시키고 상기 반응 생성물을 탈보호시켜 화합물 번호 40 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 1 에서 정의된 화합물 40 의 제조 방법.
  67. 6-클로로-아데노신을 RR'NH (식 중, RR'N = N(Me)CH2(3-브로모페닐), N(Me)CH2(3-트리플루오로메틸페닐) 또는 N(Me)CH2CH2OMe)와 반응시키는 것을 포함하는, 실시예 2 에서 정의된 화합물 번호 44, 45 또는 47 의 제조 방법.
  68. 트리-아세톡시-6-클로로-아데노신을 시클로펜틸메틸 알콜과 반응시키고 상기 반응 생성물을 탈보호시켜 화합물 번호 48 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 2 에서 정의된 화합물 번호 48 의 제조 방법.
  69. 하기 화학식의 2',3'-O-이소프로필리덴-6-알킬아미노-아데노신-5'-카르복실산을 이소프로필아민과 반응시키고 상기 반응 생성물의 아세토니드기를 탈보호시켜 화합물 번호 51 또는 52 를 제조하는 것을 포함하는, 실시예 3 에서 정의된 화합물 번호 51 또는 52 의 제조 방법:
    Figure 112006071268464-PCT00038
    [식 중, R = Me 또는 이소아밀].
  70. 2',3'-O-이소프로필리덴-2-메톡시-아데노신-5'-카르복실산을 아닐린과 반응시키고 상기 반응 생성물의 아세토니드기를 탈보호시켜 화합물 번호 53 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 3 에 정의된 화합물 번호 53 의 제조 방법.
  71. 2',3'-O-이소프로필리덴-2-클로로-아데노신-5'-카르복실산을 n-헥실아민과 반응시키고, 상기 반응 생성물을 n-부틸아민과 반응시키고, n-부틸아민과의 반응 생성물의 아세토니드기를 탈보호시켜 화합물 번호 54를 제조하는 것을 포함하는, 실시예 3 에서 정의된 화합물 54 의 제조 방법.
  72. 2',3'-O-이소프로필리덴-5'-아미노-아데노신을 부티르산과 반응시키고 반응 생성물의 아세토니드기를 탈보호시켜 화합물 번호 55 를 제조하는 것을 포함하는, 실시예 4 에서 정의된 화합물 55 의 제조 방법.
  73. 2',3'-O-이소프로필리덴-5'-아미노-아데노신을 에틸 이소시아네이트와 반응시키고 상기 반응 생성물의 아세토니드기를 탈보호시켜 화합물 번호 56 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 4 에서 정의된 화합물 번호 56 의 제조 방법.
  74. 트리-아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신을 디메틸아민과 반응시키고, 상기 반응 생성물을 시클로헥실아민과 반응시키고, 시클로헥실아민과의 반응 생성물을 탈보호시켜 화합물 57 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 5 에서 정의된 화합물 번호 57 의 제조 방법.
  75. 트리-아세톡시-6-클로로-2-니트로-아데노신을 벤질아민과 반응시키고, 상기 반응 생성물을 메톡시드 음이온과 반응시키고, 보호된 기를 탈보호시켜 화합물 58 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 5 에서 정의된 화합물 번호 58 의 제조 방법.
  76. 2-클로로-8-메틸-아데노신을 RNH2 (식 중, R 은 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 n-헥실)와 반응시켜 화합물 번호 59, 60 또는 61 을 제조하는 것을 포함하는, 실시예 6 에서 정의된 화합물 59 ~ 61 중 어느 한 화합물의 제조 방법.
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