ES2199793T3 - Particulas de soporte modificadas para inhaladores de polvo seco. - Google Patents

Particulas de soporte modificadas para inhaladores de polvo seco.

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ES2199793T3 ES00912534T ES00912534T ES2199793T3 ES 2199793 T3 ES2199793 T3 ES 2199793T3 ES 00912534 T ES00912534 T ES 00912534T ES 00912534 T ES00912534 T ES 00912534T ES 2199793 T3 ES2199793 T3 ES 2199793T3
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Rossella Musa
Roberto Bilzi
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Paolo Chiesi
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Abstract

Un procedimiento para modificar las propiedades de superficie de partículas que tienen un diámetro inicial entre 20 y 1000 m, para su uso como partículas de soporte para la administración pulmonar de fármacos micronizados por medio de inhaladores de polvo seco, comprendiendo el procedimiento la etapa en la que se somete sólo a las partículas de soporte mencionadas a un tratamiento en un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de paleta sigma, funcionando dicho mezclador de paleta sigma a una velocidad de mezclado comprendida entre 100 y 300 r.p.m., para producir in situ una fracción fina de las partículas de soporte con un diámetro aerodinámico medio de menos de 10 m, sin cambiar significativamente su tamaño.

Description

Partículas de soporte modificadas para inhaladores de polvo seco.
Los inhaladores anti-asmáticos son ampliamente usados en el tratamiento de la inflamación, la hipersensibilidad y la obstrucción reversible de la vía aérea.
Actualmente, los sistemas más ampliamente usados para la terapia por inhalación son los inhaladores con medidor de dosis (IMDs) presurizados, que usan un propulsor para expulsar hacia el tracto respiratorio gotitas que contienen el producto farmacéutico.
Sin embargo, a pesar de su carácter práctico y su popularidad, los IMDs tienen algunas desventajas:
i)
las gotitas que salen por el orificio del impulsor pueden ser grandes o tener una velocidad extremadamente alta, lo que provoca el depósito extenso en la orofaringe en detrimento de la dosis que penetra en los pulmones;
ii)
la cantidad del fármaco que penetra en el árbol bronquial puede también estar reducida por una deficiente técnica de inhalación, debido a una dificultad común de los pacientes para sincronizar el accionamiento del dispositivo con la inspiración;
iii)
los clorofluorocarbonos (CFCs), como los freones que contienen los IMDs como propelentes, son perjudiciales para el medio ambiente dado que tienen un efecto dañino comprobado sobre la capa de ozono atmosférica.
Los inhaladores de polvo seco (IPSs) constituyen una alternativa válida a los IMDs para la administración de fármacos en la vía aérea. Las principales ventajas de los IPSs son:
i)
puesto que son sistemas de liberación accionada por la respiración, no requieren coordinación en el accionamiento, ya que la liberación del fármaco depende de la propia inhalación del paciente;
ii)
no contienen propelentes peligrosos para el medio ambiente;
iii)
la velocidad de las partículas liberadas es igual o menor a la del flujo de aire inspirado, lo que las hace más propensas a seguir el flujo de aire que las partículas, más veloces, de los IMDs, con lo cual se reduce el depósito en el tracto respiratorio superior.
Los IPSs pueden dividirse en dos tipos básicos:
i)
inhaladores de dosis única, para la administración de dosis únicas pre-subdivididas del compuesto activo;
ii)
inhaladores de polvo seco multidosis (IPSMs), pre-cargados con cantidades del ingrediente activo suficientes para múltiples dosis; cada dosis es creada por una unidad medidora dentro del inhalador.
Los fármacos que se desean administrar por inhalación como polvos secos deben ser usados en forma de polvo micronizado, que se caracteriza por tener partículas cuyo tamaño es de pocos micrómetros (\mum). El tamaño mencionado es cuantificado midiendo un diámetro esférico equivalente característico, conocido como diámetro aerodinámico, que indica la capacidad de las partículas de ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. Las partículas generalmente consideradas respirables son aquellas con diámetros entre 0,5 y 6 \mum, capaces de penetrar hasta la parte inferior de los pulmones, es decir, los sitios bronqueolares y alveolares donde tiene lugar la absorción. Las partículas de mayor tamaño se depositan fundamentalmente en la cavidad orofaríngea sin poder alcanzar los sitios mencionados, mientras que las partículas de menor tamaño son exhaladas.
Aunque la micronización del fármaco activo es esencial para su depósito en la parte inferior de los pulmones durante la inhalación, también se sabe que, cuanto más finas sean las partículas, más fuertes son las fuerzas de cohesión. Estas potentes fuerzas de cohesión obstaculizan el manejo del polvo durante el procedimiento de fabricación (vaciado, llenado). Además, reducen la fluidez de las partículas y favorecen la aglomeración y/o adhesión de las mismas a las paredes. En los IPSs multidosis, los fenómenos mencionados perjudican la carga del polvo desde el reservorio hasta la cámara de aerosolización, lo que genera problemas en el manejo y en la precisión de las medidas.
Las desventajas mencionadas también son perjudiciales para la fracción respirable de la dosis liberada, puesto que las partículas activas no pueden dejar el inhalador y permanecen adheridas al interior del inhalador, o salen del inhalador como grandes aglomerados; las partículas aglomeradas, en cambio, no pueden alcanzar los sitios bronqueolares y alveolares de los pulmones. La falta de certeza acerca de la magnitud de la aglomeración de las partículas en cada accionamiento del inhalador, e incluso entre inhaladores y entre diferentes partidas de partículas, también conduce a una pobre reproducibilidad de las dosis.
\newpage
En un intento por mejorar tanto el manejo como la eficiencia, la formulación de polvos secos para inhalación generalmente se realiza mezclando el fármaco micronizado con un material de soporte (generalmente lactosa, preferentemente monohidrato de \alpha-lactosa)formado por partículas gruesas. En las mezclas así dispuestas, las partículas activas micronizadas, debido a interacciones electrostáticas o de Van der Waals, se adhieren principalmente a la superficie de las partículas de soporte mientras están en el dispositivo inhalador; por el contrario, durante la inhalación, se produce una re-dispersión de las partículas del fármaco desde la superficie de las partículas de soporte, permitiendo a las primeras alcanzar el sitio de absorción en los pulmones.
Sin embargo, el uso de un soporte no está libre de inconvenientes, puesto que las fuerzas inter-partículas entre los dos ingredientes pueden impedir la separación de las partículas del fármaco micronizado de la superficie de los soportes gruesos durante la inhalación, comprometiendo la disponibilidad del fármaco en el tracto respiratorio. La superficie de las partículas de soporte no es lisa, tiene asperezas y grietas, los cuales son sitios de alto cizallamiento a los que las partículas activas son atraídas y sobre los que se adhieren más fuertemente; debido a estas potentes fuerzas inter-partículas, las partículas activas difícilmente dejarán la superficie de las partículas de soporte para dispersarse en el tracto respiratorio.
En consecuencia, las características de las partículas de soporte deben ser tales, que proporcionen suficiente fuerza de adhesión para sostener las partículas activas en la superficie de las partículas de soporte durante la fabricación del polvo seco y dentro del dispositivo de liberación antes de su uso, pero, esas fuerzas de adhesión, deben ser lo suficientemente suaves para permitir la dispersión de las partículas activas en el tracto respiratorio.
La técnica anterior describe diversas propuestas para manipular las interacciones inter-partículas entre el fármaco y el soporte en estas mezclas en polvo.
Primero, las partículas del soporte pueden elegirse de acuerdo con su tamaño medio de partículas, teniendo en cuenta que a medida que disminuye el tamaño medio de las partículas, aumenta la fuerza de adhesión entre las partículas del fármaco y el soporte.
Los documentos GB 1.242.211 y GB 1.381.872 describen polvos farmacéuticos para uso inhalatorio en los que el fármaco micronizado (0,01-10\mum) es mezclado con partículas de soporte de tamaños entre 30 y 80 \mum y 80 y 150 \mum respectivamente; las mezclas mencionadas también pueden contener un diluyente del mismo tamaño de partícula que el fármaco micronizado.
La desagregación del ingrediente activo del soporte durante la inhalación, también se puede hacer más eficiente modificando las propiedades de superficie del soporte y /o agregando una fina fracción (<10 \mum), preferentemente del mismo material del soporte (Podczeck F. Aerosol Sci. Technol. 1999, 31, 301-321; Lucas P. y col. Resp. Drug Deliv. 1998, VI, 243-250).
El documento GB-2.240.337-A describe, por ejemplo, un procedimiento de cristalización controlada para la preparación de partículas de soporte con superficies más lisas, y, en particular, caracterizadas por una rugosidad de menos de 1,75 medida por permeametría de aire; en la práctica, su lisura es fácilmente apreciable en el examen bajo microscopio electrónico. El uso de dichas partículas de soporte permite incrementar la fracción respirable del fármaco (Kassem, Doctoral thesis of the London University, 1990).
El documento EP-0.683.815 reivindica el uso de soportes para controlar y mejorar la cantidad de fármaco liberado durante la fase de aerosolización, que consiste en mezclas adecuadas de partículas de tamaño >20 \mum y partículas más finas (<10 \mum).
Staniforth y col. (WO 95/11666) combina ambas enseñanzas mencionadas anteriormente (es decir, modificación de las propiedades de superficie del soporte y la adición de una fracción fina), al explotar los efectos de un procedimiento de molienda, preferentemente realizado con una fresadora esférica, denominado como corrosión (corrosión es un término usado en geología y describe tanto el efecto del viento sobre las rocas como el rellenado de un valle con rocas durante la era de hielo). El procedimiento mencionado modifica las propiedades de superficie y quita las ondulaciones de las partículas de soporte, eliminando cualquier aspereza en la forma de pequeños granos, sin cambiar sustancialmente el tamaño de las partículas; los pequeños granos, a su vez, pueden ser fijados nuevamente a las superficies de las partículas tanto durante la fase de molienda como después de la separación preventiva seguida del mezclado, para saturar otros sitios de alto cizallamiento como grietas. El procesamiento previo del soporte mencionado anteriormente, provoca que las partículas micronizadas del fármaco se fijen preferentemente a los sitios de baja energía, por lo que están sujetas a fuerzas de adhesión inter-partículas más débiles.
Podceck (J. Adhesión Sci. Technol. 1998, 12, 1323-1339), tras haber estudiado el procedimiento de corrosión sobre las fuerzas de adhesión mezclando el soporte con diferentes porcentajes de fracciones de partículas finas antes de la adición del fármaco, concluye, sin embargo, que tal procedimiento no siempre es suficiente para asegurar una re-dispersión efectiva, sino que depende de la rugosidad inicial de la superficie de las partículas de soporte gruesas.
La bibliografía de la patente también sugiere el uso de formulaciones en polvo para inhalación en las que la adhesión entre partículas de soporte y partículas de ingrediente activo es, además, reducida por la adición de cantidades adecuadas de aditivos apropiados.
En el documento WO 96/23485, las partículas se mezclan con un material anti-adherente o anti-fricción que consiste en uno o más compuestos seleccionados entre aminoácidos (preferentemente leucina), fosfolípidos o tensioactivos; la cantidad de aditivo y el procedimiento de mezclado se eligen, preferentemente, de modo de no provocar un revestimiento real sino, en cambio, un revestimiento parcial dirigido a los sitios de alto cizallamiento. Las partículas de soporte mezcladas con el aditivo son, preferentemente, sometidas al procedimiento de corrosión en una fresadora esférica como se describe en el documento WO 95/11666.
Objeto de la invención
Se ha descubierto ahora, y es el objeto de la presente invención, que es posible modificar las propiedades de superficie de las partículas de soporte y, simultáneamente, modular su interacción con las partículas micronizadas de un fármaco, a través de la producción "in situ" de una fina fracción del mismo soporte, sin someter las partículas de soporte gruesas a un procedimiento de molienda, sino empleando un mezclador convencional.
El uso de un mezclador, que intrínsecamente asegura condiciones más moderadas, permite modificar las propiedades de superficie de las partículas de soporte sin modificar significativamente su tamaño, su estructura cristalina, ni sus propiedades físico-químicas.
Se ha informado, de hecho, que los compuestos químicos preferentemente usados como soportes, como la lactosa, pueden sufrir alteraciones físico-químicas cuando son sometidos a tensiones mecánicas como la molienda (Otsuka y col. J. Pharm. Pharmacol. 43, 148-153, 1991). Además, tratamientos duros como la corrosión pueden reducir moderadamente la cristalinidad de los aditivos usados (Malcolmson R y col. Respiratory Drug Deliv. 1998, VI, 365-367).
También se ha descubierto que, sorprendentemente, en virtud de las condiciones operativas más moderadas de la invención, la fracción de partículas finas de tamaño mayor de 10 \mum es pequeña, como se ha comprobado con el análisis de tamaño de partículas por difractometría láser (Maivern). Se conoce bien que solo la fracción fina menor a 10 \mum, una vez redistribuida sobre la superficie de las partículas de soporte gruesas, es realmente responsable de la disminución de las fuerzas inter-partículas, mientras que las partículas finas de tamaño mayor a 10 \mum contribuyen en la reducción de la fluidez del polvo.
Por el contrario, la molienda, como se informó anteriormente, es un procedimiento duro que produce una fracción fina con una distribución de tamaños de partículas más amplia, por lo que podría ser perjudicial para las propiedades de flujo de la mezcla. Por lo tanto, los polvos hechos con soportes sometidos previamente a procedimientos de molienda, podrían resultar no ser lo suficientemente fluidos para adecuarse a los inhaladores multidosis. De acuerdo con esto, los soportes sometidos a procedimiento de molienda frecuentemente requieren de una etapa de separación posterior para seleccionar la fracción fina adecuada para ser mezclada con las partículas de soporte gruesas y descartar aquellas que pueden ser perjudiciales para las propiedades de flujo del polvo.
Actuando de acuerdo al procedimiento de la presente invención, las propiedades de flujo de los soportes no se afectan significativamente, como lo indican el índice de Carr y la prueba Flodex. El procedimiento de la invención permite, por lo tanto, evitar la etapa de separación posterior de la fracción fina apropiada para la mezcla con las partículas de soporte gruesas.
El procedimiento de mezclado de la invención, comparado con el procedimiento de molienda que describe el documento WO 95/11666, permite reducir marcadamente el tiempo de tratamiento. En la forma de realización preferida de la invención, los soportes con propiedades adecuadas son realmente obtenidos después de 30 minutos de tratamiento en un mezclador de paleta sigma mientras que, de acuerdo con el documento WO 95/11666, las partículas de soporte deben ser fresadas durante al menos una hora y preferentemente seis horas.
Finalmente, el procedimiento de la invención proporciona un soporte para polvos secos para inhalación capaz de brindar un buen funcionamiento en término de fracción respirable del fármaco, como se demostró en los ejemplos presentados.
Las partículas de soporte son tratadas en mezcladores de alta energía ("high-shear") o en un mezclador de paleta sigma a una velocidad de 100-300 r.p.m., y mezcladas durante un tiempo total de 5 a 360 minutos, preferentemente 30 minutos.
Las partículas de soporte pueden estar constituidas por cualquier material inerte farmacológicamente aceptable o combinaciones de los mismos; los soportes preferidos son los hechos de azúcares cristalinos, en particular lactosa; los más preferidos son los hechos de monohidrato de \alpha-lactosa. Convenientemente, el diámetro de las partículas es entre 20 y 1000 \mum, preferentemente entre 90 y 150 \mum.
Otro aspecto de la invención trata de la preparación de polvos soportes en los que, después del tratamiento en un mezclador, las partículas del soporte se mezclan con cantidades adecuadas, preferentemente de 0,05 a 2% en peso, de aditivos también capaces de reducir las fuerzas inter-partículas fármaco-soporte, de modo tal de incrementar la fracción respirable.
Los aditivos pueden seleccionarse entre los que pertenecen a la clase de los lubricantes, como estearatos metálicos, o a las clases de los agentes anti-adherentes o deslizantes.
El lubricante preferido es el estearato de magnesio, pero también se pueden usar ácido esteárico, estearil fumarato sódico y benzoato sódico.
Otro aspecto de la invención son las formulaciones para inhalación obtenidas por la mezcla de partículas de ingrediente activo (con un diámetro aerodinámico medio de menos de 5 \mum) con polvos soportes obtenidos de acuerdo con el procedimiento de la invención.
Las partículas activas preferidas serán partículas de uno o más fármacos de los que habitualmente se administran por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo esteroides como dipropionato de beclometasona, flunisolida o budesonida; \beta-agonistas como salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina y las sales correspondientes; anticolinérgicos como bromuro de ipratropio. Cualquier otro ingrediente activo conveniente para administración pulmonar y/o nasal puede ser, de todas maneras, usado en estas formulaciones.
El procedimiento de la invención se ilustra con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 (no es parte de la invención que se reivindica)
a) Preparación del soporte
El monohidrato de \alpha-lactosa, con un tamaño de partícula inicial entre 90 y 150 \mum, se mezcla durante 30 minutos en un mezclador de paleta sigma. Al finalizar el tratamiento, se observa sólo una leve reducción del tamaño de las partículas.
La Figura 1 ilustra el patrón de distribución del tamaño de las partículas del soporte antes (- -) y después (- - - -) del tratamiento de pre-mezclado según el análisis de Malvern, mientras que los datos relevantes se muestran en al Tabla 1.
TABLA 1
Distribución del tamaño de las partículas (\mum)
No mezcladas Pre-mezcladas
Malvern d (v. 0,1) 100,4 61,4
d (v. 0,5) 138,3 127,1
d (v. 0,9) 197,8 187,7
b) Preparación de la mezcla binaria dipropionato de beclometasona (DPB)/lactosa
El polvo soporte obtenido de acuerdo con el procedimiento a), se mezcla con una cantidad de dipropionato de beclometasona micronizado hasta obtener una proporción de 200 \mug del principio activo en 26 mg de mezcla total.
c) Caracterización de la mezcla
La mezcla ingrediente-activo/soporte se caracterizó por sus parámetros de densidad y fluidez.
La densidad del vertido (dv) y la densidad de aerosolización (ds) se calcularon del modo siguiente. Se vertieron las mezclas del polvo (20 gr) en un cilindro de vidrio graduado y se calculó dv dividiendo el peso por el volumen; ds se calculó del volumen obtenido por aerosolización de la mezcla después de accionar 500 veces el dispositivo, usando un aparato disponible comercialmente.
La fluidez se evaluó con el índice de Carr calculado de acuerdo con la siguiente fórmula:
Índice \ de \ Carr \ (%)= \frac{ds-dv}{ds} \ x \ 100
Un índice de Carr menor a 25 es considerado habitualmente indicativo de buenas características de fluidez.
Las propiedades de fluidez también se determinaron usando un probador Flodex. La determinación se basa en la capacidad de la mezcla del polvo de caer libremente a través de orificios de diferentes diámetros ubicados en el fondo de un cilindro. El polvo fue vertido dentro del cilindro por la boca de carga (embudo). El índice de fluidez se expresa en milímetros de diámetro del orificio más pequeño por el que el polvo cae libremente.
d) Determinación del rendimiento del aerosol
Se cargó en un inhalador multidosis (Pulvinal®-Chiesi Pharmaceutical SpA, Italia) una cantidad de polvo para inhalación.
La evaluación del rendimiento del aerosol se realizó usando un aparato Twin Stage Impinger, TSI (Aparato de tipo A para la evaluación aerodinámica de partículas finas descrito en FU IX, 4º suplemento 1996). El equipo está formado por dos elementos de vidrio diferentes, conectados entre ellos para formar dos cámaras capaces de separar el polvo para inhalación de acuerdo con su tamaño aerodinámico; las cámaras se denominan cámara de separación superior (plataforma 1) e inferior (plataforma 2) respectivamente. Un adaptador de goma asegura la conexión con el inhalador que contiene el polvo. El aparato se conecta a una bomba de vacío que produce un flujo de aire a través de las cámaras de separación y el inhalador conectado. Al poner en acción la bomba, el flujo de aire transporta las partículas de la mezcla en polvo, provocando su deposición en las dos cámaras de acuerdo a su diámetro aerodinámico. Cuando el flujo de aire es de 60 ml/min, el valor límite de diámetro aerodinámico, dae, para la deposición en la cámara de separación inferior es 6,4 \mum. Las partículas de mayor tamaño se depositan en la Plataforma 1 y las partículas de menor tamaño en la Plataforma 2. En ambas plataformas, se usa un volumen mínimo de solvente (30 ml en la Plataforma 2 y 7 ml en la Plataforma 1) para evitar que las partículas se adhieran a las paredes del aparato y favorecer su recuperación.
La determinación del rendimiento del aerosol de la mezcla obtenido de acuerdo con el procedimiento de preparación b) se realizó con el TSI aplicando una velocidad de flujo de aire de 60 l/min durante 5 segundos.
Después de la nebulización de cada dosis del polvo seco en el Twin Stage Impinger, el aparato fue desarmado y se recuperó la cantidad de fármaco depositado en las dos cámaras de separación a través del lavado con una mezcla solvente, después se diluyeron en un volumen de 50 ml en dos frascos volumétricos, uno para la Plataforma 1 y otro para la Plataforma 2. Las cantidades recolectadas en los dos frascos volumétricos fueron después determinadas por Cromatografía Líquida de Alta Presión (CLAP). Se calcularon los siguientes parámetros, como la media y la desviación estándar relativa (DER) de los valores obtenidos de tres inhaladores, realizando cinco disparos de cada inhalador: i) la dosis de partículas finas (DPF), que es la cantidad de fármaco determinada en la plataforma 1 del TSI; ii) la dosis emitida, que es la cantidad de fármaco liberada por el dispositivo y recuperada en la plataforma 1 + plataforma 2; iii) la fracción de partículas finas (FPF), que es el porcentaje de lo emitido que alcanzó la plataforma 2 del TSI.
En la tabla 2 se presentan los resultados en términos de parámetros tecnológicos y rendimiento del aerosol, en comparación con una preparación similar obtenida mezclando el ingrediente activo con monohidrato de \alpha-lactosa/lactosa 90-150 \mum no pre-tratada en el mezclador (preparación clásica).
TABLA 2
Preparación estándar Preparación del Ejemplo 1
Parámetros tecnológicos
Densidad aparente (g/ml)
- Vertido 0,71 0,75
- Aerosolización 0,80 0,90
Prueba Flodex (\diameter 4mm) 4 4
Tasa de flujo a través de
\diameter 4mm (gr/min) 67 46
Índice de Carr (%) 11 17
Prueba TSI
Peso medio (mg) 22,8 (3,3) 25,6 (2,6)
Dosis emitida (\mug) 184,0 (3,3) 165,8 (6,9)
DPF (\mug) 31,0 (50,9) 37,4 (8,9)
FPF (%) 16,9 (53,2) 22,7 (10,6)
Los resultados muestran que las propiedades de fluidez del soporte no son afectadas significativamente aún en presencia de una leve reducción del tamaño de las partículas.
El tratamiento del soporte también provoca un incremento significativo de la fracción de partículas finas (t Student = 2,42. p<0,005).
Ejemplo 2 (no es parte de la invención que se reivindica)
Preparación de una mezcla binaria salbutamol base/lactosa
De manera análoga a lo descrito en el ejemplo 1, se preparó una mezcla que contiene salbutamol base micronizado como ingrediente activo, en una proporción de 200 \mug en un total de 24 gr de mezcla.
Las densidades de reposo y de aerosolización y las características de fluidez se determinaron como se describió en el ejemplo 1. El polvo seco para inhalación se cargó en un inhalador Pulvinal® y se determinó el rendimiento del aerosol como se describió en el ejemplo 1.
En la Tabla 3 se dan los resultados en comparación con una preparación similar obtenida mezclando el ingrediente activo con monohidrato de \alpha-lactosa/lactosa 90-150 \mum no pre-tratada en un mezclador (preparación estándar).
TABLA 3
Preparación estándar Preparación del Ejemplo 2
Parámetros tecnológicos
Densidad aparente (g/ml)
- vertido 0,71 0,74
- Aerosolización 0,78 0,83
Prueba Flodex (\diameter 4 mm) 4 4
Tasa de flujo a través de
\diameter 4mm (gr/min) 72 -
Índice de Carr (%) 9 11
Prueba TSI
Peso medio (mg) 22,2 (1,7) 25,2 (3,3)
Dosis emitida (\mug) 185,0 (2,6) 168,2 (4,7)
DPF (\mug) 60,1 (11,6) 80,9 (14,6)
FPF (%) 32,2 (11,5) 47,9 (11,4)
También en este caso, los resultados demuestran que las propiedades de fluidez del soporte no cambian significativamente.
En forma análoga, se observa un aumento significativo (t=9,17. p=<0,001) de la fracción de partículas finas con el soporte preparado de acuerdo con el procedimiento a) descrito en el ejemplo 1.
Ejemplo 3 (no es parte de la invención reivindicada)
Preparación de una mezcla ternaria de DPB/lactosa/estearato de magnesio
El polvo soporte se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 a) mezclando monohidrato de \alpha-lactosa durante 30 minutos en un mezclador de paleta sigma. Después, la lactosa se mezcló con 0,25% en peso de estearato de magnesio en un mezclador Turbula durante dos horas. Finalmente, el polvo seco para inhalación se preparó mezclando una cantidad de dipropionato de beclometasona micronizada correspondiente a una dosis de 200 \mug y el soporte (lactosa + estearato de magnesio) durante 30 minutos en un mezclador rotativo Turbula a 32 r.p.m..
Las densidades de vertido y aerosolización, las características de fluidez y el rendimiento del aerosol se determinaron como se describió en el ejemplo 1. Los resultados se presentan en la Tabla 4 en comparación con una formulación clásica obtenida mezclando 200 \mug de DPB con un polvo soporte formado por 99,75& en peso de monohidrato de \alpha-lactosa 90-150 \mug no pre-tratada en un mezclador y 0,25% en peso de estearato de magnesio (preparación clásica).
TABLA 4
Preparación estándar Preparación del Ejemplo 2
Parámetros tecnológicos
Densidad aparente (g/ml)
- vertido 0,76 0,83
- Aerosolización 0,81 0,92
Prueba Flodex (\diameter 4mm) 4 4
Tasa de flujo a través de
\diameter 4mm (gr/min) 56 42
Índice de Carr (%) 6 10
Prueba TSI
Peso medio (mg) 24,5 (1,5) 27,9 (3,2)
Dosis emitida (\mug) 188,9 (4,5) 199,8 (2,2)
DPF (\mug) 48,0 (19,5) 68,9 (5,6)
FPF (%) 25,3 (15,3) 34,5 (5,2)
Las propiedades de fluidez del soporte no cambian significativamente aún en presencia de una mezcla ternaria, y se observa un aumento significativo (t=8,29. p=0,001) de la fracción de partículas finas con el soporte preparado de acuerdo con la invención.

Claims (14)

1. Un procedimiento para modificar las propiedades de superficie de partículas que tienen un diámetro inicial entre 20 y 1000 \mum, para su uso como partículas de soporte para la administración pulmonar de fármacos micronizados por medio de inhaladores de polvo seco, comprendiendo el procedimiento la etapa en la que se somete sólo a las partículas de soporte mencionadas a un tratamiento en un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de paleta sigma, funcionando dicho mezclador de paleta sigma a una velocidad de mezclado comprendida entre 100 y 300 r.p.m., para producir in situ una fracción fina de las partículas de soporte con un diámetro aerodinámico medio de menos de 10 \mum, sin cambiar significativamente su tamaño.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las partículas de dicho soporte tienen un diámetro inicial entre 90 y 150 \mum.
3. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que la formulación de polvo seco resultante tiene un Índice de Carr de menos de 25.
4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que el tiempo de mezclado del polvo soporte varía entre 5 y 360 minutos.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el tiempo de mezclado es de 30 minutos.
6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que dicho soporte está formado por uno o más sacáridos.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho soporte está formado por monohidrato de \alpha-lactosa.
8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones precedentes en el que, después de dicho tratamiento, se añade al de soporte una cantidad apropiada de un aditivo seleccionado entre lubricantes, agentes antiadherentes y deslizantes.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cantidad de aditivo varía entre 0,05 y 2%.
10. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9, en el que el lubricante es estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico o benzoato sódico.
11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más ingredientes activos, cuyas partículas tienen un diámetro aerodinámico medio de menos de 5 \mum, se añaden al de soporte.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el ingrediente activo es un \beta-agonista seleccionado entre salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina o sales de los mismos.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el ingrediente activo es un antinflamatorio esteroideo seleccionado entre dipropionato de beclometasoma, flunisolida y budesonida.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el ingrediente activo es un anticolinérgico como bromuro de ipratropio.
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