ES2199868T3 - Nueva combinacion de loteprednol y productos antihistaminicos. - Google Patents

Nueva combinacion de loteprednol y productos antihistaminicos.

Info

Publication number
ES2199868T3
ES2199868T3 ES00969303T ES00969303T ES2199868T3 ES 2199868 T3 ES2199868 T3 ES 2199868T3 ES 00969303 T ES00969303 T ES 00969303T ES 00969303 T ES00969303 T ES 00969303T ES 2199868 T3 ES2199868 T3 ES 2199868T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antihistamine
loteprednol
pharmaceutically acceptable
treatment
substances
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00969303T
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Szelenyi
Degenhard Marx
Sabine Heer
Jurgen Engel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meda Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Viatris GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viatris GmbH and Co KG filed Critical Viatris GmbH and Co KG
Application granted granted Critical
Publication of ES2199868T3 publication Critical patent/ES2199868T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Mezcla farmacéutica, que comprende loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un antihistamínico.

Description

Nueva combinación de loteprednol y productos antihistamínicos.
La presente invención se refiere a una nueva combinación constituida por loteprednol y por lo menos un antihistamínico, tal como por ejemplo azelastina y/o levocabastina, para la administración simultánea, secuencial o separada durante el tratamiento local de alergias y enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo de la rinitis alérgica (rinoconjuntivitis).
Estado de la técnica
A nivel mundial, el número de enfermedades alérgicas está en gran aumento. Los resultados de unos estudios indican que, a nivel mundial, un promedio del 7,5% de todos los niños y adolescentes sufren de rinconjuntivitis (rinitis alérgica combinada con una sintomática de los ojos) (Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic conjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351, 1225-1332, 1998). En los países del oeste de Europa, la prevalencia es claramente mayor con aproximadamente un 14% (Annesi- Maesano I. y Oryscczyn MP.: Rhinitis in adolescents, Results of ISAAC survey, Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, 38, 283-289, 1998; Norman E., Nystrom L., Jonsson E. y Stjernberg N.: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28-35, 1998). A pesar de las actividades intensas de investigación, la patogénesis de la rinconjuntivitis todavía no ha sido aclarada completamente. A pesar de los avances importantes que se han hecho en el tratamiento con medicamentos de esta enfermedad durante los últimos años, la terapia es todavía insatisfactoria. Los síntomas agudos (picor, rubefacción, hinchado, efluvio de la nariz o de lágrimas) de la rinconjuntivitis pueden dominarse bastante bien por medio de antihistamínicos y similares. Sin embargo, dichos agentes no afectan de forma terapéuticamente relevante a la infección que forma la base de la enfermedad que sigue desarrollándose. A menudo, la rinitis alérgica (rinconjuntivitis) es considerada tanto por los pacientes como por el médico como una enfermedad de poca importancia y por tanto tratada de forma insuficiente. Sin embargo, a continuación, puede tener lugar un denominado cambio de estadio, es decir, la rinitis relativamente inocua puede transformarse en un asma bronquial que ha de tomarse muy en serio. Por est motivo, es imprescindible que ya la rinconjuntivitis alérgica se trate de forma suficiente e intensiva. Sólo entonces podrán vivir los pacientes libres de molestias y sólo entonces puede impedirse un cambio de estadio que según las circunstancias pueda ser muy peligroso.
A menudo, el médico que trata el paciente no puede establecer, en casos límite, con absoluta seguridad si se trata "sólo" de una rinconjuntivitis o ya de una enfermedad de las vías respiratorias, tal como asma bronquial. La combinación según la invención presenta la ventaja de que puede utilizarse también para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores.
En la actualidad, los medicamentos que combaten la infección que forma la base de la rinconjuntivitis de la manera más eficaz son los corticoesteroides. Sin embargo, muchos pacientes, pero también médicos, no utilizan dichos medicamentos en absoluto o los utilizan sólo de forma tardía, en la mayoría de los casos en un estadio ulterior de la enfermedad, debido a sus efectos secundarios sistémicos posibles (por ejemplo retardante de crecimiento, osteoporosis).
Loteprednol es un esteroide en el que, a diferencia de otros corticoesteroides, los cuales en su mayoría no son degradados en metabolitos farmacodinámicamente inactivos hasta llegar al hígado, la desactivación metabólica tiene lugar en parte ya en el lugar de su administración (intranasal, ocular o intrapulmonal). Como resultado de esta metabolización parcial local, la cantidad de sustancia farmacodinámicamente activa que llega a la circulación sanguínea es nula o muy poca, con lo cual es casi imposible que haya efectos secundarios específicos del esteroide. Lotedeprednol ya ha sido aprobado para la terapia de la conjuntivitis alérgica y la uveitis.
Por el documento WO 97/01337, se conocen sprays o gotas nasales para el tratamiento de la rinitis alérgica, que pueden contener un antihistamínico tópico, tal como levocabastina, azelastina o azatadina y un esteroide nasal tópico, tal como por ejemplo beclometasona, flunisolida, dexametasona o budesonida. El documento EP 0 709 099 A2 describe una suspensión nasal acuosa para el tratamiento de la rinitis alérgica, que puede contener, entre otros, un esteroide, tal como loteprednol, o un antihistamínico, tal como terfenadina. En dicho documento, no se propone una utilización combinada de las sustancias activas.
En el estadio agudo de la rinconjuntivitis alérgica, los antihistamínicos se utilizan para el alivio de los síntomas que muchas veces son atroces. Es particularmente ventajosa la administración tópica de dichos medicamentos, puesto que de esta manera pueden establecerse altas concentraciones locales de sustancia activa sin tener que contar con efectos secundarios sustanciales. En la actualidad, están disponibles en el mercado dos antihistamínicos de administración local, azelastina y levocabastina. Ambos presentan una alta actividad y son muy compatibles.
Sorprendentemente, se ha hallado ahora que la nueva combinación constituida por loteprednol y por lo menos un antihistamínico es ventajosa para el tratamiento de alergias y/o enfermedades de las vías respiratorias por administración tópica. Dicha administración puede realizarse simultánea, secuencial o separadamente.
\newpage
La invención sirve para mejorar la terapia de la rinitis alérgica (rinconjuntivitis). El antihistamínico asegura la eliminación rápida de los síntomas agudos (por ejemplo rubefacción, picor, hinchado). El corticoesteroide contenido en la combinación permite combatir con éxito la infección que forma la base del cuadro clínico.
Por tanto, la invención se refiere a una mezcla farmacéutica que comprende loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un antihistamínico. Preferentemente, el antihistamínico es un antihistamínico administrable de forma tópica, por ejemplo azelastina y/o levocabastina. El éster farmacéuticamente aceptable de loteprednol es el etabonato de loteprednol.
La preparación de loteprednol y de etabonato de loteprdnol se ha descrito por ejemplo en la memoria de patente alemana nº DE 31 26 732, la memoria de patente estadounidense equivalente nº 4.996.335 y la memoria de patente japonesa equivalente nº JP-89 011 037.
Además, la invención se refiere a un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias inferiores y/o superiores y/o para el tratamiento de alergias, cuyo medicamento contiene, como las sustancias activas, loteprednol y por lo menos un antihistamínico administrable de forma tópica, opcionalmente junto con sustancias auxiliares y vehículos convencionales, para la administración simultánea, secuencial o separada. El medicamento puede administrarse simultáneamente, uno tras otro o uno independientemente del otro por vía intranasal o intraocular. Se trata de una preparación líquida o sólida inhalable.
La invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de las vías respiratorias y/o alergias, tales como las que se han indicado en la reivindicación 9.
Finalmente, la invención se refiere al uso de una combinación constituida por loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un antihistamínico para la administración simultánea, secuencial o separada a fines de preparar un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de las vías respiratorias y/o alergias. La invención se refiere en particular a una combinación, tal como se ha citado anteriormente, para la administración simultánea, secuencial o separada a fines de preparar un medicamento para el tratamiento de la rinitis alérgica o rinconjuntivitis.
Azelastina y levocabastina pueden utilizarse también en forma de las sales farmacéuticamente aceptables. Se prefieren por ejemplo los hidrocloruros.
La administración tópica de los componentes (esteroide y antihistamínico) permite conseguir concentraciones terapéuticamente eficaces incluso con dosificaciones bajas. La administración de una combinación de las dos sustancias (antihistamínico + loteprednol) permite combatir las reacciones molestas de la fase inicial, tales como picor, efluvio nasal, por medio del antihistamínico, y el avance de la infección por medio del loteprednol. Además, esto minimiza el riesgo de la apariencia de efectos indeseables, con lo cual es previsible un mejor cumplimiento del paciente.
La presente invención describe una nueva combinación, en la que loteprednol y un antihistamínico (preferentemente azelastina y/o levocabastina) se administran de forma tópica (por vía intranasal o intraocular) simultáneamente, uno tras otro como sustancias individuales o como una combinación fija. Esta combinación no sólo produce un inicio del efecto rápido, sino también una alta eficacia terapéutica, que conlleva una fuerte acción antiinflamatoria. En una forma de realización ventajosa, los componentes activos de esta combinación están presentes en forma de una combinación fija, lo cual facilita su aplicación para el paciente, puesto que ambas sustancias activas se encuentran en el mismo envase.
Según otra forma de realización de la invención, el antihistamínico puede administrarse también por vía oral.
La dosis prevista se administra dos veces al día, situándose la dosis individual de loteprednol entre 10 y 500 \mug, preferentemente 50 y 200 \mug. La dosis de antihistamínico se sitúa entre 50 y 500 \mug, preferentemente entre 100 y 200 \mug. La dosis real depende de la condición general del paciente (edad, peso, etc.) y de la gravedad de la enfermedad.
Con el fin de corroborar la invención descrita, se llevó a cabo la investigación farmacológica siguiente.
Se realizaron in vitro investigaciones referentes a la influencia sobre la liberación de la citoquina proinflamatoria TNF\alpha en sangre humana diluida 1:5 de varios donantes de sangre. La estimulación se llevó a cabo con lipopolisacarida (LPS) de salmonella abortus equi (10 \mug/ml) durante 24 horas a 37ºC y con un 5% de CO_{2} en la incubadora. La determinación de la liberación de TNF\alpha se realizó con un ELISA, formado por anticuerpos de la empresa Pharmingen. Los resultados se han indicado como un porcentaje de inhibición de la liberación de TNF\alpha inducida por LPS y se han representado en la Tabla 1.
TABLA 1
Sustancia activa Concetración [\mumol/l] Inhibición de la liberación de TNF\alpha
Azelastina 10 2%
Loteprednol 0,001 1%
0,01 2%
0,03 8%
Azelastinas + loteprednol 10 + 0,001 12%*
10 + 0,01 18%*
10 + 0,003 22%*
* significante (p<0,05)
Al administrarse el antihistamínico azelastina o el esteroide "suave" loteprednol por sí solo, la liberación de TNF\alpha inducida por LPS se mantiene prácticamente sin cambio. En presencia de azelastina (10 \mumol/l), la liberación de TNF\alpha es inhibida por loteprednol de forma aumentada en función de su concentración.
Se realizaron investigaciones in vivo con cerdos domésticos, sensibilizados activamente con un antígeno (extracto de ascaris suum). Tres semanas más tarde, éstos se sometieron a una provocación con un alérgeno, realizada por instilación intranasal del extracto de ascaris. Dicha provocación local intranasal con un alérgeno provoca un fuerte incremento en la secreción nasal (rinorrea). La cantidad secretada se midió por gravimetría. Los resultados se han compilado en la Tabla 2.
TABLA 2
Sustancia activa Dosis en \mug/agujero nasal Inhibición de la secreción nasal Número de animales
Azelastina 10 15% 5
Loteprednol 20 8% 5
Azelastina + loteprednol 10 + 20 48%* 5
* significativo (p<0,05)
Al utilizarse el antihistamínico azelastina o el esteroide "suave" loteprednol en las dosificaciones de 10 y 20 \mug/agujero nasal, respectivamente, se observan inhibiciones solamente marginales de la hipersecreción nasal inducida por el alérgeno. Sin embargo, al administrarse ambas sustancias activas simultáneamente, la rinorrea se reduce en un 48% (de forma significante).
Para la administración tópica, son aptas varias formulaciones farmacéuticas, por ejemplo sprays nasales, gotas nasales y gotas oculares (colirios).
La presente invención describe una combinación, en la que un esteroide, aquí loteprednol, y un antihistamínico, por ejemplo azelastina y/o levocabastina, se administran simultáneamente, uno tras otro como sustancias individuales o como una combinación fija.
Debido a la hidrosolubilidad de la sustancia activa hidrocloruro de azelastina, las formulaciones que contienen dicha sustancia activa pueden formularse preferentemente como soluciones. En cambio, el etabonato de loteprednol es prácticamente hidroinsoluble y por tanto se formulará como suspensión acuosa. Por ello, en una formulación en la que se combinan las dos sustancias activas, el hidrocloruro de azelastina estará presente disuelta en agua y el etabonato suspendido en agua.
Además de los componentes activos, el antihistamínico, por ejemplo el hidrocloruro de azelastina, y el esteroide, por ejemplo el etabonato de azelastina, las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden contener otros componentes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes isotonizantes, espesantes, estabilizantes de suspensiones, sustancias auxiliares para el ajuste del pH, sistemas de tampones y humectantes.
\newpage
Ejemplos de conservantes aptos incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, tiomersal, metilparaben, propilparaben, ácido sorbico y sus sales, edetato sódico, alcohol feniletílico, hidrocloruro, acetato y digluconato de clorohexidina, cloruro y bromuro de cetilpiridinio, clorocresol, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, borato de fenilmercurio, fenoxietanol.
Para la conservación, se utiliza preferentemente una combinación constituida por edetato sódico y cloruro de benzalconio. El edetato sódico se utiliza en concentraciones comprendidas entre un 0,05 y un 0,1%, y el cloruro de benzalconio se utiliza en concentraciones comprendidas entre un 0,005 y un 0,05%. Una combinación constituida por edetato sódico, cloruro de benzalconio y alcohol feniletílico se utiliza también de forma preferente.
Ejemplos de sustancias auxiliares que son aptas para el ajuste de la isotonía de las formulaciones incluyen cloruro sódico, cloruro potásico, manitol, glucosa, sorbitol, glicerol, propilenglicol. Por lo general, dichas sustancias auxiliares se utilizan en concentraciones comprendidas entre un 0,1 y un 10%.
Las formulaciones según la invención pueden contener asimismo sistemas de tampones adecuados u otras sustancias auxiliares para el ajuste y el mantenimiento del valor pH en un orden de magnitud entre 4 y 8, preferentemente entre 5 y 7,5. Sistemas de tampones adecuados incluyen citrato, fosfato, trometamol, glicina, borato, acetato. Dichos sistemas de tampones pueden prepararse a partir de sustancias, tales como ácido cítrico, fosfato monosódico, fosfato disódico, glicina, ácido bórico, tetraborato sódico, ácido acético, acetato sódico. También es posible utilizar otras sustancias auxiliares para el ajuste del pH, tal como el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico.
La preparación de una suspensión acuosa estable con la sustancia activa hidroinsoluble, etabonato de loteprednol, necesita otros estabilizantes de suspensión aptos, así como humectantes adecuados, con el fin de dispersar y de estabilizar la sustancia activa suspendida de forma adecuada.
Los estabilizantes de suspensión que son aptos son polímeros hidrosolubles o parcialmente hidrosolubles: ejemplos de los mismos incluyen metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVAL), polivinilpirrolidina (PVP), ácido poliacrílico, poliacrilamida, goma Gellan (Gelrite®), óxido de aluminio hidratado (Unemul®), dextrinas, ciclodextrinas, así como mezclas constituidas por celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (Avicel RC 501®, Avicel RC 581®, Avicel RC 591®, Avicel CL 611®). Dichas sustancias pueden servir al mismo tiempo de espesantes, con el fin de aumentar la viscosidad, aumentando de esta manera el tiempo de contacto de las sustancias activas con el tejido en el sitio de aplicación.
Los humectantes que son aptos para las formulaciones incluyen: cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, tiloxapol, varios polisorbatos (Tween®), así como otras sustancias polioxietiladas y polaxómeros.
Ejemplos Ejemplo 1 Spray nasal con un contenido de hidrocloruro de azelastina (0,1%)
Hidrocloruro de azelastina 0,1000 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,1000 g
Edetato sódico 0,0500 g
Cloruro de benzalconio 0,0125 g
Hidróxido sódico q.s. pH 6,0
Solución de sorbitol al 70% 6,6666 g
Agua purificada para completar a 100 ml
Preparación de la solución
En un recipiente adecuado, equipado con un agitador, se introducen aproximadamente 45 kg de agua purificada. Al recipiente se adicionan la sustancia activa, hidroxipropilcelulosa, edetato sódico, cloruro de benzalconio y la solución de sorbitol uno tras otro y se disuelven con agitación. La solución resultante se completa a un volumen de 49,5 litros adicionando agua purificada. El valor pH de la solución se lleva a 6,0 por adición de una solución de sosa cáustica 1 N. La mezcla de reacción se completa a un volumen final de 50,0 litros adicionando agua purificada y se agita. La solución se filtra pasándola por un filtro adecuado y se embotella en botellas, que a continuación se equipan con una bomba de spray nasal adecuada.
Ejemplo 2 Suspensión de un spray nasal con un contenido de etabonato de loteprednol (1%)
Etabonato de loteprednol 1,0000 g
Avicel RC 591 1,1000 g
Polisorbato 80 0,1000 g
Solución de sorbitol al 70% 6,0000 g
Edetato sódico 0,0500 g
Cloruro de benzalconio 0,0200 g
Agua purificada para completar a 100 ml
Preparación
En un recipiente adecuado, equipado con un agitador y un dispositivo de homogeneización, se introducen 45 kg de agua purificada, y en ella se introduce Avicel RC 591 homogeneizándolo a una alta velocidad de agitación. A continuación, se disuelven las sustancias polisorbato 80, la solución de sorbitol, el edetato sódico y el cloruro de benzalconio uno tras otro con agitación. A continuación, se adiciona la sustancia activa, etabonato de loteprednol, homogeneizándola a una alta velocidad de agitación hasta obtener una suspensión uniforme. La suspensión resultante se completa a un volumen de 50 litros adicionando agua purificada y se continúa homogeneizando. A continuación, la suspensión se evacua para eliminar las burbujas de aire formadas. A continuación, la suspensión resultante se embotella en botellas, que a continuación se equipan con una bomba de spray nasal adecuada.
Ejemplo 3 Suspensión de un spray nasal con un contenido de etabonato de loteprednol (1%, suspendido) y hidrocloruro de azelastina (0,1%, disuelto)
Etabonato de loteprednol 1,0000 g
Hidrocloruro de azelastina 0,1000 g
Avicel RC 591 1,1000 g
Polisorbato 80 0,1000 g
Solución de sorbitol al 70% 6,0000 g
Edetato sódico 0,0500 g
Cloruro de benzalconio 0,0200 g
Agua purificada para completar a 100 ml
Preparación
En un recipiente adecuado, equipado con un agitador y un dispositivo de homogeneización, se introducen 45 kg de agua purificada, y en ella se introduce Avicel RC 591 homogeneizándolo a una alta velocidad de agitación. A continuación, se disuelven la sustancia activa, hidrocloruro de azelastina, y las sustancias auxiliares, polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato sódico y cloruro de benzalconio, uno tras otro con agitación. A continuación, se adiciona la sustancia activa, etabonato de loteprednol, homogeneizándola a una alta velocidad de agitación hasta obtener una suspensión uniforme. La suspensión resultante se completa a un volumen final de 50 litros adicionando agua purificada y se continúa homogeneizando. A continuación, la suspensión se evacua para eliminar las burbujas de aire formadas. A continuación, la suspensión resultante se embotella en botellas, que a continuación se equipan con una bomba de spray nasal adecuada.

Claims (11)

1. Mezcla farmacéutica, que comprende loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un antihistamínico.
2. Mezcla según la reivindicación 1, caracterizada porque el antihistamínico es un antihistamínico administrable de forma tópica.
3. Mezcla según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el antihistamínico es azelastina y/o levocabastina.
4. Mezcla según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster farmacéuticamente aceptable es etabonato de loteprednol.
5. Medicamento para el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias inferiores y/o superiores y/o para el tratamiento de alergias que contiene, como sustancias activas, loteprednol y por lo menos un antihistamínico administrable de forma tópica, opcionalmente junto con sustancias auxiliares o vehículos convencionales, para la administración simultánea, secuencial o separada.
6. Medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque puede administrarse simultáneamente, uno tras otro o uno independientemente del otro por vía intranasal o intraocular.
7. Medicamento según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque se trata de una preparación líquida o sólida inhalable.
8. Medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque el antihistamínico puede administrarse también por vía oral.
9. Procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de las vías respiratorias y/o alergias, en el que el medicamento contiene, como sustancias activas, loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un antihistamínico, caracterizado porque el loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el o los antihistamínico(s) se mezclan individualmente o conjuntamente, opcionalmente junto con sustancias auxiliares y vehículos convencionales, y la mezcla así obtenida se transforma en formas de administración adecuadas.
10. Uso de una combinación constituida por loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un antihistamínico para la administración simultánea, secuencial o separada, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades de las vías respiratorias y/o alergias.
11. Uso según la reivindicación 10 de una combinación constituida por loteprednol o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un antihistamínico para la administración simultánea, secuencial o separada, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la rinitis alérgica y rinoconjuntivitis.
ES00969303T 1999-09-30 2000-09-26 Nueva combinacion de loteprednol y productos antihistaminicos. Expired - Lifetime ES2199868T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947234 1999-09-30
DE19947234A DE19947234A1 (de) 1999-09-30 1999-09-30 Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199868T3 true ES2199868T3 (es) 2004-03-01

Family

ID=7924100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00969303T Expired - Lifetime ES2199868T3 (es) 1999-09-30 2000-09-26 Nueva combinacion de loteprednol y productos antihistaminicos.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7022687B1 (es)
EP (1) EP1216046B1 (es)
JP (2) JP5524438B2 (es)
AR (1) AR025923A1 (es)
AT (1) ATE241988T1 (es)
AU (1) AU7907300A (es)
BR (1) BR0014312B1 (es)
CA (1) CA2387398C (es)
CZ (1) CZ295090B6 (es)
DE (2) DE19947234A1 (es)
DK (1) DK1216046T3 (es)
EE (1) EE04997B1 (es)
ES (1) ES2199868T3 (es)
HU (1) HU229606B1 (es)
MX (1) MXPA02003174A (es)
PL (1) PL196843B1 (es)
PT (1) PT1216046E (es)
TW (1) TWI224968B (es)
WO (1) WO2001022955A2 (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050044550A (ko) * 2001-12-05 2005-05-12 알콘, 인코퍼레이티드 비염 치료를 위한 η1 길항제 및 안전한 스테로이드제의용도
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
CA2495830C (en) * 2002-08-30 2012-08-21 Altana Pharma Ag The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
JP2006508138A (ja) * 2002-11-12 2006-03-09 アルコン，インコーポレイテッド アレルギー性鼻炎を処置するための抗アレルギー剤およびステロイドの使用
US7879833B2 (en) 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
PT1670482E (pt) 2003-09-16 2014-03-12 Takeda Gmbh Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias
US20060263350A1 (en) * 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
WO2005094836A2 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 Bausch & Lomb Incorporated Use of loteprednol etabonate for the treatment of dry eye
JP5607291B2 (ja) 2004-11-24 2014-10-15 メダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アゼラスチンを含む組成物およびその使用方法
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
WO2012094283A2 (en) 2011-01-04 2012-07-12 Ista Pharmaceuticals, Inc. Bepotastine compositions
JP2015518006A (ja) * 2012-05-25 2015-06-25 エクスクリア インコーポレイテッド キシリトール系の抗粘膜組成物及び関連する方法並びに組成物
US11389458B2 (en) 2019-04-12 2022-07-19 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating parkinson's and huntington's disease
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
US10966989B2 (en) 2019-04-12 2021-04-06 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating mental, behavioral, cognitive disorders
US11318144B2 (en) 2019-04-12 2022-05-03 LA PharmaTech Inc. Compositions and methods for treating Alzheimer's disease and Parkinson's disease
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US10639314B1 (en) 2019-04-30 2020-05-05 LA PharmaTech Inc. Method of treating Alzheimer's disease
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
US10898493B2 (en) 2019-04-12 2021-01-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for psychiatric symptoms of patients with Alzheimer's disease
WO2021255622A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Alkem Laboratories Limited Combination of alcaftadine and a corticosteroid
US11351179B1 (en) 2021-08-05 2022-06-07 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychiatric disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4710495A (en) 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
AU3153797A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Procter & Gamble Company, The A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine
JP4453987B2 (ja) * 1997-01-16 2010-04-21 千寿製薬株式会社 点鼻用水性懸濁液

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021014A3 (cs) 2002-06-12
AR025923A1 (es) 2002-12-18
BR0014312B1 (pt) 2012-09-04
CA2387398A1 (en) 2002-03-28
PL353486A1 (en) 2003-11-17
DE19947234A1 (de) 2001-04-05
JP2012001558A (ja) 2012-01-05
CZ295090B6 (cs) 2005-05-18
EP1216046A2 (de) 2002-06-26
TWI224968B (en) 2004-12-11
HU229606B1 (en) 2014-02-28
DK1216046T3 (da) 2003-09-29
ATE241988T1 (de) 2003-06-15
JP5524438B2 (ja) 2014-06-18
CA2387398C (en) 2009-05-12
MXPA02003174A (es) 2003-08-20
JP2003510275A (ja) 2003-03-18
EE200200146A (et) 2003-04-15
DE50002478D1 (de) 2003-07-10
PT1216046E (pt) 2003-10-31
AU7907300A (en) 2001-04-30
HUP0202862A3 (en) 2003-10-28
HUP0202862A2 (hu) 2003-01-28
WO2001022955A2 (de) 2001-04-05
US7022687B1 (en) 2006-04-04
WO2001022955A3 (de) 2001-05-17
EE04997B1 (et) 2008-04-15
EP1216046B1 (de) 2003-06-04
PL196843B1 (pl) 2008-02-29
BR0014312A (pt) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199868T3 (es) Nueva combinacion de loteprednol y productos antihistaminicos.
ES2626134T3 (es) Composiciones de bepotastina
ES2236189T3 (es) Nueva combinacion de antihistaminicos no sedativos que contienen sustancias que influyen en la accion del leucotrieno, para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis.
US4778810A (en) Nasal delivery of caffeine
AU775112B2 (en) Compositions and methods comprising morphine gluconate
RU2005100781A (ru) Комбинация азеластина и стероидов
CN103260623B (zh) 贝托斯汀组合物
JPH0216728B2 (es)
US20220072011A1 (en) Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof
AU2024201523B2 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
JPH09176013A (ja) 急性鼻炎を処置するための医薬製剤
CN105878171A (zh) 一种依达拉奉新制剂及其制备方法
KR20030012852A (ko) 특정 혈장 농도 수준에서 아포모르핀을 사용한 성기능부전의 치료 방법
KR20140021505A (ko) 스쿠알라민 안약 제제
US7576133B2 (en) Methods and compositions for nasal administration of modafinil
CN106361700A (zh) 盐酸纳美芬鼻腔给药制剂
EP0695545B1 (en) Use of diphenylethane derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma
US20240408004A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders
US20200390691A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders
CA3124202A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders
CN109953952A (zh) 盐酸纳美芬鼻腔给药制剂
WO1988004926A1 (en) Nasal delivery of amino acids
JPH06227988A (ja) 眼科用外用剤
CN108938567A (zh) 盐酸纳美芬鼻腔给药制剂