ES2199912T3 - Compuestos que contienen benzopirano y formas profarmaco de los mismos. - Google Patents

Compuestos que contienen benzopirano y formas profarmaco de los mismos.

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ES2199912T3
ES2199912T3 ES01123569T ES01123569T ES2199912T3 ES 2199912 T3 ES2199912 T3 ES 2199912T3 ES 01123569 T ES01123569 T ES 01123569T ES 01123569 T ES01123569 T ES 01123569T ES 2199912 T3 ES2199912 T3 ES 2199912T3
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Fernand Labrie
Yves Merand
Sylvain Gauthier
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Endorecherche Inc
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Abstract

Un compuesto o una sal adicional farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular: en la que A- es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable; en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidroxilo y una fracción convertible in vivo en hidroxilo; y en la que R3 es ¿CH2- o -CH2CH2-.

Description

Compuestos que contienen benzopirano y formas profarmaco de los mismos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de la actividad de los esteroides sexuales, tales como compuestos antiestrógenos con una capacidad antagonista efectiva y efectos agonistas sustancialmente ausentes. Más particularmente, ciertas realizaciones preferibles de la invención se refieren a ciertos compuestos benzopiranos sustituidos, especialmente ciertas especies profármacosas, y de su uso en el tratamiento de enfermedades sensibles a estrógenos.
Antecedentes de la invención
Durante el tratamiento de ciertas enfermedades sexuales dependientes de esteroides, es importante reducir en gran medida o, si es posible, eliminar ciertos efectos sexuales inducidos por esteroides. Para este objetivo, es deseable tanto bloquear los sitios receptores estimulados por esteroides sexuales como reducir la cantidad de esteroide sexual disponible para actuar en estos sitios. Por ejemplo, la terapia alternativa o concurrente a la administración de antiestrógenos podría implicar intentos para bloquear la producción de estrógenos (por ejemplo, mediante ovariotomía) de forma que haya menos disponibles para activar los sitios receptores. Sin embargo, procedimientos previos en la materia para bloquear la producción de estrógenos inhiben insuficientemente las funciones inducidas por estrógenos. De hecho, es posible que incluso en ausencia total de esteroides sexuales, puedan activarse algunos receptores. Véase Simard and Labrie, "Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotropins", Mol. Cell. Endocrinol. 39: 141-144, (1985), especialmente la página 144.
Por lo tanto, los antagonistas de los esteroides sexuales pueden producir resultados terapéuticos mayores que la terapia que únicamente inhibe la producción de esteroides sexuales. Sin embargo, antagonistas previos de la materia a menudo presentan una afinidad insuficiente por los receptores, y algunos, aunque capaces de unirse a los receptores, pueden actuar ellos mismos como agonistas y activar de forma indeseada los mismos receptores cuya activación se supone que deben proteger. Existe, por lo tanto, una necesidad en la materia de antiestrógenos que bloqueen de forma efectiva los receptores de estrógenos con un mínimo o ningún efecto agonista. La efectividad neta de un compuesto se ve afectada tanto por sus actividades agonistas (indeseables) como antagonistas (deseables). En Wakeling and Bowler, "Steroidal Pure Antioestrogens", J. Endocrinol. 112: R7-R^{1}0 (1987), se indica que ciertos derivados de esteroides actúan como antiestrógenos.
En la Patente de Estados Unidos 4.094.994, se describe que el uso de ciertos antiestrógenos puede inhibir ciertas células tumorales de mama humanas.
H. Mouridsen y col., Cancer Treatm. Rev. 5: 131-141 (1978), describe que el Tamoxifeno, un antiestrógeno, es efectivo en la remisión de cáncer de mama avanzado en aproximadamente 30 por ciento de las mujeres pacientes tratadas.
El uso combinado del antiestrógeno Tamoxifeno y un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante, Buserelina, también es un tratamiento conocido del cáncer de mama. Véase, por ejemplo, Klijn y col. J. Steroid Biocehm. 420: nº66, 1381 (1984). Sin embargo, la remisión objetiva de dichos cánceres permanece inaceptablemente baja.
Se ha encontrado que ciertos derivados 7\alpha sustituidos del estradiol, por ejemplo, una sustitución 7\alpha-(CH_{2})_{10}
CONMeBu, posee actividad antiestrogénica (Bowler y col., 1985; Solicitud de Patente Europea 0136504; Wakeling y Bowler, J. Steroid Biochem. 30: 141-147 (1988).
Véase también la Patente de Estados Unidos 4.659.516. También se ha usado la sustitución (CH_{2})_{9}SOC_{5}H_{6}F_{5} (Wakeling y col., Cancer Res. 51:3.867-3.873,1991).
También se describen ciertos compuestos -(CH_{2})_{10}CONMeBu sustituidos en la Patente de Estados Unidos
4.732.912 (Véase, por ejemplo, los ejemplos 5 y 16). Véanse también los documentos Pat. EP nº 166509, Pat. EP nº 124369, Pat. EP nº 160508, Pat. EP nº 163416, Pat. US nº 4.760.061, Pat. US nº 4.751.240 y Wakeling A. E. Y Bowler, J. J. Endocrinol. 112:R7-R10 (1987).
Von Angerer y col. discuten otros antiestrógenos en "1-(aminoalkil)-2-phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists", J. Med. Chem. 1990; 33: 2.635-2.640. En la Patente de Estados Unidos 4.094.994, en la que se indica que el uso de ciertos antiestrógenos inhibe ciertas células tumorales de mama humana. Véase también el documento DE 3821248.
A. Saeed y col., Med. Chem. 33: 3.210-3.216, 1990; A. P. Sharma y col., J. Med. Chem. 33: 3.216-3.222 y 3.222-3.229 (1990) describieron la síntesis y actividades biológicas de ciertos análogos de 2,3-diaril-2H-1-benzopirano con la siguiente estructura molecular:
1
para su uso como antiestrógenos. En N. Durani y col., J. Med. Chem. 32: 1.700-1.707 (1989), se describen la síntesis y actividades biológicas de análogos de benzofurano y triarilfurano como antiestrógenos.
En la solicitud de prioridad del abuelo del solicitante de la presente, cuya versión internacional está ahora publicada como WO 93/10741, se describe una clase mejorada de inhibidores de la actividad estrogénica, incluyendo el inhibidor EM-343, es decir, 7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-2'''-piperidinoetoxi)fenil-2H- benozopirano y sus profármacos. La presente memoria se refiere en parte de tipos particulares de antiestrógenos benzopiránicos y de ciertos antiestrógenos benzopiránicos modificados, todos los cuales proporcionan características adicionales mejoradas. Ahora se ha encontrado que ciertos profármacos de EM-343 proporcionan ventajas que son especialmente eficaces. El EM-343 puede actuar como cualquiera de los dos enantiómeros o como una mezcla de ambos. Ahora se ha descubierto que uno de los dos enantiómeros es más efectivo que el otro. Ese enantiómero más efectivo y los profármacos del mismo son también el tema de la presente memoria.
Se conocen derivados de fármacos activos que son transformados en los fármacos activos mediante reacciónes enzimáticas in vivo o reacciones espontáneas (véase H. Bungaard, Design and Application of Prodrugs. En "A textbook of Drug Design and Development"; Editado por P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Suiza, 1991, págs. 113-191). En las series de esteroides, por ejemplo, Druzagala y col., (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 149-154, 1991) han descrito profármacos de glucocorticoides. Bodor y col., en la Solicitud de Patente de Estados Unidos nº 4.213.978 y en la Publicación de la Solicitud de Patente Alemana nº DE 2948733, describen el uso de derivados tiazolidínicos de progesterona como fármacos de uso tópico. La absorción percutánea de derivados de profármacos de estrógenos y progestinas han sido comunicados por Friend DR en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), págs. 149-186, 1990.
Objetivos de la invención
Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos y composiciones para reducir la activación del receptor de estrógenos, incluyendo ciertos profármacos.
Es otro objetivo proporcionar antiestrógenos que posean una buena afinidad por los receptores de estrógenos, pero que sustancialmente carezcan de una indeseable actividad agonista con respecto a estos receptores y que sustancialmente carezcan de actividad hormonal.
Es otro objetivo de la invención proporcionar compuestos terapéuticos y composiciones útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con estrógenos (por ejemplo, enfermedades cuyo comienzo y progreso esté ayudado por la activación del receptor de estrógenos). Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, endometriosis, fibroma uterino, pubertad precoz e hiperplasia prostática benigna.
Es otro objetivo proporcionar profármacos fáciles de sintetizar y purificar, con buena biodisponibilidad, que tengan una buena estabilidad de conservación y que sean fácilmente convertibles in vivo en un deseado ingrediente activo.
Resumen de la invención
Los objetivos anteriores y otros son proporcionados por los compuestos discutidos en la presente memoria, mediante composiciones farmacéuticas de los mismos, y mediante la utilización de los compuestos de la invención (o composiciones farmacéuticas que los contienen) en el tratamiento de enfermedades sexuales dependientes de esteroides. Por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de endometrio y otras enfermedades dependientes de estrógenos, cuyo comienzo está facilitado por la actividad de estrógenos, se cree que responden favorablemente al tratamiento con los compuestos y composiciones de la invención.
En una realización, la invención proporciona un compuesto o una sal adicional farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
2
en la que A^{-} es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidroxilo y una fracción convertible in vivo en hidroxilo; y
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo el compuesto la siguiente estructura molecular:
3
en la que R^{3} es CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-; y en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidroxi, aciloxi,
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-11mm O\cr   \+
 \hskip-11mm ||\cr  ---O-- \+
 \hskip-2,5mm C--R ^{7} ,
y\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-10mm O\cr   \+
 \hskip-10mm ||\cr  ---O-- \+
 \hskip-2,5mm C--OR ^{4} \cr}
(siendo R^{4} alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; y siendo R^{7} amino, alquilamino, aminoalquilo o alquilsulfanilo); y
en las que al menos uno de los R^{1} o R^{2} no es hidroxi.
En otra realización, cualquiera de los compuestos discutidos en la presente memoria se formulan junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable como composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos de la invención.
En otra realización, cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención se usan en la elaboración de un fármaco para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de endometrio o cualquier otra enfermedad sensible a estrógenos cuyo inicio o progreso está causado o acentuado por la actividad estrogénica.
Una "fracción convertida in vivo en hidroxilo" es una fracción que se corta y se reemplaza por un grupo hidroxilo o el correspondiente anión mediante procesos químico o enzimáticos del cuerpo. Muchos de tales grupos son conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Textbook of drugs Basics and Development; (Editado por P. Krogsgaard-Garsen y H. Bungaard), Harwood Academic Publishers, GmfH, Chur, Suiza, 1991, especialmente la pág. 154). Ejemplos no limitantes de dichos grupos son alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, dialquilaminocarboxilo y sililoxi, los cuales (cuando se posicionan según se muestra en los compuestos de la invención) son convertidos en hidroxilo.
Son preferibles los profármacos de la versión racémica de EM-343 ((\pm)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil-2H-benozopirano), aunque la invención no se limita a estas especies.
La invención contempla sales (incluyendo sales complejas) y formas profármacosas de los compuestos discutidos en la presente memoria. Excepto donde se especifique lo contrario, las siguientes convenciones se aplican a las estructuras moleculares y fórmulas establecidas en adelante en la presente memoria. Los sustituyentes pueden tener estereoquímica tanto R como S. Cualquier fracción con más de dos átomos puede ser de cadena lineal o ramificada, salvo que se especifique lo contrario.
Los compuestos discutidos en la presente memoria pueden existir como mezclas racémicas o especies ópticamente activas, excepto cuando se indique de otro modo. El término "antiestrógeno", cuando se usa en la presente memoria para describir los compuestos de la invención, no pretende implicar que los compuestos no proporcionan otras funciones beneficiosas aparte de la actividad antagonista (por ejemplo, la inhibición de enzimas como se discutió anteriormente), y el término también incluye tanto los compuestos biológicamente activos como las formas profármacosas de los mismos que son convertibles in vivo en las especies biológicamente activas.
Sin pretender estar comprometido por la teoría, se cree que los nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con estrógenos debido a su capacidad para inhibir la activación del receptor de estrógenos. Se cree que las formas activas de los compuestos de la invención reducen la activación de los receptores de estrógenos mediante una variedad de mecanismos. Un mecanismo probable es una función "antiestrogénica" en la que los compuestos de la invención se unen a los receptores de estrógenos y bloquean el acceso de los estrógenos a estos receptores. También se cree que los compuestos de la invención carecen sustancialmente de actividad estrogénica inherente. En otras palabras, se cree que los compuestos de la invención tienen poca, si tienen, capacidad inherente para activar receptores de estrógenos a los que se unen, y que no son fácilmente convertidos in vivo en compuestos con significativa actividad estrogénica inherente. Otro mecanismo mediante el cual muchos compuestos de la invención pueden actuar es mediante la inhibición de la acción de las enzimas que producen esteroides sexuales o su precursores. Ejemplos de tales enzimas que pueden ser inhibidas por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, aromatasa, 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 3\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y similares.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la actividad inhibidora comparativa de concentraciones crecientes de EM-343
6
y su enantiómero dextrógiro EM-652 en la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los respectivos valores de IC_{50} se calculan a 2,4 x 10^{-10} M para EM-343 y 1,1 x 10^{-10} M para EM- 652, indicando así una actividad 2 veces mayor para EM-652. Según se usa en la presente memoria, el término 'EM-343' (excepto donde se describa específicamente como una mezcla racémica) incluye cualquier enantiómero que tenga la estructura molecular establecida anteriormente e incluye mezclas de los mismos que incluyen la mezcla racémica. Los términos 'EM-651' y 'EM-652' se reservan para las versiones ópticamente activas de EM-343 mejorado en la concentración del enantiómero levorrotatorio y dextrorrotatorio, respectivamente.
La Figura 2 ilustra la actividad inhibidora comparativa de concentraciones crecientes de una versión racémica de EM-612, el dibenzoato de EM-343, que tiene la siguiente estructura:
7
frente a EM-661 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero dextrógiro de EM-612), y EM-658 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero levógiro de EM-612) en la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los respectivos valores de IC_{50} se calculan a 5,76 x 10^{-10} M para EM-612, 4,37 x 10^{-10} M para EM-661 y 3,01 x 10^{-8} M para EM-658, indicando así una actividad 69 veces mayor para el enantiómero dextrógiro EM-661 comparado con el enantiómero levógiro EM-658.
La Figura 3 ilustra la actividad inhibidora comparativa de concentraciones crecientes de la versión racémica de EM-762, el dipivalato de EM-343, que tiene la siguiente estructura:
8
frente a EM-800 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero dextrógiro de EM-762), y EM-776 (ópticamente activo y enriquecido en el enantiómero levógiro de EM-762) en la proliferación celular inducida por estradiol en células de cáncer de mama humano ZR-75-1. Los respectivos valores de IC_{50} se calculan a 6,47 x 10^{-10} M para EM-762, 4,37 x 10^{-10} M para EM-800 y 1,9 x 10^{-8} M para EM-776, indicando así una actividad 43 veces mayor para el enantiómero dextrógiro EM-800 comparado con el enantiómero levógiro EM-776.
Análogamente, la Figura 4 ilustra el efecto del racémico EM-343 frente a su enantiómero levógiro EM-651 y su enantiómero dextrógiro EM-652, administrado una vez al día de la forma y en la dosificación indicadas, en peso uterino (mg) en hembras adultas ovariotomizadas de ratones Balb/C tratadas durante 9 días (desde el día 3 hasta el día 11 después de la ovariotomía) en la indicada presencia o ausencia de tratamiento simultáneo con estrona (0,06 \mug, s.c., dos veces al día, desde el día 6 hasta el día 11 después de la ovariotomía). La estrona es un precursor del potente estrógeno estradiol. El dato presentado es por lo tanto indicativo de la capacidad del compuesto para bloquear los receptores de estrógenos (es decir, de actuar como un antiestrógeno), y quizás es también indicativo de la capacidad del compuesto para inhibir la conversión de estrona en estradiol.
La Figura 5 ilustra el efecto de las dosis indicadas de la versión racémica de EM-762, el dipivalato de EM-343, que tiene la siguiente estructura molecular:
9
frente a su enantiómero levógiro EM-776 y su enantiómero dextrógiro EM-800, administrado oralmente una vez al día en peso uterino (mg) en hembras adultas ovariotomizadas de ratones Balb/C tratadas durante 9 días (desde el día 3 hasta el día 11) después de la ovariotomía en la indicada presencia o ausencia de tratamiento simultáneo con estrona (0,06 \mug, s.c., dos veces al día, desde el día 6 hasta el día 11 después de la ovariotomía).
La invención se ilustra adicionalmete mediante la descripción detallada de las realizaciones preferibles que se detallan a continuación únicamente mediante ilustraciones. La invención no se limita a estas realizaciones preferibles.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los profármacos preferibles de la invención incluyen aquellos en los que al menos uno de los sustituyentes hidroxi de los grupos fenil benzopirano de las especies activas (por ejemplo, los grupos hidroxilo de EM-343 o de su enantiómero dextrorrotatorio, EM-652) se reemplaza por un sustituyente que es convertido in vivo en hidroxilo. Se conocen en la materia numerosas de tales fracciones convertibles en hidroxilo in vivo (véase página 154 de Bundgaard, H., "design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design & Development, Bundgaard & Krogsgaard-Larsen, Ed., (Harwook Academic Publishers GmfH, Chur, Suiza), 1991. Ahora se han desarrollado profármacos a partir de candidatos que (1) tienen buena cristalinidad y son por lo tanto más fáciles de sintetizar y purificar; (2) tienen buena estabilidad de conservación pero son lo suficientemente inestables in vivo como para ser deseablemente convertidos en un compuesto activo preferible; (3) buena biodisponibilidad (por ejemplo, capacidad para atravesar membranas o, en cualquier caso, para alcanzar las localizaciones deseadas tras la administración); y (4) baja toxicidad de los metabolitos.
Los candidatos han descubierto ahora que las formas profármacosas que proporcionan la mejor combinación de buenos resultados bajo los parámetros anteriores son los profármacos en los que uno o más de los anteriores grupos hidroxilo de los compuestos activos se reemplazan, en la forma profármacosa, por grupos aciloxi, preferiblemente aciloxi alifático o aromático, y más preferiblemente un aciloxi alifático obstaculizado (por ejemplo, ramificado o alicíclico), especialmente pivaloiloxi. En otras realizaciones, un sustituyente hidroxilo de una especie activa puede ser sustituido por inter alia una función seleccionada entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip-6mm X \hskip-6mm X \hskip-6mm O
\hskip-5,5mm || \hskip-5,5mm || \hskip-5,5mm ||
--O-- \hskip-6mm P--OR^{5}; --O-- \hskip-6mm P--R^{5}--;
--O-- \hskip-6mm C--OR^{4};
\hskip-5,5mm | \hskip-5,5mm |
\hskip-6mm OR^{6} \hskip-6mm OH 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip-6mm O \hskip-6mm O
\hskip-5,5mm || \hskip-5,5mm ||
--OR^{4}; --O-- \hskip-6mm S--OR^{5}; --O-- \hskip-6mm S--R^{4};
\hskip-5,5mm || \hskip-5,5mm ||
\hskip-6mm O \hskip-6mm O 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip-6mm O \hskip-6mm O
\hskip-5,5mm || \hskip-5,5mm ||
--O-- \hskip-6mm S--R^{7}; --O-- \hskip-6mm C--R^{7}
\hskip-5,5mm ||
\hskip-6mm O 
\newpage
en el que X es azufre u oxígeno;
R^{4} se selecciona entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y un catión; y
R^{7} se selecciona entre el grupo consistente en amino, alquilamino, aminoalquilo y alquilsulfanilo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (con o sin diluyente o vehículo), teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
13
en la que R^{3} es -CH_{2}- o CH_{2}CH_{2}-; y en la que R^{3} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidroxi, aciloxi,
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-3mm O\cr   \+
 \hskip-2,5mm ||\cr  --O-- \+
 \hskip-3mm C--R ^{7} ,
y\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-3mm O\cr   \+
 \hskip-2,5mm ||\cr  --O-- \+
 \hskip-3mm C--OR ^{4} \cr}
(siendo R^{4} alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; y siendo R7 amino, alquilamino, aminoalquilo o alquilsulfanilo),
y en la que al menos uno de R^{1} o R^{2} no es hidroxi.
Cuando no se especifica la configuración absoluta de las estructuras moleculares discutidas en la presente memoria, esas estructuras moleculares pueden incluir uno o más estereoisómeros resultantes de cualquiera de los centros quirales presentes, pueden incluir mezclas racémicas o pueden ser ópticamente activas. Los inventores han encontrado ahora que ciertos enantiómeros de los compuestos de la invención son más efectivos que otros en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con estrógenos, y en la deseable inhibición de la activación del receptor de estrógenos.
Todos los compuestos discutidos en la presente memoria tienen un centro quiral en su átomo de carbono número dos. Se ha encontrado que los estereoisómeros más potentes entre los antiestrógenos de la invención son aquellos que tienen la misma configuración absoluta en su carbono número dos quiral como EM-652, el enantiómero dextrorrotatorio del siguiente antiestrógeno:
\newpage
16
(+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano.
Los estereoisómeros preferibles tienen siempre la misma configuración absoluta en sus carbonos número dos quirales, como EM-652, pero pueden no ser necesariamente dextrorrotatorios cuando aparece un segundo centro quiral en alguna otra zona de su estructura molecular. Sin embargo, cuando sólo hay un único centro quiral, el enantiómero preferible será dextrorrotatorio. Las formas profármacosas preferibles que incluyen un segundo centro quiral en una zona de su estructura molecular que se elimina in vivo también tienen la misma configuración absoluta preferible en el carbono dos, como EM-652. Así, las formas activas en las que se convierten in vivo los profármacos no incluirán el segundo centro quiral, y serán dextrorrotatorias (incluso en los casos en los que la forma profármacosa, debido a su segundo centro quiral temporal, pueda ser levorrotatoria). Para verificar que una especie ópticamente activa en particular tiene la preferible configuración absoluta, puede determinarse las rotación de un plano de luz polarizada de la especie mediante técnicas bien conocidas en la materia. Si hay otros centros quirales en una forma profármacosa de la invención, los profármacos deberían ser primero convertidos en las especies activas mediante una suave técnica conocida en la materia para no racemizar o invertir el centro quiral remanente de las especies activas (véase, por ejemplo, el Ejemplo 8), o en cualquier caso, librarla de centros quirales distintos al carbono dos, antes de medir la rotación de la luz polarizada del compuesto activo resultante. Si dicha rotación indica que es un compuesto activo dextrorrotatorio (tras la eliminación de cualquier segundo centro quiral que pueda haber existido en la forma profármacosa), entonces tanto la forma profármacosa como la forma activa resultante están en la preferible configuración absoluta en el 
\hbox{carbono 2.}
Los compuestos de la invención incluyen un heteroanillo de nitrógeno. En algunas, pero no todas las realizaciones, se contemplan las sales en las que el nitrógeno del heteroanillo es un nitrógeno cuaternario cargado asociado a un anión ácido farmacéuticamente aceptable. La invención también contempla sales complejas en las que el nitrógeno del heteroanillo no es la única posición "salina" cargada en la estructura molecular global. Las realizaciones preferibles son ópticamente activas y tienen la configuración absoluta de EM-652 en el carbono 2 (verificable mediante la extracción de la sal bajo condiciones básicas, llegando así a la base libre con un único centro quiral en el carbono 2, cuya estereoquímica absoluta puede ser entonces verificada mediante un ensayo de la deseada actividad óptica dextrorrotatoria).
Cuando se administran sistemáticamente, los usos preferibles de las composiciones farmacéuticas y compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, tratamiento del cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de útero, cáncer de ovario, endometriosis, fibroma uterino, pubertad precoz e hiperplasia prostática benigna. Otras enfermedades sensibles a estrógenos cuyo comienzo o progreso esté ayudado por la actividad de estrógenos pueden responder favorablemente al tratamiento de acuerdo con la invención.
Especialmente durante el curso inicial del tratamiento, es preferible tomar muestras ocasionales de sangre y alterar la dosificación según sea necesario para mantener la concentración sérica del compuesto activo de la invención o suma de los compuestos activos (cuando se administre más de uno) entre aproximadamente 0,2 \mug/ml y 10 \mug/ml. El clínico asistente puede optar por alterar esta concentración objetivo dependiendo de la respuesta observada en el paciente.
Los compuestos administrados de acuerdo con la invención son administrados preferiblemente en un intervalo de dosificación de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día (preferiblemente 0,05 a 1,0 mg/kg), con 5 mg al día, especialmente 10 mg al día, siendo preferible en dos dosis igualmente divididas para una persona de peso corporal medio cuando se administra oralmente, o en un intervalo de dosificación de 0,003 a 3 mg/kg de peso corporal por día (preferiblemente 0,025 a 0,3 mg/ml), con 15 mg al día, especialmente 3,0 mg al día, siendo preferible en dos dosis igualmente divididas para una persona de peso corporal medio cuando se administra parenteralmente (es decir, mediante administración intramuscular, subcutánea o percutánea). Preferiblemente, los compuestos se administran conjuntamente con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, según se describe a continuación.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas preferibles comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos discutidos en la presente memoria en las que se incluye junto con el (los) compuesto(s) activo(s) un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La concentración del compuesto activo (término que incluye los profármacos discutidos en la presente memoria) en dicho diluyente o vehículo puede variar de acuerdo con las técnicas conocidas dependiendo de la vía de administración de la composición farmacéutica.
Una composición adecuada para la administración por vía oral puede incluir preferiblemente al menos un inhibidor de la actividad esteroide sexual descrito en la presente memoria en el que la concentración total de todos los mencionados inhibidores en dicha composición farmacéutica es desde aproximadamente 0,2% hasta aproximadamente 95% de la composición (en peso relativo al total), y preferiblemente desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10%. Preferiblemente se incluye un diluyente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, almidón o lactosa, con o sin tartrazina.
Cuando se prepara para inyección parenteral, se añade preferiblemente un inhibidor de la actividad esteroide sexual a una concentración de entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml (preferiblemente aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml) en un vehículo que comprende preferiblemente al menos uno de entre salino, agua, etanol acuoso, dimetilsulfóxido acuoso y aceite.
Una composición adecuada para la administración parenteral continua contiene preferiblemente un vehículo y un antiestrógeno de acuerdo con la invención a una concentración suficiente para introducir desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 500 (preferiblemente 2,5 a 50) mg del antiestrógeno por 50 kg de peso corporal por día a la tasa de flujo de volumen usada. El flujo de volumen debería variar por tanto con la concentración para conseguir el resultado deseado. A concentraciones mayores, se necesita menos flujo de volumen y a concentraciones menores, más.
En ciertas realizaciones alternativas, la composición farmacéutica de la invención puede formularse para liberación sostenida de acuerdo con técnicas conocidas. Estas formulaciones de liberación sostenida se preparan preferiblemente en una forma adecuada para su administración oral, intramuscular o subcutánea. Los compuestos también pueden administrarse mediante un parche transdérmico de acuerdo con técnicas conocidas. Estas formulaciones de liberación sostenida, de acuerdo con la invención, deben formularse para introducir desde aproximadamente 0,5 hasta 500 mg (preferiblemente 2,5 hasta 50 mg) del antiestrógeno por 50 kg de peso corporal por día.
A continuación se detallan algunos diagramas de flujo, descripciones e ilustraciones de un número de esquemas de síntesis preferibles para cientos compuestos preferibles de acuerdo con la invención. Las etapas detalladas a continuación se detallan meramente a modo de ejemplo. Aquellos expertos en la materia reconocerán fácilmente vías sintéticas alternativas y variaciones capaces de producir una variedad de compuestos útiles de acuerdo con la invención.
Ejemplos de síntesis de inhibidores de la actividad sexual esteroide preferidos Instrumentación
Los espectros IR de la presente memoria se realizaron con un espectrofotómetro Perkin-Elmer 1600 Series FT-IR. Los espectros de RMN de protón se grabaron con un instrumento Brucker AC-F 300. Se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; q, cuadruplete; y m, multiplete. Los desplazamientos químicos \delta se referenciaron a cloroformo (7,26 ppm para ^{1}H y 77,00 ppm para ^{13}C) y se expresaron en ppm. Las rotaciones ópticas se midieron a temperatura ambiente con un polarímetro Jasco DIP 360. Los espectros de masas (MS) se obtuvieron con una máquina V.G. Micromass 16F. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en platos de 0,25 mm Kieselgel 60F254 (E. Merck, Darmstadt, FRG). Para la cromatografía flash se usó un Merck-Kieselgel 60 (malla 230-400 A.S.T.M.). Salvo que se indique lo contrario, el material de partida y los reactivos se obtuvieron comercialmente y se usaron como tales o purificados por medios estándar. Todos los disolventes y reactivos purificados y secados se almacenaron bajo argón. Las reacciones anhidras se llevaron a cabo bajo atmósfera inerte, ensamblado y enfriado el conjunto bajo argón. Las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron en un rotavapor y bajo presión reducida.
Lista de abreviaturas
DHP 3,4-dihidro-2H-pirano
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
PTSA Ácido p-toluensulfónico
THF Tetrahidrofurano
THP Tetrahidropiranilo
TMS Tetrametilsililo 
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Ejemplo 1 (Comparativo)
Síntesis de 7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-343)
Síntesis A
(Esta síntesis se describe a continuación en el esquema 1).
Esquema 1
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18
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La anterior síntesis se llevó a cabo como sigue:
Trifenol 3
Una suspensión de resorcinol I (89,2 g, 0,810 mol) y ácido 2 (135,4 g, 0,890 mol) (ambos compuestos están disponibles en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en eterato de trifluoruro de boro (300 ml) y tolueno
(240 ml) se calentó a 100ºC durante 3 h y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante la noche con acetato sódico acuoso al 12% (400 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua destilada (2 x 1 l) y acetato sódico acuoso al 12% (400 ml). El sólido se agitó entonces con acetato sódico acuoso al 12% (1,2 l) durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con agua destilada (500 ml), y se recristalizó (etanol:agua, 0,75:3 l) para rendir el trifenol 3 (160,2 g, 81%) que se secó durante una semana a vacío (p. f. 180-185ºC).
Ditetrahidropiranil éter 4
Una suspensión de trifenol 3 (164 g, 0,672 mol) en 3,4-dihidro-2H-pirano (600 ml)(disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato (2 x 10 mg) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC y después durante 1 h después de retirar el baño de hielo (la reacción se monitorizó mediante TLC; se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato hasta que el material de partida y el monotetrahidropiranil éter desaparecieron). La mezcla se trató entonces con bicarbonato sódico saturado (250 ml) y etilacetato (1 l). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (250 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto bruto se trituró con hexanos (2 l) durante 3 h con agitación. La suspensión resultante se dejó permanecer a 0ºC durante 5 h y después a –20ºC durante 18 h. El sólido se filtró y se trató de nuevo con hexanos (1 l) con agitación durante 1 h para dar el compuesto 4 que se filtró y se secó (190 g, 69%), p. f. 109-112ºC: RMN-^{1}H \delta (300 MHz: CDCl3), 1,5-2,1 (12H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 3,55-3,65 (2H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 3,75-3,95 (2H, m, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 4,16 (2H, s, Ph-CH_{2}-C=O), 5,40 (1H, t, J=3 Hz, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 5,49(1H, t, J=3 Hz, O-CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O), 6,55 (1H, dd, J=2,5 Hz y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,61 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 7,03 y 7,17 (2H, sistema AB, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 12,60 (1H, s, Ph OH).
\newpage
Amina 7
Una solución de ditetrahidropiranil éter 4 (150 g, 0,364 mol), 4-hidroxibenzaldehído 5 (46 g, 0,377 mol, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) (4-hidroxibenzaldehído se trató con carbón vegetal y se recristalizó con agua destilada) y piperidina (11 ml) en benceno (3,7 l) se agitó y se puso a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 60 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. Los intermedios brutos, monoclorhidruro 6 de
1-(2-cloroetil)piperidina (80 g, 0,435 mol), carbonato de cesio (282 g, 0,866 mol) y agua destilada (50 ml) en acetona
(3,7 l) se agitaron mecánicamente y se pusieron a reflujo durante 19 h, y después se enfriaron hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con acetona (100 ml). El filtrado se eliminó entonces bajo presión reducida para dar el residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (10 l) (etil acetato y después etil acetato:metanol, 9:1) para rendir el compuesto 7 (148 g, 65%).
EM-343
A una solución de amina 7 (200 g, 0,319 mol) en tetrahidrofurano seco (3 l) se añadió metil-litio (solución 1,4 M en éter, 685 ml, 0,959 mol, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) a -78ºC durante 45 min bajo argón. El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. La mezcla se enfrió de nuevo a 78ºC, y se trató con cloruro amónico saturado (1 l). La solución acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 1 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se separó en dos porciones y se trató como sigue: el residuo se disolvió en una mezcla de ácido acético (1,6 l) y agua destilada (0,2 l) y se calentó a 90ºC durante 30 min bajo una corriente de argón, tras lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida para dar el residuo que se basificó con carbonato sódico acuoso al 15% (900 ml). La decantación dio el producto bruto que se agitó entonces con una mezcla de carbonato sódico acuoso al 15% (300 ml) y etil acetato (500 ml) durante 30 min. La fase acuosa se separó y se extrajo con etil acetato (500 ml). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con carbonato sódico acuoso al 15% (300 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (6 l) (diclorometano:etanol; 9:1) para rendir EM-343 (7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H- benzopirano) (44 g, 60%): RMN-^{1}H \delta (300 MHz: CD_{3}OD), 1,46 (2H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}), 1,60 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,02 (3H, s, CH_{3}-C=C), 2,56 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- CH_{2}-CH_{2}-), 2,76 (2H, t, J=5 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 4,06 (2H, t, J=5 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 5,77 (1H, s, O-CH-Ph), 6,12 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 6,35 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8 Hz, CH fenilo), 6,70 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,12 (1H, d, J=8 Hz, CH fenilo), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo).
RMN-^{13}C \delta (75 MHz, CD_{3}OD), 160,0, 159,3, 157,5 154,6, 133,2, 131,6, 130,5, 125,8, 118,7, 116,1, 115,2, 109,2,
104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3, 24,9 y 14,9; IR (CHCl_{3}) \nu_{máx} cm^{-1}: 3.330, 1.607, 1.508 y 1.231. Espectroscopía de masas: M+ 457.
Síntesis B
Una síntesis alternativa de EM-343 (ésta síntesis se describe en los Esquemas 2 y 3 a continuación).
La anterior síntesis se llevó a cabo como sigue:
Aldehído 9
Esta preparación se describe a continuación en el Esquema 2.
20
Una suspensión de 4-hidroxibenzaldehído 5 (10,0 g, 0,0819 mol), carbonato potásico (22,6 g, 0,164 mol) y
1-(2-cloroetil)piperidina 8 (18,1 g, 0,123 mol) preparada con un 65% de rendimiento a partir de 100 g de monoclorhidruro de 1-(2-cloroetil)piperidina 6 en DMF anhidro (40 ml) se calentó a 60ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua destilada (200 ml) y se extrajo con etil acetato (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. El aceite bruto (18 g) se destiló a vacío [bibl. (Hugues y col., J. Med. Chem. 7, 511, 1964); p. eb. 147-148ºC (0,05 mm Hg)] para dar un aceite amarillo (15,7 g, 82%), que se volvió naranja después de reposar.
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Esquema 3
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Mezcla de las aminas 7 y 10 (ésta preparación se describe más arriba en el Esquema 3)
Una solución de ditetrahidropiranil éter 4 (5,00 g, 0,0121 mol), aldehído 9 (2,92 g, 0,0125 mol) y piperidina
(0,36 ml, 0,0036 mol) en tolueno (120 ml) se agitó y se puso a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 48 h bajo argón. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. Los intermedios brutos se disolvieron en metanol (400 ml), se trataron con acetato sódico (49 g, 0,60 mol), se agitaron y se pusieron a reflujo durante 18 h y después se enfriaron hasta temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se trató con etil acetato (500 ml) y agua destilada (500 ml). La fase acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 100 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con agua destilada (2 x 100 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía flash en gel de sílice (etil acetato y después etil acetato:metanol; 9:1) para dar una mezcla de aminas 7 y 10 (6,8 g, 97%) (p. f. 78-85ºC).
EM-343 (ésta preparación se describe más arriba en el Esquema 3)
A una solución de las aminas 7 y 10 (73,0 g, 126 mmol) en tetrahidrofurano seco (1,5 l) se añadió a -40ºC durante 5 min bajo argón, una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 210 ml, 630 mmol) (ligera formación de precipitado). Se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas. La mezcla se enfrió de nuevo a –40ºC y se trató con cloruro amónico saturado (1 l) y agua destilada (500 ml). La solución acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 1 l). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de ácido acético (1,05 l) y agua destilada (117 ml) y se calentó desde 23ºC hasta 80ºC en 45 min bajo una corriente de argón. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida (un cuarto del volumen inicial) para dar el residuo, que se trató con carbonato sódico acuoso saturado (550 ml) (formación de goma). La decantación dio el producto bruto, que se agitó entonces junto con una mezcla de carbonato sódico acuoso saturado (400 ml) y etil acetato (600 ml) durante 15 min hasta su completa disolución. La fase acuosa se separó y se extrajo con etil acetato (500 ml). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con carbonato sódico acuoso saturado (200 ml) y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto, que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano:etanol; 9:1) para dar EM-343 con un 62,5% de rendimiento.
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Ejemplo 2 Aislamiento de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H- benzopirano (EM-652)
La separación de los enantiómeros de EM-343 (209 g) (véase el Esquema 4 a continuación) se realizó en varias series en una columna de 10 x 50 cm Daicel Chiralpak® ADTM (disponible en Chiral Technologies, Inc., Extons, P. A.) a temperatura ambiente. El eluyente fue hexano/etanol/dietilamina:80/20/0,02 (en volumen). Los productos finales se secaron mediante evaporación a 40ºC a vacío. la pureza enantiomérica se verificó mediante HPLC analítica usando una columna Daicel Chiralcel ADTM (disponible en Chiral Technologies, Inc., Extons, P. A.) a temperatura ambiente y detección UV a 254 nm. El eluyente fue hexano/etanol/dietilamina:80/20/0,02, a una tasa de flujo de 1,0 ml/min. Por orden de elución, se obtuvieron:
Fracción 1 (primera fracción eluida)
(+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano (EM-652) (92 g,
99,4% ee). RMN-_{1}H \delta (300 MHz: DMSO-d_{6}), 1,33 (2H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}), 1,44 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,00 (3H, s, CH3-C=C), 2,35 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,56 (2H, t, J=5,8 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 3,94 (2H, t, J=5,8 Hz, O-CH_{2}-CH_{2}-N), 5,87(1H, s, O-CH-Ph), 6,06 (1H, d, J=2,4 Hz, CH fenilo), 6,31 (1H, dd, J=2,4 Hz y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,69 (2H, d, J=8,3 Hz, CH fenilo), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo). RMN^{-13}C \delta (75 MHz, DMSO-d_{6}), 158,4, 158,1, 156,3 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 124,8, 124,4, 116,6, 115,0, 114,3, 108,1, 103,1, 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 y 23,9; IR (CHCl_{3}) \nu_{máx} cm^{-1}: 3.372, 1.609, 1.508 y 1.238; [\alpha]_{D}^{28} +129º (c=1,46 THF).
Fracción 2
(-)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H- benzopirano (EM-651) (96 g, 98,4% ee)
[\alpha]_{D}^{26} -127º (c 1,08, THF).
Esquema 4
23
Racémico Em-343
Ejemplo 3 Separación de los enantiómeros de EM-343 mediante resolución química
Una solución de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico (466 mg, 2,00 mmol) en metanol (20 ml) se añadió a una solución de EM-343 (918 mg, 2,00 mmol) en metanol (5 ml). La solución obtenida se dejó permanecer a temperatura ambiente durante un día y a 20ºC durante dos días. De vez en cuando se realizaban rascados para estimular la cristalización. Los cristales se filtraron, se lavaron con un mínimo de metanol, se secaron y se midió su rotación específica ([\alpha]_{D}^{25} +41º, metanol) para dar 507 mg de sal. Los cristales se recristalizaron una o dos veces en caso necesario, en un mínimo de metanol caliente, en la misma condición que antes, para dar 100 mg de sal ([\alpha]_{D}^{25} +99º, metanol). Las aguas madres dieron 129 mg extra de sal ([\alpha]_{D}^{25} +115º).
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Ejemplo 4 Síntesis de (+)-7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxifenil)-4-metil-2(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM- 800)
Esquema 5
24
La anterior síntesis se lleva a cabo como sigue.
Una solución de EM-652 (del Esquema 4) ((+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano (30,8 g, 67,3 mmol) y trietilamina (23,3 ml, 0,168 mol) en diclorometano (685 ml) se trató con cloruro de trimetilacetilo (18,1 ml, 0,147 mol, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) a 0ºC bajo argón. Se eliminó en baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. La mezcla se trató con bicarbonato sódico saturado (1 l). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 l). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto, que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (3 l) (etil acetato:hexano 1:1 a etil acetato) para dar, tras la recristalización (isopropanol 2,5 l), EM-800 (37,6 g, 79%), p. f. 167-169ºC, [!\alpha]_{D}^{25} +87,0º(c=1,0, CH_{2}Cl_{2}); RMN-^{1}H \delta (300 MHz: CDCl_{3}): 1,31 y 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})2-CH_{2}-(CH_{2})2-), 1,58 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,07 (3H, s, CH_{3}), 2,47 (4H, t def, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,72 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,03 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,85 (1H, s, OCH), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz, CH fenilo), 6,64 (1H, dd, J=2,2, 8,2 Hz, CH fenilo), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,99 (2H, d, J=8,4 Hz, CH fenilo), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,28 (1H, d, J=8,2 Hz, CH fenilo); RMN-^{13}C \delta (75 MHz, CDCl_{3}), 177,0, 176,7, 159,0 152,8, 151,6 150,1, 136,0, 130,8, 130,7, 130,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1, 121,3, 114,5, 113,9, 109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1, 27,1, 26,0, 24,2, 14,7. ; IR (CHCl_{3}) \nu_{máx} cm^{-1}: 2.938, 1.746, 1.608, 1.508, 1.125; anal. calc. para C_{39}H_{47}NO_{6}: C, 74,85; H, 7,57; N, 2,24; encontrado: C, 74,67; H, 7,58; N, 2,34.
Ejemplo 5 Síntesis de 7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi fenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-762)
El procedimiento fue el mismo que en la síntesis de EM-800, descrito en el Ejemplo 4, excepto porque se usó una versión racémica de EM-343 en lugar de la indicada versión ópticamente pura EM-652.
Ejemplo 6 Síntesis de 7-pivaloiloxi-3-(4'-pivaloiloxi fenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- pirrolidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (EM-810)
El procedimiento fue el mismo que en la síntesis de EM-762, descrito en los Ejemplos 1 y 5, excepto porque se usó monoclorhidruro de 1-(2-cloroetilpirrolidina) en lugar del compuesto 6.
Ejemplo 7 Síntesis de (+)-7-aciloxi-3-(4'-aciloxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano
El procedimiento es el mismo que en la síntesis de EM-800, descrito en el Ejemplo 4, excepto porque se usaron diferentes haluros de acilo (elegidos dependiendo de los sustituyentes 7 y 4' en el producto) en lugar de cloruro de trimetilacetilo.
Ejemplo 8 Transformación de EM-661 en EM-652
(Un ejemplo de transformación de un profármaco en su forma activa, es decir, la forma que resulta in vivo, y la forma activa pueden, a continuación, ensayarse, por ejemplo, mediante un polarímetro, para medir la rotación óptica adecuada (+) indicativa de la deseable configuración absoluta en el carbono quiral 2).
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A una solución de EM-661 (22,5 g, 0,034 mmol) en THF anhidro (1,0 ml) se añadió a -78ºC, bajo atmósfera de argón, una solución 1,5 M de metil-litio en dietil éter (0,155 ml, 0,24 mmol), y la mezcla se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se trató entonces con NH_{4}Cl saturado (2 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se trató con agua (2 ml) y etil acetato (5 ml). La fase acuosa se extrajo con etil acetato (2 x 5 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando mezclas de etanol y cloruro de metileno (0:100 hasta 1:9) como eluyente y se obtuvo EM-652 (15,5 mg) con un rendimiento del 100%. Otros profármacos éster carboxílicos pueden transformarse de una manera análoga.
Ejemplo 9 Preparaciones de monopivalatos de EM-343
Estas preparaciones se describen en los Esquemas 6 y 7.
25
Mezcla de monopivalatos de EM-343
Una suspensión de EM-343 (del Esquema 1) (7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)-2H- benzopirano (134,4 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (43,6 \mul, 0,313 mmol) en diclorometano (3,0 ml) se trató con cloruro de trimetilacetilo (33,9 \mul, 0,275 mmol, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) a -78ºC bajo argón durante 20 min. Después se retiró el baño frío y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante un periodo de 90 min. La mezcla se trató con bicarbonato sódico saturado (5 ml) y diclorometano (10 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (5 ml). La solución acuosa se extrajo con etil acetato (10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución cloruro sódico saturado (10 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 7% en diclorometano) para dar 52 mg, (34% de rendimiento) de una mezcla de los compuestos 11 y 12.
Sililación de la mezcla de monopivalatos de EM-343
Una solución de una mezcla de los compuestos 11 y 12 (50,2 mg, 0,093 mmol), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmol) y cloruro de t-butildimetilsililo (15,4 mg, 0,102 mmol, disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en DMF anhidro (1,0 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo argón. Después de 3 horas y 20 horas, se añadieron imidazol (22,9 mg) y cloruro de t-butildimetilsililo (46,2 mg). Después de 24 horas, la mezcla se trató con agua destilada (10 ml) y etil acetato (10 ml). La solución acuosa se extrajo con etil acetato (5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (3 x 5 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 3% en diclorometano) para dar una mezcla de los compuestos 13 y 14 (50 mg, 82% de rendimiento). Esta mezcla se separó mediante HPLC preparativa usando una columna de 6 \mum C-18 NOVA-PAK, 60 A (40 x 100 mm, disponible en Waters, Mississauga, Ont. Canadá) y un detector UV a 214 nm. Eleluyente fue una mezcla (90:10) de la solución A (acetato amónico 10 mM en metanol) y la solución B (5 acetato amónico 10 mM en agua) a una tasa de flujo de 13,0 ml/min. El primer pico eluido, tras la evaporación del disolvente, fue el compuesto 14, y el segundo el compuesto 13.
Esquema 7
26
27
EM-829 (esta preparación se describe más arriba en el Esquema 7)
Una solución del compuesto 14 (8,4 mg) en HCL al 10% en THF (1 ml) se agitó durante 4 horas, y la mezcla se trató con una solución de carbonato sódico al 10% (4 ml) y etil acetato (4 ml). La solución acuosa se extrajo con etil acetato (4 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (4 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano puro a metanol al 5% en diclorometano) para dar EM-829 (7-hidroxi-3-(4'pivaloiloxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano (2,7 mg); RMN-1H \delta (300 MHz: CD_{3}OD): 1,32 (9H, s,
t-Bu), 1,47 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-), 1,61 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,05 (3H, s, CH_{3}), 2,54 (4H, t def, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,75 (2H, dd, J=5,5 y 5,7 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,06 (2H, dd, l=5,5 y 5,7 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,82 (1H, s, OCH), 6,13 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenilo), 6,36 (1H, dd, J=2,5 y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,78 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenilo), 7,18 (5H, m, CH fenilo).
EM-830
De forma similar, se preparó EM-830 (7-pivaloiloxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopirano) (3 mg) a partir del compuesto 13; RMN-^{1}H \delta (300 MHz: CD_{3}OD): 1,30 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, ciclo-N-(CH_{2})_{2}-CH_{2}-(CH_{2})_{2}-), 1,61 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-), 2,08 (3H, d, J=0,8 Hz, CH3), 2,54 (4H, m, ciclo-N-CH_{2}-(CH_{2})_{3}-CH_{2}-), 2,75 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 4,06 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH_{2}-CH_{2}-O-), 5,87 (1H, s, OCH), 6,37 (1H, d, J=2,1 Hz, CH fenilo), 6,61 (1H, dd, J=2,5 y 8,5 Hz, CH fenilo), 6,72 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 6,78 (2H, d, J=6,8 Hz, CH fenilo), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenilo), 7,32 (1H, d, J=8,3 Hz, CH fenilo)
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Ejemplo 10 Síntesis de 7-etiloxicarboniloxi-3-(4'-etiloxicarboniloxi-fenil)4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (CS 119)
A una solución agitada de EM-343 (250 mg, 0,55 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (130 \mul) se añadió gota a gota etilcloroformiato (120 \mul), durante un periodo de 30 min, siguiendo el procedimiento conocido (F. Reber y T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945). Tras agitar durante 24 h, se añadieron de nuevo etil cloroformiato (120 \mul) y piridina (130 \mul) para completar la reacción, y después la mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:EtOH (9,75:0,25) como eluyente.
Ejemplo 11 Síntesis de 7-mesiloxi-3-(4'-mesiloxi-fenil)4-metil-2-(4''- (2'''piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano (CS 120)
El procedimiento fue el mismo que en la síntesis de EM-800, que se describe en el Ejemplo 4, excepto porque se usó cloruro de mesilo en lugar de cloruro de trimetilacetilo, y racémico EM-343 en lugar de EM-652 ópticamente activo.
Ejemplo 12 Síntesis de 7-hidroxi-3-(4'-etoxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''- piperidinoetoxi)fenil)-2H-benzopirano
La síntesis de este compuesto es similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto porque se usó ácido
4-etoxifenilacético (disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en lugar del ácido 2.
Ejemplo 13 Ejemplo de síntesis de sales de los compuestos antiestrogénicos preferibles
Los compuestos con la siguiente estructura se han sintetizado mediante el procedimiento descrito a continuación:
28
Haciendo referencia al siguiente cuadro sinóptico, se agitó una solución de amina libre (1 eq.) y ácido (1 eq.) en el disolvente indicado a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y recristalizó para dar la sal deseada.
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Sal Amina libre Ácido R^{-1} Disolvente Concentración Disolvente de Rendimiento %
(cantidad, de amina recristalización
mg) (mmol/1)
EM-769 EM-661 A b acetona 0,050 - 100
(99,9) CH_{2}Cl_{2} (1:1)
EM-767 EM-661 B b acetona 0,050 - 100
(33,3) CH_{2}Cl_{2} (1:1)
EM-778 EM-661 C b acetona 0,050 - 100
(33,3) CH_{2}Cl_{2} (1:1)
EM-792 EM-800 B c acetona 0,034 etil acetato 33
(150)
EM-793 EM-800 C c acetona 0,050 isopropanol 27
(150)
CS-143 EM-652 C a acetona 0,050 etanol 66
(150)
EM-796 EM-652 B a acetona 0,050 - 100
(150)
A ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico
B ácido L-tartárico
C ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico
a H
b C_{6}H_{6}CO
c t-BuCO
Ejemplo 14 Síntesis de sulfato (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopiran-4',7-sódico
A una solución de trióxido de azufre en piridina (preparada a partir de 0,4 ml de SO_{3} y 20 ml de piridina, y mezclada a –20ºC) se añade a temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón, una solución de EM-652 (1,9 g, 4 mmol) en piridina (10 ml). La mezcla se agita durante 7 horas y después se añade agua (0,8 ml) y metanol (45 ml). Por adición de una solución metanólica de metilato sódico, se obtiene pH 10,5, y la mezcla se agita entonces durante otras 7 horas, se neutraliza con una solución de HCl en metanol, se filtra y se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter, para obtener el derivado sulfato sódico de EM-652.
Ejemplo 15 Síntesis de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopiran4',7-disulfamato
Se añaden hidruro sódico (9 mmol, dispersión al 60%) y cloruro de sulfamoilo (1 g, 9 mmol) a una solución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmol) en DMF anhidro a 0ºC. La reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente, y después se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces en una solución saturada fría de bicarbonato sódico y el compuesto se extrae con etil acetato. Los extractos orgánicos combinados se secan, se filtran y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica adicionalmente mediante cromatografía flash en gel de sílice usando mezclas de hexano, etil acetato y metanol como eluyente.
Ejemplo 16 Síntesis de la sal sódica de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopiran-4',7-di(metilfosfonato)
A una solución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se añade gota a gota dicloruro metilfosfónico (1,2 g, 9 mmol) (disponible en Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) en piridina anhidra (20 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfría entonces hasta 0ºC y se añade agua (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 12 horas adicionales. Mediante adición de una solución metanólica de hidróxido sódico, se obtiene pH 10,5, y la mezcla se agita entonces durante 7 horas, se neutraliza con una solución de HCl en metanol, se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter para obtener el derivado fosfonato sódico de EM-652.
Ejemplo 17 Síntesis de la sal sódica de (+)-7-hidroxi-3-(4'-hidroxifenil)-4-metil-2-(4''-(2'''-piperidinoetoxi)fenil)- 2H-benzopiran-4',7-di(metiltiofosfonato)
A una solución agitada de EM-652 (1,9 g, 4 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se añade gota a gota dicloruro metiltiofosfónico (0,94 ml) (disponible en CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, Reino Unido) en piridina anhidra (20 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfría entonces hasta 0ºC y se añade agua (10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 12 horas adicionales. Mediante adición de una solución metanólica de hidróxido sódico, se obtiene pH 10,5, y la mezcla se agita entonces durante 7 horas, se neutraliza con una solución de HCl en metanol, se evapora a 55ºC. El residuo se disuelve en piridina y se precipita con éter para obtener el derivado tiofosfonato sódico de EM-652.
Pueden sintetizarse otros compuestos dentro del ámbito de la invención mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos 1-17, y los Ejemplos 1-17 pueden modificarse mediante técnicas que son conocidas en la materia, para obtener esos otros compuestos dentro del ámbito de la invención.
A continuación, a modo de ejemplo y no de limitación, se enumeran varias composiciones farmacéuticas en las que se utiliza un compuesto activo preferible EM-800. pueden usarse otros compuestos de la invención (o combinaciones de los mismos) en lugar de (o además de) EM-800. La concentración e identidad de los ingredientes puede ser modificada sobre un amplio intervalo conocido en la materia.
Ejemplo 18
Composición adecuada para inyección
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 0,4
Etanol 6,4
NaCl 0,8
Agua 91,5
Alcohol bencílico 0,9
Ejemplo 19
Composición adecuada para su uso en forma de loción de aplicación tópica
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 1,0
Etanol 70,0
Propilenglicol 29,0
Ejemplo 20
Composición adecuada para su uso en forma de un gel de aplicación tópica
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 1,0
Kucel 1,5
Etanol 70,0
Propilenglicol 27,5
Ejemplo 21
Comprimido
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 1,0
Gelatina 5,0
Lactosa 67,5
Almidón 26,5
Ejemplo 22
Cápsula de gelatina
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 2,0
Lactosa hidratada 80,0
Almidón 4,8
Celulosa microcristalina 12,8
Estearato magnésico 0,4
Ejemplo 23
Composición adecuada para su uso en forma de un gel de aplicación tópica
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
EM-800 1,0
Etanol 4,0
Polietilenglicol 4,0
Gelatina 1,0
NaCl 0,9
(Continuación)
Ingrediente % en peso (sobre el peso total de la composición)
Alcohol bencílico 1,0
Agua CSP 88,1
Eficacia de los inhibidores preferentes
Se ha medido la actividad antiestrogénica de algunos compuestos preferibles usando la línea celular de cáncer de mama humano ZR-75-1, según se describe con más detalle a continuación.
Mantenimiento de los Cultivos Celulares Almacenados
Las células ZR-75-1 (paso 83) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Rockville, MD) y se cultivaron rutinariamente en fenol rojo libre RPMI 1640, suplementado con estradiol 1 nM ("E_{2}"), L glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico 15mM, 100 UI de penicilina/ml, 100 \mug de estreptomicina/ml, y suero bovino fetal al 10% (v/v) (Hyclone, Logan, UT), bajo una atmósfera humidificada al 95% de aire, 5% de CO_{2}, a 37ºC. Todos los medios y los suplementos de los medios se adquirieron en Sigma. Las células se subcultivaron semanalmente mediante tratamiento con una solución pancreática que contenía EDTA
(0,2 g/l). Los cultivos celulares usados para los experimentos de la presente memoria estaban entre los pasos 89 y 94.
Medidas de la Proliferación Celular
Las células se cosecharon en su fase de crecimiento logarítmico, se centrifugaron brevemente y se resuspendieron en RPMI 1640. Después las células se colocaron por triplicado en placas de cultivo plásticas LIMBRO de 24 pocillos (2 cm^{2}/pocillo). Dado que la densidad de la colocación en las placas afecta al efecto de las hormonas en el crecimiento de las células ZR-75-1, las células se colocaron en las placas con una densidad de 1 x 10^{4} células/pocillo. Después de 72 h, el medio se reemplazó por otro medio fresco de idéntica composición, excepto por contener concentraciones crecientes de inhibidores (por ejemplo, EM-343 (en forma de mezcla racémica) y EM-652 en la Figura 1; EM-612, EM-658 y EM-661 en la Figura 2; y EM-762, EM-800 y EM-776 en la Figura 3) según se indica a lo largo del eje X. Los cultivos control recibieron únicamente el vehículo etanol. Entonces las células se dejaron crecer a 37ºC durante 10 días con cambio de los medios (de idéntica composición) cada 2 días. En ausencia de inhibidores, en el medio que contenía estradiol 0,1 nM (E2), las células ZR-75-1 tuvieron un tiempo doble de aproximadamente 48 h.
Tras el tratamiento con E_{2} y/o antiestrógeno, las células se cosecharon mediante adición de 0,5 ml de una solución de pancreatina (Sigma) durante 5-10 min a 37ºC antes de la adición de 0,5 ml de RPMI 1640 que contenía 5% de suero bovino fetal-carbón vegetal recubierto por dextrano con objeto de bloquear la acción enzimática. El número de células (alícuota de 0,10 ml) se determinó mediante la medida del contenido en ADN según se describió previamente (Simard y col., Endocrinology 126:3223-3231, 1990). Los valores IC_{50}, que son las concentraciones de antiestrógenos necesarias para disminuir un 50% el incremento en el crecimiento celular estimulado por estradiol, se calcularon y se comunicaron en la presente memoria. Así, el antiestrógeno más efectivo es aquel con el menor IC_{50}. Como se puede observar en la Figura 1, el enantiómero dextrógiro de EM-343, a saber, EM-652, tiene una mayor efectividad que la del racémico EM-343 sobre el crecimiento de las células de cáncer de mama humano ZR-75-1, siendo el valor de IC_{50} de EM-652 2 veces inferior al de EM-343 (2,4 x 10^{-10} M frente a 1,1 x 10^{-10} M, respectivamente).
Como puede observarse en la Figura 2, el enantiómero dextrógiro EM-661 también tiene una mejor efectividad que el racémico EM-612 sobre el crecimiento de las células de cáncer de mama humano ZR-75-1. El enantiómero levógiro EM-658 tiene sólo una débil efectividad, siendo el valor de IC_{50} de EM-658 más de 69 veces mayor. En la Figura 3, el enantiómero dextrógiro EM-800 es también más efectivo que el racémico EM-762 y el enantiómero levógiro EM-776 tiene sólo una débil efectividad.
Se midió la actividad antiestrogénica in vivo de los antiestrógenos preferibles mediante la determinación de una prueba de la capacidad del compuesto para inhibir la estimulación inducida por estradiol del peso uterino en hembras adultas ovariotomizadas de ratones Balb/C (peso corporal = 19-20 g) sacrificadas cinco días después de la ovariotomía. Se administraron oralmente los antiestrógenos preferibles disueltos en etanol en los grupos apropiados en una solución de cloruro sódico (9 g/l), gelatina (10 g/l), etanol al 4% (v/v) y polietilenglicol (PEG 600) al 4%, a la concentraciones indicadas. Una dosis de 0,2 ml de la preparación anterior se administró una vez al día desde el día 3 hasta el día 11 tras la ovariotomía. Se inyectó estrona a una dosis de 0,06 \mug en 0,2 ml, dos veces al día, partiendo del día 6 tras la ovariotomía hasta un total de 12 inyecciones. Después del sacrificio, se extrajeron rápidamente los úteros, se liberaron de la grasa y del tejido conectivo, y se pesaron.
Como se muestra en la Figura 4, la actividad antiestrogénica de EM-343 (cuando está en forma racémica), de su enantiómero dextrógiro EM-652 y su enantiómero levógiro EM-651 se informan como la media \pm SEM de grupos de 9-10 ratones. El EM-652 fue más efectivo en una magnitud de 2 veces para reducir la ganancia de peso uterino inducido por estradiol que el racémico EM-343, mientras que el enantiómero levógiro EM-651 sólo tuvo una actividad débil.
Como se muestra en la Figura 5, la actividad antiestrogénica del racémico EM-762, de su enantiómero dextrógiro EM-800 y su enantiómero levógiro EM-776 se informan como la media \pm SEM de grupos de 9-10 ratones. El EM-800 fue más efectivo para reducir la ganancia de peso uterino inducida por estradiol que el racémico EM-762. El enantiómero levógiro EM-776 sólo tuvo una actividad débil.
A continuación se detallan datos de efectividad adicionales en la Tabla 1 y Tabla 2. Se informa sobre el porcentaje de inhibición de diversos compuestos ensayados usando las técnicas mencionadas anteriormente.
TABLA 1
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre de los R'^{1} R_{3}-R_{4} [\alpha]_{D} (Temp. Conc. % % de inhib. en úteros
Compuestos Disolvente) de ratones (7,5
nmol, per os., i.d.)
EM-612 C_{6}H_{5}CO -(CH_{2}) _{5}- d1 62,0 \pm 6,3
EM-612 o-MeO\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 71,8 t 8,2
EM-617 o-Cl\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 63,5 \pm 5,2
EM-618 p-Cl\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 74,9 \pm 6,1
EM-622 o-AcO\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 66,6 \pm 6,6
EM-626 p-MeO\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 65,5 \pm 4,3
EM-628 m-MeO\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 81,3 \pm 7,9
EM-753 R-canfor-sulfonato -(CH_{2})_{5}- n/a 6,5 \pm 0,3
EM-757 p-NO_{2}\phiCO - (CH_{2})_{5}- d1 60,8 \pm 2,2
EM-758 p-CN\phiCO -(CH_{2})_{5}- d1 65,5 \pm 4,9
EM-762 t-BuCO -(CH_{2})_{5}- d1 63,5 \pm 3,7
EM-773 CH_{3}CO -(CH_{2})_{5}- d1 n/a
EM-770 C_{2}H_{5}SO_{2} -(CH_{2})_{5}- d1 1,05 \pm 0,04
EM-771 i-C_{3}H_{7}CO -(CH_{2})_{5}- d1 61,8 \pm 2,4
EM-772 (CH_{3})_{2}NCO -(CH_{2})_{5}- d1 55,1 \pm 2,4
EM-652 H - (CH_{2})_{5}- + 129º (28, 1,46, THF) 68,1 \pm 6,5
EM-651 H - (CH_{2})_{5}- +127º (26, 1,08, THF) 0
EM-658 C_{6}H_{5}CO -(CH_{2})_{5}- -82° 0
TABLA 1 (continuación)
Nombre de los R'^{1} R_{3}-R_{4} [\alpha]_{D} (Temp. Conc. % % de inhib. en úteros
Compuestos Disolvente) de ratones (7,5
nmol, per os., i.d.)
EM-661 C_{6}H_{5}CO -(CH_{2})_{5}- +81º (25, 0,14, CHCl_{3} 38,7 \pm 2,5
CS-119 C_{2}H_{5}OCO -(CH_{2})_{5}- d1 60,7 \pm 6,3
CS-120 CH_{3}SO_{2} -(CH_{2})_{5}- d1 1,9 \pm 0,1
CS-121 CH_{3}OCO -(CH_{2})_{5}- d1 58,4 \pm 4,3
CS-122 C_{2}H_{5}SCO -(CH_{2})_{5}- d1 71,5 \pm 3,5
EM-800 t -BuCO -(CH_{2})_{5}- +87º (25, 1,0, CH_{2}Cl_{2}) 81,1 \pm 7,4
EM-776 t-BuCO -(CH_{2})_{5}- -93º (26, 1,0, CH_{2}Cl_{2}) 4,5 \pm 0,3
EM-775 CF_{3}\phiCO - (CH_{2})_{5}- d1 73, 1 \pm 5, 1
EM-801 ciclo C (CH_{3})-C_{2}H_{4}CO -(CH_{2})_{5}- -
EM-810 t-BuCO -(CH_{2})_{4}- - 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
30
En la que "A^{-}" representa el anión correspondiente del ácido AH.
Nombre de los R'^{1} AH [\alpha]_{D} (Temp. Conc. % % de inhib. en úteros
Compuestos Disolvente) de ratones (7,5
nmol, per os., i.d.)
EM-767 C_{6}H_{5}CO L-tartárico +76º (26, 0,21, THF) 61,9 \pm 1,2
EM-769 C_{6}H_{5}CO R-canforsulfónico +57,8º (26, 0,8, CH_{2}Cl_{2}) 78,6 \pm 3,2
EM-778 C_{6}H_{5}CO S-canforsulfónico +92º (26, 0,48, THF) 73,1 \pm 6,7
EM-792 t-BuCO L-tartárico +89º (26, 1,0, THF) 63,6, \pm 1,6
EM-793 t-BuCO R-canforsulfónico +88º (26, 1,17, THF) 77,2 \pm 6,5
EM-796 H L-tartárico - 75,8 \pm 4,1
CS-143 H S-canforsulfónico +120º (26, 1,0, THF) - 
\newpage
Los términos y descripciones usados en la presente memoria son realizaciones preferibles detalladas únicamente de forma ilustrativa, y no se pretende que seanlimitaciones de las muchas variaciones que aquellos expertos en la materia reconocerán como posibles en la puesta en práctica de la siguiente invención según se define en las reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un compuesto o una sal adicional farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
31
en la que A^{-} es un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo consistente en hidroxilo y una fracción convertible in vivo en hidroxilo; y
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, con la fórmula:
32
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (con o sin diluyente o vehículo), teniendo dicho compuesto la estructura molecular:
33
en la que R^{3} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-; y en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidroxi, aciloxi,
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-11mm O\cr   \+
 \hskip-11mm ||\cr  ---O-- \+
 \hskip-2,5mm C--R ^{7} ,
y\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+  \hskip-10mm O\cr   \+
 \hskip-10mm ||\cr  ---O-- \+
 \hskip-2,5mm C--OR ^{4} \cr}
(siendo R^{4} alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo; y siendo R^{7} amino, alquilamino, aminoalquilo o alquilsulfanilo); y
en las que al menos uno de R^{1} o R^{2} no es hidroxi.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que al menos uno de R^{1} o R^{2} es un aciloxi alifático obstaculizado.
5. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que dicho compuesto o sal se selecciona entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
41
y
42
y las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriores.
6. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que al menos uno de R^{1} y R^{2} es pivaloiloxi.
7. El uso de un compuesto o sal del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de un fármaco para el tratamiento de una enfermedad sensible a estrógenos.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que dicha enfermedad sensible a estrógenos es cáncer de mama o cáncer de endometrio.
9. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1-6.
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