ES2345146T3 - Inhibidores de 17beta-hidroxiesteroides deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. - Google Patents

Inhibidores de 17beta-hidroxiesteroides deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos. Download PDF

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ES2345146T3 ES03783382T ES03783382T ES2345146T3 ES 2345146 T3 ES2345146 T3 ES 2345146T3 ES 03783382 T ES03783382 T ES 03783382T ES 03783382 T ES03783382 T ES 03783382T ES 2345146 T3 ES2345146 T3 ES 2345146T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula estructural: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: X es CH o N; Z es O o N(R8); R1 y R2 son iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en el que cada uno de dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CF3, CN, -OCF3, -OR6, -C(O)R7, -NR6R7, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR6R7, -N(R6)S(O2)R7, -N(R6)C(O)R7 y -N(R6)C(O)NR6R7; R3 es H o -OR6, con la condición de que cuando X es N, R3 no sea -OR6; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterociclilo; m es un número de 0 a 4, y cuando m es mayor que 1, los grupos R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente; R5 es -C(O)R7 o -S(O2)R7; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR7, -NHR7, -N(R7)2, -CN2OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NHR7, -C(O)N(R7)2, -SR7, -S(O2)R7, -S(O2)NHR7, -S(O2)N(R7)2, -N(R7)S(O2)R7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)NHR7 y -N(R7)C(O)N(R7)2; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -OR6, -NH R6, y -N(R6)2, en el que cada uno de dicho alquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR6, -NHR6, -N(R6)2, -CH2OR6, -C(O)OR6, -C(O)NHR6, -C(O)N(R6)2, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NHR6, -S(O2)N(R6)2, -N(R6)S(O2)R8, -N(R6)C(O)R6, -N(R7)C(O)NHR8 y -N(R7)C(O)N(R7)2, adicionalmente en la que los dos grupos R6 o los dos grupos R7 en los restos -N(R6)2 y -N(R7)2 respectivamente pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse independientemente, y adicionalmente en los que ninguno de los dos sustituyentes adyacentes alquilo en un arilo o heteroarilo pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi, donde Alquilo significa un grupo hidrocarbono alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos en la cadena; Arilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono; Heteroarilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono; Aralquilo significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han definido anteriormente; Cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono; Heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono; Heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil-, en que el heteroarilo y el alquilo son como se han definido anteriormente; Heterociclilalquilo significa un grupo heterociclilo-alquilo, en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han definido anteriormente.

Description

Inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, a composiciones que contienen los inhibidores, y al uso de los inhibidores para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos. Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/427.263 presentada el 18 de noviembre de 2002.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, enfermedades cuya aparición o progreso está facilitado por la actividad androgénica, son bien conocidas. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal y síndrome de ovario poliquístico. Las enfermedades dependientes de estrógenos, por ejemplo, enfermedades cuya aparición o progreso está facilitado por la actividad estrogénica, también son bien conocidas. Éstas incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, endometriosis, leiomioma y pubertad precoz.
Las actividades androgénica y estrogénica pueden suprimirse administrando, respectivamente, antagonistas de receptores de andrógenos y estrógenos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 94/26767 y WO 96/26201. Las actividades androgénica y estrogénica pueden también reducirse suprimiendo la biosíntesis de andrógenos y estrógenos usando inhibidores de enzimas que catalizan uno o más pasos de dichas biosíntesis. 17\beta-HSD3 es la enzima principal que convierte la androstenodiona en testosterona en los testículos. En el documento WO 99/46279 se describen inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tanto tipo 3 como tipo 5. En el documento WO 97/11162 también se describen inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5. Las actividades androgénica y estrogénica también pueden reducirse suprimiendo secreciones ováricas o testiculares mediante métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, los documentos WO 90/10462, WO 91/00731, WO 91/00733 y WO 86/01105.
Las solicitudes de patente de Estados Unidos en trámite, concedidas comúnmente, con Nº de Serie 10/235.627, presentada el 5 de septiembre de 2002, y con Nº de Serie 10/271.358, presentada el 15 de octubre de 2002, revelan ciertos tipos de inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Existe una necesidad constante de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados a la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento o prevención o mejora de tales enfermedades y trastornos.
Resumen de la invención
En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una clase novedosa de compuestos como inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o más enfermedades asociadas con la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 mediante el uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud desvela un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la Fórmula I:
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1
en la que:
X es CH o N;
Z es O o N(R^{6});
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{7} y -N(R^{6})C(O)NR^{6}R^{7};
R^{3} es H o -OR^{6}, con la condición de que cuando X es N, R^{3} no sea -OR^{6};
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterociclilo;
m es un número de 0 a 4, y cuando m es mayor que 1, los grupos R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente;
R^{5} es -C(O)R^{7} o -S(O_{2})R^{7};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{7}, -NHR^{7}, -N(R)_{2}, -CH_{2}OR, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NHR^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -SR^{7}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NHR^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)NHR^{7} y -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}; y
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -OR^{6}, -NH R^{6}, y -N(R^{6})_{2}, en el que cada uno de dichos alquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{6}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, -CH_{2}OR^{6}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NHR^{6}, -C(O)N(R^{6})_{2}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NHR^{6}, -S(O_{2})N(R^{6})_{2},- N(R^{6})S(O_{2})R^{6}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{7})C(O)NHR^{6} y -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2},
además en la que los dos grupos R^{6} o los dos grupos R^{7} en los restos -N(R^{6})_{2} y -N(R^{7})_{2} respectivamente pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, y adicionalmente en los que cualquiera de los dos sustituyentes alquilo adyacentes en un arilo o heteroarilo pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi.
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Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3, y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3.
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Descripción detallada
En una realización, la presente invención desvela compuestos que se representan por la Fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que los diversos restos son como se han descrito anteriormente.
En una realización preferida, X es CH.
En otra realización preferida, X es N.
En otra realización preferida, Z es N(R^{6}).
En otra realización preferida, R^{1} y R^{2} son iguales y son arilo o heteroarilo, donde cada uno de dichos arilo y heteroarilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CF_{3}, -CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, y -C(O)OR^{6}.
En otra realización preferida, R^{3} es H.
En otra realización preferida, m es 1-2.
En otra realización preferida, R^{4} es H o alquilo.
En otra realización preferida, R^{5} es -C(O)R^{7}.
En otra realización preferida, R^{5} es -S(O_{2})R^{7}.
En otra realización preferida, R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -CF_{3}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7}.
En otra realización preferida, R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo y arilo.
En una realización preferida, Z es NH.
En una realización preferida, R^{1} y R^{2} son iguales y ambos son fenilo, que están sin sustituir u opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en Cl, Br, metilo, terc-butilo, -CF_{3} y -OCF_{3}.
En una realización preferida, m es 1.
En una realización preferida, R^{4} es H.
En una realización preferida, R^{4} es alquilo.
En una realización preferida, R^{5} es -C(O)CH_{3}.
En una realización preferida, R^{6} es H, metilo, fenilo, -C(O)CH_{3} o -S(O_{2})CH_{3}.
En una realización preferida, R^{7} es metilo.
En la Tabla 1 se muestra un grupo particularmente preferido de compuestos, que incluye todos sus isómeros, racematos y similares.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 
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2
Los números en el átomo puente en las estructuras anteriores indican diastereómeros.
Como se han usado anteriormente, y a lo largo de esta divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbono alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada.
"Arilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos de los anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, furanilo (furilo), tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente en forma de un átomo del anillo. El heterociclilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los que 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Los ejemplos no limitantes incluyen:
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y similares.
El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroarilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen piridin-4-ilmetilo, tien-3-ilmetilo y similares. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
El término "heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquil- en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heterociclilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilalquilo adecuados incluyen piperidin-4-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo y similares. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo indicado se reemplazan con una selección entre el grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado en las condiciones existentes no se exceda, y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente fuerte para resistir el aislamiento a un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
También debe indicarse que se da por supuesto que cualquier carbono o heteroátomo con valencias sin satisfacer en el texto, ejemplos, fórmulas estructurales y Tablas en este documento tienen el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Se reconocerán grupos protectores adecuados por los expertos en la materia así como por referencia a libros de texto convencionales tal como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando aparece cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que producido, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan en este documento los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se emplea en este documento, representa un compuesto que es un precursor del fármaco que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III o una sal y/o solvato del mismo. Se proporciona un análisis de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de las A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia al mismo.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolventes. Esta asociación física implica la variación de los grados de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo el enlace de hidrógeno. En algunos casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolventes se incorporan en la estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la inhibición de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 y por lo tanto que produce el efecto terapéutico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en este documento incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. Los términos "sal" o "sales", como se emplean en este documento, representan sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación a piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación a ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (sales internas) y se incluyen dentro de los términos "sal" o "sales" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se analizan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas divulgaciones se incorporan en este documento como referencia al mismo.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, sulfatos de dodecilo, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los que se mencionan en este documento), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros
de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la fórmula I, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, al igual que los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar básicamente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como mezclas racémicas o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende ser aplicado igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, mezclas racémicas o profármacos de los compuestos de la invención.
La invención también incluye los compuestos de la invención en forma aislada y purificada.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de la fórmula I pueden ser inhibidores de la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3. Se espera que los compuestos novedosos de la fórmula I sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas asociadas con la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3.
De forma más específica, los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos en un paciente que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente de un cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención del cáncer de próstata, y otros neoplasmas dependientes de andrógenos, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, alopecia androgénica (es decir, calvicie de patrón tanto en pacientes masculinos como femeninos), hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico y acné en un paciente que lo necesite, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades dependientes de andrógenos en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultánea o secuencial) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente anti-androgénico (es decir, agentes que disminuyen la síntesis o actividad de los andrógenos).
Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir la hiperplasia prostática benigna en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultánea o secuencial) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil para el tratamiento o prevención de la hiperplasia prostática benigna.
Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir la pérdida de cabello en un paciente que lo necesite, que comprende la administración (simultánea o secuencial) a dicho paciente de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I en combinación o asociación con al menos un agente útil para el tratamiento o prevención de la alopecia, por ejemplo, agonistas de canales de potasio o inhibidores de 5\alpha-reductasa.
Esta invención también proporciona un método para tratar o prevenir la pérdida de cabello, que comprende la administración (simultánea o secuencial) a dicho paciente de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con al menos un agonista de canales de potasio, por ejemplo minoxidil y KC-516, o un inhibidor de la 5\alpha-reductasa, por ejemplo finasterida.
La invención también proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades proliferativas en un paciente que lo necesite, especialmente cánceres (tumores), que comprende la administración (simultánea o secuencial) a dicho paciente de una cantidad eficaz de (1) al menos un compuesto de formula I en combinación o asociación con (2) una cantidad eficaz de al menos un agente anticanceroso, es decir, un agente quimioterapéutico, agente biológico, y/o cirugía, por ejemplo prostatectomía y/o radioterapia. Los ejemplos no limitantes de cánceres (es decir, tumores) que pueden ser inhibidos o tratados incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cánceres renales, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
El método para tratar enfermedades proliferativas (cáncer), proporcionado por esta invención, incluye un método para tratar (inhibir) el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, en un paciente que necesite tal tratamiento, mediante la administración, simultánea o secuencial, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de esta invención y una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o radiación. El crecimiento anormal de células significa, por ejemplo, crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, inhibición por contacto o apoptosis), incluyendo el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras está activada como resultado de mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
Así pues, la presente invención proporciona métodos para tratar o inhibir el crecimiento tumoral en un paciente que necesite tal tratamiento, mediante la administración, simultánea o secuencial, de (1) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de esta invención y (2) una cantidad eficaz de al menos un agente antineoplásico/microtubular, agente biológico, y/o cirugía (por ejemplo, prostatectomía) y/o radioterapia. Los ejemplos de tumores que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a, cánceres epiteliales, por ejemplo cáncer de próstata, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de mama, cánceres renales, cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer ovárico, y carcinoma de vejiga. Otros cánceres que pueden tratarse incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular tiroideo y síndrome mielodisplásico.
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a no ser que se indique lo contrario:
"Agente antineoplásico" significa un agente quimioterapéutico efectivo contra el cáncer,
"Simultáneo" significa (1) simultáneo en el tiempo o (2) en diferentes momentos durante el curso de un programa de tratamiento común; y
"Secuencial" significa (1) administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención, o (b) agente antineoplásico y/o radioterapia) seguido de la administración del otro componente; después de la administración de un componente, el segundo componente puede administrarse básicamente inmediatamente después del primer componente, o el segundo componente puede administrarse después de un periodo de tiempo efectivo después de la administración del primer componente; el periodo de tiempo efectivo es la cantidad de tiempo dado para la obtención del máximo beneficio desde la administración del primer componente.
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Una dosis preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de la fórmula I. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Ciertos agentes útiles de combinación/asociación se describen a continuación:
Agentes quimioterapéuticos
Las clases de compuestos que pueden usarse como el agente quimioterapéutico (agente antineoplásico) incluyen: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. Son ejemplos no limitantes de compuestos dentro de estas clases:
Agentes alquilantes (incluyendo mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas, y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Antimetabolitos (incluyendo antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, y gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, paclitaxel (paclitaxel está disponible comercialmente como Taxol® y se describe con más detalle más adelante en la subsección titulada "Agentes que afectan a los microtúbulos"), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferón-\alpha y \beta (especialmente IFN-\alpha), etopósido y tenipósido.
Agentes hormonales y esteroides (incluyendo análogos sintéticos): 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina y zoladex.
Sintéticos (incluyendo complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbina, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, ralozifina, droloxifina y hexametilmelamina.
Ejemplos no limitantes de agentes biológicos útiles en los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, interferón-\alpha, interferón-\beta y terapia génica.
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Agentes que afectan a los microtúbulos
Como se usa en el presente documento, un agente que afecta a los microtúbulos es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto anti-mitótico, al afectar a la formación y/o acción de los microtúbulos. Tales agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que interrumpen la formación de microtúbulos.
Los ejemplos no limitantes de agentes que afectan a los microtúbulos útiles en la invención incluyen alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de la colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (por ejemplo, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína (NSC 83265), vinblastina sulfato (NSC 49842), vincristina sulfato (NSC 67574), epotilona A, epotilona, discodermolida, estramustina, nocodazol, MAP4 y similares.
Son agentes particularmente preferidos los compuestos con actividad similar al paclitaxel. Éstos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y derivados del paclitaxel (compuestos similares a paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados están disponibles comercialmente. Más específicamente, el término "paclitaxel", como se usa en el presente documento, se refiere al fármaco disponible comercialmente como Taxol®.
Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de 5\alpha-reductasa tipo 1 y/o tipo 2, por ejemplo finasterida, SKF105.657, LY191.704, LY320.236, dutasterida, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas de LHRH, por ejemplo leuprolida y zoladex, antagonistas de LHRH, por ejemplo abarelix y cetrorelix, inhibidores de 17\alpha-hidroxilasa/C17-20 liasa, por ejemplo YM116, CB7630 y liarozol; inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 y/u otras isoenzimas 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17\beta-oxidorreductasa, por ejemplo EM-1404.
Los tipos de enfermedades dependientes de andrógenos o estrógenos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, acné, seborreas, hirsutismo, alopecia androgénica, pubertad precoz, hiperplasia adrenal, y síndrome de ovario poliquístico, cáncer de mama, endometriosis y leiomioma.
Los ejemplos de agentes útiles en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna incluyen, pero no se limitan a, antagonistas \alpha-1 adrenérgicos, por ejemplo tamsulosina y terazosina.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse por una serie de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más adelante se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.
Esta invención está dirigida también a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden contener desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 95 por ciento de ingrediente activo. Se conocen vehículos sólidos apropiados en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, las obleas y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones de agua o de agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo el nitrógeno.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como son habituales en la técnica para este propósito.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, según la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosis total diaria puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se regulará según el juicio del médico encargado, teniendo en cuenta factores tales como la edad, la condición y la talla del paciente, así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente de 1 mg/día a 200 mg/día, en de dos a cuatro dosis separadas.
El agente quimioterapéutico y/o la radioterapia pueden administrarse en combinación o asociación con los compuestos de la presente invención según el programa de dosificación y administración listado en la hoja informativa del producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR) así como los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. La tabla 2 proporcionada más adelante indica los intervalos de dosificación y regímenes de dosificación de algunos agentes de quimioterapia ejemplares útiles en los métodos de la presente invención. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o de la radioterapia puede variarse dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y de los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o de la radioterapia en esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de la dosis y tiempos de administración) pueden variarse a la vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) al paciente, y a la vista de las respuesta observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
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TABLA 2 Dosificación y regímenes de dosificación de los agentes de quimioterapia ejemplares
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Los agentes anti-androgénicos, los agentes anti-hiperplasia prostática benigna, los agonistas de canales de potasio y los agentes biológicos pueden administrarse en asociación con los compuestos de la presente invención según el programa de dosificación y administración listado en la hoja informativa del producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR) así como los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica que la administración de los agentes puede variarse dependiendo de la enfermedad que se está tratando y los efectos conocidos de los agentes en esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del médico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse a la vista de los efectos observados de los agentes administrados al paciente, y a la vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
Otro aspecto de esta invención es un kit que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención es un kit que contiene una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente adicional listado previamente, en el cual las cantidades de los dos o más ingredientes dan como resultado un efecto terapéutico deseado.
Los kits descritos previamente pueden contener dichos ingredientes en uno o más recipientes dentro de dicho kit.
La invención descrita en el presente documento se ejemplifica mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deberían interpretarse como limitantes del alcance de la descripción. Para los expertos en la materia serán evidentes rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de ^{1}H se obtuvieron en un Varian VXR-200 (200 MHz), ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se presentan como ppm campo abajo de Me_{4}Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en hercios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de LC/MS, el análisis se realizó usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna Shimadzu SCL-10A LC: platino Altech C18, 3 micrómetros, DI 33 mm x 7 mm; flujo de gradiente: 0 min-10% CH_{3}CN, 5 min-95% CH_{3}CN, 7 min-95% CH_{3}CN, 7,5 min-10% CH_{3}CN, 9 min-parada. Se dan el tiempo de retención y el ion parental observado.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden ser mencionados por sus abreviaturas entre paréntesis:
cromatografía de capa fina: TLC
acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
metanol: MeOH
trifluoroacetato: TFA
trietilamina: TEA
butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
espectroscopía de resonancia magnética nuclear: NMR
espectrometría de masas de cromatografía líquida: LCMS
espectrometría de masas de alta resolución: HRMS
mililitros: ml
milimoles: mmol
microlitros: \mul
gramos: g
miligramos: mg
temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25ºC.
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Ejemplos
Los compuestos de fórmula (I) pueden producirse por procesos conocidos por los expertos en la materia. Se muestran procedimientos ilustrativos en los Esquemas y Ejemplos a continuación. Estas preparaciones y ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación. Pueden ser evidentes para los expertos en la materia rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas. Se enumeran algunos de los compuestos preparados mediante estos procesos en la Tabla 1. Como se ha indicado anteriormente, se considera que todos los tipos de formas isoméricas de los compuestos están dentro del alcance de esta invención.
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Esquema 1
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5 
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La reducción de 3-alquilo-2,5-piperazindionas proporcionó las piperazinas correspondientes. Éstas se alquilaron regioselectivamente para dar el compuesto 1. Los cloruros bencílicos se prepararon como se muestra a continuación.
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100 
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Los intermedios 2 y 3 se preparan a partir de precursores disponibles en el mercado como se muestra a continuación.
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6 
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Las piperazinas 1, cuando se combinan con carbamato 2 proporcionan ureas 4. De forma análoga, cuando las piperazinas se combinan con el carbonato 3, proporcionan los carbamatos 5. La Boc-desprotección seguido de la acetilación proporciona los productos finales.
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Esquema 2
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7 
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Esquema 3
70
Se prepararon ureas alquiladas como se muestra a continuación.
8
Se prepararon compuestos diastereoméricamente puros con diferentes grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} como se muestra a continuación:
9 
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Ejemplo preparativo 1
10
Se añadió lentamente LiAIH_{4} (1,0 M en THF, 300 ml, 300 mmol) a una mezcla agitada de (S)-3-isopropil-2,5-piperazinadiona (11,0 g, 70 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a 0ºC y se añadieron H_{2}O (2 x 11,0 ml) y NaOH al 15% (11,0 ml). Se añadió EtOAc (300 ml), la mezcla se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc (4 x 100 ml). El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. La evaporación del disolvente proporcionó 7,73 g (86%) de un sólido. Se usó (S)-2-isopropilpiperazina en bruto directamente sin purificación. LCMS: MH^{+} = 129.
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Ejemplo preparativo 2
Se preparó (S)-2-terc-butilpiperazina básicamente por el mismo procedimiento dado en el Ejemplo Preparativo 1. Aceite. LCMS: MH^{+} = 143.
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Ejemplo preparativo 3
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11 
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Se añadió PhMgBr (1,0 M en THF, 22,0 ml, 22 mmol) en una atmósfera de N_{2} a 0ºC a una solución agitada de 4-t-butilbenzaldehído (3,24 g, 20 mmol) en THF seco (20 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min, después a 25ºC durante 20 h, se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía (gel de sílice/CH_{2}Cl_{2}) produjo 3,80 g (79%) de un sólido.
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Ejemplos preparativos 4 y 5
Se prepararon 4-trifluorometoxibenzhidrol (Ejemplo Preparativo 4) y 4-trifluorometilbenzhidrol (Ejemplo Preparativo 5) básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 3.
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Ejemplo preparativo 6
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12 
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Se añadió EtMgBr (1,0 M en THF, 75 ml, 75 mmol) en una atmósfera de N_{2} a una solución de 4-yodobenzotrifluoruro (13,6 g, 50 mmol) en THF seco (50 ml). La solución se agitó a 25ºC durante 1 h, después se añadió 4-trifluorometilbenzaldehído (8,70 g, 50 mmol), la mezcla se agitó a 25ºC durante 17 h y se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (300 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 ml), los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} produjo 8,72 g (55%) de un sólido.
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Ejemplo preparativo 7
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13
Se añadió SOCl_{2} (1,0 ml) a una solución de 4-trifluorometilbenzhidrol (Ejemplo Preparativo 5, 680 mg, 2,7 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 3 h. El disolvente y el SOCl_{2} residual se evaporaron y el aceite resultante se disolvió en CH_{3}CN seco (5 ml) y se añadió a una mezcla de (S)-2-t-butilpiperazina (300 mg, 2,11 mmol) y NaI (60 mg, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 24 h, después se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 410 mg (52%) de una cera.
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Ejemplo preparativo 8-12
14
Los compuestos dados en la Tabla 3 se prepararon básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 7, en la que se definen R_{1}, R_{2} y R_{3}.
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TABLA 3
15 
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Ejemplo preparativo 13
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16 
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La solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (4,84 g, 24 mmol) en 20 ml de THF seco se añadió en una atmósfera de N_{2} a 0ºC a una solución agitada de N-Boc-4-aminopiperidina (4,00 g, 20 mmol) y piridina (2,20 g, 28 mmol) en 40 ml de THF seco. La mezcla se agitó durante 10 min a 0ºC y después a 25ºC durante 2 h. Se añadió EtOAc (300 ml) y la mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 x 80 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en 1:1 de hexano/éter (200 ml) y se filtró. La recristalización en EtOAc (30 ml) proporcionó 1,48 g (20%) de un sólido. LCMS: MH^{+} (-C_{4}H_{9}) = 310. P.f. = 162-164ºC.
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Ejemplo preparativo 14
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17 
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Este compuesto se preparó básicamente por el mismo procedimiento dado para el Ejemplo Preparativo 13. Sólido. LCMS: MH^{+} (-C_{4}H_{9}) = 311. P.f. = 109-111ºC.
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Ejemplo preparativo 15
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18 
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El producto del Ejemplo Preparativo (410 mg, 1,09 mmol) y el producto del Ejemplo Preparativo (440 mg, 1,20 mmol) se disolvieron en DMSO seco y la solución se agitó en una atmósfera de N_{2} a 70ºC durante 20 h. La solución se enfrió a ta, se añadió éter (100 ml), la solución se lavó con NaOH (3 x 50 ml) al 10%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH al 2,5% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2}. Se obtuvieron 606 mg (92%) de un sólido. LCMS: MH^{+} = 603.
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Ejemplo preparativo 16-21
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19 
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Los compuestos dados en la Tabla 4 se prepararon básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 15, en la que se definen R_{1}, R_{2}, R_{3} y Z.
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TABLA 4
20 
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Ejemplo preparativo 22
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21 
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La solución de etilamina (2,0 M en THF, 20,0 ml, 20,0 mmol) se convirtió en N-Boc-4-piperidona (3,00 g, 15,0 mmol). Se añadió ácido acético (2,0 ml), la mezcla se agitó durante 5 min y después se añadió NaBH(OAc)_{3} (4,22 g, 20,0 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 24 h, se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. El aceite resultante (3,20 g, 94%) se usó sin purificación. LCMS: MH^{+} = 229.
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Ejemplo preparativo 23
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22 
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Este compuesto se preparó básicamente por el mismo procedimiento dado para el Ejemplo Preparativo 22. Aceite. LCMS: MH^{+} = 286.
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Ejemplo preparativo 24
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23 
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La solución del producto del Ejemplo Preparativo 22 (200 mg, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) se añadió a trifosgeno (45 mg, 0,15 mmol) en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 h, después se añadió la solución del producto del Ejemplo Preparativo (114 mg, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) y la agitación continuó durante 7 días. La mezcla se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 4:1 de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc para dar 35 mg (12%) de una cera. LCMS: MH^{+} = 699.
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Ejemplos preparativos 25 y 26
Los compuestos dados a continuación se prepararon básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo Preparativo 24.
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24 
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Ejemplos preparativos 27 y 28
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25 
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Los compuestos anteriores se prepararon a través de la separación de diastereómeros del producto del Ejemplo Preparativo por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexanos:2-propanol con dietilamina al 0,2% como eluyente.
Ejemplo Preparativo 27: en primer lugar eluyendo el isómero (isómero 1). Sólido. LCMS: MH^{+} = 603. P.f. = 101-103ºC.
Ejemplo Preparativo 28: en segundo lugar eluyendo el isómero (isómero 2). Sólido. LCMS: MH^{+} = 603. P.f. = 114-116ºC.
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Ejemplos preparativos 29 y 30
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26 
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La separación fue similar a la del Ejemplo Preparativo 27 y 28.
Ejemplo Preparativo 29: en primer lugar eluyendo el isómero (isómero 1). Ejemplo preparativo 30: en segundo lugar eluyendo el isómero (isómero 2).
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Ejemplos preparativos 31 y 32
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27 
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La separación fue similar a la de los Ejemplos Preparativos 27 y 28.
Ejemplo preparativo 31: en primer lugar eluyendo el isómero (isómero 1). Ejemplo preparativo 32: en segundo lugar eluyendo el isómero (isómero 2).
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Ejemplo 1
28 
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Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de MP (200 mg, 0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, después se añadió 1,0 ml de TFA y la agitación continuó durante otros 50 min a 0ºC. La mezcla se vertió sobre K_{2}CO_{3} sólido (5 g), se añadió H_{2}O (50 ml) y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 10 ml). Los extractos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. El resto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4 ml) y se añadieron Ac_{2}O (0,20 ml) y TEA (0,40 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 24 h, se vertió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (30 ml), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3% (NH_{4}OH al 10%) en CH_{2}Cl_{2} para dar 130 mg (72%) de un sólido. LCMS: MH^{+} = 545. P.f. = 119-121ºC.
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Ejemplos 2-15
Los compuestos proporcionados en la Tabla 5 se prepararon básicamente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 1.
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TABLA 5
29
30
31
32
Ejemplo 16
33
Este compuesto se preparó a partir del precursor correspondiente (Ejemplo Preparativo 26) básicamente por el mismo método proporcionado para el Ejemplo 1. CMS: MH+ = 548. P.f. = 90-92ºC.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles como inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3. Esta utilidad se demostró mediante el siguiente ensayo.
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Datos biológicos Métodos de datos de inhibición de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Para preparar la enzima humana recombinante 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3, se cultivaron hasta la confluencia células HEK-293 transfectadas de forma estable con 17\beta-HSD tipo 3 y se recolectó la enzima. Se suspendieron las células en tampón de aislamiento (KH_{2}PO_{4} 20 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 0,25 M, PMSF 1 mM, pepstatina A 5 \mug/ml, antipaína 5 \mug/ml y leupeptina 5 \mug/ml) a una concentración comprendida entre 5,0 x 10^{6} y 1,0 x 10^{7} células/ml. Las células se sometieron a ultrasonidos en hielo usando un disruptor celular micro-ultrasónico con un ajuste de salida de nº 40 durante 4 ráfagas de 10 segundos. Las células rotas se centrifugaron después a 100.000 x g durante 60 min a 4ºC, y el sedimento resultante se resuspendió, se introdujo en alícuotas en tubos de microcentrífuga y se almacenó a -80ºC.
Para medir la conversión de ^{14}C-androstenodiona en ^{14}C-testosterona, se añadió tampón de reacción (KH_{2}PO 12,5 mM, EDTA 1 mM), cofactor NADPH (1 mM final), compuesto de ensayo, enzima 17\beta-HSD3 (30 \mug de proteína) y sustrato ^{14}C-androstenodiona (100 nM; 2,7 nCi/tubo) a tubos de vidrio de borosilicato 13 x 100 hasta un volumen total de 0,5 ml/tubo. Los tubos se pusieron en un baño de agua precalentado a 37ºC durante 30 minutos. La reacción se detuvo a continuación añadiendo 1 ml de etil éter. Los tubos se centrifugaron durante 20 minutos a 3000 rpm a 4ºC en una centrífuga de mesa y después se congelaron instantáneamente en un baño de hielo seco-metanol. La capa de éter se decantó en otro tubo de vidrio, y después se evaporó hasta la sequedad usando gas nitrógeno comprimido. Las muestras se resuspendieron en cloroformo (20 ml) y se aplicaron puntualmente sobre placas de cromatografía de capa fina G60 de sílice. El sustrato de ^{14}C-androstenodiona y el producto de ^{14}C-testosterona se separaron colocando las placas en cloroformo:acetato de etilo (3:1). Las placas se secaron, se expusieron durante una noche, se exploraron y se cuantificaron en un phosphorimager FUJI FLA2000.
Los compuestos de esta invención exhibieron un intervalo de actividad de unión a la 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 desde aproximadamente 0,005 nM hasta aproximadamente > 100 nM. Varios compuestos de esta invención tienen una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0,005 nM a 10 nM.
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas expuestas previamente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.

Claims (38)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
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34 
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en la que:
X es CH o N;
Z es O o N(R^{8});
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes, estando cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo, en el que cada uno de dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{6}R^{7}, -N(R^{6})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{6})C(O)R^{7} y -N(R^{6})C(O)NR^{6}R^{7};
R^{3} es H o -OR^{6}, con la condición de que cuando X es N, R^{3} no sea -OR^{6};
R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo y heterociclilo;
m es un número de 0 a 4, y cuando m es mayor que 1, los grupos R^{4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente;
R^{5} es -C(O)R^{7} o -S(O_{2})R^{7};
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{7}, -NHR^{7}, -N(R^{7})_{2}, -CN_{2}OR^{7}, -C(O)R^{7}, -C(O)OR^{7}, -C(O)NHR^{7}, -C(O)N(R^{7})_{2}, -SR^{7}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NHR^{7}, -S(O_{2})N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{7})C(O)R^{7}, -N(R^{7})C(O)NHR^{7} y -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2}; y
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, -OR^{6}, -NH R^{6}, y -N(R^{6})_{2}, en el que cada uno de dicho alquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y aralquilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{6}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, -CH_{2}OR^{6}, -C(O)OR^{6}, -C(O)NHR^{6}, -C(O)N(R^{6})_{2}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NHR^{6}, -S(O_{2})N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})S(O_{2})R^{8}, -N(R^{6})C(O)R^{6}, -N(R^{7})C(O)NHR^{8} y -N(R^{7})C(O)N(R^{7})_{2},
adicionalmente en la que los dos grupos R^{6} o los dos grupos R^{7} en los restos -N(R^{6})_{2} y -N(R^{7})_{2} respectivamente pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse independientemente, y adicionalmente en los que ninguno de los dos sustituyentes adyacentes alquilo en un arilo o heteroarilo pueden unirse juntos para formar un grupo metilendioxi o etilendioxi,
donde
Alquilo significa un grupo hidrocarbono alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos en la cadena;
Arilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono;
Heteroarilo significa un sistema de anillos aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono;
Aralquilo significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han definido anteriormente;
Cicloalquilo significa un sistema de anillos no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono;
Heterociclilo significa un sistema de anillos no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono;
Heteroaralquilo significa un grupo heteroaril-alquil-, en que el heteroarilo y el alquilo son como se han definido anteriormente;
Heterociclilalquilo significa un grupo heterociclilo-alquilo, en el que el heterociclilo y el alquilo son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es N.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es O.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Z es N(R^{6}).
5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{1} y R^{2} son iguales y son arilo o heteroarilo, donde cada uno de dicho arilo o heteroarilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, estando cada resto independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CF_{3}, -CN, -OCF_{3}, -OR^{6}, -C(O)R^{7} y -C(O)OR^{8}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{3} es H.
7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{4} es H.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{5} es -C(O)R^{7} o -S(O_{2})R^{7}.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es -C(O)R^{7}.
10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, -CF_{3}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7}.
11. El compuesto de la reivindicación 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{6} es H, metilo o CF_{3}.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aralquilo y arilo.
13. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{6} es H.
14. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{1} y R^{2} son iguales y son fenilo, donde ambos grupos fenilo están sin sustituir.
15. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{1} es fenilo sin sustituir y R^{2} es un fenilo sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -C(O)R^{7}.
16. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{7} es alquilo.
17. Un compuesto de la fórmula:
35
o isómero del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho isómero.
18. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3.
19. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad dependiente de andrógenos.
20. El uso de la reivindicación 19, en la que dicha enfermedad andrógeno dependiente es cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, neoplasia intraepitelial prostática, hirsutismo, acné, alopecia androgénica o síndrome del ovario poliquístico.
21. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades andrógeno dependientes cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación con al menos un agente anti-androgénico.
22. El uso de la reivindicación 21, en la que dicho agente anti-androgénico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de 5\alpha-reductasa de tipo 1 y/o tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas LHRH, antagonistas LHRH, inhibidores de 17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20, inhibidores de 17\beta-Hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5 e isoenzimas 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa/17\beta-oxidoreductasa.
23. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con al menos un agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que dicho agente útil en el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna es un antagonista \alpha-1 adrenérgico seleccionado entre tamsulosina o terazosina.
25. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de la pérdida de cabello cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con al menos un agente anti-alopecia.
26. El uso de la reivindicación 25 en el que el agente anti-alopecia es un agonista del canal de potasio o un inhibidor de 5\alpha-reductasa.
27. El uso de la reivindicación 26 en el que el agonista del canal de potasio es minoxidilo o KC-516.
28. El uso de la reivindicación 26 en el que el inhibidor de 5\alpha-reductasa es finasterida o dutasterida.
29. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 33 a 38 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de una enfermedad proliferativa cuyo medicamento está en una forma para la administración en combinación o asociación con una cantidad eficaz de al menos un método terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un agente quimioterapéutico, agente biológico, cirugía y terapia de radiación.
30. El uso de la reivindicación 29 en el que dicha enfermedad proliferativa se selecciona entre el grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer renal, leucemia mieloide, cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata.
31. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1 junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, que comprende adicionalmente uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores de 5\alpha-reductasa de tipo 1, inhibidores de 5\alpha-reductasa de tipo 2, flutamida, nicalutamida, bicalutamida, agonistas LHRH, antagonistas LHRH, inhibidores de 17\alpha-hidroxilasa/liasa C17-20, inhibidores de 17\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 5, isoenzimas 17\beta-hidroxisteroide deshidrogenasa/17\beta-oxidoreductasa, tamsulosina, terazosina, un agonista del canal de potasio, un inhibidor de 5\alpha-reductasa, un agente quimioterapéutico y un agente biológico, opcionalmente junto con al menos un método seleccionado entre cirugía y terapia por radiación.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
36
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
37
se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
38
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
39
se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
40
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
41
se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
42
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
43
se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
44
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 1 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
45
se eluye en primer lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la estructura
46
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el número 2 en el átomo puente indica que el compuesto es el diastereómero que está en forma de su precursor
47
se eluye en segundo lugar al separar los diastereómeros de este precursor por HPLC preparativa con una columna CHIRALPAK AD usando 90:10 de hexano:2-propanol con el 0,2% de dietilamina como eluyente.
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