ES2199996T3 - Producto estimulador del crecimiento de los cabellos. - Google Patents
Producto estimulador del crecimiento de los cabellos.Info
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Abstract
AGENTE ESTIMULANTE DEL CRECIMIENTO DEL CABELLO QUE INCLUYE PRORANDOCIANIDINA COMO AGENTE ACTIVO. LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN AGENTE DE CRECIMIENTO DEL CABELLO QUE TIENE POTENTES EFECTOS FARMACEUTICOS.
Description
Producto estimulador del crecimiento de los
cabellos.
Agente para el crecimiento del cabello.
La presente invención se refiere a un agente para
el crecimiento del cabello que incluye proantocianidina como
ingrediente activo.
El tanino existe en muchas plantas y tiene muchos
grupos hidroxil fenólicos en la molécula. Tanino se clasifica en un
tanino hidrolizable que se hidroliza con ácido, álcali o tanasa, y
un tanino condensado que no está hidrolizado. Se sabe que el tanino
condensado incluye un tanino condensado simple (proantocianidina)
que se compone de unidades
flavan-3-ol constitutivas y un
tanino condensado complejo que se compone de unidades constitutivas
de favan-3-ol, ácido cafeico y
chalcon-\beta-ol.
Se sabe que dicho tanino condensado tiene un
efecto de protección del cabello (véase la solicitud de patente
examinada publicada japonesa Nº 37884/90). Sin embargo, el efecto
es ejercido exclusivamente sobre la superficie del cabello, como el
efecto de un cosmético, y se desconoce el efecto de crecimiento del
cabello del tanino condensado. Se utiliza proantocianidina como
antioxidante (véase solicitud de patente sin examinar publicada
japonesa Nº 16982/86), pero se desconoce el efecto de crecimiento
del cabello de proantocianidina.
La presente invención se refiere a un agente de
crecimiento del cabello que incluye proantocianidina como
ingrediente activo.
La presente invención se refiere también al uso
de proantocianidina para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la calvicie de modelo masculino
(alopecia hereditaria). La presente invención se refiere asimismo a
un método para el tratamiento de calvicie de modelo masculino
mediante el uso de una composición farmacéutica que incluye
proantocianidina como ingrediente activo.
Proantocianidina indica un grupo de compuestos de
polímero compuestos de unidades constitutivas de derivados de
fravan-3-ol de fórmula (I):
en la que R_{1} y R_{2} son iguales o
diferentes y representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o
un grupo
hidroxilo.
Entre los ejemplos de derivados de
flavan-3-ol de fórmula (I) se
incluyen catequina, epicatequina, galocatequina, epigalocatequina,
afzelequina, epiafzelequina, etc., e incluyen todos sus isómeros.
Más preferiblemente, se utiliza la proantocianidina compuesta de
unidades constitutivas de epicatequina o catequina en el agente de
crecimiento del cabello de la presente invención.
Es aceptable cualquier modo de unión de polímeros
de flavan-3-ol que incluya unidades
de fórmula (I). Por ejemplo, los dímeros que se forman por
polimerización de dos unidades de
flavan-3-ol pueden tener cualquier
modo de unión de fórmula (II):
donde R_{1} y R_{2} tienen los significados
que se han definido antes, y R_{3} y R_{4} son iguales o
diferentes y representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o
un grupo hidroxilo. Se combinan dichos modos de unión iguales o
diferentes para dar trímeros y polímeros
superiores.
La proantocianidina que se utiliza en la presente
invención es un dímero o un polímero superior compuesto de
derivados de flavan-3-ol y es
preferiblemente un 2 a 10-mero, más preferiblemente
un 2- a 5-mero, siendo más preferible un dímero o
trímero. Entre los ejemplos de dímeros especialmente preferibles de
derivados de flavan-3-ol se
incluyen co-dímeros de
epicatequina-catequina como por ejemplo
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-catequina,
etc.; dímeros de epicatequina como
epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-epicatequina,
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina,
etc.; dímeros de catequina como
catequina-(4\alpha\rightarrow8)-catequina, etc.
Entre los ejemplos de trímeros de derivados de
flavan-3-ol especialmente
preferibles se incluyen trímeros de epicatequina como epicatequina
(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina,
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-
epicatequina, etc.; trímeros de catequina como
catequina(4\alpha\rightarrow8)-catequina-(4\alpha\rightarrow8)-
catequina, etc.; co-trímeros de
epicatequina-catequina, como por ejemplo
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-
catequina, etc.
La proantocianidina se puede extraer y purificar
de diversas plantas como por ejemplo, uva, kaki (caquí japonés),
areca, manzana, cebada, ruibarbo, canela, judía adzuki, frambuesa,
etc. Además, se puede obtener también por síntesis química.
Para extraer y purificar proantocianidina de
dichas plantas, se puede emplear cualquiera de los métodos
conocidos, como por ejemplo los que se mencionan a continuación. Se
recogen las frutas en bruto, semillas, hojas, raíces, rizomas y
otras partes de las plantas en los estadios adecuados. Se utilizan
directamente o después de haberlos secado a través de técnicas de
secado al aire convencionales o similares, como materias primas
para ser extraídas. Se puede utilizar directamente el jugo o la
leche de la planta como materia prima para su extracción.
La extracción de proantocianidina a partir de
plantas secas se puede llevar a cabo con arreglo a los métodos
conocidos de referencia [véase Chemical Pharmaceutical Bulletin,
38, 3218 (1990); ibid. 40, 889 (1992)]. Se tritura la
materia prima en forma de polvo o se corta en trozos muy finos y se
extrae de forma continua o discontinua con un disolvente. El
disolvente de extracción puede consistir en un disolvente hidrófilo
u oleófilo, incluyendo por ejemplo agua, alcoholes, como etanol,
metanol, alcohol isopropílico, etc., cetonas como acetona, metil
etil cetona, etc. ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo,
etc. Estos se pueden utilizar en solitario o como disolventes
mixtos. La temperatura de extracción oscila generalmente entre 0ºC y
100ºC, preferiblemente entre 5ºC y 50ºC.
Cuando se lleva a cabo la extracción de forma
discontinua, el tiempo de extracción está comprendido entre 1 hora
y 10 días aproximadamente, la cantidad de disolvente oscila
generalmente entre 1 y 30 veces más el peso, preferiblemente entre
5 y 10 veces más el peso de la materia prima en seco. La extracción
se puede llevar a cabo tanto con agitación como por inmersión. Si se
desea, se puede repetir la extracción dos o tres veces. Como
extracción continua, se puede emplear por ejemplo un método en el
que se utiliza un extractor Soxhlet que incluye un condensador de
reflujo y un sifón, en el que la cantidad de disolvente, el tiempo
de extracción y otras condiciones son iguales a las del método de
extracción discontinuo antes mencionado.
Se separan los residuos insolubles del extracto
bruto obtenido tal como se ha mencionado, por filtración o
centrifugado. Se purifica la proantocianidina del extracto así
tratado a través de un método conocido de separación y purificación
de hierbas. Es preferible emplear un método de reparto del
disolvente en dos fases, un método de cromatografía de columna y un
método de cromatografía de líquidos de alto rendimiento de reparto,
y similares, en solitario o en combinación. El método de reparto de
disolvente en dos fases incluye un método de extracción y
separación de los componentes oleo-solubles y los
colorantes del extracto antes mencionado mediante el uso de
n-hexano, éter de petróleo o similares, un método
de reparto del extracto en una fase de disolvente de
n-butanol, metil etil cetona o similares y recogida
de proantocianidina desde la fase de disolvente, etc. El método
cromatográfico de columna incluye un método cromatográfico de
columna de intercambio de iones utilizando Amberlite
IR-120B, Amberlite IRA-402 o
similares como soporte, un método cromatográfico de columna de
adsorción utilizando un gel de sílice en fase normal, un gel de
sílice en fase inversa, Diaion HP-20, Sepabeads
SP-207 o similares como soportes, un método de
permeación de gel mediante el uso de Sephadex LH-20
o similares como soporte, etc. Se pueden utilizar en solitario o
combinados para sistemas repetidos. El método de cromatografía de
líquidos de alto rendimiento de reparto incluye un método en el que
se utilizan columnas en fase inversa rellenadas con sílice de
octadecilo o similares, un método en el que se utilizan columnas en
fase normal rellenadas con gel de sílice, gel de
sílice-NH_{2} o similares, etc.
Como resultado de la purificación antes
mencionada, se separan las sustancias iónicas hidrosolubles como
sales, etc., las sustancias no iónicas como sacáridos,
polisacáridos, etc., aceites, colorantes, etc. del extracto bruto y
se obtiene proantocianidina.
En lo que se refiere a la síntesis química de
proantocianidina, en Journal of Chemical Society, Parkin
Transaction I, pp. 1535-1543, 1983 se describe un
método para producir dímeros de epicatequina o catequina. Para
producir químicamente proantocianidina para su uso en la presente
invención, se indica el método de referencia.
Cuando se utiliza proantocianidina como
ingrediente activo en la presente invención, se pueden utilizar uno
o más tipos de proantocianidina en solitario o en forma de
mezclas.
La forma del agente de crecimiento del cabello de
la presente invención puede adoptar cualquier forma, siempre y
cuando contenga proantocianidina como ingrediente activo. Se
utiliza un agente de crecimiento del cabello sólido o líquido que
incluye proantocianidina junto con vehículos farmacéuticamente
aceptables. La forma de dicho agente de crecimiento del cabello
líquido o sólido incluye preparaciones de tipo líquido como por
ejemplo líquido capilar, tónico capilar, loción capilar, etc., y
preparaciones de tipo sólido como pomadas, mascarilla, etc. Se
pueden preparar añadiendo proantocianidina a vehículos adecuados
seguido de su formulación en preparaciones. El contenido en
proantocianidina en solitario o combinado en el agente para el
crecimiento del cabello de la presente invención oscila
generalmente entre 0,01 y 30% en peso (en adelante indicado como
%), preferiblemente entre 0,1 y 10%, más preferiblemente entre 0,5
y 10%.
Entre los vehículos adecuados para las
preparaciones de tipo líquido mencionadas se incluyen los
convencionales que se utilizan generalmente en agentes para el
crecimiento del cabello normales. Por ejemplo, se pueden utilizar
agua pura, etanol, polialcoholes, aceites, grasas, etc. Si se
desea, se pueden añadir aditivos a las preparaciones. Entre los
polialcoholes se incluyen glicerol, 1,3-butilen
glicol, propilen glicol, etc. Entre los aceites y grasas se pueden
mencionar aceite de germen de trigo, aceite de tsubaki (camelia),
aceite de yoyoba, aceite de oliva, escualeno, aceite de cártamo,
aceite de nuez de macadamia, aceite de aguacate, lecitina de soja
hidrogenada, etc.
Entre los aditivos se pueden mencionar
fragancias, agentes tensioactivos, microbicidas, etc. Si se desea,
se pueden añadir también a las preparaciones antioxidantes,
absorbentes ultravioleta, agentes
anti-inflamatorios, agentes refrescantes, agentes
de humectación, vitaminas, extractos de hierbas, etc.
Como fragancias generalmente se puede utilizar
cualquier fragancia utilizada normalmente en los cosméticos.
Entre los agentes tensioactivos se pueden
mencionar polioxietileno (60), aceite de ricino hidrogenado, éter
de polioxietilen (8) oleílo, monooleato de polioxietileno (10),
monoestearato de polioxietilen (30) glicerilo, monoestearato de
sorbitano, monooleato de polioxietilen (20) sorbitano, ésteres de
ácido graso de sacarosa, monolaurato de hexaglicerina, lanolina de
polioxietileno reducida, isoestearato de piroglutamaato de POE (25)
glicerilo, N-acetilglutamina de isoestearilo,
etc.
Entre las microbicidas, se pueden mencionar
hinokitiol, triclosan, gluconato de clorohexidina, fenoxietanol,
resorcinol, isopropilmetilfenol, azuleno, ácido salicílico,
piritiona de zinc, etc.
Entre los antioxidantes se pueden mencionar
butilhidroxilanisol, ácido gálico, galato de propilo, ácido
eritórbico, etc.
Entre los absorbentes de ultravioleta, se pueden
mencionar benzofenonas como dihidroxibenzofenona, etc.; melanina,
para-aminobenzoato de etilo,
paradimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo, cinoxato,
para-metoxicinamato de
2-etilhexilo,
2-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzotriazol,
ácido urocánico, partículas finas de óxidos de metal, etc.
Entre los agentes
anti-inflamatorios se pueden mencionar
glicirretinato de dipotasio, alantoína, etc.
Entre los agentes refrescantes se pueden
mencionar tintura de capsicum, 1-mentol, etc.
Entre los agentes hidratantes se pueden mencionar ácido
pirrolidon-carboxílico, hialuronato sódico, ácido
sulfúrico de condroitina, etc.
Como vitaminas se pueden mencionar acetato de
dl-\alpha-tocoferol,
dl-\alpha-tocoferol, vitamina E,
nicotinato de bencilo, alcohol de D-pantotenilo,
éter pantoetenil etílico, biotina, hidrocloruro de piridoxina,
riboflavina, etc.
Entre los extractos de hierba se pueden mencionar
extracto de hierba Swertia, extracto de ajo, extracto de ginseng,
extracto de aloe, etc.
Cuando se utilizan las preparaciones de tipo
líquido antes mencionadas como pulverizador, se pueden combinar con
gas licuado incombustible o similares.
Como vehículos para las preparaciones de tipo
sólido, se pueden mencionar vaselina, parafina sólida, aceite
vegetal, aceite mineral, lanolina, cera, macrogol, etc. Si se
desea, se pueden añadir también los aditivos antes mencionados,
emulsionantes como lecitina, etc., alcoholes inferiores como
etanol, alcohol isopropílico, etc.
La dosis del agente de crecimiento del cabello de
la presente invención varía dependiendo de la edad, el peso y el
estado de la persona a la que se aplica, el efecto de curado del
agente, el modo de administración, el tiempo de tratamiento, etc.
En general, el agente se aplica a través de la piel a una dosis de
0,1 a 600 mg/adulto, preferiblemente de 10 a 300 mg/adulto, en lo
que se refiere a proantocianidina, de una vez a varias veces al
día.
A continuación, se describen de forma concreta
los modos de realización de la presente invención mediante los
siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayo.
De las proantocianidinas utilizadas en estos ejemplos,
epicatequína-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina
(compuesto 2) se produjo con arreglo al método descrito en el
Chemical Pharmaceutical Bulletin, 41, 1491 (1993) ibid.,
38, 3218 (1990); y
epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-epicatequina
[compuesto 4] y
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-
epicatequina [compuesto 8] se produjeron con arreglo al método
descrito en Chemical Pharmaceutical Bulletin, 40, 889
(1992). Las demás proantocianidinas utilizadas en los ejemplos
fueron producidas con arreglo a los métodos de los ejemplos de
referencia 1 a 5.
Se agitaron uniformemente 7 kg de alcohol
etílico, 500 g de glicerol, 300 g del compuesto 1 según se obtuvo
en el ejemplo de referencia 1, y 50 g de
N-acetilglutamina de isoestearilo y se mezclaron en
1600 g de agua pura, en virtud de lo cual se disolvieron los
sólidos para preparar la solución A. Aparte de esto, se agitaron
uniformemente 500 g de 1,3-butilen glicol y 50 g de
piroglutamato isostearato de POE (25) glicerilo y se mezclaron para
preparar la solución B. Se añadió la solución B a la solución A con
agitación y se mezcló uniformemente para preparar un tónico para el
crecimiento del cabello (composición 1). Se llevaron a cabo las
operaciones antes mencionadas a temperatura ambiente.
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 2 en lugar del
compuesto 1, según se obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para
preparar un tónico para el crecimiento del cabello (composición
2).
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 3 según se obtuvo
en el ejemplo de referencia 2 en lugar del compuesto 1, tal como se
obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para preparar el tónico para
el crecimiento del cabello (composición 3).
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 4 en lugar del
compuesto 1 tal como se obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para
preparar un tónico para el crecimiento del cabello (composición
4).
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 5 tal como se
obtuvo en el ejemplo de referencia 3 en lugar del compuesto 1 tal
como se obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para preparar un
tónico para el crecimiento del cabello (composición 5).
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 6 tal como se
obtuvo en el ejemplo de referencia 4, en lugar del compuesto 1 tal
como se obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para preparar el
tónico para el crecimiento del cabello (composición 6).
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción que se utilizó el compuesto 7 tal como se obtuvo
en el ejemplo de referencia 5 en lugar del compuesto 1 tal como se
obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para preparar un tónico para
el crecimiento del cabello (composición 7).
\newpage
Se repitió el mismo proceso que en el ejemplo 1,
con la excepción de que se utilizó el compuesto 8 en lugar del
compuesto 1 tal como se obtuvo en el ejemplo de referencia 1, para
preparar un tónico para el crecimiento del cabello (composición
8).
Se agitaron uniformemente 7 kg de alcohol
etílico, 100 g del compuesto 2, 50 g de
N-acetilglutamina de isoestearilo, 10 g de
dl-\alpha-tocoferol, 10 g de
palmitato de ascorbilo, 5 g de d-biotina, 0,1 g de
\beta-caroteno, 10 g de ácido cítrico y 1790 g de
agua pura y se mezclaron para conseguir así que se disolvieran los
sólidos para preparar una solución A.
Aparte de esto, se agitaron uniformemente 1 kg de
1,3-butilen glicol y 25 g de isoestearato de
piroglutamato de POE (25) glicerilo y se mezclaron para preparar la
solución B. Se añadió la solución B a la solución A con agitación y
se mezclaron uniformemente para preparar un tónico de crecimiento
del cabello (composición 9). Se llevaron a cabo las operaciones
antes mencionadas a temperatura ambiente, y se ajustó el valor de
pH de las soluciones en 4 añadiendo una solución de hidróxido
sódico.
Ejemplo de referencia
1
Se extrajeron 1,25 kg de polvo seco de semillas
de areca (Areca catachu L.) con 2 litros de acetona al 50%
(v/v) [% (v/v) indica un porcentaje en volumen de acetona en agua
en relación con la solución acuosa del mismo. Lo mismo se aplicará
más adelante], a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el
extracto bruto resultante a través de un papel de filtro (Nº 526,
producido por Advantec Toyo, Co.) para obtener un extracto. Se
añadieron 1,5 litros de acetona al 50% (v/v) al residuo para
extraerlo a temperatura ambiente durante una hora. Se combinaron
los filtratos así obtenidos en estas operaciones y se concentraron
a presión reducida. Se pasó el concentrado resultante a través de
una columna (que tenía un tamaño de 6 cm\phi x 44 cm y un volumen
de 1243 ml) rellenada con resina Diaion HP-20
(producida por Mitsubishi Kasei Corp.) que había sido equilibrada
con metanol al 10% (v/v) y lavada después con 2,5 litros de metanol
al 10% (v/v). A continuación, se aplicaron 2,5 litros de metanol al
30% (v/v) y 1,25 litros de metanol al 30% (v/v) a la columna en ese
orden, en virtud de lo cual se eluyó la fracción pretendida. Se
concentró el eluato así obtenido a presión reducida y después se
pasó a través de una columna (que tenía un tamaño de 9 cm\phi x
41 cm y un volumen de 2607 ml) rellenada con Sehadex
LH-20 (producido por Pharmacia Co.) que había sido
equilibrada con metanol al 50% (v/v), que se lavó después con 5,2
litros de metanol al 50% (v/v), y 2,6 litros de metanol al 75%
(v/v). A continuación, se aplicaron 1,3 litros de metanol al 75%
(v/v) a la columna, en virtud de lo cual se eluyó la fracción
pretendida. Se secó el eluato y se obtuvieron 3,75 g de sólido
seco. Se disolvió el sólido seco en agua desmineralizada y después
se sometió a cromatografía de líquidos de alto rendimiento de
reparto (utilizando una columna ODS de 10 cm\phi x 100 cm,
producida por YMC Co.) para obtener 0,5 g del compuesto 1. La
identificación del compuesto 1 así obtenido se llevó a cabo
comparando el tiempo de retención del compuesto en cromatografía de
líquidos y el valor Rf del mismo por cromatografía sobre gel de
sílice de capa fina con los del patrón correspondiente [véase
Journal of Chemical Society Chemical Communication, página 781,
1981].
Ejemplo de referencia
2
Se extrajeron 10 kg de salvado en polvo (cáscara
en polvo) de semillas de cebada Nijo (Hordeum vulgare L. var.
distichon alefeld) con 30 kg de acetona al 70% (p/p) [% (p/p)
indica un porcentaje en peso de acetona en agua en relación con la
solución acuosa del mismo], a temperatura ambiente durante 4 días.
Se filtró el extracto bruto resultante a través de un papel de
filtro (Nº 526, producido por Advantec Toyo Co.) para obtener 18,4
kg de un extracto. Se separó el disolvente del filtrado resultante
que se disolvió después en agua desmineralizada. Se pasó la
solución resultante a través de una columna (que tenía un tamaño de
10 cm\phi x 50 cm y un volumen de 3925 ml) rellenada con resina
Diaion HP-20 (producida por Mitsubishi Kasei Corp.)
que había sido equilibrada con agua, que se lavó después con 8
litros de metanol al 20% (v/v) y 8 litros de metanol al 40% (v/v)
en ese orden. Después de esto, se aplicaron 8 litros de metanol al
60% (v/v) a la columna, en virtud de lo cual se eluyó la fracción
pretendida. Se secó el eluato así obtenido, y se disolvió el sólido
seco resultante en 0,1 litros de metanol al 25% (v/v). A
continuación, se pasó a través de una columna (con un tamaño de 6
cm\phi x 35 cm y un volumen de 989 ml) rellenada con Sehadex
LH-20 que había sido equilibrada con agua
desmineralizada, que se lavó después con 2 litros de agua
desmineralizada y 2 litros de metanol al 50% (v/v). A continuación,
se aplicaron 2 litros de metanol al 75% (v/v) en la columna, según
lo cual se eluyó la fracción pretendida. Se secó el eluato, y se
obtuvieron 0,65 g de un sólido seco. Se disolvió el sólido seco en
agua desmineralizada y después se sometió a cromatografía de
líquidos de alto rendimiento de reparto (utilizando columnas ODS de
2 cm\phi x 25 cm, producidas por GL Science Co.) para obtener
0,23 g del compuesto 3. Se llevó a cabo la identificación del
compuesto 3 así obtenido comparando el tiempo de retención del
compuesto por cromatografía de líquidos y el valor Rf del mismo por
cromatografía sobre gel de sílice de capa fina con los del patrón
correspondiente [véase Journal of the Science of Food Agriculture,
34, 62].
Ejemplo de referencia
3
Se pasaron 21,6 litros de zumo de manzana a
través de una columna (que tenía un tamaño de 9 cm\phi x 50 cm y
un volumen de 3179 ml) rellenada con resina Diaion
HP-20 (producida por Mitsubishi Kasei Corp.) que
había sido equilibrada con agua, que se lavó después con 9 litros
de agua desmineralizada y 2 litros de metanol. A continuación, se
aplicó un litro de metanol a la columna, en virtud de lo cual se
eluyó la fracción pretendida. Se concentró el eluato resultante a
presión reducida y se pasó de nuevo por una columna (que tenía un
tamaño de 7,2 cm\phi x 48 cm y un volumen de 1953 ml) rellenada
con resina Diaion HP-20 (producida por Mitsubishi
Kasei Corp.) que había sido equilibrada con agua, que se lavó
después con 4 litros de agua desmineralizada, 4 litros de metanol al
20% (v/v) y 4 litros de metanol al 30% (v/v) en ese orden. Después
de esto, se aplicaron 4 litros de metanol al 40% (v/v) a la columna
según lo cual se eluyó la fracción pretendida. Del eluato
resultante, se obtuvieron 6,1 g de un sólido seco. A continuación,
se disolvió en 10 ml de metanol al 25% (v/v) y se pasó la solución
resultante a través de una columna (que tenía un tamaño de 3,4
cm\phi x 30 cm y un volumen de 272 ml) rellenada con Sehadex
LH-20 que había sido equilibrada con metanol al 25%
(v/v), que se lavó después con 500 ml de metanol al 25% (v/v) y 500
ml de metanol al 50% (v/v) en ese orden. A continuación, se
aplicaron 500 ml de metanol al 75% (v/v) a la columna, en virtud de
lo cual se eluyó la fracción pretendida. Del eluato resultante, se
obtuvieron 1,5 g de un sólido seco. Se disolvió el sólido seco en
agua desmineralizada y después se sometió a cromatografía de
líquidos de alto rendimiento de reparto (utilizando una columna ODS
de 2 cm\phi x 25 cm, producida por GL Science Co.) para obtener
0,16 g del compuesto 5. Se llevó a cabo la identificación del
compuesto 5 así obtenido comparando el tiempo de retención del
compuesto por cromatografía de líquidos y el valor Rf del mismo por
cromatografía sobre gel de sílice de capa fina con los del patrón
correspondiente [véase Journal of Liquid Chromatography, 15,
637 (1992)].
Ejemplo de referencia
4
Se deshidrataron semillas sin cáscara de cebada
Nijo (Hordeum vulgare L. var. distichon alefeld) por
ventilación, y se trituraron 10 kg de las semillas así
deshidratadas con un molino Wiley (modelo W-140,
producido por Ikeda Rika Kiki Co.). Se añadieron 50 litros de
acetona al 75% (v/v) que se extrajo durante 3 horas con agitación.
Se filtró el extracto bruto resultante a través de papel de filtro
(N 526, producido por Advantec Toyo Co.) para aislar un filtrado. Se
añadieron 6 kg de cloruro sódico al filtrado para saturarlo.
Después de dejarlo en reposo durante 30 minutos, se recogió la capa
de acetona separada. Se concentró la fase de acetona a presión
reducida para obtener 111 g de un sólido seco. A continuación, se
disolvió el sólido seco en 500 ml de metanol y después se pasó a
través de una columna (que tenía un tamaño de 12 cm\phi x 44 cm y
un volumen de 4974 ml) rellenada con Sephadex LH-20
que había sido equilibrada con metanol, que se lavó después con 10
litros de metanol. Después de esto, se aplicaron 2,5 litros de
metanol a la columna, en virtud de lo cual se eluyó la fracción
pretendida. A partir del eluato resultante, se obtuvieron 3,2 g de
un sólido seco. Se disolvió el sólido seco en agua desmineralizada
y después se sometió a cromatografía de líquidos de alto
rendimiento de reparto (utilizando una columna ODS de 2 cm\phi x
25 cm, producida por GL Science Co.) para obtener 0,31 g del
compuesto 6. A continuación, se exponen las propiedades
físico-químicas del compuesto 6.
(Tabla pasa a página
siguiente)
RMN del compuesto
6
| Nº posición | ^{1}H RMN /CD_{3}OD (\delta) | ^{13}C RMN/CD_{3}OD (\delta) |
| 2 | 4,3, 4,4 | 83,64, 89,71, 83,94, 85,52 |
| 3 | 4,4, 4,5 | 72,78, 72,97, 73,35, 73,97, 74,90 |
| 4 | 4,3, 4,4 | 38,96, 38,74, 39,12 |
| 2' | 4,2 | 83,64, 89,71, 83,94, 85,52 |
| 3' | 4,8 | 72,78, 72,97, 73,35, 73,97, 74,90 |
| 4' | 4,4 | 38,96, 38,74, 39,12 |
| 2'' | 4,57, 4,72 | 83,03, 83,27 |
| 3'' | 3,91, 4,06 | 68,55, 68,99 |
| 4'' | 2,4-2,9 | 28,50, 28,90 |
| BAR-EM (m/z); 867,1 (M+H)^{+} |
Ejemplo de referencia
5
Se produjo el compuesto 7 de la misma manera que
se ha mencionado antes con arreglo al método descrito en Chemical
and Pharmaceutical Bulletin, 50, 889 (1992).
Se cosecharon nueces de areca (Areca catachu
L.), se cuartearon y se secaron en una secadora de aire a 40ºC
durante 3 días. Se pulverizaron finalmente las semillas
deshidratadas con un martillo y se trituraron con un molino de Wiley
(modelo W-140, producido por Ikeda Rika Kiki Co.).
Se extrajeron 0,5 kg del polvo seco resultante con un litro de
acetona al 50% (v/v) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
filtró el extracto bruto resultante a través de un papel de filtro
(Nº 526, producido por Advantec Toyo Co.) para obtener un extracto.
Se volvió a añadir un litro de acetona al 50% (v/v) al residuo, que
se extrajo así a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
combinaron los filtrados obtenidos a través de estas operaciones y
se concentraron a presión reducida. Se añadió agua destilada
desmineralizada para obtener 0,5 litros. Se añadieron 0,5 litros de
acetato de etilo para repartirlo, y se recogió la capa de acetato de
etilo así repartida. Se repitió esta operación tres veces. Se
combinaron todas las capas de acetato de etilo y se concentraron a
presión reducida. Se añadió 0,5 litros de agua destilada
desmineralizada para dar una suspensión acuosa. A continuación, se
añadieron 0,5 litros de hexano para repartirlo. Se repitió esta
operación dos veces. A continuación, se recogió la capa acuosa y se
concentró a presión reducida. Se disolvió el sólido seco así
obtenido en 250 ml de agua destilada desmineralizada, se añadieron
250 ml de una mezcla (3:3:2) de
cloroformo-metanol-agua, se mezcló y
se agitó y se centrifugó la mezcla resultante a 3000 g durante 20
minutos. Se recogió la capa de agua-metanol (capa
inferior) y se concentró a presión reducida. Se pasó el concentrado
resultante a través de una columna (que tenía un tamaño de 6
cm\phi x 29 cm y un volumen de 8204 ml) rellenada con resina
Diaion HP-20 que había sido equilibrada con agua,
que se lavó después con 1,6 litros de agua y 1,6 litros de metanol
al 20% (v/v) en ese orden. A continuación, se aplicaron 1,6 litros
de metanol al 40% (v/v) y 0,8 litros de metanol al 60% (v/v) a la
columna en ese orden, según lo cual se eluyó la fracción
pretendida. Se concentró el eluato resultante a presión reducida
para obtener 8,8 g de un sólido seco. A continuación, se disolvió el
sólido seco en 50 ml de agua desmineralizada y se pasó a través de
una columna (que tenía un tamaño de 4 cm\phi x 29 cm y un volumen
de 820 ml) rellenada con Shepadex L-20 (producida
por Pharmacia Co.) que había sido equilibrada con agua, que se lavó
después con 0,6 litros de agua, 0,6 litros de metanol al 25% (v/v),
0,3 litros de metanol al 50% (v/v) y 0,3 litros de metanol al 75%
(v/v) en ese orden. Después de esto, se aplicaron 0,3 litros de
metanol al 75% (v/v) a la columna, en virtud de lo cual se eluyó la
fracción pretendida. Se secó el eluato resultante a presión
reducida para obtener 0,95 g del compuesto 7. A continuación, se
muestran las propiedades físicas del compuesto 7.
^{13}C RMN del compuesto
7
| Nº posición | acetona-d_{6}+D_{2}O (\delta) | CD_{3}OD (\delta) |
| 2 | 75,8 | 77,07, 77,19 |
| 3 | 71,4-72,1 | 72,29, 73,40 |
| 4 | 35,9-36,5 | 37,34 |
| 2' | 75,8 | 77,07, 77,19 |
| 3' | 71,4-72,1 | 72,29, 73,40 |
| 4' | 35,9-36,5 | 37,34 |
| 2'' | 80,47 | 82,06 |
| 3'' | 66,61 | 68,29 |
| 4'' | 26,10 | 26,90 |
| BAR-EM (m/z); 867 (M+H)^{+} |
\newpage
Ejemplo de ensayo
1
En referencia con el método de Ogawa y cols.
[véase The Journal of Dermatology, 10, 45 (1983)], se llevó
a cabo un ensayo para determinar el efecto de crecimiento de pelo
en ratones. En este ensayo, se utilizaron ratones C3H/HeS1c macho
de 9 semanas de vida en los que el ciclo del pelo estaba en el
estadio de reposo. Se agruparon los ratones en varios grupos
estando comprendido cada grupo de 4 ó 5 ratones. Se afeitó el pelo
del dorso de cada ratón con una afeitadora eléctrica. Se aplicaron
uniformemente 150 \mul de las composiciones 1 a 8 producidas en
los ejemplos 1 a 8, respectivamente, sobre la zona afeitada una vez
al día. A los ratones en el grupo de control, se les aplicó una base
de tónico que tenía la misma composición que la preparación de
tónico de cada ejemplo pero que no contenía proantocianidina. El
día 17º del ensayo, se arrancó la piel del dorso de cada uno de los
ratones y se fotografió. Se procesaron las imágenes fotográficas
con un dispositivo de representación de imagen (Modelo Spicca II,
producido por Nippon Avionics Co.), del que se obtuvo la relación
entre la zona afeitada y el área total de la piel sometida a ensayo.
En relación con la proporción así obtenida, se determinó el efecto
de crecimiento del pelo de la composición de tónico sometida a
ensayo. En la tabla 3 se muestran los resultados.
| Composición | Porcentaje de zona de pelo (%) |
| Composición 1 | 93 |
| Composición 2 | 98 |
| Composición 3 | 97 |
| Composición 4 | 90 |
| Composición 5 | 90 |
| Composición 6 | 93 |
| Composición 7 | 88 |
| Composición 8 | 84 |
| Control | 42 |
Ejemplo de ensayo
2
Se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda
(machos, que tenían un peso comprendido entre 3 y 3,5 kg). Se
aplicaron 100 \mul de una solución de ensayo preparada
disolviendo las composiciones 1 a 8 de la invención según se
obtuvieron en los ejemplos 1 a 8, respectivamente, en agua pura a
una concentración de 5% en los ojos de cada uno de los conejos. Se
agruparon los animales de ensayo, los conejos, en dos grupos. Cinco
minutos después de la aplicación de la solución de ensayo, se
lavaron los ojos de los conejos del grupo 1 con agua corriente. 24
horas después de la aplicación de la solución de ensayo, se lavaron
los ojos de los conejos del grupo 2 con agua corriente. Se aplicó
solamente agua pura a los conejos del grupo de control.
1, 24, 48 y 72 horas y 7 días después de comenzar
el ensayo, se observó los ojos de los conejos, con el resultado de
que no se detectó ningún trastorno clínico en los ojos, como
queratoleucoma, iridemia, rubefaciente que produce inflamación de
la conjuntiva ocular, lagrimeo de los ojos, etc.
Ejemplo de ensayo
3
Se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda
(macho, 22 semanas de vida). Se afeitó el pelo del dorso de cada
conejo y se aplicó cada una de las composiciones 1 a 8 de la
invención producidas en los ejemplos 1 a 8, respectivamente sobre
la zona afeitada, una vez al día y de forma continua durante 3
meses, tras lo cual, se comprobó la estimulación de la piel. De
forma más precisa, se agruparon los conejos en 4 grupos de ensayo,
y se aplicaron 200 \mul, del líquido de ensayo a aproximadamente
15 cm^{2} (5 cm x 3 cm) de la zona afeitada de cada conejo. Se
prepararon dos grupos de control. Se aplicó un líquido de tónico
sin proantocianidina en los conejos del grupo de control, al mismo
tiempo que no se aplicó nada sobre los del otro grupo de control.
Como resultado del ensayo, no se detectó ningún trastorno clínico
de la piel, como inflamación, rubefacción, etc., en ninguno de los
conejos, tanto del grupo de ensayo como del grupo de control.
\newpage
Ejemplo de ensayo
4
Este método sirve para evaluar la eficacia de la
composición de la presente invención para la calvicie de modelo
masculino. Se utilizó un tónico que incluía una composición 9 tal
como se obtuvo en el ejemplo 9 como sustancia de ensayo. Se aplicó
en 37 panelistas voluntarios para someter a ensayo el efecto clínico
de la composición 9. Los panelistas voluntarios fueron hombres de
25 a 60 años de edad, que estaban sanos con la excepción de que
tenían calvicie de modelo masculino en la cabeza. Como sustancia de
control, se utilizó un tónico que tenía la misma composición que la
composición 9, con la excepción de que no contenía el compuesto
2.
De forma más concreta, se agruparon
imparcialmente estos 37 panelistas voluntarios en dos grupos,
independientemente de sus antecedentes, como la edad, el estado de
la calvicie, el tipo de calvicie, etc. consistiendo uno de los
grupos en 19 panelistas, y en cambio el otro en 18 panelistas. Se
aplicó la sustancia de ensayo a 19 panelistas del primer grupo
(grupo de ensayo), y se aplicó la sustancia de control a los 18
panelistas del segundo grupo (grupo de control). Durante el ensayo
que duró 24 semanas, se aplicaron de 1,5 a 2 ml de la sustancia de
ensayo (composición 9) o la sustancia de control sobre la zona
afectada de la cabeza de cada panelista, todos los días una vez por
la mañana y una vez por la noche.
Se evaluó la eficacia de la sustancia de ensayo
en un ensayo clínico a través de cuatro métodos, diagnóstico
dermatológico, determinación fotográfica, medida del grosor del
pelo y medida de la densidad del pelo. A continuación, se expone una
breve descripción de cada método.
Antes y después del ensayo, un dermatólogo
examinó la parte sobre la que se había aplicado el tónico de ensayo
o de control en relación con el grado de calvicie, el grado de
dureza del pelo crecido, el grado de pelo suave crecido. Después de
haber realizado esta comprobación total, se clasificaron los
panelistas en cuatro rangos (significativamente curado, curado, no
curado, empeorado) en virtud de lo cual se evaluó el efecto del
tónico sometido a ensayo. Por otra parte, se examinó también la
parte sobre la que se había aplicado el tónico de ensayo o de
control para comprobar si se habían producido o no efectos
secundarios de inflamación, etc.
Antes y después del ensayo, se fotografió la
cabeza de cada panelista por arriba y por la espalda. Se utilizaron
las imágenes fotográficas como datos de referencia para el
diagnóstico clínico de la calvicie y para examinar el crecimiento
del cabello. En función de estas fotografías, se clasificaron los
panelistas en cuatro rangos como en el caso anterior, en virtud de
lo cual se evaluó el efecto del tónico sometido a ensayo.
Antes y después del ensayo, se recogió el pelo de
una zona de la cabeza determinada previamente de cada uno de los
panelistas, y se midió el grosor de la base del pelo. A partir del
cambio del grosor de la base del pelo, se clasificó a los
panelistas en tres rangos (aumenta, sin cambios, adelgaza) en
virtud de lo cual se evaluó el tónico sometido a ensayo.
Antes y después de realizar el ensayo, se midió
la densidad del cabello en una zona, de la que se había recogido el
pelo para el ensayo iii anterior. Para este medida, se utilizó una
fotografía aumentada de la cabeza de cada panelista. A partir de
los cambios en la densidad del cabello, se clasificó a los
panelistas en tres rangos (aumenta, sin cambios, disminuye) en
virtud de lo cual se evaluó el efecto del tónico sometido a
ensayo.
En la tabla 4 se muestran los resultados del
diagnóstico dermatológico, la determinación fotográfica, la medida
del grosor del pelo y la medida de la densidad del pelo. En el
diagnóstico dermatológico, no se observó ningún efecto secundario
del tónico sometido a ensayo.
| Método de evaluación | Resultados | Grupos de panelistas | |
| Grupo al que se | Grupo al que se | ||
| aplicó el tónico de | aplicó el tónico de | ||
| control (%) | ensayo (%) | ||
| i. Diagnóstico dermatológico | Significativamente curado | 11,1 | 26,3 |
| Curado | 22,2 | 31,6 | |
| No curado | 66,7 | 42,1 | |
| Empeorado | 0 | 0 | |
| ii. Determinación fotográfica | Significativamente curado | 0 | 31,6 |
| Curado | 11,1 | 21,1 | |
| No curado | 88,9 | 47,4 | |
| Empeorado | 0 | 0 | |
| iii. Grosor del cabello | Aumenta | 38,9 | 73,7 |
| No cambia | 38,9 | 15,8 | |
| Adelgaza | 22,2 | 10,5 | |
| iv. Densidad del cabello | Aumenta | 38,9 | 73,7 |
| No cambia | 11,1 | 10,5 | |
| Adelgaza | 50,0 | 15,8 |
Tal como se puede deducir de la tabla 4, el
diagnóstico dermatológico reveló que 57,9% de los panelistas
voluntarios, a los que se les había aplicado el tónico de ensayo,
se curó significativamente o se curó de la calvicie (frente a un
33,3% del grupo al que se aplicó el tónico de control, que se curó
significativamente o se curo); la determinación fotográfica reveló
que 52,7% de los panelistas voluntarios, a los que se había
aplicado el tónico de ensayo, se curó significativamente o se curó
de la calvicie (frente a un 11,1% del grupo al que se le aplicó el
tónico de control, que se curó); la medida del grosor del pelo
reveló que el grosor del pelo aumentaba en un 73,7% de los
panelistas voluntarios, a los que se había aplicado el tónico de
ensayo (frente a un 38,9% del grupo al que se aplicó el tónico de
control, en los que aumentó el grosor del pelo); y la medida de la
densidad del pelo reveló que la densidad del pelo había aumentado
en un 73,7% de los panelistas voluntarios, a los que se había
aplicado el tónico de ensayo (frente a un 38,9% del grupo al que se
aplicó el tónico de control, en los que aumentó).
Por consiguiente, el efecto de la administración
del compuesto de la presente invención fue verificado en los cuatro
métodos de ensayo descritos.
Ejemplo de ensayo
5
Se administró por vía subcutánea el compuesto 2 a
un grupo de cinco ratones dd macho (peso: 20 \pm 1 g) en una
dosis de 2000 mg/kg teniendo como resultado que ninguno de los
ratones murió.
De los resultados de los ejemplos de ensayo
mencionados, se ha verificado que el agente de crecimiento del
cabello que incluye proantocianidina de la presente invención posee
un excelente efecto de crecimiento del cabello y además un
excelente efecto de recrecimiento del cabello, al mismo tiempo que
no produce ningún estímulo sobre el ojo y la piel, siendo seguro y
pudiéndose utilizar de forma continua durante un largo período de
tiempo.
La presente invención se puede utilizar como
agente para el crecimiento del cabello que incluye proantocianidina
como ingrediente activo.
Claims (4)
1. Uso de proantocianidina para la preparación de
una composición farmacéutica que se utiliza como agente para el
crecimiento del cabello.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la proantocianidina se selecciona entre
co-dímeros de
epicatequina-catequina, dímeros de epicatequina,
dímeros de catequina, trímeros de epicatequina, trímeros de
catequina y co-trímeros de
epicatequina-catequina.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
la proantocianidina se selecciona entre epicatequina
(4-\beta\rightarrow8)-
catequina, epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina, catequina-(4\alpha\rightarrow8)-catequina, epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-epicatequina,
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow8)- epicatequina, catequina-(4\alpha\rightarrow8)-catequina-(4-\alpha\rightarrow8)- catequina, epicate-
quina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina- (4\beta\rightarrow8)-catequina y epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow6)- epicatequina.
catequina, epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina, catequina-(4\alpha\rightarrow8)-catequina, epicatequina-(4\beta\rightarrow6)-epicatequina,
epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow8)- epicatequina, catequina-(4\alpha\rightarrow8)-catequina-(4-\alpha\rightarrow8)- catequina, epicate-
quina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina- (4\beta\rightarrow8)-catequina y epicatequina-(4\beta\rightarrow8)-epicatequina-(4\beta\rightarrow6)- epicatequina.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la proantocianidina está
contenida en la composición en una cantidad de 0,1 a 10% en
peso.
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