ES2200899T3 - Nuevos derivados de benzo (f)naftiridina, su preparacion y las composiciones que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de benzo (f)naftiridina, su preparacion y las composiciones que los contienen.

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ES2200899T3
ES2200899T3 ES00949571T ES00949571T ES2200899T3 ES 2200899 T3 ES2200899 T3 ES 2200899T3 ES 00949571 T ES00949571 T ES 00949571T ES 00949571 T ES00949571 T ES 00949571T ES 2200899 T3 ES2200899 T3 ES 2200899T3
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Arielle Genevois-Borella
Philippe Girard
Michel Kryvenko
Marc Pierre Lavergne
Jean-Luc Malleron
Guy Picaut
Michel Tabart
Sylvie Wentzler
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Abstract

Derivado de la benzo[f]naftiridina de fórmula general: en la que: - R1, R2 y R3, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o bien un grupo de fórmula general (II): en la que R5 y R6 forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 5, 6 ó 7 eslabones, en el que 2 átomos de carbono pueden estar enlazados eventualmente entre sí por un puente que contenga 1 ó 2 átomos de carbono, y que contiene, en caso dado, otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, pudiendo estar substituido, además, dicho ciclo por uno o varios radicales fenilo, fenilo substituido (por un átomo de halógeno, un radical alquilo, halógenoalquilo, alquiloxi, o benciloxi), bencilo, alquilo, hidroxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o bencilaminoalquilo, entendiéndose que uno de los substituyentes R1, R2 o R3 es, necesariamente, un grupo de fórmula general (II), y uno al menos de los otros dos representa un átomo de halógeno, y - R4 representa un radical alquilo, flúoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, flúorfenilo, diflúorfenilo, alquiloxi o alquilamino, siendo los radicales alquilo citados anteriormente de cadena lineal o ramificada y conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, en sus formas estereoisómeras o sus mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con las bases nitrogenadas y sus sales de adición con los ácidos.

Description

Nuevos derivados de la benzo[f]naftiridina, su preparación y las composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la benzo[f]naftiridina de la fórmula general:
1
a sus sales, a su preparación y a las composiciones que los contienen.
En la solicitud de patente EP 431 991 se han descrito derivados de la benzo[b]naftiridina de estructura:
2
en la que R_{1} es H, hidroxi o alquilo, R_{2} es H, alquilo, flúoralquilo, cicloalquilo, alquiloxi o alquilamino, R_{3} es fenilo o fenilalquilo eventualmente substituido, y R_{4} es H o un átomo de flúor. Estos productos son útiles como agentes antimicrobianos.
En la solicitud de patente FR 2 258 855 se han descrito derivados de la benzo[h]naftiridina de estructura:
3
en la que R es un radical alquilo, y R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, se eligen entre H, alquilo, polihalógenoalquilo, halógeno, alcoxi, nitro, alquilsulfona, sulfamida, o bien R_{1} y R_{2} o R_{2} y R_{3} pueden estar enlazados entre sí para constituir un nuevo ciclo carbonado, saturado o insaturado que comprenda 5 ó 6 átomos de carbono, pudiendo haber tenido lugar el enlace entre estos radicales entre sí y con el núcleo de base por intermedio de uno o dos heteroátomos de oxígeno para formar un nuevo heterociclo. Estos productos son útiles como agentes antimicrobianos.
\newpage
La patente americana US 3,300,499 describe derivados de benzo[f]naftiridina de estructura:
4
en la que X es un grupo carboxi o alquiloxicarbonilo, R_{1} es un grupo alquilo, o alquenilo, y las posiciones 5, 7, 8, 9 y 10 pueden portar, también, substituyentes elegidos entre alquilo, alquiloxi, hidroxi, halógenoalquilamino y alquiltio.
Sin embargo estos productos no han sido encontrados activos en los ensayos de actividad bacteriológica in vitro realizados por la solicitante.
Se ha encontrado ahora que los derivados de benzo[f]naftiridina de fórmula general (I) en la que:
-
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o bien un grupo de fórmula general (II):
5
en la que R_{5} y R_{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 5, 6 ó 7 eslabones, en el que 2 átomos de carbono pueden estar enlazados eventualmente entre sí por un puente que contenga 1 ó 2 átomos de carbono, y que contiene, en caso dado, otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, pudiendo estar substituido, además, dicho ciclo por uno o varios radicales fenilo, fenilo substituido (por un átomo de halógeno, un radical alquilo, halógenoalquilo, alquiloxi, o benciloxi), bencilo, alquilo, hidroxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o bencilaminoalquilo,
entendiéndose que uno de los substituyentes R_{1}, R_{2} o R_{3} es, necesariamente, un grupo de fórmula general (II), y uno al menos de los otros dos representa un átomo de halógeno, y
-
R_{4} representa un radical alquilo, flúoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, flúorfenilo, diflúorfenilo, alquiloxi o alquilamino,
siendo los radicales alquilo citados anteriormente de cadena lineal o ramificada y conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono,
así como sus sales, y en caso dado sus estereoisómeros, manifiestan una actividad antibacteriana particularmente interesante por vía tópica.
En la fórmula general anterior, los substituyentes halógeno pueden elegirse entre el cloro, el flúor, el bromo o el yodo. Por otra parte, cuando R_{5} y R_{6} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 5 a 7 eslabones, este puede elegirse, a título no limitativo, entre pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, perhidroazepina, perhidrodiazepina. Además, los radicales alquilo mencionados anteriormente se eligen ventajosamente entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo o incluso terc.-butilo.
Según un aspecto preferido de la presente invención, los derivados de benzo[f]naftiridina se eligen, de una manera mas precisa entre los derivados comprendidos en la fórmula general siguiente:
1
en la que:
-
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o bien un grupo de fórmula general (II):
5
en la que R_{5} y R_{6} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 6 o 7 eslabones, en el que 2 átomos de carbono pueden estar enlazados eventualmente entre sí por un puente que contenga 1 ó 2 átomos de carbono, y que contenga, en caso dado, otro heteroátomo de nitrógeno, pudiendo estar substituido, además, dicho ciclo por uno o varios radicales fenilo, fenilo substituido (por un átomo de halógeno, un radical alquilo, halógenoalquilo, alquiloxi o benciloxi), o alquilo,
entendiéndose que uno de los substituyentes R_{1}, R_{2} o R_{3} es necesariamente un grupo de fórmula general (II), y uno al menos de los otros dos representa un átomo de halógeno, y
-
R_{4} representa un radical alquilo o flúoralquilo,
siendo los radicales alquilo citados anteriormente de cadena lineal o de cadena ramificada y contiendo de 1 a 4 átomos de carbono,
así como sus sales, y en caso dado sus estereoisómeros.
Según la invención, los productos de fórmula general (I) pueden obtenerse por acción de una amina de fórmula general:
6
en la que R_{5} y R_{6} se definen como precedentemente,
sobre un derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general:
7
en la que R_{4} se define como precedentemente o representa un radical alquilamino protegido, y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, entendiéndose que al menos dos de los substituyentes R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son átomos de halógeno,
eligiéndose los átomos de halógeno anteriormente citados entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo,
y a continuación separación de los productos aminados, obtenidos de este modo, para seleccionar la estructura deseada.
La acción de la amina de fórmula general (III) se efectúa, generalmente, en presencia de un exceso de este derivado como aceptor de ácido en disolventes orgánicos convenientes.
Es posible operar con o sin disolvente, a una temperatura comprendida entre 20 y 150ºC. Cuando se opera en presencia de un disolvente, la reacción se efectúa, ventajosamente, en disolventes polares apróticos, como por ejemplo la piridina, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o el acetonitrilo. Igualmente es posible operar en medio acuoso.
Igualmente puede ser ventajoso operar en presencia de un aceptor de ácido tal como por ejemplo una base orgánica nitrogenada (trietilamina principalmente), un carbonato alcalino (carbonato de potasio por ejemplo) o un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo.
Cuando se hace actuar la amina de fórmula general (III) sobre el derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general (IV), se obtiene una mezcla de productos monoaminados. Estos productos pueden separarse por técnicas clásicas de separación, por ejemplo por cristalización o incluso por cromatografía preparativa, en particular Cromatografía Líquida de Alta Resolución (CLHP) o cromatografía a media presión ("cromatografía flash"), con el fin de seleccionar el producto de fórmula general (I) deseado.
El derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general (IV) puede obtenerse a partir del éster correspondiente de fórmula general:
8
en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} se definen como anteriormente, R_{4} se define como precedentemente o representa un radical alquilamino protegido y R representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, por cualquier método conocido para obtener un ácido a partir de un éster sin tocar el resto de la molécula.
La preparación del ácido, a partir del éster, se efectúa, generalmente, por saponificación en presencia de potasa o de sosa, en medio acuoso o hidroalcohólico, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC. Igualmente es posible obtener por hidrólisis ácida a temperaturas tales como las que se han citado anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (IV) y (VI), pueden representarse por la fórmula general siguiente:
9
en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R'_{4} se definen como anteriormente, y Alk representa un átomo de hidrógeno o bien un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada,
son productos intermedios de síntesis de las benzo[f]naftiridinas de fórmula general (I) según la presente invención, que son nuevos, y constituyen por lo tanto a este título, otro objeto de la presente invención.
Según la invención, los derivados de benzo[f]naftiridina de fórmula general (I) pueden obtenerse también a partir del éster correspondiente de fórmula general:
10
en la que R, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como precedentemente, y R_{4} se define como precedentemente o representa un radical alquilamino protegido, por cualquier método conocido para obtener un ácido a partir de un éster sin tocar el resto de la molécula.
La preparación del ácido a partir del éster se efectúa, generalmente, por saponificación en presencia de potasa o de sosa, en medio acuoso o hidroalcohólico, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC. Igualmente es posible operar por hidrólisis ácida a temperaturas tales como las que se han citado anteriormente.
Cuando R_{4} representa un radical alquilamino protegido, el radical protector puede ser cualquier grupo protector de amino compatible con la molécula. Es particularmente ventajoso elegir un radical protector que pueda ser eliminado simultáneamente con la hidrólisis del éster. La protección puede ser realizada por cualquier agrupamiento compatible y cuya introducción y eliminación no alteren al resto de la molécula. Principalmente, se opera según los métodos descritos por T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), o por Mc. OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
El derivado de la benzo[f]naftiridina de fórmula general (V) puede obtenerse por acción de la amina de fórmula general (III) sobre el éster correspondiente de fórmula general (VI) tal como se han definido anteriormente, según el mismo método que el que se ha descrito para la reacción de la amina de fórmula general (III) con el derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general (IV). Se entiende que, en el caso de la alternativa en la que se opera en medio acuoso, es posible obtener directamente el producto de fórmula general (I) sin aislar de manera intermedia el derivado de fórmula general (V).
El éster de benzo[f]naftiridina de fórmula general (VI) puede obtenerse de la manera siguiente:
b) se hace reaccionar un derivado malonato de fórmula general:
11
en la que R se define como precedentemente y R', idéntico o diferente a R, representa un radical alquilo, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada, sobre una aminoquinoleína de fórmula general:
12
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son como se han definido anteriormente,
c) se cicla el derivado, obtenido de este modo, de fórmula general:
13
en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R son como se han definido precedentemente, por ciclación térmica del tipo Gould-Jacob,
c) a continuación se añade un derivado halogenado de fórmula R_{4}-Hal en la que R_{4} se define como precedentemente y Hal representa un átomo de halógeno, elegido entre el cloro, el bromo o el yodo, sobre un derivado obtenido en la etapa anterior, de fórmula general:
14
en la que R'_{1}, R'_{2}, R'_{3} y R son como se han definido precedentemente.
Para la etapa a) mencionada precedentemente, se opera, generalmente, sin disolvente a una temperatura comprendida entre 20 y 150ºC, o bien en disolventes aromáticos, disolventes clorados o éteres a una temperatura comprendida entre 20 y 110ºC. A título de disolventes, se pueden citar, por ejemplo, el xileno, el tolueno, el cloroformo, el cloruro de metileno o incluso el difeniléter.
Las ciclación térmica del tipo Gould-Jacob se efectúa, generalmente, a temperatura comprendida entre 100 y 260ºC en difeniléter o incluso en el eutéctico de la mezcla feniléter/bifenilo (Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48(29), páginas 6135-6150, 1992).
Finalmente, la reacción según la etapa c), tal como se ha descrito precedentemente, se efectúa, generalmente, en medio básico a temperatura comprendida entre 20 y 150ºC, en un disolvente orgánico apropiado. A título de bases compatibles, se pueden utilizar carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo el carbonato de potasio, el carbonato de sodio, etc. Preferentemente se opera en un disolvente elegido entre la dimetilformamida o el dimetilsulfóxido.
La aminoquinoleína de fórmula general (X) es un producto intermedio nuevo, útil en la preparación de benzo[f]naftiridina de fórmula general (I) según la presente invención y constituye, por lo tanto, igualmente otro objeto de la presente invención. La aminoquinoleína de fórmula general (X) puede obtenerse de diversas maneras. Según una primera variante, la aminoquinoleína de fórmula general (X) puede obtenerse por reducción a partir de la nitroquinoleína correspondiente de fórmula general:
15
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son como se han definido precedentemente.
La reducción se efectúa según los métodos clásicos conocidos y que no toquen a los substituyentes halogenados, por ejemplo por hidrogenación catalítica en medio ácido en presencia de níquel de Raney o de paladio sobre carbón, en un alcohol a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC. A título de alcohol se puede utilizar metanol o etanol. Otra alternativa consiste en operar por acción del cloruro estannoso en medio acuoso ácido, a temperatura comprendida entre 20 y 100ºC, o incluso por reducción con hierro en medio acuoso ácido y alcohólico a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC. La solución acuosa ácida puede ser, por ejemplo, una solución acuosa de ácido clorhídrico. La solución alcohólica puede ser, por ejemplo, metanol o etanol.
La nitroquinoleína de fórmula general (XI) puede obtenerse por acción de ácido metazónico sobre un derivado benzaldehído de fórmula general:
16
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente.
Generalmente se opera a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC, en medio acuoso ácido que puede ser, por ejemplo, una solución acuosa de ácido clorhídrico.
El derivado de benzaldehído de fórmula general (XII) puede obtenerse a partir del derivado halogenado de la anilina correspondiente de fórmula general:
17
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente y Hal' representa un átomo de halógeno elegido entre el cloro, el bromo y el yodo,
por acción de un órgano-litio en un éter, a una temperatura comprendida entre -75 y 20ºC, seguido de la adición de dimetilformamida. A título no limitativo se puede citar el butillitio, como órgano-litio. Preferentemente, se opera en el tetrahidrofurano.
El producto de fórmula general (XIII) está comercializado o bien puede obtenerse por analogía con los métodos clásicos de halogenación de las anilinas, por ejemplo por acción de una halógenosuccinimida en un disolvente polar aprótico a una temperatura comprendida entre -20 y 100ºC. Se puede operar, por ejemplo, en la dimetilformamida.
Según otra vía, la aminoquinoleína de fórmula general (X) puede obtenerse por degradación de Hoffmann de las amidas a partir del derivado carboxamida correspondiente de fórmula general:
18
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente.
La reacción se opera, generalmente, por acción de un agente oxidante compatible con la reacción de degradación de Hoffmann de las amidas, a temperatura comprendida entre -20 y 100ºC. A título de agente oxidante compatible con la reacción, se puede utilizar, por ejemplo, el hipobromito de sodio, el tetraacetato de plomo, derivados hipervalentes del yodo como por ejemplo el 1,1-bis-(triflúoracetoxi)yodobenceno, etc.
Igualmente puede operarse según cualquier método conocido para obtener una amina a partir de una carboxamida sin tocar el resto de la molécula.
El derivado de carboxamida de fórmula general (XIV) puede obtenerse a partir del derivado carboxílico correspondiente de la fórmula general:
19
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente,
según los métodos clásicos de amidificación conocidos para obtener una carboxamida a partir del ácido correspondiente, sin tocar el resto de la molécula.
Principalmente, se opera por adición de cloruro de tionilo en un disolvente clorado a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, a continuación se trata el cloruro de ácido, obtenido de este modo, con una corriente de amoníaco en cloruro de metileno a temperatura comprendida entre -10 y 20ºC. A título de disolvente clorado, se pueden citar, por ejemplo, el cloroformo, el diclorometano, etc.
El derivado de fórmula general (XV) puede obtenerse a partir del éster correspondiente de fórmula general:
20 
\newpage
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente y R'' representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada,
según cualquier método conocido para obtener un ácido a partir de un éster sin tocar el resto de la molécula.
La preparación del ácido a partir del éster se efectúa, generalmente, según los métodos descritos precedentemente.
El derivado de éster de fórmula general (XVI) puede obtenerse por hidrogenación catalítica en medio básico, en presencia de paladio sobre carbón, del derivado halogenado de fórmula general:
21
en la que R'', R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente, y Hal'' representa un átomo de halógeno, elegido entre el cloro, el bromo o el yodo.
Generalmente se opera en un alcohol, por ejemplo el metanol o el etanol, en presencia de una base tal como la trietilamina o la diisopropilamina, y de paladio sobre carbón a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC.
El derivado de fórmula general (XVII) puede obtenerse por halogenación de un derivado de fórmula general:
22
en la que R'', R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente.
Generalmente se opera en presencia de oxicloruro de fósforo o de oxibromuro de fósforo, a una temperatura comprendida entre 20 y 120ºC.
El derivado de fórmula general (XVIII) puede prepararse a partir de un derivado de fórmula general:
23
en las que R'', R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente, según el método descrito en la publicación Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48(29), páginas 6135-6150 (1992). Generalmente se opera de manera análoga a la del método descrito para el paso del derivado (VIII) al derivado (VII) (etapa b) tal como se ha descrito precedentemente, o por cualquier otro método análogo conocido por el técnico en la materia.
Finalmente, el derivado de fórmula general (XIX) puede obtenerse a partir del derivado de anilina de fórmula general:
24
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como precedentemente,
por acción de un derivado malonato de fórmula general:
25
en la que R'' es tal como se ha definido precedentemente y R''', idéntico o diferente a R'', representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada, según los métodos análogos a los que se han descrito por Angeles de la Cruz et coll., Tetrahedron, 48(29), páginas 6135-6150 (1992).
Principalmente se opera en condiciones operatorias análogas a las que se han descrito precedentemente para pasar del derivado de fórmula general (X) al derivado de fórmula general (VIII).
El derivado de anilina de fórmula general (XX) está comercializado o bien puede obtenerse según los métodos clásicos, principalmente por reducción del derivado nitrado correspondiente sin tocar los substituyentes halogenados, o bien el derivado de fórmula general (XX) puede obtenerse según los métodos clásicos de halogenación de las anilinas, como el que se ha descrito precedentemente.
Según la invención, en caso dado, cuando existan formas estereoisómeras de los derivados de la benzo[f]naftiridina de fórmula general (I), y cuando quieran obtenerse estos estereoisómeros, la separación de las formas estereoisómeras de las aminas de fórmula general (III) se efectúa por cualquier método conocido y compatible con la molécula. A título de ejemplo, la separación se efectúa por acilación por medio de un ácido o de un derivado reactivo de un ácido quiral, separación de los isómeros por cromatografía líquida de alta resolución, a continuación desacilación según el método descrito por P.G. Gasseman et coll., J. Am. Chem. Soc., 98(5), página 1275 (1976). Igualmente es posible efectuar la separación de los estereoisómeros por cromatografía líquida de alta resolución sobre fase quiral.
Los nuevos productos según la presente invención así como sus productos intermedios de síntesis pueden purificarse eventualmente por métodos físicos tales como la cristalización o la cromatografía.
Los productos según la presente invención, así como sus productos intermedios de fórmula general (IV), pueden transformarse en sales metálicas o en sales de adición con las bases nitrogenadas según los métodos en sí conocidos. Estas sales pueden obtenerse según los métodos habituales que no alteren al resto de la molécula, principalmente por acción de una base metálica (por ejemplo alcalina o alcalinoterrea), de amoníaco o de una amina sobre un producto citado anteriormente en un disolvente apropiado tal como un alcohol, un éter o el agua, o por reacción de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita tras concentración eventual de su solución, se separa por filtración, decantación y/o liofilizado.
Los nuevos productos según la invención pueden transformarse, igualmente, en sales de adición con los ácidos. Los productos de fórmula general (I) obtenidos en forma de estas sales, pueden liberarse y transformarse en sales de otros ácidos según los métodos habituales.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales con los metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con los metales alcalinotérreos (magnesio, calcio), las sales de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, bencilamina, diciclohexil-amina, N-bencil-fenetilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, difenilenodiamina, benzhidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina), así como las sales de adición con ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) u orgánicos (succinatos, fumaratos, maleatos, metanosulfonatos, p.toluenosulfonatos, isetionatos).
Los nuevos derivados de benzo[f]naftiridina de fórmula general (I) según la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan propiedades antibacterianas particularmente interesantes. Estos manifiestan una actividad considerable in vitro e in vivo sobre los gérmenes gram-positivos y, de una manera mas particular sobre los gérmenes que resisten a las quinolonas. Teniendo en cuenta su actividad, están particularmente indicados para el uso por vía tópica.
In vitro, los productos de fórmula general (I) se han mostrado activos a una concentración comprendida entre 1 y 4 \mug/cm^{3} sobre Staphylococcus aureus IP 8203 y a una concentración comprendida entre 1 y 8 \mug/cm^{3} sobre Staphylococcus aureus LF11C128B que resiste a las quinolonas.
In vivo, los productos se han mostrado activos a una concentración comprendida entre el 2% y el 5% en una formulación de cetomacrogel y de alcohol bencílico, en el modelo de contaminación de la cobaya con Staphylococcus aureus TCC 25923.
Finalmente, los productos según la invención no presentan toxicidad a las dosis utilizadas. El grado de irritación cutánea medido en el caso del conejo, en formación en cetomacrogel y alcohol bencílico es de 1 para una formulación que contenga un 1% de producto en el excipiente, comparado con 0,8 para el excipiente solo. Además, una formulación que contiene el 10% de producto en el excipiente anterior no ha mostrado irritación mayor que en el caso de cobaya.
Los ejemplos siguientes, dados a título no limitativo, ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
El ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede ser obtenido según el método siguiente:
Una suspensión agitada de 0,61 g de 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 15 cm^{3} de etanol y 1,4 cm^{3} de potasa acuosa 1N se calienta aproximadamente a 100ºC durante 11 horas. La solución obtenida se acidifica a esta misma temperatura con 1,5 cm^{3} de una solución acuosa 1N de ácido acético.
Tras refrigeración, el insoluble se escurre, y a continuación se lava 2 veces con 5 cm^{3} de agua, 1 vez con 5 cm^{3} de etanol, y 2 veces con 5 cm^{3} de dietil éter. Tras una recristalización en 50 cm^{3} de dimetilformamida, se obtienen 0,40 g de ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo, que funde a 360ºC.
El 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se caliente una suspensión agitada de 1 g de 8-cloro-7,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 1,2 g de 1-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazina en 15 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 80ºC. Al cabo de 20 horas, se añaden 0,6 g de 1-(3-flúor-4-metilfenil)-piperazina y se prolonga el calentamiento 8 horas más. Tras 28 horas, se refrigera la mezcla de la reacción y a continuación se filtra. El precipitado se lava con 2 veces con 10 cm^{3} de agua, 2 veces con 5 cm^{3} de etanol, y 2 veces con 5 cm^{3} de diisopropil éter. Se obtienen 0,64 g de 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo verdoso, que funde a 350ºC con descomposición.
El 8-cloro-7,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 5,2 g de 8-cloro-7,9-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, 4,15 g de carbonato de potasio anhidro en 50 cm^{3} de dimetilformamida a una temperatura próxima a 110ºC durante 1 hora. Tras refrigeración aproximadamente a 50ºC, se añaden, gota a gota, 3,7 cm^{3} de yodometano. La mezcla se lleva de nuevo a una temperatura próxima a 100ºC durante 2 horas.
La masa de la reacción se refrigera y a continuación se escurre. El precipitado se lava con 3 veces con 20 cm^{3} de agua, 2 veces con 15 cm^{3} de etanol, y 2 veces con 15 cm^{3} de dietiléter. Se obtienen 4,7 g de 8-cloro-7,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, en forma de un sólido beige, que funde a 293ºC.
El 8-cloro-7,9-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una mezcla de 6,7 g de 7-cloro-6,8-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo y de 70 cm^{3} de difenil éter a una temperatura próxima a 240ºC durante 30 minutos. La masa de la reacción se refrigera; el precipitado se escurre, se lava con 5 veces con 20 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 5,3 g de 8-cloro-7,9-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, en forma de un sólido beige, que funde a 328ºC.
El 7-cloro-6,8-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una mezcla de 4,25 g de 3-amino-7-cloro-6,8-diflúor-quinoleína y 4,4 cm^{3} de etoximetilenomalonato de etilo a una temperatura próxima a 120ºC, bajo agitación durante 1 hora. La reacción se termina con un calentamiento suplementario de 15 minutos a una temperatura próxima a 150ºC. La masa de la reacción refrigerada se recoge con 30 cm^{3} de diisopropiléter, se filtra, se lava con 2 veces con 15 cm^{3} de diisopropil éter. Se obtienen 6,8 g de 7-cloro-6,8-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo, en forma de un sólido beige, que funde a 175ºC.
La 3-amino-7-cloro-6,8-diflúor-quinoleína se obtiene de la forma siguiente:
Se reducen 4 g de 7-cloro-6,8-diflúor-3-nitro-quinoleína en 200 cm^{3} de etanol, en presencia de 1 g aproximadamente de níquel de Raney, con hidrógeno, a presión atmosférica, a una temperatura próxima a 20ºC durante 75 min.
Tras adición de 100 cm^{3} de dimetilformamida a la masa de la reacción, el catalizador se filtra, la solución se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. El residuo se recoge con 20 cm^{3} de etanol, se escurre, se lava con 2 veces con 15 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 3 g de 3-amino-7-cloro-6,8-diflúorquinoleína, en forma de un sólido amarillo, que funde a 270ºC.
La 7-cloro-6,8-diflúor-3-nitroquinoleína se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden a una solución de 8,7 g de 2-amino-4-cloro-3,5-diflúor-benzaldehído en 300 cm^{3} de etanol, rápidamente, bajo agitación, 17,4 g de ácido metazónico y 60 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37%, manteniéndose la mezcla a una temperatura próxima a 35ºC. La mezcla se sigue agitando durante 16 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El precipitado se escurre, se lava con 3 veces con 25 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 8,1 g de 7-cloro-6,8-diflúor-3-nitro-quinoleína, en forma de un sólido anaranjado, que funde a 174ºC.
El 2-amino-4-cloro-3,5-diflúor-benzaldehído se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden, gota a gota, a una solución agitada de 13,4 g de 2-bromo-5-cloro-4,6-diflúor-anilina en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano (TF) anhidro, refrigerada a una temperatura próxima a -75ºC, 66 cm^{3} de una solución 2N de butillitio (en hexano) en 30 minutos. Tras agitación durante 1 hora a esta temperatura, se añaden 12,8 cm^{3} de dimetilformamida. Tras la adición, la mezcla se agita durante otras 3 horas a una temperatura próxima a -70ºC. La mezcla se lleva de nuevo a una temperatura próxima a -5ºC, y a continuación se añade una solución acuosa de cloruro de amonio (18 g disueltos en 180 cm^{3}). La mezcla de la reacción se extrae con 2 veces con 200 cm^{3} de dietil éter. Los extractos etéreos reunidos se lavan con 1 vez con 150 cm^{3} de agua y 1 vez con 150 cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, la solución se concentra bajo presión reducida (5 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Tras recogida del residuo sólido obtenido en 80 cm^{3} de hexano, y a continuación filtración, se obtienen 6,2 g de 2-amino-4-cloro-3,5-diflúor-benzaldehído, en forma de un sólido amarillo.
La 2-bromo-5-cloro-4,6-diflúoranilina se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden a una solución agitada de 17,4 g de 3-cloro-2,4-diflúor-anilina en 150 cm^{3} de dimetilformamida seca, refrigerada a una temperatura próxima a -20ºC, gradualmente 18,9 g de N-bromosuccinimida, manteniéndose esta temperatura. Tras 1 hora de agitación, se reconduce la temperatura aproximadamente a 20ºC, y a continuación la mezcla se concentra bajo presión reducida (5 kPa), a una temperatura próxima a 60ºC. El residuo obtenido se combina con 400 cm^{3} de hexano y de 200 cm^{3} de agua. La mezcla se agita, la fase acuosa se decanta. Esta se extrae con sucesivamente 200, 200 y 100 cm^{3} de hexano. Los extractos se reúnen, se lavan con 2 veces con 200 cm^{3} de agua y 2 veces con 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada con cloruro de sodio. Tras secado sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 19,2 g de 2-bromo-5-cloro-4,6-diflúor-anilina, en forma de un sólido blanco, que funde a 62ºC.
La 3-cloro-2,4-diflúoranilina se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden, a una suspensión agitada de 23 g de 3-cloro-2,4-diflúor-nitrobenceno en 110 cm^{3} de solución acuosa de ácido clorhídrico al 37% y 25 cm^{3} de dietil éter, 135 g de cloruro stannoso (dihidrato) en pequeñas fracciones. Tras la adición, la mezcla se calienta durante 30 minutos a una temperatura próxima a 40ºC. Tras refrigeración de la masa de la reacción, la mezcla se vierte sobre 300 cm^{3} de agua combinada con 150 g de hielo. La mezcla se alcaliniza fuertemente con adición de lejía de sosa, y a continuación se extrae con 2 veces con 250 cm^{3} de cloroformo. Los extractos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, y a continuación se concentran bajo presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 17,4 g de 3-cloro-2,4-diflúor-anilina, en forma de un sólido beige, que funde a 58ºC.
Ejemplo 2
El ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico se prepara de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 0,72 g de 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en una mezcla de 60 cm^{3} de etanol a 50% y 1,9 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N bajo agitación durante 3 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Tras concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) a 60ºC, el residuo se disuelve en 75 cm^{3} de agua. Se elimina un insoluble muy ligero por filtración; la solución obtenida se neutraliza con 1,9 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El insoluble formado se escurre, se lava con 3 veces con 25 cm^{3} de agua y se seca bajo vacío a 100ºC. Se obtienen 0,60 g de ácido-8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde a 200ºC.
El 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]-naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 2,6 g de 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]-octano en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido bajo agitación a una temperatura de 90ºC durante 12 días. Tras refrigeración a 20ºC la mezcla se vierte en 200 cm^{3} de agua helada. Se extrae con 3 veces con 200 cm^{3} de diclorometano, los extractos orgánicos se lavan con 3 veces con 100 cm^{3} de agua y se secan sobre sulfato de sodio. Tras filtración y concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el producto obtenido se purifica por cromatografía sobre 160 g de gel de sílice (0,06-0,20 mm). Se eluye recogiéndose fracciones de 200 cm^{3} con 3 litros de una mezcla de diclorometano-etanol (97-3) en volumen. Las fracciones comprendidas entre 1,65 y 3 litros se concentran a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa). Se obtienen 0,9 g de 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de cristales amarillos, que funden a 187ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 28,8 g de 8,9-diflúor-4-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 39 g de carbonato de potasio en 450 cm^{3} de dimetilsulfóxido bajo agitación a una temperatura de 90ºC durante 3 horas. Tras refrigeración a aproximadamente 50ºC se añaden, en fracciones, 27 g de yoduro de metilo. La mezcla se calienta a 65ºC durante 3 horas; tras refrigeración a 20ºC se añaden a la mezcla de la reacción 250 cm^{3} de agua y 200 g de hielo. El insoluble se escurre, se lava con 3 veces con 150 cm^{3} de agua y se disuelve en 2 litros de diclorometano. Se decanta el agua residual; los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio en presencia de negro animal. Tras filtración y concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el producto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (0,06-0,20 mm).Se eluye recogiéndose fracciones de 250 cm^{3} con 6 litros de una mezcla de diclorometano-etanol (97-3) en volumen. Las fracciones comprendidas entre 2 y 6 litros se concentran a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa). Se obtienen 14 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-di-hidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos, que funden a 272ºC.
El 8,9-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 35,8 g de 6,7-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo en 250 cm^{3} de difenil éter bajo agitación a una temperatura de 230ºC durante 1 hora. Se destila el etanol formado bajo una corriente de argón. Tras refrigeración a 50ºC, se añaden 500 cm^{3} de hexano y se refrigera a 10ºC. El precipitado obtenido se escurre y se lava con 3 veces con 250 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 29 g de 8,9-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de cristales de color violeta, que funden a 300ºC.
El 6,7-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden, a una suspensión de 19,2 g de 3-amino-6,7-diflúor-quinoleína en 100 cm^{3} de tolueno, 25 g de etoximetilenomalonato de etilo. Se calienta bajo agitación a una temperatura de 110ºC durante 10 horas. Se concentra a sequedad bajo presión reducida (5,5 kPa); el producto aislado se recoge bajo agitación con 200 cm^{3} de diisopropil éter, se escurre y se lava con 2 veces con 100 cm^{3} del mismo disolvente. Se obtienen 35,9 g de 6,7-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo en forma de cristales blancos, que funden a 150ºC.
La 3-amino-6,7-diflúor-quinoleína se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden a una solución acuosa de hipobromito de sodio a 0ºC obtenida bajo agitación con adición lenta de 28,5 g de bromo en 500 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 2N, bajo agitación con fracciones 33,2 g el 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxamida. La solución verde obtenida se agita durante 3 horas a 0ºC y se calienta 3 horas a 60ºC.
La suspensión parda obtenida se refrigera a 0ºC y se acidifica con 70 cm^{3} de solución acuosa de ácido clorhídrico 12N. El insoluble se extrae 2 veces con 200 cm^{3} de dietil éter, los extractos acuosos ácidos se neutralizan con una solución acuosa de amoníaco al 33%. El insoluble se escurre, se lava con 3 veces con 150 cm^{3} de agua y se disuelve en 800 cm^{3} de dietil éter; los extractos orgánicos se lavan con 3 veces con 100 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de sodio en presencia de 3 g de negro animal, se filtran y se concentran bajo presión reducida (5,2 kPa). Se obtienen de este modo 20 g de 3-amino-6,7-diflúor-quinoleína en forma de cristales blancos, que funden a 155ºC.
La 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxamida se obtiene de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 34 g de ácido 6,7-diflúor-quinoleína-3-carboxílico en 350 cm^{3} de cloroformo, 58 g de cloruro de tionilo y 3 gotas de dimetilformamida. La mezcla se calienta bajo agitación a una temperatura de 70ºC durante 4 horas y se concentra bajo presión reducida (5,2 kPa). El producto blanco obtenido se suspende en 700 cm^{3} de diclorometano a una temperatura de -10ºC; manteniéndose esta temperatura, se hace borbotear una corriente de amoníaco bajo fuerte agitación. Se deja que la temperatura de la mezcla ascienda de nuevo a 20ºC durante 1 hora y se concentra a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa) a una temperatura de 50ºC. El residuo blanco se suspende bajo agitación en 800 cm^{3} de agua durante 15 minutos se escurre y se lava con 3 veces con 100 cm^{3} de agua y 2 veces con 100 cm^{3} de etanol. Se obtienen 33 g de 6,7-diflúor-quinoleína-3-carboxamida bajo la forma de cristales blancos, que funden a 261ºC.
El ácido 6,7-diflúor-quinoleína-3-carboxílico se obtiene de la forma siguiente:
Se agita una suspensión de 37,7 g de 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxilato de etilo en una mezcla de 20 cm^{3} de etanol y 160 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N durante 4 horas a una temperatura de 20ºC. Se añaden a la solución 600 cm^{3} de agua, se extrae el insoluble con 2 veces con 400 cm^{3} de dietil éter. La solución acuosa se neutraliza con 161 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El precipitado obtenido se escurre, se lava con 3 veces con 150 cm^{3} de agua y se seca bajo vacío a una temperatura de 50ºC. Se obtienen 30 g de ácido 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxílico bajo la forma de cristales blancos, que funden a 290ºC.
El 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se hidrogena una solución de 52,9 g de 4-cloro-6,7-diflúorquinoleína-3-carboxilato de etilo en 750 cm^{3} de etanol en presencia de 19,7 g de trietilamina a presión atmosférica, a una temperatura próxima a 20ºC durante 1 hora en presencia de 3 g de paladio (tipo D) al 5% sobre carbón. Tras eliminación del catalizador con filtración en caliente, concentración a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa) a aproximadamente 50ºC, el residuo se recoge bajo agitación con 1,2 litros de agua, se escurre y se lava con 3 veces con 200 cm^{3} de agua. Este último se disuelve en 1 litro de dietil éter; los extractos etéreos se lavan con 2 veces con 100 cm^{3} de agua se secan sobre sulfato de sodio. Tras filtración y concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el producto obtenido se recristaliza en 600 cm^{3} de diisopropil éter. Se obtienen 42,8 g de 6,7-diflúorquinoleína-3-carboxilato de etilo bajo la forma de cristales blancos, que funden a 135ºC.
El 4-cloro-6,7-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 58,3 g de 6,7-diflúor-4-oxo-quinoleína-3-carboxilato de etilo en 490 g de oxicloruro de fósforo a 95ºC durante 5 horas bajo agitación. Tras evaporación a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa) el residuo viscoso obtenido se combina con 500 cm^{3} de agua helada y se descompone con adición lenta de una solución acuosa saturada con carbonato de potasio hasta pH 8. El insoluble formado se extrae con 2 veces con 400 cm^{3} de diclorometano; los extractos orgánicos obtenidos se secan sobre sulfato de sodio en presencia de negro animal, se filtran y se concentran bajo presión reducida (5,2 kPa). El residuo obtenido se recristaliza en 800 cm^{3} de hexano. Se obtienen 53 g de 4-cloro-6,7-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos, que funden a 111ºC.
El 6,7-diflúor-4-oxo-quinoleína-3-carboxilato de etilo se prepara como se ha descrito en Angeles de la Cruz y coll., Tetrahedron 48, 29, pp. 6135-6150 (1992).
Ejemplo 3
El ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 0,16 g de 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúorfenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 4 cm^{3} de etanol, 0,33 cm^{3} de solución acuosa de potasa 1N y 2,5 cm^{3} de agua destilada aproximadamente a 100ºC durante 3 horas. La mezcla obtenida se acidifica a esta misma temperatura con 0,5 cm^{3} de ácido acético acuosos 1N.
Tras refrigeración, el insoluble se escurre, y a continuación se lava con 3 veces con 20 cm^{3} de agua, 1 vez con 10 cm^{3} de etanol y 3 veces con 10 cm^{3} de diisopropil éter. Se obtienen 0,12 g de ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo, que funde a mas de 260ºC.
El 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 1,5 g de 8-cloro-7,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 2,3 g de 1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-piperazina en 15 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 100ºC durante 3 horas. El medio de la reacción se agita a continuación durante 15 horas a temperatura ambiente y a continuación se añaden 10 cm^{3} de etanol y se calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 21 horas. La mezcla de la reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa) a 80ºC. El residuo obtenido se recoge con 50 cm^{3} de etanol; el precipitado se filtra sobre vidrio fritado, se lava con 3 veces con 5 cm^{3} de etanol y se seca. El polvo amarillo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice Merck (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 2 cm, altura 20 cm), eluyéndose bajo una presión de 50 kPa de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (mezcla 98/2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 9 a 16 se reúnen y a continuación se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido amarillo obtenido se lava con 10 cm^{3} de etanol, se filtra y se seca. Se obtienen 0,21 g de 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a una temperatura mayor que 260ºC.
El 8-cloro-7,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser preparado como se ha descrito en el ejemplo 1.
La 4-(3-cloro-4-flúorfenil)-piperazina se prepara de la forma siguiente:
Se calienta a 90ºC, bajo una corriente de nitrógeno, durante 24 horas una mezcla de 7,5 g de 3-cloro-4-flúor benceno, 3,9 g de butilato terciario de sodio, 1,1 g de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio, 2,4 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 300 cm^{3} de tolueno. La mezcla de la reacción se refrigera a temperatura ambiente y se filtra sobre vidrio fritado. El filtrado se lava 2 veces con 150 cm^{3} de diclorometano y a continuación se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 7 cm, altura 30 cm) bajo una presión de 50 kPa de nitrógeno con una mezcla de diclorometano y de metanol (80/20 en volúmenes) como eluyente y recogiéndose fracciones de 150 cm^{3}. Las fracciones 22 a 29 se reúnen y se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El sólido obtenido se recoge con 20 cm^{3} de diclorometano y en el horno de burbuja (180ºC aproximadamente bajo una presión de 0,5 mm de mercurio). Se obtienen 2,3 g de 4-(3-cloro-4-flúorfenil)-piperazina en forma de un aceite incoloro.
El cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paladio puede prepararse como se ha descrito en T. Haiashi y coll. Publie en J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, p.158.
Ejemplo 4
El ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 0,40 g de 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2 carboxilato de etilo en 12 cm^{3} de etanol, 2,25 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N y 4 cm^{3} de agua aproximadamente a 100ºC durante 3 horas, y a continuación se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución obtenida se acidifica a esta misma temperatura con 2,5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N.
Tras refrigeración, el insoluble se escurre, y a continuación se lava 5 veces con 10 cm^{3} de agua. Se obtienen 0,26 g de ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetilfenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido anaranjado, que funde a 261ºC.
El 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2 carboxilato de etilo se obtiene de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 3 g de 7,8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f] [1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 2,6 g de 4-(3-triflúormetil)-fenil piperazina en 30 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 100ºC durante aproximadamente 100 horas. La mezcla de la reacción se trata con 300 cm^{3} de agua y se extrae con 3 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice Merck (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5 cm, altura 50 cm), eluyéndose bajo una presión de 100 kPa de argón con una mezcla de diclorometano, de acetato de etilo y de metanol (mezcla 49/49/2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 29 a 47 se reúnen, y a continuación se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 0,4 g de 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetilfenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2 carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo.
El 7,8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 35 g de 7,8-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 31,8 g de carbonato de potasio en 350 cm^{3} de dimetilsulfóxido bajo agitación a una temperatura de 90ºC durante 3 horas. Tras refrigeración a 50ºC se añaden 65 g de yoduro de metilo; la mezcla se calienta a 90ºC durante 3 horas. Tras refrigeración a 20ºC, el insoluble se escurre, se lava 4 veces con 100 cm^{3} de agua, 3 veces con 100 cm^{3} de etanol y 2 veces con 100 cm^{3} de dietiléter. Se obtienen 25,5 g del 7,8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos, que funden a 320ºC.
El 7,8-diflúor-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 16 g de 7,8-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo en 110 cm^{3} de difenil éter bajo agitación a una temperatura de 235ºC durante 30 minutos. Tras refrigeración a 50ºC, se añaden 250 cm^{3} de hexano; la mezcla se refrigera a 10ºC. El precipitado obtenido se escurre y se lava con 3 veces con 150 cm^{3} de dietiléter. Se obtienen 12,9 g de un sólido rosa, que funde a 307ºC.
El 7,8-diflúor-3-quinolilaminometilenomalonato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se añaden, a una suspensión de 8,9 g de 3-amino-7,8-diflúor-quinoleína en 50 cm^{3} de tolueno. 11,5 g de etoximetilenomalonato de etilo. Se calienta bajo agitación a una temperatura de 110ºC durante 8. Horas. Se concentra a sequedad bajo presión reducida (5,2 kPa); el producto aislado se recoge bajo agitación con 150 cm^{3} de diisopropil éter, se escurre y se lava con 2 veces con 100 cm^{3} del mismo disolvente. Se obtienen 16,1 g de un producto en forma de cristales blancos, que funden a 164ºC.
La 3-amino-7,8-diflúor-quinoleína puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se tratan 7,8 g de 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxamida con una solución acuosa de hipobromito de sodio obtenida por adición de 6,4 g de bromo a 118 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 2N. El producto tras tratamiento se disuelve en 600 cm^{3} de dietil éter; los extractos orgánicos se lavan con 3 veces con 50 cm^{3} de agua y a continuación se secan sobre sulfato de sodio en presencia de 2 g de negro animal. Se aíslan 4,9 g de 3-amino-7,8-diflúor-quinoleína bajo la forma de cristales blancos, que funden a 161ºC.
La 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxamida puede ser obtenida de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 15,5 g de ácido 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxílico en 100 cm^{3} de cloroformo 51 g de cloruro de tionilo y 3 gotas de dimetilformamida. El producto aislado se suspende en 300 cm^{3} de diclorometano y se trata como en el ejemplo 2. Se obtienen de este modo 14,8 g de 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxamida en forma de cristales blancos, que funden a 250ºC.
El ácido 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxílico puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se agita una suspensión de 17,6 g de 7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato dietilo en una mezcla de 100 cm^{3} de etanol y de 90 cm^{3} de potasa 1N durante 1 hora a una temperatura de 60ºC. Tras concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el residuo se disuelve en 400 cm^{3} de agua; el insoluble se escurre y los extractos alcalinos se neutralizan con 91 cm^{3} de solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El precipitado obtenido por filtración se lava con 3 veces con 50 cm^{3} de agua y se seca bajo vacío a 50ºC. Se obtienen 14,3 g de ácido 7,8-diflúor-quinoleína-3-carboxílico en forma de cristales blancos, que funden a 275ºC.
El 7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se hidrogena una solución de 21,9 g de 4-cloro-7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo en 300 cm^{3} de etanol en presencia de 8,8 g de trietilamina y de 2,2 g de paladio al 5% sobre carbón a presión atmosférica durante 1 hora. El residuo sólido obtenido se recristaliza en 300 cm^{3} de hexano. Se obtienen 17,6 g de 7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo en forma de cristales blancos, que funden a 118ºC.
El 4-cloro-7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 26 g de 7,8-diflúor-4-oxo-quinoleína-3-carboxilato de etilo en 212 g de oxicloruro de fósforo a 95ºC durante 4 horas bajo agitación. Tras tratamiento, se obtienen 27,3 g de 4-cloro-7,8-diflúorquinoleina-3-carboxilato de etilo bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 114ºC.
El 7,8-diflúor-4-oxo-quinoleína-3-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 32,7 g de 2,3-diflúorfenilaminometilenomalonato de etilo en 220 cm^{3} de difenil éter bajo agitación a una temperatura de 235ºC durante 2,5 horas. Tras refrigeración a 50ºC se añaden 250 cm^{3} de hexano. La mezcla se refrigera a 10ºC; el precipitado obtenido se escurre y se lava con 3 veces con 200 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 26,2 g de 7,8-diflúor-4-oxo-quinoleína-3-carboxilato de etilo bajo la forma de un sólido blanco, que funde a 270ºC.
El 2,3-diflúorfenilaminometilenomalonato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una mezcla de 15,1 g de 2,3-diflúor-anilina y de 26 g de etoximetilenomalonato de etilo bajo agitación a una temperatura de 115ºC durante 2,5 horas. Tras refrigeración el sólido obtenido se recristaliza en 200 cm^{3} de hexano. Se obtienen 32,7 g de 2,3-diflúorfenilaminometilenomalonato de etilo bajo la forma de cristales blancos, que funden a 97ºC.
Ejemplo 5
El ácido 9-(3,3-dimetilpiperidino)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]-naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 0,83 g de 9-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 15 cm^{3} de etanol y 15 cm^{3} de agua, bajo agitación, 2,3 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se calienta 2 horas a aproximadamente 100ºC. La solución se acidifica con adición de 2,3 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 1N. Tras refrigeración, el precipitado se escurre, se lava con tres veces con 10 cm^{3} de agua, tres veces con 10 cm^{3} de etanol y tres veces con 10 cm^{3} de dietil éter. El sólido se seca a aproximadamente 50ºC bajo presión de 1 kPa durante 4 horas. Se obtienen 0,75 g de ácido 9-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde hacia 292-295ºC.
El 9-(3,3-dimetilpiperidino)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo [f][1,7]-naftiridina-2-carboxilato de etilo y el 8-(3,3-dimetilpiperidino)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo pueden obtenerse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2 g de 8-9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 3,23 cm^{3} de 3,3-dimetilpiperidina en 40 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 80ºC durante 72 horas. Tras refrigeración a aproximadamente 20ºC, se añaden 200 cm^{3} de agua a la mezcla de la reacción. El precipitado obtenido se escurre y se lava con 25 cm^{3} de agua. El sólido se recoge con 100 cm^{3} de diclorometano, el agua residual se decanta; la solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 2,67 g de una mezcla, que contiene el 9-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y el 8-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo. Esta mezcla se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (granulometría 20-45 mm, diámetro 10 cm, altura 60 cm) bajo presión de 80 kPa eluyéndose con una mezcla al 99% de diclorometano y al 1% de metanol y fraccionándose a 70 cm^{3}. Tras concentración de las fracciones 16 a 39 bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC, se obtienen 0,85 g de 9-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde hacia 218-220ºC.
Tras concentración bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC de las fracciones 104 a 216, se obtienen 0,5 g de 8-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a aproximadamente 198-200ºC.
El 8-9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 6
El ácido 8-(-3,3-dimetilpiperidino)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 0,5 g de 8-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 15 cm^{3} de etanol y 15 cm^{3} de agua, bajo agitación, 1,4 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se lleva a aproximadamente 100ºC durante une hora. La suspensión obtenida se acidifica con adición de 1,4 cm^{3} de ácido clorhídrico acuosos 1N. Tras refrigeración, el precipitado se escurre, se lava con tres veces con 10 cm^{3} de agua, tres veces con 10 cm^{3} de etanol y tres veces con 10 cm^{3} de éter. El sólido se seca a aproximadamente 80ºC bajo 1 kPa durante 4 horas. Se obtienen 0,38 g de ácido 8-(-3,3-dimetil-piperidin-1-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7] naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde con descomposición a aproximadamente 286-7ºC.
La preparación del 8-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo ha sido descrita en el ejemplo 5.
Ejemplo 7
El ácido-7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 1,0 g de 7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 20 cm^{3} de ácido acético a 100% y 2 cm^{3} de ácido clorhídrico al 37% aproximadamente a 110ºC durante 7 horas. La solución obtenida se concentra bajo presión reducida (20 kPa), el residuo se recoge con tres veces con 30 cm^{3} de agua a aproximadamente 80ºC.
El insoluble se escurre, y a continuación se lava con 3 veces con 30 cm^{3} de agua, 3 veces con 30 cm^{3} de etanol y, finalmente, 3 veces con 20 cm^{3} de dietil éter. Se obtienen 0,79 g de ácido-7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo, que funde a mas de 300ºC.
El 7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7] naftiridina-2-carboxilato de etilo puede prepararse como se ha descrito.
Se calienta una suspensión agitada de 3 g de 7,8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7] naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 3,9 g de 1-(3-flúor-4-metilfenil)-piperazina en 30 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 100ºC durante aproximadamente 100 horas. La mezcla de la reacción se trata con 150 cm^{3} de agua aproximadamente a 10ºC y el precipitado se recoge con 100 cm^{3} de diclorometano, se seca con 10 g de sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (20 kPa). El polvo amarillo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice Merck (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 3 cm, altura 80 cm), eluyéndose bajo una presión de 1 bar de argón con una mezcla de diclorometano y de metanol (mezcla 98/2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 16 a 23 se reúnen, y a continuación se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). E sólido amarillo obtenido se lava con 10 cm^{3} de dietil éter, se filtra y se seca. Se obtienen 1,1 g de 7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a una temperatura próxima a 290ºC.
El 7,8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se prepara como se ha descrito en el ejemplo 4.
La 1-(3-flúor-4-metil-fenil)-piperazina se prepara según el método descrito en las patentes DE 1019308 y US 2,830,056.
Ejemplo 8
El ácido 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 0,46 g de 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 5 cm^{3} de etanol y 4 cm^{3} de agua, bajo agitación, 1,02 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se lleva a aproximadamente 80ºC durante 2 horas y a continuación se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 20 cm^{3} de agua, la fase acuosa se lava con 20 cm^{3} de diclorometano, se acidifica con 0,06 cm^{3} de ácido acético, y a continuación se extrae con 3 veces con 50 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad bajo presión reducida (20 kPa). El residuo obtenido se lava 2 veces con 5 cm^{3} de diisopropil éter y se seca. Se obtienen 0,22 g de ácido 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)-piperidin-1-il]-4-metill-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde a 245ºC.
El 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y el 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo pueden obtenerse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2,23 g de 7-8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, de 3 g de clorhidrato de 4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidina y de 3 cm^{3} de trietilamina en 20 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 100ºC durante 24 horas, y a continuación se añaden de nuevo 3 g de clorhidrato de 4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidina y 3 cm^{3} de trietilamina en 5 cm^{3} de dimetilsulfóxido y se calienta a una temperatura próxima a 100ºC durante 72 horas. Tras refrigeración a aproximadamente 20ºC, el medio de la reacción se filtra, el filtrado se trata con 100 g de hielo picado y a continuación 100 cm^{3} de agua, y a continuación se extrae con 200 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 3,93 g de una mezcla de 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo. Esta mezcla se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (granulometría 20-45 mm, diámetro 5,1 cm, peso de sílice 393 g) bajo 50 kPa de argón eluyéndose con una mezcla al 98% de diclorometano y al 2% de etanol y fraccionándose a 50 cm^{3}. Tras concentración de las fracciones 55 a 66 bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC, se obtienen 0,34 g de 8-flúor-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde hacia 122ºC. Tras concentración bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC de las fracciones 112 a 149, se obtienen 0,3 g de 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a mas de 260ºC.
El 7-8-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo se obtiene como se ha descrito en el ejemplo 4.
Ejemplo 9
El ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 0,39 g de 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 4,5 cm^{3} de etanol y 3,5 cm^{3} de agua, bajo agitación, 0,86 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se lleva a aproximadamente 80ºC durante 3 horas, y a continuación tras refrigeración se añaden 20 cm^{3} de agua, y a continuación se acidifica con 0,05 cm^{3} de ácido acético. El precipitado se filtra, se escurre, se lava con 2 cm^{3} de isopropanol y a continuación 2 veces con 2 cm^{3} de diisopropil éter y se seca. Se obtienen 0,25 g de ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde por encima de 260ºC.
El 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 8.
Ejemplo 10
El ácido 9-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se añaden a una suspensión de 0,66 g de (S)-8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(2-fenilaminometil-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 15 cm^{3} de etanol y 10 cm^{3} de agua, bajo agitación, 3,4 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se lleva a aproximadamente 100ºC durante 24 horas. La suspensión obtenida se acidifica con adición de 3,4 cm^{3} de ácido clorhídrico acuosos 1N. Tras refrigeración, el sólido se escurre y se lava con tres veces con 50 cm^{3} de agua y se seca a aproximadamente 100ºC durante 4 horas bajo presión del kPa. Se obtienen 1 g de ácido (S)-8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(2-fenilaminometilpirrolidin-1-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido anaranjado, que funde hacia 250ºC.
El 9-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2,4 g de 8-9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 3,25 g de (S)-2-(fenilaminometil)-pirrolidina en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 80ºC durante 96 horas. Tras refrigeración a aproximadamente 20ºC, se añaden 200 cm^{3} de agua a la mezcla de la reacción. El precipitado obtenido se escurre y se lava con 25 cm^{3} de agua. El sólido (3,4 g) se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (granulometría 20-45mm, diámetro 4cm, altura 40 cm) bajo 80 kPa eluyéndose con una mezcla al 99% de diclorometano y al 1% de etanol y fraccionándose a 30 cm^{3}. Tras concentración de las fracciones 40 a 60 bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC, se obtienen 1,5 g de un sólido que tras una recristalización en 100 cm^{3} de isopropanol, produce 1,3 g de (S)-8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(2-fenilaminometil-pirrolidin-1-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde hacia 170ºC.
El 8-9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 11
El ácido 9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]-naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 0,68 g de 9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-4-triflúormetilacetil-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 6,8 cm^{3} de agua, 20,4 cm^{3} de etanol y 2,95 cm^{3} de potasa acuosa 1N aproximadamente a 100ºC durante 4 horas. El etanol se elimina bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 50ºC, se añaden a la solución obtenida 100 cm^{3} de agua, se filtra y a continuación el filtrado se acidifica con 2 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N.
Tras calentamiento 1 hora a 65 ºC y a continuación refrigeración, el insoluble se escurre, y a continuación se lava con 3 veces con 20 cm^{3} de agua, 3 veces con 20 cm^{3} de etanol, 3 veces con 30 cm^{3} de pentano. Tras secado, se obtienen 0,46 g de ácido 9-[3-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido, que funde a 280ºC.
El 9-[3-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-4-triflúormetilacetil-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2,38 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7] naftiridina-2-carboxilato de etilo, de 2,23 g de 2-(4-benciloxi-3-metoxifenil)-piperazina, y de 12,6 cm^{3} de trietilamina en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 90ºC durante 170 horas.
La mezcla refrigerada se vierte sobre 500 cm^{3} de agua helada, bajo agitación. El insoluble se extrae con 5 veces con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. El residuo obtenido (3,66 g) se disuelve en 70 cm^{3} de diclorometano, se añaden a esta solución 4,3 cm^{3} de anhídrido trifluoracético y la mezcla de la reacción se agita 24 horas a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 5 g de bicarbonato de sodio, 100 cm^{3} de agua y se extrae con diclorometano. Les fases orgánicas se reúnen y a continuación tras secado sobre sulfato de magnesio se concentran bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. El residuo obtenido se purifica tres veces por cromatografía sobre une columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063; diámetro 6 cm, altura 40 cm) bajo 50 kPa de argón, eluyéndose con una mezcla de diclorometano y de etanol (99/1 en volúmenes). Tras concentración a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC de las fracciones menos polares, se obtienen 0,69 g de 9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-4-triflúormetilacetil-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a 154ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 12
El ácido 8-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)piperidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f]-[1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 1,09 g de 8-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)-piperidina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 8 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de etanol y 2,4 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N aproximadamente a 100ºC durante 1 hora y 30 minutos. La solución obtenida se acidifica a esta misma temperatura con 2,5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido acético 1N.
Tras refrigeración, el insoluble se escurre, y a continuación se lava con 2 veces con 10 cm^{3} de agua, 1 vez con 5 cm^{3} de etanol, 2 veces con 5 cm^{3} de dietil éter. Tras una recristalización en 5 cm^{3} de dimetilformamida, se obtienen 0,72 g de ácido 8-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo, que funde a 300ºC.
El 8-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetilfenil)piperidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se agita una suspensión de 3,7 g de clorhidrato de 4[3-(triflúormetil)fenil]-4 piperidinol en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 25ºC con 2,8 cm^{3} de trietilamina, durante 10 minutos. Tras adición de 2 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[fl][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, se calienta la mezcla a 100ºC durante 170 horas.
La mezcla refrigera se vierte sobre aproximadamente 150 cm^{3} de agua helada, bajo agitación. El insoluble se extrae con respectivamente 200, 100, 50 cm^{3} de diclorometano Tras refrigeración des fases orgánicas, el precipitado obtenido se filtra. El filtrado se lava con 2 veces con 200 cm^{3} de agua, y a continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre une columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063; diámetro 6 cm, altura 40 cm) a presión atmosférica, eluyéndose con una mezcla de diclorometano y de etanol (95/5 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 45 a 60 se concentran a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. Tras lavado con 20 cm^{3} de dietil éter, y escurrido, se obtienen 1,10 g de 8-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, en forma de un sólido amarillo, que funde a 262ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 13
El ácido 8-flúor-9-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 1 g de 8-flúor-9-[4-(3-metoxi-fenil)-3-metilpiperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 10 cm^{3} de etanol y 20 cm^{3} de agua a una temperatura próxima a 50ºC, se añaden, bajo agitación, 2,4 cm^{3} de potasa acuosa 1N. La mezcla se lleva aproximadamente a 100ºC durante 2 horas y 30 minutos.
La solución obtenida se acidifica a 100ºC con 2,5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Tras refrigeración, el insoluble se escurre y a continuación se lava con 2 veces con 10 cm^{3} de agua. Tras disolución del sólido obtenido en aproximadamente 150 cm^{3} de diclorometano, y a continuación se decanta el agua residual, la solución se seca sobre sulfato de magnesio, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. El sólido obtenido se recoge en aproximadamente 30 cm^{3} de dietil éter, se escurre, se seca al aire. Se obtienen 0,88 g de ácido 8-flúor-9-[4-(3-metoxi-fenil)-3-metil-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico, en forma de un sólido amarillo, que funde a 285ºC.
El 8-Flúor-9-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta, bajo agitación una suspensión de 2 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo, y de 2,85 g de 1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-piperazina en 50 cm^{3} de dimetilsulfóxido, a una temperatura próxima a 100ºC. Al cabo de 230 horas, se añaden 1,45 g más de 1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-piperazina.
Tras 170 horas de calentamiento, la mezcla se refrigera y a continuación se vierte sobre aproximadamente 200 cm^{3} de agua helada. El insoluble se escurre, se lava 2 veces con 20 cm^{3} de agua. Tras disolución del sólido obtenido en 50 cm^{3} de diclorometano, la solución obtenida se lava una vez con 25 cm^{3} de agua, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, y a continuación se concentra bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre une columna de gel de sílice (granulometría 0,04-0,063 mm; diámetro 6 cm, altura 50 cm) a presión atmosférica, eluyéndose con una mezcla de diclorometano y de etanol (98/2 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 50 a 70 se concentran a sequedad bajo presión reducida (5 kPa) a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 1 g de 8-flúor-9-[4-(3-metoxi-fenil)-3-metilpiperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a 226ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 14
El ácido 9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 1,47 g de 9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en 25 cm^{3} de etanol, 3,60 cm^{3} de potasa acuosa 1N y 15 cm^{3} de agua aproximadamente a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de la reacción se filtra, se evapora a sequedad, el residuo se suspende en 100 cm^{3} de agua, se acidifica con 3,5 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se añaden 10 cm^{3} de etanol, se calienta a 100ºC y se filtra en caliente. El residuo se lava 3 veces con 25 cm^{3} de agua, y a continuación con 10 cm^{3} de etanol. Se obtienen 0,98 g de ácido 9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo, que funde a 325ºC.
El 9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión agitada de 2,5 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7] naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 2,6 g de 2-(3,4-dimetilfenil)-piperazina en 45 cm^{3} de dimetilsulfóxido a una temperatura próxima a 100ºC durante aproximadamente 100 horas. La mezcla de la reacción se trata con 400 cm^{3} de agua, se filtra. El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de gel de sílice Merck (granulometría 0,04-0,06 mm, diámetro 5,5 cm, altura 45 cm), eluyéndose bajo una presión de 120 kPa de argón con una mezcla de diclorometano y de etanol (mezcla 92/8 en volúmenes) y recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 37 a 80 se reúnen, y a continuación se concentran a sequedad bajo presión reducida (2,7 kPa). Se obtienen 1,61 g de 9-[3-(3,4-dimetilfenil)-piperazin-1-il]-8-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo, que funde a 290ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 15
El ácido 9-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico puede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 0,70 g de 9-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en una mezcla de 250 cm^{3} de etanol a 40% y 4 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N, bajo agitación, durante 8 horas a una temperatura de 80ºC. Tras refrigeración a una temperatura de 60ºC, se elimina el ligero insoluble por filtración. La solución se neutraliza con 4,1 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N; el insoluble formado se escurre, se lava con 3 veces con 20 cm^{3} de agua y 2 veces con 20 cm^{3} de etanol y se seca bajo vacío a 100ºC. Se obtienen 0,56 g de ácido 9-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de cristales amarillos, que funden a 346ºC.
El 9-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se caliente una suspensión de 1,5 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 1,7 g de 1-(4-flúorfenil)piperazina en 30 cm^{3} de dimetilsulfóxido, bajo agitación, a una temperatura de 90ºC durante 4 días. Tras refrigeración a 20ºC la mezcla se vierte en 150 cm^{3} de agua helada. Se extrae 3 veces con 150 cm^{3} de diclorometano; los extractos orgánicos se lavan 3 veces con 100 cm^{3} de agua y se secan sobre sulfato de sodio. Tras filtración y concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el producto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (0,06-0,20 mm). Se eluye recogiéndose fracciones de 200 cm^{3} con 7,8 litros de una mezcla de diclorometano-etanol (97-3) en volumen. Las fracciones comprendidas entre 5,6 y 7,8 litros se concentran bajo presión reducida (5,2 kPa). Se obtienen 0,77 g de 9-flúor-8-[4-(4-flúorfenil)-piperazina-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]-naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de cristales amarillos, que funden a 300ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 16
El ácido-9-flúor-4-metil-1-oxo-8-pirrolidinil-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílicopuede prepararse de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 0,8 g de 9-flúor-4-metil-1-oxo-8-pirrolidinil-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en una mezcla de 60 cm^{3} de etanol acuoso al 50% y 2,8 cm^{3} de una solución acuosa de potasa 1N, bajo agitación, durante 2 horas a una temperatura de 70ºC. Tras concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) a 60ºC el residuo se disuelve en 100 cm^{3} de agua; se elimina el ligero insoluble por filtración. La solución obtenida se neutraliza con 2,8 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. El insoluble formado se escurre, se lava con 3 veces con 20 cm^{3} de agua, 2 veces con 15 cm^{3} de etanol y se seca bajo vacío a 100ºC. Se obtienen 0,65 g de ácido 9-flúor-4-metil-1-oxo-8-pirrolidinil-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico en forma de cristales amarillos, que funden a 365ºC.
El 9-flúor-4-metil-1-oxo-8-pirrolidinil-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido de la forma siguiente:
Se calienta una suspensión de 2 g de 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo y de 1,1 g de pirrolidina en 40 cm^{3} de dimetilformamida, bajo agitación, a una temperatura de 70ºC durante 8 horas. Tras refrigeración a 20ºC, la mezcla se vierte en 150 cm^{3} de agua helada. El insoluble se escurre, se lava con 3 veces con 30 cm^{3} de agua, y se disuelve en 300 cm^{3} de diclorometano; se decanta el agua residual. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio; tras filtración y concentración bajo presión reducida (5,2 kPa) el producto obtenido se purifica por cromatografía sobre 180 g de gel de sílice (0,06-0,20 mm). Se eluye recogiéndose fracciones de 150 cm^{3} con 3,6 litros de una mezcla de diclorometano-etanol (97-3) en volumen y con 6 litros de una mezcla de diclorometano-etanol (94-6) en volumen. Las fracciones obtenidas de esta última mezcla se concentran a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen 0,85 g de 9-flúor-4-metil-1-oxo-8-pirrolidinil-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo en forma de un producto amarillo, que funde a 270ºC.
El 8,9-diflúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxilato de etilo puede ser obtenido como se ha descrito en el ejemplo 2.
Ejemplo 17
De forma completamente análoga a la de los métodos expuestos en los ejemplos anteriores, se pueden preparar, también, los derivados siguientes, que son muy particularmente interesantes:
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico;
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-( 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]oct-6-il)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-cloro-4-flúor-fenil)piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-triflúormetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3,3-dimetilpiperidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3,3-dimetilpiperidino]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[3,3-dimetilpiperidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[3,3-dimetilpiperidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[3,3-dimetilpiperidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3,3-dimetilpiperidino]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3,3-dimetilpiperidino]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3,3-dimetilpiperidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3,3-dimetilpiperidino]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(3-triflúormetil-fenil)-piperidin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[2-anilinometil-(2S)-pirrolidino]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3-(4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3-metoxifenil)-3-metilpiperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][[1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[3-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(4-flúor-fenil)-piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(pirrolidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3,3-dimetil pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3,3-dimetil pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(3,3-dimetil pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(3,3-dimetil pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(3,3-dimetil pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(3,3-dimetil pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3,3-dimetil pirrolidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3,3-dimetil pirrolidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3,3-dimetil pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3,3-dimetil pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3-hidroxi pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3-hidroxi pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(3-hidroxi pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(3-hidroxi pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(3-hidroxi pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(3-hidroxi pirrolidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3-hidroxi pirrolidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3-hidroxi pirrolidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3-hidroxi pirrolidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3-hidroxi pirrolidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(piperidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(piperidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3-hidroxi piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(3-hidroxi piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(3-hidroxi piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(3-hidroxi piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(3-hidroxi piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(3-hidroxi piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3-hidroxi piperidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(3-hidroxi piperidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3-hidroxi piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(3-hidroxi piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(4,4-dimetil piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(4,4-dimetil piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(4,4-dimetil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(4,4-dimetil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(4,4-dimetil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(4,4-dimetil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(4,4-dimetil piperidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(4,4-dimetil piperidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(4,4-dimetil piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(4,4-dimetil piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-(3,4-diflúor-fenil)piperazin-1-il]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-[4-hidroxi-4-(4-flúorfenil)-piperidinil]-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-cloro-7-flúor-9-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-9-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-9-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][ 1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-metil-1-oxo-7-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-flúor-4-etil-1-oxo-7-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-9-flúor-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 8-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-9-flúor-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico,
el ácido 7-flúor-8-(4-hidroxi 4-metil piperidinil)-4-etil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico.
La presente invención se refiere, igualmente, a las composiciones farmacéuticas utilizables en medicina humana o veterinaria, que contengan, como producto activo, al menos un producto de fórmula general (I) en estado puro (en forma libre o en forma de sal) o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden ser utilizadas por vía tópica.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, pomadas, geles, lociones, linimentos, o aerosoles. Igualmente puede tratarse de composiciones sólidas pulverulentas.
Cuando las composiciones sean cremas, pomadas o geles, estas composiciones pueden ser, por ejemplo, pomadas hidrófilas, que contengan, por ejemplo, polietilenglicoles y cantidades apropiadas de agua, pomadas hidrófobas, que contengan, por ejemplo, vaselina, parafina, parafina líquida, aceites vegetales o grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras o polialquilsiloxanos líquidos, igualmente pueden ser cremas hidrófilas que contengan, principalmente, agentes emulsionantes, aceite en agua como por ejemplo jabones de sodio o trietanolamina, alcoholes grasos, alcoholes grasos sulfatados, polisorbatos eventualmente en combinación con agentes emulsionantes agua en aceite, o cremas hidrófobas que contengan, principalmente, agentes emulsionante agua en aceite tales como la lanolina, los ésteres de sorbitanes, los monoglicéridos, también pueden ser geles hidrófilos a base de agua, de alcohol, de glicerol o de polietilenglicol gelificados, o geles hidrófobos que comprendan parafina líquida combinada con polietileno, aceites grasos gelificados con óxido de silicio coloidal o jabones de aluminio o de cinc.
A título de ejemplo, cuando las composiciones sean aerosoles, para el uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua estéril apirógena, en suero o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos, destinados a ser directamente inhalados, el principio activo está finamente dividido y asociado con un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble con una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo el dextrano, el manitol o la lactosa.
En terapéutica humana o veterinaria, las composiciones según la invención son particularmente útiles en el tratamiento profiláctico o curativo de las infecciones cutáneo-mucosas de origen bacteriano gram-positivo, en particular el tratamiento curativo de las infecciones cutáneas con bacterias gram-positivas y/o el tratamiento preventivo de las infecciones con bacterias gram-positivas multiresistentes. Principalmente, en el tratamiento de las infecciones asociadas con contusiones, injertos o quemaduras, en el tratamiento de las infecciones relacionadas con las lesiones de la piel, o en el tratamiento de los impétigos y de las foronculosis, así como también para la prevención de la contaminación de las vías nasales con bacterias gram-positivas multi-resistentes, y también para la descontaminación con vistas a evitar la diseminación de estos gérmenes.
De una forma general, el médico determinará la posología que estime mas apropiada en función de la edad, del grado de infección y de los otros factores propios del sujeto a ser tratado. Generalmente, el principio activo está contenido en un 1 o un 2% en la formulación. Esta formulación se aplica de 2 a 3 veces por día por vía tópica.
El ejemplo siguiente, dado a título no limitativo, ilustra una composición según la invención:
Ejemplo de composición
Se prepara, según las técnicas habituales, una crema con un 2% de ácido libre, que tiene la siguiente composición:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - \+ ácido
8-cloro-7-flúor-9-[4-(3-flúor-4-metilfenil)piperazin-1-il]\+\cr
 \+ 
4-metil-1-oxo-1,4-dihidrobenzo[f][1,7]naftiridina-2-carboxílico
\+ 2,52 mg\cr  - \+ cetomacrogel \+ 30,0 mg\cr  - \+ alcohol
bencílico \+ 3,0 mg\cr  - \+ agua ppi \+ 100
mg.\cr}
Por otra parte, los productos de fórmula general (I) pueden ser utilizados igualmente como agentes de conservación o de desinfección de las materias orgánicas o minerales. Principalmente en la industria de los colorantes, de materias grasas, del papel, de la madera, de los polímeros o incluso en la industria textil, la industria alimentaria o el tratamiento de las aguas. Igualmente se entiende que las composiciones que contienen un producto de fórmula general (I) en estado puro o en forma de asociación con diluyentes o adyuvantes compatibles, entran también dentro del ámbito de la presente invención.

Claims (9)

1. Derivado de la benzo[f]naftiridina de fórmula general:
1
en la que:
-
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o bien un grupo de fórmula general (II):
5
en la que R_{5} y R_{6} forman, junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 5, 6 ó 7 eslabones, en el que 2 átomos de carbono pueden estar enlazados eventualmente entre sí por un puente que contenga 1 ó 2 átomos de carbono, y que contiene, en caso dado, otro heteroátomo elegido entre el nitrógeno, el oxígeno o el azufre, pudiendo estar substituido, además, dicho ciclo por uno o varios radicales fenilo, fenilo substituido (por un átomo de halógeno, un radical alquilo, halógenoalquilo, alquiloxi, o benciloxi), bencilo, alquilo, hidroxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o bencilaminoalquilo,
entendiéndose que uno de los substituyentes R_{1}, R_{2} o R_{3} es, necesariamente, un grupo de fórmula general (II), y uno al menos de los otros dos representa un átomo de halógeno, y
-
R_{4} representa un radical alquilo, flúoralquilo, carboxialquilo, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, flúorfenilo, diflúorfenilo, alquiloxi o alquilamino,
siendo los radicales alquilo citados anteriormente de cadena lineal o ramificada y conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono,
en sus formas estereoisómeras o sus mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con las bases nitrogenadas y sus sales de adición con los ácidos.
2. Derivado de la benzo[f]naftiridina según la reivindicación 1, de fórmula general:
1
en la que
-
R_{1}, R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o bien un grupo de fórmula general (II):
5
en la que R_{5} y R_{6} forman junto con el átomo de nitrógeno, con el que están enlazados, un heterociclo con 6 ó 7 eslabones, en el que 2 átomos de carbono pueden estar enlazados eventualmente entre sí por un puente que contenga 1 ó 2 átomos de carbono, y que contenga, en caso dado, otro heteroátomo de nitrógeno, pudiendo estar substituido, además, dicho ciclo por uno o varios radicales fenilo, fenilo substituido (por un átomo de halógeno, un radical alquilo, halógenoalquilo, alquiloxi o benciloxi), o alquilo,
entendiéndose que uno de los substituyentes R_{1}, R_{2} o R_{3} es necesariamente un grupo de fórmula general (II), y uno al menos de los otros dos representa un átomo de halógeno, y
R_{4} representa un radical alquilo o flúoralquilo,
siendo los radicales alquilo citados anteriormente de cadena lineal o de cadena ramificada y contiendo de 1 a 4 átomos de carbono,
bajo sus formas estereoisómeras o sus mezclas, así como sus sales metálicas, sus sales de adición con las bases nitrogenadas y sales de adición con los ácidos.
3. Procedimiento para la preparación de un derivado de la benzo[f]naftiridina según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace actuar una amina de fórmula general:
6
en la que R_{5} y R_{6} se definen como en la reivindicación 1,
sobre un derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general:
7
en la que R_{4} se define como en la reivindicación 1 o representa un radical alquilamino protegido, y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, entendiéndose que al menos dos de los substituyentes R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son átomos de halógeno,
eligiéndose los átomos de halógeno anteriormente citados entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo,
a continuación se separan los productos aminados, obtenidos de este modo, para seleccionar la estructura deseada, y, eventualmente, se transforma el producto obtenido en una sal.
4. Procedimiento para la preparación de un derivado de la benzo[f]naftiri-dina según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque se transforma el éster de fórmula general:
10
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en las reivindicaciones 1 ó 2, R_{4} se define como en las reivindicaciones 1 ó 2 o bien representa un radical alquilamino protegido y R representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena lineal o de cadena ramificada, por cualquier método conocido para obtener un ácido a partir de un éster, sin tocar al resto de la molécula, y a continuación, en caso dado, se elimina el grupo protector del radical alquilamino y/o eventualmente se prepara la sal del derivado de la benzo[f]naftiridina, obtenido.
5. Procedimiento para la preparación de un derivado de benzo[f]naftiridina según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho éster de fórmula general:
10
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en las reivindicaciones 1 ó 2, R_{4} se define como en las reivindicaciones 1 ó 2 o bien representa un radical alquilamino protegido y R se define como en la reivindicación 4, se obtiene por acción de una amina de fórmula general:
6
en la que R_{5} y R_{6} se definen como en las reivindicaciones 1 ó 2, sobre un derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general:
8
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como en la reivindicación 3, y R y R_{4} se definen como en la reivindicación 4.
\newpage
6. Procedimiento para la preparación de un derivado de la benzo[f]naftiridina según la reivindicación 5, caracterizado porque el derivado de fórmula general:
8
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} se definen como en la reivindicación 3, y R y R_{4} se definen como en la reivindicación 4, se obtienen de la forma siguiente:
b) se hace actuar un derivado de malonato de fórmula general:
11
en la que R es tal como se ha definido en la reivindicación 4 y R', idéntico o diferente a R, representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, sobre un aminoquinoleína de fórmula general:
12
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 3,
b) se cicla el derivado resultante de la etapa a) de fórmula general:
13
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 3, y R es tal como se ha definido en la reivindicación 4, por ciclación térmica de tipo Gould-Jacob,
c) a continuación se adiciona un derivado halogenado de fórmula R_{4}-Hal, en la que R_{4} se define como en las reivindicaciones 1 ó 2 y Hal representa un átomo de halógeno elegido entre el cloro, el bromo o el yodo, sobre un derivado obtenido en la etapa b) de fórmula general:
14
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 3, y R es tal como se ha definido en la reivindicación 4.
7. Un derivado de benzo[f]naftiridina de fórmula general:
9
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 3, R_{4} es tal como se ha definido en la reivindicación 4, y Alk representa un átomo de hidrógeno o bien un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada y que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
8. Un derivado de aminoquinoleína de fórmula general:
12
en la que R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tales como se han definido en la reivindicación 3.
9. Composición caracterizada porque contiene al menos un derivado según las reivindicaciones 1 ó 2, en estado puro o en asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles.
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