JPH09504283A

JPH09504283A - ルフロキサシンおよびその塩の調製方法

Info

Publication number: JPH09504283A
Application number: JP7512408A
Authority: JP
Inventors: ベラーニ，ピエトロ
Original assignee: アルキミカソシエタペルアチオニ
Priority date: 1993-10-27
Filing date: 1994-10-26
Publication date: 1997-04-28
Also published as: WO1995011907A1; DE69404476D1; US5731433A; ITMI932286A1; DK0725785T3; EP0725785B1; DE69404476T2; ES2105780T3; ITMI932286A0; EP0725785A1; ATE155788T1; IT1270836B

Abstract

(57)【要約】一般式(II)の二硫化キノロンを還元し、それにより得られた一般式(III)の２−メルカプトエチルキノロンを塩基性媒体中で環化させ、それにより得られたルフロキサシンエステルを加水分解して、ルフロキサシンを単離することによってルフロキサシンを調製する方法、ルフロキサシンエステルをルフロキサシンに加水分解する新規な方法およびその医薬的に受け入れられるその塩。

Description

【発明の詳細な説明】ルフロキサシンおよびその塩の調製方法本発明は、ルフロキサシン(rufloxacin)およびその塩の調製方法に関する。より具体的には、本発明は、新しい二硫化キノロンを出発物質とするルフロキサシン塩酸塩の調製方法、そのような調製における新規な中間物質、およびルフロキサシンエステルのルフロキサシン塩酸塩への加水分解に関する。ルフロキサシンは国際的に財産的な名称ではない名称である、９−フルオロ− ２，３−ジヒドロ−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ− ７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチアジン−６−カルボン酸で、一般式（I ）で表され、グラム陽性およびグラム陰性の微生物に対して、広く強力な抗菌活性をなし、および低い毒性および好ましい薬物動態学を有するキノロン抗生物質である。臨床試験では、ルフロキサシンはその塩酸塩の形態で用いられる。このことは、V.Cecchetti らによって J．Med．Chem.(1987，30，465-473)に記載されている。ルフロキサシン塩酸塩の調製について、従来記載された最も簡便な方法は、V ．Cecchetti らのワン・ポット(one‐pot)合成(Synthetic Communications,199 1，21(22)2301-2308)であり、この方法により、２，３，５−トリフルオロ−４ −（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル酢酸エチルを出発物質として用いて、目的の化合物が総収率６１％で得られる。現在、二硫化キノロンを出発物質としてルフロキサシン塩酸塩が非常に高い収率でワン・ポットで得られることがわかった。一方、出発物質である二硫化キノロンは２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル酢酸のエステルから高収率で得られるので、ルフロキサシン塩酸塩は、既知の方法においては、より安全な方法で、より高い収率で得られる。より具体的には、ルフロキサシン塩酸塩は一般式(II)の二硫化キノロンを出発物質として下記の反応工程式によって得られ、収率は少なくとも７５％であることがわかった。ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、特にメチル、または好ましくはエチルである。ここで、Ｒは上述したように定義される。このように、本発明の目的は、還元剤を用いて一般式(II)［ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である］の二硫化キノロンを反応させる工程と、有機溶媒中で塩基を用いて一般式(III)のメルカプタンを環化させる工程と、一般式(IV) のルフロキサシンエステルのケン化を行う工程と、塩酸塩としてのルフロキサシンを単離する工程とを備えたルフロキサシン塩酸塩の調製方法を提供することにある。工程（ａ）において、還元は、水素化ナトリウム、メタ二硫化ナトリウム、トリフェニルフォスフィンおよび酢酸のような酸、もしくは亜鉛および塩酸のような還元剤を用いて慣用の方法により行われる。工程（ｂ）において、環化は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、および水素化ナトリウムのような塩基を用いて有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行われる。工程（ｃ）において、ルフロキサシンエステル(IV)は、例えば酸性媒体中、またはV．CecchettiらによってChemical Communication（1991，21(22)，2301-23 08）に記載されたように水酸化ナトリウムのような塩基を用いてケン化を受ける。より具体的には、ルフロキサシンエステル(IV)またはその塩を塩酸を用いて処理することにより、ルフロキサシン塩酸塩は純粋な状態で実際に定量的収率で単離されることがわかった。従って、本発明のもう一つの目的は、ルフロキサシン（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステルをルフロキサシン塩酸塩に転化させる方法を提供することにあり、この方法は、前記の一般式(IV)のルフロキサシンエステル、またはその塩を塩酸と反応させる工程を備えたことを特徴とする。この加水分解は、水あるいは氷酢酸で希釈された濃塩酸を溶媒として用いて、好ましくは反応混合物の沸点で行い、ルフロキサシン塩酸塩は沈殿溶媒、好ましくは、アセトンを加えることによって単離される。収率はほぼ定量的である。エタノール／水を用いて精製した後、収率は医薬的用途に対するルフロキサシン塩酸塩に関して理論値の８８〜９５％である。改善された収率に加えて、本発明によるエステルの酸加水分解は塩基性媒体中における既知のケン化と比較して反応生成物をモニターする必要なしに行われるという利点を有する。その理由は、ルフロキサシンが酸性媒体中で安定であるからである。本発明の方法の出発物質として用いられた一般式(II)の二硫化キノロンは、一般式(ii)の２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸アルキルを出発物質として、この化合物(ii)をまず最初に一般式(iii)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと有機溶媒中で反応させる工程と、次に塩基性媒体中および空気の存在下で２−アミノエタンチオールと誘導環化を伴う反応をさせる工程と、二硫化物(II)それ自体、またはその塩のある形態で単離する工程とによって非常に高い収率で得られる。ここで、Ｒは上述したように定義される。ここで、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキルである。ケトエステル(ii)とアセタール(iii)の反応は、トルエンのような有機溶媒中で、８０〜１２０℃の温度で還流をして行われる。反応の終わりで、溶媒は全てまたは部分的に除去される。そして、残留物は塩基の存在下で直ちに２−アミノエタンチオール、好ましくは塩酸塩のような塩を用いて処理する。この反応は水中で行われ、必要に応じてその前の反応で用いた溶媒と同じ、またはたとえ異なってもよい溶媒、例えばエチルアセテートやトルエンといった有機溶媒を有する混合物中で行われる。環化は温度２０〜３０℃で塩基を用いて処理をすることによって起こる。使われた塩基は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、またはジアザビシクロオクタンのような有機物、もしくは例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウムのような無機物であってもよい。反応は、空気の存在下で行われる。二硫化物の形成は１０〜１５時間にわたって撹拌すると完了する。二硫化キノロン(II)は、部分的に塩を除去し、溶媒を蒸発させ、生成物が結晶化する溶媒、例えばアセトンを用いて残留物を集めるという既知の方法によって単離してもよい。また、メタノール／水（３：１Ｖ／Ｖ）の混合物から再結晶化してもよい。このようにして得られた一般式(II)の化合物は、その塩として単離してもよいし、または粗製遊離塩基はその酸が付加した塩、例えば塩酸、臭化水素、硫酸、硫化メタン、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸塩の一つに転化してもよい。出発物質として使われたケトエステル(ii)はＲがエチルのときは学術誌で知られている。ケトエステルは一般式(i)の２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸から既知の方法(Chem．Pharm．Bull．1986，34，4098-4102)に従って、例えばエチラートのようなマグネシウムアルコラートの存在下で、その酸塩化物（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩化チオニルを用いて得られる）と一般式ＲＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは上述したように定義される。）のマロン酸ジアルキルとの反応と、引き続いての、たとえ単離しなくてもよいが、化合物(i v)とＮ−メチルピペラジンとの反応とによって調製される。本発明の方法は中間体を単離をすることなしに行われる。しかも、反応工程式１の工程（ａ）〜（ｃ）が、化合物(III)と(IV)の単離なしに起こるようにしてもよいのみならず、二硫化キノロン(II)を生じる反応はワン・ポットで行うことができる。従って、全体の処理(i)→(ii)→(II)→(III)→(IV)→(I)は中間生成物を単離することなしに行ってもよいし、または化合物(ii)と(II)を、精製することなしに単離するのみで行ってもよい。さらに、本発明の方法によって得られた収率は、たとえ全ての工程(i)→(I)を考慮しても、非常によい。すなわち、工程(ii)→(II)での収率は８０％以上とすることができ、一方、反応工程(II)→(I)では収率は少なくとも８５％とすることができる。もし、全ての工程(i)→(I)が中間化合物のいずれも精製せずに行われたとすると、ルフロキサシン塩酸塩は全体の収率７０％以上で得られる。最後に、本発明の方法によれば、安定である二硫化キノロン(II)を使ってルフロキサシン塩酸塩の調製を行うことができ、そしてV．CecchettiらによってSynt hetic Communications(1991，21(22)，2301-2308)によって記載された敏感な中間体を避けることができる。一般式(III)のメルカプトエチルキノロンは新規の化合物であり、本発明のもう一つの目的である。メルカプトエチルキノロンは単離され、かつ特性を決定されるが、本発明の方法の工程（ｂ）に従って、現場でメチルカプトエチルキノロンを環化するのに、より適している。しかし次に記す例は、本発明を例示するものであるが、それに制約されない。調製Ｉ．一般式(II)の二硫化キノロンの製造（ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル（ii，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）８０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(iii，Ｒ₁＝ＣＨ₃）４５ｇをトルエン２５０ｍｌ中に混合した混合物を還流して加熱する。次に溶媒を１１０℃に達するまで留去し、その中にトルエンをさらに加え、ほぼ最初の量にする。そうして得られた溶液を二回水洗し、水４０ｍｌと２−アミノエタンチオール塩酸塩３０ｇをその中に加え、３０％水酸化ナトリウム２５ｍｌを、３０分間にわたって反応混合物に滴下する。このような混合物を室温（２０〜３０℃）で２時間にわたって撹拌し、水相は除去し、有機相を水洗し、乾燥させ、さらに減圧濃縮して乾燥させる。その残留分を酢酸エチル７００ｍｌで溶解し、粉末炭酸カリウム５０ｇをその溶液に加える。混合物は空気の存在下で１５時間にわたって撹拌し、２時間にわたって還流して加熱する。塩を濾過して取り除いた後、溶液を減圧濃縮し、残留分は酢酸エチルで溶解し、濾過する。このようにして、８０ｇのビス−［２−［（６，８− ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジハイドロキノリン−１−イル］］エチルジスルフィド（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）が得られる。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．４１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ ₃−ＣＨ₂，Ｊ＝７ｃｐｓ）；２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）；２．５６（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；３．１０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｓ）；３．３６（ｍ，４Ｈ，ピペラジン）；４．３９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ₃−ＣＨ ₂，Ｊ＝７ｃｐｓ）；４．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｎ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ，芳香族，Ｊ_HF＝２ｃｐｓ，１２ｃｐｓ）；８．３４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）．（ｂ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル５２．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６５ｍｌの混合物を１００〜１０５℃で１時間にわたって加熱する。その溶液に水を２６ｍｌ加え、その中に２−アミノエタンチオール塩酸塩１８．７ｇを加え、３０％水酸化ナトリウム３２．８ｍｌを３０分間にわたって連続的に加える。この反応混合物を２０〜２５℃で１時間にわたって撹拌し、氷水４５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチル３５０ｍｌで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、炭酸カリウム３３ｇで処理する。懸濁液は２０時間にわたって空気の存在下で撹拌する。濾過の後、溶液を少量になるまで減圧濃縮する。結晶生成物を濾過すると二硫化キノロン５５．７ｇが得られる。収率：８８．６％。（ｃ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル４０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール２２．５ｇおよびベンゼン１２５ｍｌの混合物を２時間にわたって還流しながら加熱する。溶媒は留去し、さらにベンゼンを加える。こうして得られた溶液に水２０ｍｌ、２−アミノエタンチオール塩酸塩２２ｇを加え、連続的に１時間にわたって３０％の水酸化ナトリウム３２ｍｌを加えた。室温で２時間にわたって撹拌した後、有機相を分離し、水洗し、乾燥させ、減圧濃縮し、乾燥させる。残留分は酢酸エチル２８０ｍｌで抽出し、粉末炭酸カリウム２７．５ｇで処理する。懸濁液は１５時間にわたって空気の存在下で撹拌し、２時間にわたって還流しながら加熱する。塩を濾過した後、溶液を減圧濃縮し、残留分を酢酸エチルより結晶化すると、二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）４５．７ｇを得る。収率：９６％。（ｄ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル６０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３５ｍｌおよびトルエン２２０ｍｌの混合物を１時間にわたって還流しながら加熱する。溶媒は留去し、さらにトルエンを加える。その溶液を２０℃に冷却し、水洗をして、水６０ｍｌ、２−アミノエタンチオール塩酸塩２３ｇおよび酢酸ナトリウム三水和物３１ｇを連続して加える。室温で２時間にわたって撹拌した後に、有機相を分離し、水洗し、乾燥後、減圧濃縮し、乾燥させる。残留分はアセトニトリル６００ｍｌで処理し、粉末無水炭酸カリウム６０ｇを加える。懸濁液を空気の存在下で１０時間にわたって撹拌し、還流しながら９０分間にわたって加熱する。塩を濾過した後、溶液を減圧濃縮し、乾燥させる。残留分は水で処理し、濾過すると二硫化キノロンが５８．８ｇ得られる。 II．２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質とした二硫化キノロン(II)の調製（ａ）２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチル（ii，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸２００ｇ、塩化チオニル２２５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの懸濁液を２０℃で調製したものを３時間にわたって還流しながら加熱する。４０℃に冷却した後、過剰な塩化チオニルを減圧下で蒸発させる。残留分はトルエンで溶解し、その溶液を４０℃で再度減圧濃縮する。それにより、粗製の塩化２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル２１９ｇが黄色がかった油として得られる。トルエン１２００ｍｌ、マロン酸ジエチル２２０ｇおよびマグネシウムエチラート１５３ｇの混合物を２０℃ において調製したものを１時間にわたって還流しながら加熱し、次に５℃に冷却し、１０℃以下に温度を保ちながら、先に得られた酸塩化物をそれに加える。３０分間にわたって撹拌した後、混合物を濃塩酸を用いて酸性にし、二相を分離する。有機相は水で希釈し、硫酸を用いてｐＨ１．０になるまで酸性にして、７時間、すなわち反応が終わるまで還流しながら加熱する。混合物を冷却し、水相を分離し、有機相は水で溶解し、水酸化ナトリウムを用いて塩基にし、非常に塩基性のｐＨ値をとるようにする。水相は分離し、有機相は再度、水で抽出する。足し合わせた水相は濃塩酸でｐＨ１になるまで酸性にし、トルエンで二回抽出する。トルエン相は減圧濃縮し、残留物は１２５０ｍｌのアセトニトリルで溶解する。この混合物に、まず重炭酸ナトリウム８０ｇを、そしてＮ−メチルピペラジン１１０ｍｌを加え、反応混合物を還流しながら３時間にわたって加熱する。目的の生成物は水で希釈することにより沈殿し、それを濾過し、水洗する。こうして得られた湿った生成物をトルエンで懸濁し、懸濁液を蒸留によって蒸発させ、溶液を無水にする。この溶液は０．８９モルの２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチルが含まれていて、直接次の工程（ｂ）で使われる。（ｂ）ビス−［２−［（６，８−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−４− オキソ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロキノリン −１−イル］］エチル二硫化物（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）先に得られた２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１− イル）ベンゾイル酢酸エチル（ii，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）のトルエン溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(iii，Ｒ₁＝ＣＨ₃）１７５ｍｌを加え、その溶液を調製(I)で説明したように処理すると、二硫化キノロン３３３．４ｇが得られる。２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質とした総収率は７８．８％である。 III．調製IIに記述したように操作することによって、しかし、調製Ｉ(c)の教示に従って行うことによって、二硫化キノロンの総収量は９０．５％になる。実施例１（ａ）調製Ｉで得られた二硫化物１１．２ｇをトリフェニルホスフィン１０．５ｇと氷酢酸数滴を含む塩化メチレンに加えた溶液を２０時間にわたって撹拌したままに維持する。二硫化物が溶解した後、その溶液を減圧濃縮し、残留物はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌと炭酸カリウム１０ｇとで処理し、室温で２０時間にわたって撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成したものを濾過し、アセトンで洗い、乾燥させる。このようにして、ルフロキサシンエチルエステルが１０．１ｇ得られる。収率：９４％。（ｂ）工程（ａ）で得られたルフロキサシンエチルエステル１０ｇを氷酢酸３０ｍｌと濃塩酸１０ｍｌに加えた溶液を２時間にわたって還流する。１００ｍｌのアセトンで希釈した後、沈殿生成物を、濾過した温エタノール／水で洗う。このようにして、純粋なルフロキサシン塩酸塩９．２８ｇが得られる。収率：９２％。実施例２（ａ）水素化ナトリウム（油中で６０％）０．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに加えた懸濁液に二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）８．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かした溶液をゆっくりと加える。この反応混合物は１時間にわたって室温で撹拌し、メタノール／水／酢酸（１：１：１ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で処理し、そして氷水５０ｍｌ中に注ぐ。結晶化生成物を濾過をして集め、水とアセトンで洗って、ルフロキサシンエチルエステル７．７５ｇが得られる。（ｂ）ルフロキサシンエチルエステル１０ｇを酢酸３０ｍｌおよび３５％塩酸１０ｍｌに溶かした溶液を２時間にわたって還流する。収集した溶液にアセトン１３５ｍｌを加え、分離した生成物を濾過によって収集する。湿った残留物はエタノール／水の混合物で懸濁させ、１５分間にわって５５〜６０℃で加熱し、濾過する。このようにして、純粋なルフロキサシン塩酸塩９．８ｇが得られる。実施例３水素化ナトリウム（油中で６０％）１．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに加えた懸濁液に、二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）１５ｇをＮ，Ｎ −メチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした溶液を、５時間にわたり２５℃で撹拌しながら滴下する。撹拌は２時間続ける。反応混合物はメタノール／水／酢酸（１：１：１ｖ／ｖ／ｖ）の溶液を用いて処理し、それから水７０ｍｌで希釈する。結晶化した生成物は濾過をして回収し、水とアセトンで洗って、ルフロキサシンエチルエステル１２ｇが得られる。実施例４（ａ）水素化ナトリウム（油中で６０％）１．２５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５ｍｌに加えた懸濁液に、二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）１２．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミン６５ｍｌに溶かした溶液をゆっくりと加える。反応混合物を２時間にわたって２０〜２５℃で撹拌し、そして、メタノール／水／酢酸（１：１０：２ｖ／ｖ／ｖ）の混合溶液５０ｍｌに注ぐ。湿った生成物は濾過し、次の工程で使う。（ｂ）工程（ａ）で得られた湿った生成物の、１５％の塩酸３０ｍｌにおける溶液を、溶液が得られるまで還流する。エタノールは共沸蒸留で取り除き、残りの溶液は減圧濃縮を行う。湿った残留物はアセトン６０ｍｌで懸濁させ、３０分間にわたって還流する。冷却した懸濁液を濾過すると、純粋なルフロキサシン塩酸塩１１．１ｇが得られる。実施例５二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）４ｇをメタノール５０ｍｌ、水１０ｍｌおよび酢酸１．５ｍｌの混合物に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン３ｇを加える。反応混合物は２０〜２５℃で２時間にわたって撹拌する。濾過で残留物を取り除いた後、溶液を減圧濃縮する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌを残留物に加え、得られた溶液を少量になるまで、濃縮する。溶液は炭酸カリウム４．２ｇで処理し、３０〜３５℃で１時間にわたって撹拌してから水１２０ｍｌに注ぐ。結晶化した生成物を濾過により収集し、水とアセトンで洗うとルフロキサシンエチルエステル３．０５ｇが得られる。実施例６（ａ）水５５ｍｌ、メタノール２２０ｍｌおよび酢酸５．５ｍｌの混合物に二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）１５．４ｇを加える。このように得られた溶液をトリフェニルホスフィン１１ｇで処理し、２０〜２５℃で２時間にわたって撹拌する。反応の終点で、溶液は減圧濃縮をして乾燥させる。残留物はエタノール／イソプロピルエーテルから結晶化する。このようにして、メルカプトエチルキノロン（III,Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）が１１．２ｇ得られる。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ ₃−ＣＨ₂，Ｊ＝７ｃｐｓ）；２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃）；２．５５（ｍ，５Ｈ，ピペラジン＋ＳＨ）；２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂−Ｓ）；３．３５（ｂｓ，４Ｈ，ピペラジン）；４．３÷４．５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₃−ＣＨ ₂＋ＣＨ ₂−Ｎ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，芳香族，Ｊ_HF＝２ｃｐｓ，１２ｃｐｓ）；８．３８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）。（ｂ）メルカプトエチルキノロン１０．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍｌに溶かした溶液に炭酸カリウム１３．２ｇを加える。反応混合物を３０〜３５℃で１時間にわたって撹拌する。水１５０ｍｌで希釈して生成物を濾過し、水洗する。このようにして、ルフロキサシンエチルエステル８．５ｇが得られる。収率：８５％。実施例７（ａ）マロン酸ジエチル１５５ｇ、マグネシウムエチラート１０７ｇおよびトルエン８００ｍｌの混合物を１時間にわたって還流し、それを５℃に冷却し、１０℃以下に温度を保ちながら塩化２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル（２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸１４０ｇから得られた）１５３ｇを加える。４５分間にわたって撹拌した後、混合物を希硫酸を用いて酸性にし、二相を分離する。有機相は水１５０ｍｌで処理し、希硫酸を用いてｐＨ１．０の酸性にし、８時間にわたって還流する。混合物を冷却した後、水相を分離し、有機相は水と水酸化ナトリウムを用いて処理し、非常に塩基性なｐＨ値にする。水相を分離し、有機相は水で抽出する。足し合わせた水相は濃塩酸を用いてｐＨ１になるまで酸性にし、トルエンで２回抽出する。トルエン相は減圧濃縮し、残留物はアセトニトリル８８０ｍｌで溶解する。この溶液に、初めに炭酸ナトリウム５６ｇ、そして次にＮ−メチルピペラジン７７ｍｌを加え、反応混合物を４時間にわたって還流しながら加熱する。生成物は水で希釈することによって沈殿させ、それを濾過し、水洗する。湿った生成物はトルエン３５０ｍｌで溶解し、その溶液は無水になるまで蒸発させる。この溶液は０．６３５モルの２，３，５− トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル酢酸エチルを含む。（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１２１ｇを加え、その混合物を２時間にわたって還流しながら加熱する。溶液は留去し、トルエンをさらに加える。このようにして得られた溶液に水１１０ｍｌと２−アミノエタンチオール塩酸塩１１９ｇを加え、そこに連続的に１時間にわたり３０％の水酸化ナトリウム１７０ｍｌを加える。室温で２時間にわたって撹拌した後、有機相を分離し、水洗し、乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させる。残留物は酢酸エチル１５００ｍｌを用いて抽出し、その溶液は粉末炭酸カリウム１４８．５ｇを用いて処理する。懸濁液を空気の存在下で１８時間にわたって撹拌し、その後２時間にわたって還流する。塩を濾過した後、溶液を減圧濃縮すると、その残留物は粗製の二硫化キノロン（II，Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）である。（ｃ）工程（ｂ）で得られた粗製の二硫化キノロン（２５５ｇ）はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２００ｍｌで処理する。こうして得られた溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％）２４．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３００ｍｌに加えた懸濁液を加える。この反応混合物を２０〜２５℃で２時間にわたって撹拌し、メタノール／水／酢酸（１：１０：２ｖ／ｖ／ｖ）の混合溶液９５０ｍｌに注ぐ。この湿った生成物が次の工程に使われる粗製のルフロキサシンエチルエステルである。（ｄ）工程（ｃ）で得られた湿った生成物の、１５％の塩酸６００ｍｌにおける溶液を、溶液が得られるまで還流する。エタノールは共沸蒸留で取り除き、残った溶液を減圧濃縮する。この残留物はアセトン１１５０ｍｌで処理し、３０分間にわたって還流する。冷却した懸濁液を濾過すると、純粋なルフロキサシン塩酸塩２１９ｇが得られる。２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質とした全体の収率は７６％である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年５月２３日【補正内容】請求の範囲１．一般式(I)のルフロキサシンの調製方法であって、（ａ）一般式(II)の二硫化キノロン、またはその塩を還元する工程と、ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。（ｂ）それにより得られた一般式(III)の２−メルカプトエチルキノロンを有機溶媒中における塩基性媒体中において環化させる工程と、ここで、Ｒは上述したように定義される。（ｃ）それにより得られた一般式(IV)のルフロキサシンエステルを酸性、または塩基性媒体中で加水分解する工程と、ここで、Ｒは上述したように定義される。を備えたことを特徴とする調製方法。２．前記工程（ａ），（ｂ）および（ｃ）が、中間化合物(III)および(IV)を単離することなく行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．前記工程（ｃ）は塩酸を用いて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。４．氷酢酸が溶媒として使われることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．最終生成物をアセトンを加えて単離することを特徴とする請求項３に記載の方法。６．一般式(II)のＲがメチルである二硫化キノロンを出発物質として用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。７．一般式(III)で表されたことを特徴とするメルカプトエチルキノロン。ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。８．一般式(III)においてＲがエチルで表されたことを特徴とする請求項７に記載のメルカプトエチルキノロン。９．一般式(V)のルフロキサシン塩酸塩の調製方法であって、（ａ）一般式(II)の二硫化キノロン、またはその塩を還元する工程と、ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。（ｂ）それにより得られた一般式(III)の２−メルカプトエチルキノロンを有機溶媒中における塩基媒体中においての環化させる工程と、ここで、Ｒは上述したように定義される。（ｃ）それにより得られた一般式(IV)のルフロキサシンエステルを酸性、または塩基性媒体中で、加水分解する工程と、ここで、Ｒは上述したように定義される。（ｄ）前記の一般式(IV)［ここで、Ｒは上述したように定義される］のルフロキサシンエステルを塩酸を用いて加水分解する工程とを備えたことを特徴とする方法。１０．溶媒として水または氷酢酸で希釈した濃塩酸を加水分解剤として用いることを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．ルフロキサシン塩酸塩を、アセトンを添加することによって回収すること

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）のルフロキサシンの調製方法であって、（ａ）一般式(II)の二硫化キノロン、またはその塩を還元する工程と、ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。（ｂ）それにより得られた一般式(III)の２−メルカプトエチルキノロンを有機溶媒中における塩基性媒体中において環化させる工程と、ここで、Ｒは上述したように定義される。（ｃ）それにより得られた一般式(IV)のルフロキサシンエステルを酸性、または塩基性媒体中で加水分解する工程とここで、Ｒは上述したように定義される。を備えたことを特徴とする調製方法。２．前記工程（ａ），（ｂ）および（ｃ）が、中間化合物(III)および(IV)を単離することなく行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．前記工程（ｃ）は塩酸を用いて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。４．氷酢酸が溶媒として使われることを特徴とする請求項３に記載の方法。５．最終生成物をアセトンを加えて単離することを特徴とする請求項３に記載の方法。６．一般式(II)のＲがメチルである二硫化キノロンを出発物質として用いることを特徴とする請求項１に記載の方法。７．一般式(III)で表されたことを特徴とするメルカプトエチルキノロン。ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。８．一般式(III)においてＲがエチルで表されたことを特徴とする請求項７に記載のメルカプトエチルキノロン。９．ルフロキサシン（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステルをルフロキサシン塩酸塩に転化する方法であって、前記の一般式(IV)のルフロキサシンエステル、またはその塩を、塩酸を用いて加水分解する工程を備えたことを特徴とする方法。ここで、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基である。１０．溶媒として水または氷酢酸で希釈した濃塩酸を加水分解剤として用いることを特徴とする請求項９に記載の方法。１１．ルフロキサシン塩酸塩を、アセトンを添加することによって回収することを特徴とする請求項９に記載の方法。