ES2200902T3

ES2200902T3 - Profarmacos de carbamato inhibidores de la impdh.

Info

Publication number: ES2200902T3
Application number: ES00950246T
Authority: ES
Inventors: Dean P. Stamos; Randy S. Bethiel
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2020-06-23
Also published as: US20050101664A1; US20020161038A1; WO2001000622A1; JP4773010B2; DK1196414T3; JP2003503408A; DE60005017T2; US7777069B2; PT1196414E; EP1196414A1; AU6337400A; ATE248835T1; MXPA02000294A; AU780973B2; US20090093639A1; EP1196414B1; CA2377278A1; CA2377278C; DE60005017D1; US6825224B2

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en el que: A es, o bien B o bien se selecciona entre: alquilo C1-C6, o alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; y A comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes, donde: el primero de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona entre R1 o B, y el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R1; donde: cada R1 se selecciona independientemente entre 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 lineales o ramificados o (CH2)n-W1; donde n es 0, 1 ó 2; R1 está opcionalmente sustituido con R5; y W1 se selecciona entre halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-(alquilo C1-C4), SO-(alquilo C1-C4), SO2-(alquilo C1-C4), NH2, NH-(alquilo C1-C4), N(alquil C1-C4)2, N-(alquil C1-C4)-R8, COOH, C(O)NH2, C(O)NH-(alquilo C1-C4), C(O)N(alquil C1- C4)2, -C(O)O-(alquilo C1-C4) o O-(alquilo C1-C4); y R8 es un grupo protector de amino.

Description

Profármacos de carbamato inhibidores de la IMPDH.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a métodos para preparar estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Estos compuestos son profármacos de carbamatos que se convierten en inhibidores activos de la enzima IMPDH in vivo. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para la activación y subsiguiente inhibición de la actividad de la enzima IMPDH. Por consiguiente, estos profármacos pueden ser usados ventajosamente como agentes terapéuticos para los procesos mediados por la IMPDH. Esta invención se refiere también a métodos para inhibir la actividad de la IMPDH usando los compuestos y las composiciones de esta invención.

Antecedentes de la invención

La IMPDH (EC 1.1.1.205) es una enzima implicada en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina. La síntesis de nucleótidos en los organismos, en general, es necesaria para que las células de estos organismos se dividan y repliquen. La síntesis de nucleótidos en los mamíferos se puede conseguir por medio de una de dos rutas: la ruta de síntesis de novo o la ruta de recuperación. Diferentes tipos de células usan estas rutas en diferentes medidas. La IMPDH cataliza la oxidación, dependiente de la NAD, de inosina-5'-monofosfato (IMP) a xantosina-5'-monofosfato (XMP) [Jackson R. C. et al., Nature, 256, pp. 331-333, (1975)].

La IMPDH está presente a la vez en eucariotas, bacterias y protozoos [Y. Natsumeda & S. F. Carr, Ann. N. Y. Acad., 696, pp. 88-93 (1993)]. Las formas procarióticas comparten del 30-40% de identidad de la secuencia, con la enzima humana. Se han identificado y secuenciado dos isoformas de IMPDH humana, denominadas tipo I y tipo II [F. R. Collart and E. Huberman. J. Biol. Chem., 263, pp. 15769-15772, (1988); Y. Natsumeda et al., J. Biol. Chem., 265, pp. 5292-5295, (1990)]. Cada una tiene 514 aminoácidos, y comparten el 84% de identidad de la secuencia.

La síntesis de novo de los nucleótidos de guanosina, y por tanto la actividad de la IMPDH, es particularmente importante en los linfocitos B y T. Estas células dependen más bien de la ruta de novo que de la ruta de recuperación para generar los niveles suficientes de nucleótidos necesarios para iniciar una respuesta proliferativa a los mitógenos o antígenos [A. C. Allison et al., Lancet 2(7946), pp. 1179-1183, (1975) y A. C. Allison et al., Ciba Found. Symp., 48, pp. 207-224, (1977)]. Por tanto, la IMPDH es un objetivo interesante para inhibir selectivamente el sistema inmunitario sin inhibir a la vez la proliferación de otras células.

Además de su papel en la respuesta inmunitaria, se sabe también que la IMPDH desempeña un papel en otros sucesos metabólicos. Se ha observado un aumento de la actividad de la IMPDH en la rápida proliferación de las líneas de células leucémicas humanas y otras líneas de células tumorales, lo que señala a la IMPDH como un objetivo para la quimioterapia anti-cáncer así como para la quimioterapia inmunodepresiva [M. Nagai et al., Cancer Res., 51, pp. 3886-3890, (1991)]. También se ha demostrado que la IMPDH desempeña un papel en la proliferación de las células del músculo liso, lo que indica que los inhibidores de la IMPDH, tales como MPA o rapamicina, pueden ser útiles para evitar la restenosis u otras enfermedades vasculares hiperproliferativas [C. R. Gregory et al., Transplantation, 59, pp. 655-61 (1995); publicación PCT WO 94/12184; y publicación PCT WO 94/01105].

Adicionalmente, se ha demostrado que la IMPDH desempeña un papel en la replicación viral en algunas líneas de células virales. [S. F. Carr, J. Biol. Chem., 268, pp. 27286-27290 (1993)]. De forma análoga a los linfocitos y a las líneas de células tumorales, la implicación es porque la ruta de novo, más que la ruta de recuperación, es crítica en el proceso de replicación viral.

El ácido micofenólico (MPA) y algunos de sus derivados han sido descritos como inhibidores de la IMPDH [patentes de Estados Unidos 5.380.879 y 5.444.072 y publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184]. Estos compuestos son inhibidores potentes, no competitivos, reversibles, de la IMPDH humana tipo I (K_{i} = 33 nM) y tipo II (K_{i} = 9 nM). Se ha demostrado que el MPA bloquea la respuesta de las células B y T a los mitógenos o antígenos (A. C. Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, pp. 63-87, (1993)]. Sin embargo, el MPA se caracteriza por propiedades farmacológicas indeseables, tales como toxicidad gastrointestinal y pobre biodisponibilidad. [L. M. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995)].

El micofenolato de mofetilo (MMF), un profármaco que libera rápidamente el MPA libre in vivo, ha sido aprobado para evitar el rechazo renal agudo de un halotrasplante después de un trasplante de riñón. [L. M. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, pp. 225-232 (1995)]. Sin embargo, varias observaciones clínicas limitan el potencial terapéutico de este fármaco. [L. M. Shaw, et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995)]. En primer lugar, el fármaco activo, MPA, se metaboliza rápidamente hasta el glucurónido inactivo in vivo. [A. C. Allison and E. M. Eugui, Immunological Reviews, 136, pp. 5-28 (1993)]. El glucurónido se somete entonces a un reciclado enterohepático que causa la acumulación de MPA en el tracto gastrointestinal donde no puede ejercer su actividad inhibidora de la IMPDH sobre el sistema inmunitario. Esto reduce de forma efectiva la potencia del fármaco in vivo, a la vez que aumenta sus efectos secundarios gastrointestinales indeseables. Además, el MMF tiene inconvenientes inherentes como profármaco. El MMF es el éster morfolinoetílico del MPA. In vivo el MMF se desesterifica hasta MPA, pero esta hidrólisis puede tener lugar en un amplio intervalo de pH en un entorno acuoso. Por tanto, es difícil controlar el tiempo y lugar de activación del fármaco.

Los derivados de la urea, que son más eficaces que el MPA como inhibidores de la IMPDH, han sido descritos recientemente en la patente de Estados Unidos No. 5.807.876 y en las solicitudes de continuación, también en tramitación, 08/801.780 y 08/832.165. Estos compuestos presentan a la vez un aumento del efecto terapéutico global y una disminución de los efectos secundarios perjudiciales en su inhibición de la IMPDH y en su uso como composiciones. Pero la solubilidad acuosa de estos compuestos no es en ningún modo óptima.

La solubilidad acuosa de una molécula orgánica puede tener impacto sobre su absorción tras la administración oral. Por ejemplo, la administración oral de un compuesto altamente hidrófobo puede dar fácilmente como resultado una pobre absorción debido a la precipitación en el tracto gastrointestinal. La formulación de tales compuestos hidrófobos con tensioactivos y agentes complejantes puede mejorar la solubilidad acuosa de estos compuestos, pero este método se hace más impracticable cuando disminuye la solubilidad acuosa. Sin embargo, las modificaciones químicas de un fármaco en un profármaco biorreversible o químicamente reversible, puede conferir al fármaco una solubilidad acuosa temporal que permite su absorción tras la administración oral.

Para los profármacos administrados oralmente, la solubilidad cinética del fármaco en medios de neutros a ácidos es del mayor interés. En la mayoría de los casos, la solubilidad cinética en estos medios es más alta que la correspondiente solubilidad termodinámica. Por tanto, es ventajoso utilizar este aumento transitorio de la solubilidad que va inmediatamente seguido de la conversión del profármaco en el fármaco. El tiempo que tarda en alcanzar el equilibrio termodinámico variará de compuesto a compuesto y sólo se puede determinar experimentalmente. Sería ventajosa una estrategia para crear profármacos de los inhibidores de la IMPDH que aproveche la solubilidad cinética del compuesto. Alternativamente, un profármaco que libera el fármaco intestinalmente como una fina dispersión puede mejorar también su absorción oral, siendo preferidos los tamaños de partícula más pequeños.

Se han descrito estrategias con profármacos que dependen de la ciclación/transacilación intramolecular para liberar un fármaco y un derivado lactámico en las que los fármacos liberados son alcoholes, fenoles y aminas primarias y secundarias. Para los alcoholes [Saari, et al., J. Med. Chem., 33, pp. 2590-2595 (1990)] y los fenoles [Saari, et al., J. Med. Chem., 33, pp. 27-101 (1990)], la facilidad de ciclación y liberación de hidroxilo es una consecuencia del menor pK_{a} del grupo lábil resultante (pK_{a} 10-16). Tales profármacos se preparan fácilmente por métodos conocidos que ofrecen una razonable flexibilidad de síntesis que permite modular la tasa de conversión del profármaco en fármaco. Las tasas de liberación para los profármacos con alcoholes y fenoles de ciclación son sensibles al pH. Se han desarrollado estrategias para las aminas [Borchhardt, et al., Pharm. Sci., 86, pp. 765-767 (1997)] que utilizan la ciclación de sistemas muy rígidos así como el uso de una funcionalización adicional en la forma de aminas. Se toman estas medidas para superar la pobre capacidad de las alquil-aminas para servir como grupos lábiles (pK_{a} \geq 30). Estos métodos, sin embargo, son inadecuados para la formación de profármacos de fármacos que carecen de alcoholes, fenoles o aminas primarias y secundarias.

Por tanto, existe la necesidad de profármacos de inhibidores potentes de la IMPDH. Las propiedades deseables de estos profármacos incluyen mejor solubilidad acuosa con la correspondiente mejor biodisponibilidad, y la capacidad de ser activados en tiempos y localizaciones particulares del cuerpo según sea necesario. Tales inhibidores profármacos deben tener potencial terapéutico como inmunodepresores, agentes anti-cáncer, agentes anti-hiperproliferación vascular y agentes antivirales. Específicamente, tales compuestos se pueden usar en el tratamiento de rechazos de trasplantes y en enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, así como en el tratamiento de cáncer y tumores, tales como linfomas y leucemia, enfermedades vasculares, tales como restenosis, y enfermedades de replicación viral, tales como las enfermedades retrovirales y el herpes.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son profármacos de derivados de carbamatos, descritos en la patente de Estados Unidos No. 5.807.876 y en las solicitudes de continuación, también en tramitación, 08/801.780 y 08/832.165, que funcionan como inhibidores de la IMPDH. La invención proporciona también un método para preparar profármacos de ciclación, desencadenada por el pH, de fármacos que comprenden carbamatos secundarios. Los profármacos de carbamatos descritos aquí pueden ser activados selectivamente para producir un compuesto activo y un producto secundario no tóxico. La liberación de los compuestos activos se puede modular como una función del pH y de la tasa de liberación, lo que a su vez permite que la absorción sea controlada más cuidadosamente. Estos compuestos se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como agentes anti-virales, agentes antiinflamatorios, antibióticos, e inmunodepresores para el tratamiento o profilaxis del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunitarias. Adicionalmente, estos compuestos son útiles, solos o en combinación con otros agentes, como agentes terapéuticos y profilácticos antivirales, antitumorales, anti-cáncer, de quimioterapia inmunodepresora y regímenes de terapia de la restenosis.

\newpage

Específicamente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

1

en el que:

A es, o bien B o bien se selecciona entre:

alquilo C_{1}-C_{6}, o alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}; y A comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes, donde:

el primero de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona entre R^{1} o B, y

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

cada R^{1} se selecciona independientemente entre 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, o (CH_{2})_{n}-W^{1}; donde n es 0, 1 ó 2; R^{1} está opcionalmente sustituido con R^{5}; y

W^{1} se selecciona entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OH, S-(alquilo C_{1}-C_{4}), SO-(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, N-(alquil C_{1}-C_{4})-R^{8}, COOH, C(O)NH_{2}, C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), C(O)N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}) o O-(alquilo C_{1}-C_{4}); y

R^{8} es un grupo protector de amino;

B se selecciona entre un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado o aromático, que consta de 5 a 6 miembros por anillo, en el que cada anillo comprende opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S, y en el que un CH_{2} adyacente a cualquiera de los mencionados heteroátomos N, O, o S, está opcionalmente reemplazado con C(O); y cada B comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, donde:

el primero de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona entre R^{1}, R^{2}, R^{4} o R^{5},

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona entre R^{1} o R^{4}, y

el tercero de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

cada R^{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}; y cada R^{2} comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes, donde:

el primero de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona entre R^{1}, R^{4} y R^{5}, y

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1};

cada R^{4} se selecciona independientemente entre OR^{5}, OC(O)R^{6}, OC(O)R^{5}, OC(O)OR^{6}, OC(O)OR^{5}, OC(O)N(R^{6})

\hbox{ _{2} ,}

OP(O)(OR^{6})_{2}, SR^{6}, SR^{5}, S(O)R^{6}, S(O)R^{5}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}R^{5}, SO_{2}N(R^{6})_{2}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, SO_{3}R^{6}, C(O)R^{5}, C(O)OR^{5}, C(O)R^{6},
C(O)OR^{6}, NC(O)C(O)R^{6}, NC(O)C(O)R^{5}, NC(O)C(O)OR^{6}, NC(O)C(O)N(R^{6})_{2}, C(O)N(R^{6})_{2}, C(O)N(OR^{6})R^{6},
C(O)N(OR^{6})R^{5}, C(NOR^{6})R^{6}, C(NOR^{6})R^{5}, N(R^{6})_{2}, NR^{6}C(O)R^{1}, NR^{6}C(O)R^{6}, NR^{6}C(O)R^{5}, NR^{6}C(O)OR^{6}, NR^{6}C(O)OR^{5}, NR^{6}C(O)N(R^{6})_{2}, NR^{6}C(O)NR^{5}R^{6}, NR^{6}SO_{2}R^{6}, NR^{6}SO_{2}R^{5}, NR^{6}SO_{2}N(R^{6})_{2}, NR^{6}SO_{2}NR^{5}R^{6}, N(OR^{6})R^{6}, N(OR^{6})R^{5}, OP(O)(OR^{6})N(R^{6})_{2}, y OP(O)(OR^{6})_{2};

cada R^{5} es un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado o aromático, que consta de 5 a 6 miembros por anillo, en el que cada anillo comprende opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S, y en el que un CH_{2} adyacente a dichos N, O, o S, puede estar reemplazado con C(O); y cada R^{5} comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes, cada uno de los cuales, si está presente, se selecciona entre 1,2-metilendioxi,
1,2-etilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, o (CH_{2})_{n}-W^{1}; donde n es 0, 1 ó 2;

y donde cualquier anillo heterocíclico R^{5} en R^{5} está opcionalmente benzocondensado;

cada R^{6} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{5}, o alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, y cada R^{6} contiene opcionalmente un sustituyente que es R^{5}; y donde

cualquier átomo de carbono en cualquier A, R^{2} o R^{6} está opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH, o N-(alquilo C_{1}-C_{4});

D se selecciona entre N(R^{9})-C(O)-N(R^{9}), C(O)-N(R^{9}), N(R^{9})-C(O), NR^{9}-C(O)-C(R^{10})=C(R^{10});

cada R^{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con R^{5}, o alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} sustituidos con R^{5}; donde

R^{9} está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, nitro, ciano o amino;

cada R^{10} se selecciona independientemente entre R^{9}, W^{4}-[alquilo C_{1}-C_{4}], W^{4}-[alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}], [W^{4}-alquilo C_{1}-C_{4}] sustituido con R^{5}, [W^{4}-alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}] sustituido con R^{5}, O-R^{5}, N(R^{9})-R^{5},
S-R^{5}, S(O)- R^{5}, S(O)_{2}-R^{5}, S-C(O)H, N(R^{9})-C(O)H, o O-C(O)H; donde:

W^{4} es O, O-C(O), S, S(O), S(O)_{2}, S-C(O), N(R^{9}), o N(R^{9})-C(O); y donde cada R^{10} está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxi, nitro, ciano o amino;

Z es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con arilo, alquenilo C_{2}-C_{10} o alquinilo C_{2}-C_{10} sustituidos con arilo; donde

hasta 3 carbonos pueden estar reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, - NR^{14}; donde

hasta 3 grupos –CH_{2}- pueden estar reemplazados con -C(O)-; donde

hasta 5 átomos de hidrógeno en cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, arilo, o alquinilo están opcional e independientemente reemplazados por R^{13} o R^{5};

R^{13} es halo, -OR^{14}, -N(R^{14})_{2}, -SR^{14}, -S(O)R^{14}, -S(O)_{2}R^{14}, -S(O)_{2}OR^{14}, -S(O)_{2}N(R^{14})_{2}, -N(R^{14})S(O)_{2}N(R^{14})_{2}, -OS(O)_{2}N(R^{14})_{2}, -NR^{14}C(O)R^{14}, -NR^{14}C(O)OR^{14}, -N(R^{14})C(O)N(R^{14})_{2}, -N(R^{14})C(S)N(R^{14})_{2}, -N(R^{14})C(NR^{14})N(R^{14})_{2}, -C(O)R^{14}, -C(O)OR^{14}, -C(O)SR^{14}, -C(O)N(R^{14})_{2}, -C(NR^{14})N(R^{14})_{2}, -C(S)OR^{14}, -C(S)N(R^{14})_{2}, -N(R^{14})P(O)(OR^{14})_{2}, -OP(O)(OR^{14})_{2};

R^{14} es H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, arilo, o (alquil C_{1}-C_{5})-arilo; donde

hasta 3 átomos de hidrógeno en R^{14} están opcional e independientemente reemplazados con un sustituyente que es R^{13}; y donde

cualquier NR^{14}, considerado junto con el nitrógeno y un carbono adyacente al nitrógeno, forma opcionalmente un anillo de 5-7 miembros, donde dicho anillo contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N, O, o S(O)_{2};

Y es -NH(R^{14});

R_{X} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta 4 átomos de hidrógeno de dicho alquilo están opcional e independientemente reemplazados por R^{20};

R^{20} se selecciona independientemente entre halo, -OR^{21}, -N(R_{22})_{2}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -CN, o;

R^{21} se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{6} lineal, -(alquil C_{1}-C_{6} lineal)-R^{5}, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con R^{4}, -C(O)-R^{5}, o -(alquil C_{1}-C_{6} lineal)-CN;

cada R^{22} se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})-R^{5}, -(alquil C_{1}-C_{6} lineal)-CN, -(alquil C_{1}-C_{6} lineal)-OH, -(alquil C_{1}-C_{6} lineal)-OR^{21}, -C(O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), -C(O)-R^{5}, -S(O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), o -S(O)_{2}-R^{5}; o dos restos R^{22}, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se consideran junto con dicho átomo de nitrógeno para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O, o S;

R_{Y} se selecciona entre hidrógeno, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})-R^{5}, o –R^{5}; o donde R_{X} y R_{Y} opcionalmente se consideran junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado o aromático, que consta de 5 a 6 miembros por anillo, en el que cada anillo comprende opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, o S, y en el que un CH_{2} adyacente a dichos N, O, o S, puede estar reemplazado con C(O); donde 1 a 4 átomos de hidrógeno de dicho sistema de anillos están opcionalmente reemplazados por -OC(O)CH_{3}, -O-CH_{2}-C(O)OH, -O-CH_{2}-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-CN, o -O-CH_{2}-C=CH.

La invención proporciona también composiciones que comprenden los compuestos de esta invención, así como composiciones de multi-componentes que comprenden adicionales compuestos o profármacos inhibidores de la IMPDH junto con un inmunodepresor. La invención proporciona también métodos para usar los compuestos de esta invención, así como otros compuestos relacionados, para la inhibición de la IMPDH. Finalmente, la invención proporciona también métodos para producir fármacos de carbamatos a partir de profármacos de carbamatos secundarios.

Los compuestos de esta invención, así como los usados en los métodos de esta invención demuestran un perfil metabólico diferente del de MPA y sus derivados. Debido a esta diferencia, los métodos de esta invención y los compuestos usados en ella pueden ofrecer ventajas como agentes terapéuticos para las enfermedades mediadas por la IMPDH. Estas ventajas incluyen el aumento del beneficio terapéutico global y la reducción de efectos secundarios perjudiciales.

Descripción detallada de la invención

Con el fin de que la invención aquí descrita sea entendida más completamente, se indica la siguiente descripción detallada. En la descripción, se usan las siguientes abreviaturas:

Denominación	Reactivo o fragmento
Et	etilo
Bn	bencilo
DMF	dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
EtOAc	acetato de etilo
IPA	alcohol isopropílico
MHz	mega-Hertz
NMR	resonancia magnética nuclear
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetrahidrofurano

En esta memoria se emplean los siguientes términos:

A menos que se indique expresamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}" como se usan aquí se refieren a una sulfona o derivado de sulfona (esto es, ambos grupos colgantes ligados al S), y no un éster sulfinato.

Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "inmunodepresor" y "agente de inmunodepresión" se refieren a un compuesto o fármaco que posee actividad inhibidora de la respuesta inmunitaria. Ejemplos de tales agentes incluyen ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, desoxipergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG y mizoribina.

El término "agente anti-cáncer" se refiere a un compuesto o fármaco capaz de evitar o inhibir el avance del cáncer. Los ejemplos de tales agentes incluyen cisplatino, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipósido, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxantenos.

El término "agente anti-viral" se refiere a un compuesto o fármaco capaz de prevenir la infección por un virus o el crecimiento de un virus. Los ejemplos de tales agentes incluyen Citoveno, ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, ribavirina, d4T, ddI, AZT, y aciclovir.

El término "agente anti-hiperproliferación vascular" se refiere a un compuesto o fármaco capaz de evitar el crecimiento de los vasos sanguíneos o linfáticos. Ejemplos de tales agentes incluyen, lovastatina, tromboxano A2, inhibidores de la sintetasa, ácido eicosapentanoico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de la ACE, heparina de bajo peso molecular o benzofuran-2-carboxilato de 5-(3'-piridinilmetilo). "Enfermedad mediada por la IMPDH" se refiere a cualquier enfermedad en el cual la IMPDH desempeña un papel regulador en la ruta metabólica de tal enfermedad. Ejemplos de enfermedades mediadas por la IMPDH incluyen el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma y enfermedad inflamatoria del intestino, así como cáncer, enfermedades de replicación viral y enfermedades vasculares.

El término "tratar o tratamiento" como se usa aquí, se refiere al alivio de los síntomas de un particular trastorno en un paciente o a la mejora de una medida visible asociada con un particular trastorno. Como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.

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El término "sustituido" se refiere al reemplazamiento de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada, con un radical seleccionado de un grupo especificado. Cuando se puede reemplazar más de un radical hidrógeno con un sustituyente seleccionado del mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada posición.

Los términos "alquilo", "alquenilo", o "alquinilo" se refieren tanto a cadenas lineales como a cadenas ramificadas a menos que se especifique otra cosa.

El término "sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado o aromático, que consta de 5 a 6 miembros por anillo" se refiere a estructuras de anillos monocíclicos de 5 o 6 miembros, y a estructuras de anillos bicíclicos de 8, 9 y 10 miembros, en las cuales cada enlace en cada anillo puede poseer cualquier grado de saturación que sea químicamente factible. Cuando tales estructuras contienen sustituyentes, estos sustituyentes pueden estar en cualquier posición del sistema de anillos, a menos que se especifique otra cosa.

Como se especifica, tales sistemas de anillos pueden comprender opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Estos heteroátomos pueden reemplazar a cualquiera de los átomos de carbono de estos sistemas de anillos siempre que el compuesto resultante sea químicamente estable.

El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo químico adecuado que se puede unir a un átomo de nitrógeno. El término "protegido" se refiere a cuando el grupo funcional designado está unido a un grupo químico adecuado (grupo protector). Ejemplos de grupos protectores de amino y grupos protectores adecuados están descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y se ponen como ejemplos en ciertos compuestos específicos usados en esta invención.

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede tener la configuración R o S.

De acuerdo con una realización, la invención proporciona métodos para inhibir la actividad de la IMPDH en un mamífero, que comprenden la etapa de administrar a dicho mamífero, un compuesto de la fórmula (I):

1

en el que:

A es, o bien B o bien se selecciona entre:

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

R^{8} es un grupo protector de amino;

el tercero de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1};

\hbox{ _{2} ,}

cada R^{9} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con R5, o alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} sustituidos con R^{5}; donde

cada R^{10} se selecciona independientemente entre R^{9}, W^{4}-[alquilo C_{1}-C_{4}], W^{4}-[alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}], [W^{4}-alquilo C_{1}-C_{4}] sustituido con R^{5}, [W^{4}-alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}] sustituido con R^{5}, O-R^{5}, N(R^{9})-R^{5}, S-R^{5}, S(O)-R^{5}, S(O)_{2}-R^{5}, S-C(O)H, N(R^{9})-C(O)H, o O-C(O)H; donde:

hasta 3 carbonos pueden estar reemplazados con -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NR^{14}; donde

hasta 3 grupos –CH_{2}- pueden estar reemplazados con -C(O)-; donde

Y es -NH(R^{14});

De acuerdo con una realización preferida, R_{X} y R_{Y} se consideran junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un resto 3-tetrahidrofuranilo que está opcionalmente sustituido con -OC(O)CH_{3}, -O-CH_{2}-C(O)OH, -O-CH_{2}-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-CN, o -O-CH_{2}-C=CH.

De acuerdo con una realización más preferida, R_{X} y R_{Y} se consideran juntos para formar un resto 3-tetrahidrofuranilo sin sustituir.

De acuerdo con otra realización preferida, B es un grupo fenilo sustituido.

De acuerdo con otra realización preferida, D es N(R^{9})-C(O)-N(R^{9}). De acuerdo con una realización más preferida, R^{9} es hidrógeno.

De acuerdo con otra realización preferida, A es un grupo fenilo sustituido, y dicho primer sustituyente es R^{5}.

De acuerdo con una realización más preferida, dicho sustituyente R^{5} es oxazolilo. De acuerdo con una realización más preferida, dicho segundo sustituyente es R^{2}. De acuerdo con una realización más preferida, dicho sustituyente R^{2} es metoxi. De acuerdo con una realización aún más preferida, R_{X} y R_{Y} se consideran juntos para formar un resto 3-tetrahidrofuranilo que no está sustituido; B es un grupo fenilo sustituido; y D es NH-C(O)-NH, A es un grupo fenilo sustituido, dicho primer sustituyente es oxazolilo, y dicho segundo sustituyente es metoxi.

De acuerdo con otra realización preferida, Z es alquilo o alquenilo C_{2}-C_{6} lineales o ramificados; en los que 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y otros 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -NR^{14}; y en los que 1 a 2 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con R^{13}.

De acuerdo con una realización más preferida, Z es alquilo o alquenilo C_{2}-C_{6}, lineales o geminalmente ramificados; en los que 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -C(O)-; y otros 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -NR^{14}; y en los que 1 átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado con C(O)OR^{14}; donde R^{14} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, lineales o ramificados, arilo, o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con arilo.

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De acuerdo con la realización más preferida, el compuesto tiene la fórmula (II):

2

Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son solamente las que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable" como se usa aquí, se refiere a compuestos que tienen una estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo suficiente de tiempo para que sea útil para los fines detallados en esta memoria (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.

Como se usan aquí, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, se definen para incluir sus derivados o profármacos. Un "derivado o profármaco" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención, farmacéuticamente aceptables, que tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente preferidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que mejoran la liberación del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con la especie original. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que hay añadido a la estructura de la fórmula I, un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benceno-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, que no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), de metales alcalino-térreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N-(alquil C_{1-4})_{4}^{+}.

Esta invención contempla también la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en esta memoria. Mediante dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar usando técnicas convencionales. De forma ventajosa, estos compuestos se sintetizan convenientemente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. En general, los compuestos de la fórmula I se obtienen convenientemente por medio de métodos ilustrados en el Esquema 3 general de síntesis, que se muestra más adelante en la sección de los Ejemplos.

Los expertos en la técnica deberán tener en cuenta que no se pretende que el esquema de síntesis que se muestra, incluya una lista completa de todos los medios por los que los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud pueden ser sintetizados. Métodos adicionales serán evidentes para las personas con experiencia normal en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas de síntesis descritas anteriormente se pueden realizar en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados.

Los compuestos de esta invención se pueden modificar añadiendo funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), que aumentan la biodisponibilidad oral, que aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, que alteran el metabolismo y que alteran la tasa de excreción.

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Los nuevos compuestos de la presente invención son profármacos de carbamatos que pueden ser activados para liberar potentes inhibidores de la IMPDH. Por tanto, estos compuestos profármacos de carbamatos son capaces de activación in vivo seguida por la localización e inhibición de la enzima IMPDH. La estrategia actual para crear un profármaco de carbamato se basa en un suceso de ciclación desencadenado por el pH de un grupo acíclico con una amina libre unida directamente al carbamato. A los pH bajos (< \sim 4), la porción amina del profármaco está protonada, es soluble en agua, y es estable en una forma acíclica. Cuando el pH sube por encima de \sim 6, está presente una cantidad importante de amina no protonada. La amina no protonada es capaz entonces de ciclarse sobre la porción acilo de la molécula con la generación concomitante del fármaco de carbamato y del subproducto lactámico (véase más adelante, como un ejemplo). Esto permite la liberación del fármaco activo y del subproducto en el tracto intestinal y tiene la ventaja de la solubilidad cinética del fármaco en el entorno levemente ácido (pH = 6-7). La solubilidad cinética más alta en el intestino puede dar lugar a una mejor absorción, con lo que aumenta la biodisponibilidad oral del fármaco. Alternativamente, se puede controlar el tamaño de partícula del fármaco precipitado para mejorar la absorción oral, siendo preferidos los tamaños de partícula más pequeños. Se han empleado métodos similares como una estrategia de profármacos para la formación de lactamas a partir de alcoholes, pero no para la formación de lactamas a partir de aminas.

En contraste con las aminas, las aminas carbamoiladas tienen unos pK_{a} significativamente más bajos (12-15) y por tanto ofrecen la posibilidad de ser mejores grupos lábiles en un suceso de transacilación. La estrategia actual de ciclación de profármacos permite que se aproveche esta diferencia de pK_{a} a la vez que se mantiene el control sobre la tasa de ciclación a través de las modificaciones sintéticas del grupo de ciclación, mencionadas antes. El mecanismo de liberación es a través de la ciclación intramolecular de una cadena lateral de N-acilo sustituida con amina del carbamato secundario del fármaco (véase Esquema 1).

Esquema 1

3

El profármaco puede ser activado y después absorbido o puede ser absorbido seguido por la conversión sistémica (pH = 7,4) en el fármaco mediante el mismo mecanismo de activación. Es importante observar que la tasa de ciclación y liberación del fármaco activo depende de la naturaleza de la cadena lateral y del pH del medio. Los grupos funcionales de la cadena lateral que imparten desviaciones conformacionales o que tienen efectos inductivos ventajosos pueden tener un gran impacto sobre la tasa de ciclación. Esto permite la modulación del comportamiento químico del profármaco (por medio de la síntesis química) en un esfuerzo para optimizar la absorción del fármaco después de la administración oral.

Este método se muestra, para varios compuestos específicos, en mayor detalle a continuación en el Esquema 2.

Esquema 2

4

5

Se necesita un grupo variado de cadenas laterales que finalmente forman los subproductos, por dos razones:

1) Para influir en la tasa de ciclación de forma que se puedan controlar tanto la localización en el cuerpo como el tiempo en el que tiene lugar la absorción.

2) Para permitir la posibilidad de producir subproductos seguros, no tóxicos.

La preparación de las cadenas de N-acilo requeridas se llevó a cabo usando las nuevas condiciones descritas en el Esquema 3 de síntesis, mostrado en los ejemplos.

Por tanto, según otra realización, la invención proporciona un método para formar un resto de un profármaco de carbamato que comprende las etapas de:

a) acoplar aniónicamente un carbamato de acil-imidazolilo con una amida o carbamato primario; y

b) N-alquilar el producto de la etapa a).

Se hace seguimiento de la activación midiendo las cantidades del profármaco y del fármaco activo por HPLC de fase inversa. Se puede medir la inhibición por diferentes métodos, que incluyen, por ejemplo, ensayos por HPLC de la IMP-deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática de XMP y NADH a partir de IMP y NAD) y ensayos espectrofotométricos de la IMP-deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática de NADH a partir de NAD). [Véase C. Montero et al., Clinica Chimica Acta, 238, pp. 169-179 (1995)].

Las composiciones de esta invención comprenden un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición puede comprender opcionalmente un agente adicional seleccionado entre un inmunodepresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, o un compuesto anti-hiperproliferación vascular.

El término "excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de esta invención y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y que no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para liberar una cantidad terapéutica del compuesto.

Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de liberación de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como d-\alpha-tocoferol-polietilenglicol 1000-succinato, u otras matrices poliméricas de liberación similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato de sodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, silice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en la celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenglicol-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden usar ventajosamente para mejorar la liberación de los compuestos de la fórmula I, ciclodextrinas tales como \alpha-, \beta-, y \gamma-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo las 2- y 3- hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados.

Las composiciones de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un reservorio implantado. Se prefiere la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones de esta invención pueden contener cualquiera de los excipientes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos. En algunos casos, el pH de la formulación puede ser ajustado con ácidos, bases o tampones para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de liberación. El término parenteral como se usa aquí incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de perfusión.

Las composiciones pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión inyectable estéril, acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada según métodos conocidos en la técnica usando agentes adecuados de dispersión o humectación (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol.

Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga tal como el alcohol de la Ph. Helv. o un alcohol similar.

Las composiciones de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitarse a ellas, cápsulas, comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.

Las composiciones de esta invención se pueden administrar también en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por tanto fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero sin limitarse a ellos, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

La administración tópica de las composiciones de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición debe ser formulada con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un excipiente. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición puede ser formulada con una adecuada loción o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un excipiente. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 80, ceras con ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones de esta invención se pueden aplicar también tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación rectal de supositorios o en una formulación adecuada en enema. Los parches transdérmicos tópicos se incluyen también en esta invención.

Las composiciones de esta invención se pueden administrar por aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica.

En una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por IMPDH, son útiles niveles de dosificación entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre 0,5 y 75 mg/kg de peso corporal al día, de los compuestos inhibidores de la IMPDH. Típicamente, las composiciones de esta invención se administrarán de 1 a 5 veces al día o alternativamente como una perfusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del paciente tratado y del particular modo de administración. Una preparación típica contendrá desde 5% a 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen de 20% a 80% de compuesto activo.

Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un inhibidor de la IMPDH de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el inhibidor de la IMPDH como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosis entre 10 a 100% y más preferiblemente entre 10 a 80% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia.

Según una realización, las composiciones de esta invención comprenden un agente inmunodepresor adicional. Los ejemplos de agentes inmunodepresores adicionales incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, desoxipergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG y mizoribina.

Según una realización alternativa, las composiciones de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente anti-cáncer. Los ejemplos de agentes anti-cáncer incluyen, pero sin limitarse a ellos, cisplatino, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipósido, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxantenos.

Según otra realización alternativa, las composiciones de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente anti-viral. Los ejemplos de agentes anti-virales incluyen, pero sin limitarse a ellos, Citoveno, ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, ribavirina, d4T, ddI, AZT, y aciclovir.

Según otra realización alternativa más, las composiciones de esta invención pueden comprender adicionalmente un agente anti-hiperproliferación vascular. Ejemplos de los agentes anti-hiperproliferación vascular incluyen, pero sin limitarse a ellos, lovastatina, tromboxano A2, inhibidores de la sintetasa, ácido eicosapentanoico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de la ACE, heparina de bajo peso molecular y benzofuran-2-carboxilato de 5-(3'-piridinilmetilo).

Después de la mejoría del estado de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si fuera necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración o ambas, se pueden reducir, como una función de los síntomas hasta un nivel en el que se mantiene la mejoría de la enfermedad, y cuando han sido aliviados los síntomas hasta el nivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes pueden requerir, sin embargo, tratamiento intermitente a largo plazo en cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.

Como los expertos pueden apreciar, se pueden requerir dosis más altas o más bajas que las indicadas antes. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, la gravedad y el desarrollo de la infección, la disposición del paciente a la infección y el juicio del médico que le trata.

En una realización alternativa, esta invención proporciona métodos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por la IMPDH en un mamífero, que comprenden la etapa de administrar a dicho mamífero cualquiera de las composiciones y combinaciones descritas antes. Si la composición comprende sólo el inhibidor de la IMPDH de esta invención como el componente activo, tales métodos pueden comprender adicionalmente la etapa de administrar a dicho mamífero un agente seleccionado entre un inmunodepresor, un agente anti-cáncer, un agente antiviral, o un compuesto anti-hiperproliferación vascular. Un agente adicional de este tipo se puede administrar al mamífero antes de la administración, de forma concurrente o después de la administración de la composición inhibidora de la IMPDH.

En una realización preferida, estos métodos son útiles para suprimir una respuesta inmunitaria en un mamífero. Tales métodos son útiles para tratar o prevenir enfermedades, incluyendo rechazos de trasplantes y enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma y enfermedad inflamatoria del intestino.

Estos métodos comprenden la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto cualquiera de la fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, este método particular comprende la etapa adicional de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un inmunodepresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un compuesto de la fórmula I; un agente adicional inmunodepresor y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En una realización alternativa preferida, estos métodos son útiles para inhibir la replicación viral en un mamífero. Tales métodos son útiles para tratar o prevenir, por ejemplo, enfermedades retrovirales, tales como HTLV-1 y
HTLV-2, HIV-1 y HIV- 2, y los virus del herpes, tales como de Epstein-Barr, citomegalovirus y herpes simplex, tipos 1 y 2. [Véase la patente de Estados Unidos 5.380.879].

Estos métodos comprenden la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto cualquiera de la fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, este método particular comprende la etapa adicional de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un agente adicional antiviral y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un compuesto de la fórmula I; un agente adicional antiviral y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otra realización alternativa preferida, estos métodos son útiles para inhibir la hiperproliferación celular vascular en un mamífero. Tales métodos son útiles para tratar o prevenir enfermedades, incluyendo la restenosis, y otras enfermedades vasculares hiperproliferativas.

Estos métodos comprenden la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto cualquiera de la fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, este método particular comprende la etapa adicional de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un agente adicional anti-hiperproliferación vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un compuesto de la fórmula I; un agente adicional anti-hiperproliferación vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otra realización alternativa preferida, estos métodos son útiles para inhibir tumores y cáncer en un mamífero. Tales métodos son útiles para tratar o prevenir enfermedades, incluyendo tumores y cánceres malignos, tales como linfomas, leucemia y otras formas de cáncer.

Estos métodos comprenden la etapa de administrar al mamífero una composición que comprende un compuesto cualquiera de la fórmula I y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida, este método particular comprende la etapa adicional de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un agente adicional anti-tumor o anti-cáncer y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, este método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende un compuesto de la fórmula I; un agente adicional anti-tumor o anti-cáncer y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Con el fin de que esta invención sea entendida más completamente, se detallan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen solamente el propósito de ilustrar y no se pretende que limiten de ningún modo el alcance de la invención.

Materiales generales y métodos

Todas las temperaturas se registran en grados Celsius. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó usando placas de gel de sílice 60 F_{254} de 0,25 mm de espesor de E. Merck y la elución se realizó con el sistema de disolventes indicado. La detección de los compuestos se llevó a cabo tratando la placa con un agente de visualización apropiado, tal como solución de ácido fosfomolíbdico al 10% en etanol o una solución de ninhidrina al 0,1% en etanol, seguido por calentamiento, y/o exposición a luz UV o a vapores de yodo según sea apropiado. La HPLC analítica se llevó a cabo usando un Rainin Mycrosorb-MV, columna de fase inversa ciano de 5 m, 3,9 mm x 150 mm, con un caudal de 1,0 ml/minuto y un gradiente de disolvente de 5-100% de acetonitrilo (0,1% de TFA) en agua (0,1% de TFA). Los tiempos de retención en la HPLC se registraron en minutos. Los datos del espectro NMR se adquirieron usando un Bruker AMX500 en el disolvente indicado.

Esquema 3 de síntesis

Preparación de profármaco(s)

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Experimentos

II: Una suspensión de ácido 4-(metilamino)butírico (I, 15,3 g, 100 mmol) en una mezcla 1/1 (v/v) de isopropanol y acetonitrilo (700 ml de volumen total), a temperatura ambiente, y con agitación, se trató secuencialmente con trietilamina (28 ml, 200 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (22 g, 101 mmol), y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró después la mezcla resultante en vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con KHSO_{4} acuoso, una vez con salmuera, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Los extractos crudos se filtraron y se concentraron en vacío dando 21,9 g (100%) de II como un aceite marrón. Este producto se usó sin purificación adicional.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 12,12 (1H, s); 3,21 (2H, s); 2,80 (3H, s); 2,22 (2H, dd); 1,73 (2H, m); 1,43 (9H, s).

III: Una solución de II (5,5 g, 25,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), a temperatura ambiente y en agitación, bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con carbonil-diimidazol (5,0 g, 30,9 mmol) en una porción produciendo una rápida evolución de gas (CO_{2}). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se trató con una solución saturada recientemente preparada de NH_{3} (exceso) en THF. La mezcla resultante se calentó suavemente con una pistola de calefacción durante 5 minutos, y después se dejó que se enfriara a temperatura ambiente. La reacción cruda se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con KHSO_{4} acuoso, después una vez con NaHCO_{3} saturado, una vez con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El extracto crudo se filtró y se concentró en vacío para dar 4,7 g (86%) de III como un aceite. El producto resultante no se purificó adicionalmente.

^{1}H NMR (500 MHz, acetona-d_{6}): 6,90 (1H, br. s); 6,30 (1H, br. s); 3,26 (2H, dd); 2,82 (3H, br. s); 2,14 (2H, br. s); 1,78 (2H, m); 1,42 (9H, s).

IV: Una solución a temperatura ambiente y en agitación, de (S)-3-hidroxi-tetrahidrofurano (2,0 ml, 25,04 mmol) en acetato de etilo (25 ml), bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con carbonil-diimidazol (4,47 g, 27,54 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se cromatografió directamente (gel de sílice, acetato de etilo) para dar IV (3,42 g, 75%) como un sólido blanco céreo.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 8,32 (1H, s); 7,68 (1H, s); 7,13 (1H, s); 5,56 (1H, m); 4,1-3,75 (4H, m); 2,32 (1H, m); 2,20 (1H, m).

V: Una solución de III (13,79 g, 63,76 mmol) y IV (13,94 g, 76,51 mmol) en DMF (600 ml), a 0ºC y en agitación, bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con NaH (3,06 g, 76,51 mmol) en una porción. La reacción se mantuvo entre 0-4ºC durante 24 horas y después se sofocó por la adición de NH_{4}Cl saturado (acuoso). La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con NH_{4}Cl saturado, una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite espeso. El producto resultante no se purificó adicionalmente.

^{1}H NMR (500 MHz, acetona-d_{6}): 9,43 (1H, s); 5,24 (1H, m); 3,82 (2H, m); 3,75 (2H, m); 3,25 (2H, br. s); 2,91 (3H, br. s); 2,63 (2H, br. s); 2,17 (1H, m); 1,95 (1H, m); 1,80 (2H, m); 1,43 (9H, s).

VI: Una solución de V (63,76 mmol, crudo) y bromuro de 3-nitrobencilo (14,2 g, 65,74 mmol) en DMF (500 ml), a 0ºC y en agitación, bajo una atmósfera de N_{2}, se trató con NaH (2,63 g, 65,74 mmol) en una porción. La mezcla resultante se mantuvo entre 0-4ºC durante la noche y después se sofocó por la adición de NH_{4}Cl saturado (acuoso). La mezcla cruda se diluyó con acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1/1) para dar VI (19,5 g, 65% en 2 etapas) como un aceite transparente.

^{1}H NMR (500 MHz, acetona-d_{6}): 8,18 (1H, s); 8,13 (1H, d); 7,62 (2H, m); 5,33 (1H, m); 5,08 (2H, s); 3,89-3,63 (4H, m); 3,26 (2H, dd); 2,95 (3H, br. s); 2,81 (2H, br. s); 2,18 (1H, m); 1,99 (1H, m); 1,86 (2H, m); 1,42 (9H, s).

VII: Se pasó una corriente de N_{2} durante 15 minutos por una solución de VI (19,5 g, 41,80 mmol) y Pd(OH)_{2}-C (4 g, 2,09 mmol) en metanol (400 ml), después esta solución se puso bajo 1 atmósfera de H_{2} (cilindro) y se agitó durante la noche. Se añadió Pd(OH)_{2}-C adicional (4 g, 2,09 mmol) y se continuó la reacción durante 4 horas más. Se pasó una corriente de N_{2} por la mezcla durante 15 minutos, se filtró a través de celita con metanol, se concentró después en vacío para dar VII (17,46 g, 95%) como un aceite. El producto no se purificó adicionalmente.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 6,95 (1H, dd); 6,46 (1H, d); 6,41 (1H, s); 6,38 (1H, d); 5,29 (1H, m); 5,08 (2H, s); 4,78 (1H, d); 4,70 (1H, d); 3,90-3,61 (4H, m); 3,23 (2H, m); 2,88 (2H, m); 2,80 (3H, s); 2,12 (1H, m); 1,87 (1H, m); 1,79 (2H, m); 1,43 (9H, s).

VIII: A una solución de carbonil-diimidazol (16,3 g, 100 mmol) a temperatura ambiente y en agitación, se añadió 3-metoxi-4-(5-oxazolil)-anilina (19,0 g, 100 mmol) en porciones a lo largo de un periodo de 15 minutos. La solución resultante transparente de color naranja se calentó a 50ºC durante 1 hora, después se agitó a temperatura ambiente durante la noche dando como resultado una mezcla heterogénea. Se filtró la mezcla, se lavaron los sólidos con THF fresco, y se secaron en vacío para dar VIII (10,8 g, 38%) como un sólido amarillo. Los filtrados reunidos se concentraron en vacío hasta un aceite espeso, se diluyeron con CH_{2}Cl_{2}, y después se dejaron en reposo durante la noche dando como resultado una segunda tanda (9,0 g, 32%) del producto deseado como un polvo amarillo.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 10,51 (1H, s); 9,04 (1H, s); 8,48 (1H, s); 7,89 (1H, s); 7,78 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,50 (1H, s); 7,47 (1H, s); 7,16 (1H, s); 3,98 (3H, s).

IX: Una solución en agitación de VII (5,12 g, 11,76 mmol) y VIII (4,34 g, 15,28 mmol) en DMF (25 ml), bajo una atmósfera de N_{2}, se calentó a 50ºC durante la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, después se trató con suficiente agua para separar completamente por precipitación el subproducto dimérico. La solución resultante se agitó durante 15 minutos, después se añadió celita y se continuó la agitación durante 20 minutos más. La mezcla heterogénea se filtró a través de celita con acetato de etilo, se lavó el filtrado dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró en vacío y se cromatografió (gel de sílice, gradiente de EtOAc/IPA 99/1 \rightarrow 98/2 \rightarrow 95/5) para dar IX (3,17 g, 41%) como un sólido blanco espumoso.

^{1}H NMR (500 MHz, acetona-d_{6}): 8,33 (1H, m); 8,21 (1H, m); 8,11 (1H, s); 7,63 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,44 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,23 (1H, dd); 7,10 (1H, d); 6,95 (1H, m); 5,32 (1H, m); 4,92 (2H, dd); 3,90 (3H, s); 3,89-3,63 (4H, m); 3,29 (2H, m); 2,95 (2H, m); 2,83 (2H, m); 2,81 (3H, s); 2,15 (1H, m); 1,88 (1H, m); 1,42 (9H, s).

X: Una solución a temperatura ambiente, en agitación, de IX (165 mg, 0,253 mmol) en dioxano (5 ml), se trató con solución 4 N de HCl en dioxano (1,0 ml, 4 mmol) dando como resultado la precipitación inmediata del material de partida. La solución heterogénea resultante se trató con MeOH (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, dando una solución homogénea transparente. Se concentró la mezcla en vacío durante el fin de semana para dar X (178 mg, cuantitativo) como un sólido vítreo.

^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,63 (1H, s); 9,45 (1H, s); 8,78 (2H, br. s); 8,42 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,53 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,39 (2H, m); 7,25 (1H, ddd); 7,08 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,32 (1H, m); 4,88 (2H, dd); 3,97 (3H, s); 3,90-3,66 (4H, m); 3,05 (2H, m); 2,93 (2H, m); 2,56 (3H, br. s); 2,15 (1H, m); 1,94 (3H, m).

Después de la síntesis de los profármacos de carbamatos, se determinaron las estructuras de diferentes derivados por sus propiedades espectrales. Ejemplos representativos de estas propiedades espectrales se dan a continuación en la Tabla 1.

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Datos espectrales de los profármacos XI-XVII de la fórmula general II

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XI: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,62 (1H, s); 9,37 (1H, s); 8,43 (1H, s); 7,85 (2H, br. s); 7,65 (1H, d); 7,59 (1H, s); 7,48 (1H, s); 7,37 (2H, m); 7,30 (1H, dd); 7,11 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,31 (1H, m); 4,90 (2H, dd); 3,99 (3H, s); 3,91-3,68 (4H, m); 3,08 (2H, dd); 2,89 (2H, m); 2,21 (1H, m); 2,02 (1H, m); 2,94 (2H, dd).

XII: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,53 (1H, m); 9,41-9,28 (1H, m); 8,88 (2H, m); 8,41 (1H, s); 7,66 (1H, d); 7,53 (1H, m); 7,49 (2H, m); 7,41-7,20 (2H, m); 7,10 (1H, d); 6,97-6,81 (1H, m); 5,41-5,26 (1H, m); 4,99-4,70 (3H, m); 4,48-4,00 (3H, m); 3,98 (3H, s); 4,01-3,70 (4H, m); 3,02 (3H, s); 2,61 (3H, s); 2,20 (1H, m); 2,02 (1H, m).

XIII: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,47 (1H, s); 9,25 (1H, s); 8,69-8,31 (2H, m); 8,39 (1H, s); 7,68 (1H, d); 7,52 (1H, s); 8,50 (1H, s); 7,48 (1H, s); 7,31 (1H, d); 7,26 (2H, m); 7,08 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,28 (1H, m); 4,86 (2H, m); 4,19 (3H, br. s); 3,98 (3H, s); 3,88-3,70 (4H, m); 3,10 (2H, dd); 2,60 (2H, s); 2,20 (1H, m); 1,98 (1H, m); 1,12 (6H, s).

XIV: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,41 (1H, m); 9,20 (1H, m); 8,98 (1H, m); 8,64 (1H, m); 8,45 (1H, s); 7,70 (1H, m); 7,55 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,49 (1H, s); 7,30 (2H, m); 7,12 (1H, m); 6,87 (1H, m); 5,67-5,25 (2H, m); 5,04-4,73 (2H, m); 4,58 (1H, m); 4,19-3,49 (6H, m); 3,99 (3H, s); 3,43-3,15 (2H, m); 2,75-1,78 (10H, m).

XV: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,26 (1H, s); 9,07 (1H, s); 8,85 (2H, m); 8,45 (1H, s); 7,69 (1H, d); 7,56 (1H, s); 7,52 (1H, s); 7,49 (1H, s); 7,30 (2H, m); 7,11 (1H, d); 6,88 (1H, d); 5,55-5,47 (1H, m); 5,45-5,26 (1H, m); 5,10-4,76 (2H, m); 4,22-4,02 (3H, m); 3,99 (3H, s); 3,91-3,38 (4H, m); 2,67 (3H, s); 2,36 (1H, m); 2,28-1,80 (6H, m).

XVI: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,53 (1H, s); 9,33 (1H, s); 8,43 (2H, dd); 8,36 (1H, s); 7,59 (1H, d); 7,49 (1H, s); 7,39 (1H, s); 7,39-7,31 (2H, m); 7,21 (1H, dd); 7,04 (1H, d); 6,81 (1H, d); 5,28 (1H, m); 4,82 (2H, ddd); 4,00 (1H, ddd); 3,93 (3H, s); 3,87-3,60 (4H, m); 3,17 (1H, m); 3,09 (1H, m); 2,21-2,02 (3H, m); 1,96 (1H, m).

XVII: ^{1}H NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}): 9,58 (1H, s); 9,42 (1H, s); 8,90 (2H, br. s); 8,41 (1H, s); 8,62 (1H, d); 7,53 (1H, s); 7,51 (1H, s); 7,43 (1H, s); 7,40 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,08 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,32 (1H, m); 5,11-4,75 (5H, m); 4,44 (2H, dd); 3,97 (3H, s); 3,89-3,48 (4H, m); 3,30 (2H, m); 2,19 (1H, m); 1,98 (1H, m).

Método para las medidas de T½ in vitro

Se incubó el compuesto a una concentración 200 \muM en solución tampón 100 mM del pH deseado (entre 6,5 y 9; se usó ácido 2-[N-morfolino]etanosulfónico para ajustar a pH 6,5, y se usó tris[hidroximetil]aminoetano para pH 7-9) que contenía dimetilsulfóxido al 5% a temperatura ambiente o a 37ºC. A diferentes tiempos, se separaron alícuotas de 40 \mul y se añadieron 10 \mul de HCl 1 M para acidificar la reacción y con ello parar la ciclación. Alternativamente, se inyectó directamente en la HPLC una alícuota de la reacción de ciclación. Se inyectaron 10 \mul de la mezcla sofocada o sin sofocar a una columna de HPLC Phenomenex Jupiter C-18 de fase inversa (2 x 150 mm), utilizada a 40ºC, caudal de 150 \mul/min, equilibrada con 95% de agua/0,1% de ácido trifluoroacético, 5% de acetonitrilo/0,09% de ácido trifluoroacético. Después de 5 minutos, se aplicó un gradiente de 20 min hasta el 100% de solución tampón B y después de otros 5 minutos a 100% de B se reequilibró la columna durante 10 minutos. Se usó un detector de matriz de diodos y se integraron los picos de un gráfico con las señales a 214 nm. El pico del fármaco activo se identificó cromatografiando un estándar auténtico (el fármaco activo eluye a aproximadamente 24,5 min). El otro pico importante que eluye de 19 a 27 minutos, dependiendo del compuesto, fue integrado como el pico del profármaco. Se trazó un gráfico del área del pico del profármaco frente al tiempo y se determinó la semivida del profármaco a partir del gráfico.

La reacción general por la cual se mide la T½ se muestra a continuación en el Esquema 4.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

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Resultados de T ½ frente a pH

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Métodos experimentales para la determinación del área bajo la curva (AUC)

Se anestesiaron ratas machos Sprague Dawley con una inyección intramuscular de ketamina, xilazina y acepromazina. La arteria carótida de cada animal se canuló con tubo flexible de PE50, y en el caso de evaluación farmacocinética intravenosa, se canuló también la yugular con tubo flexible de PE50. Se dejó que las ratas se recuperaran durante la noche después de la operación. Se permitió acceso a los alimentos y al agua ad libitum. Después de un periodo de recuperación de al menos 16 horas, se administraron los compuestos por sonda oral o por embolada intravenosa. Se sacaron muestras de sangre a las 0 (pre-dosis), 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 y 8,0 horas después de la administración oral o a las 0 (pre-dosis), 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0 y 8,0 horas. Se separó el plasma por centrifugación y se conservaron las muestras congeladas a -70ºC o por debajo, hasta el análisis por HPLC. Los métodos de análisis por HPLC fueron específicos para el fármaco que había sido liberado a partir del profármaco administrado y se hicieron comprobaciones del eluyente por métodos ultravioleta.

Se usaron métodos no compartimentales para estimar el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo usando la regla trapezoidal lineal. Se estimó el área bajo la cola dividiendo la última concentración medida por la tasa de eliminación. La constante de la tasa de eliminación se estimó por regresión logarítmica lineal de al menos las tres últimas concentraciones plasmáticas medidas. Se estimó la semivida a partir de la constante de la tasa de eliminación (k) como 0,693/k. Se calculó la fracción oral absorbida como el porcentaje de la relación de la AUC intravenosa corregida según la dosis a la AUC oral corregida según la dosis.

Los valores de AUC para diferentes profármacos de carbamatos se resumen en la siguiente tabla:

Resultados farmacocinéticos orales (ratas machos) de diferentes profármacos de carbamatos

Compuesto	T½ a 37ºC (pH)	AUC*
X	230 min, (pH = 7,5)	C
XI	300 min, (pH = 8,0)	C
XII	10 min, (pH = 6,5)	A
XIII	22 min, (pH = 6,5)	A
XIV	30 min, (pH = 6,5)	B
XVI	240 min, (pH = 7,5)	C
* valores AUC:
A: > 5 mg.h/ml
B: 1-5 mg.h/ml
C: < 1 mg.h/ml

Aunque se han descrito en esta memoria una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que se pueden alterar sus construcciones básicas para proporcionar otras realizaciones que utilicen los productos y métodos de esta invención. Por tanto, debe ser apreciado que el alcance de esta invención se define en las reivindicaciones adjuntas, más que en las realizaciones específicas que han sido presentadas a modo de ejemplo.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula:

1

en el que:

A es, o bien B o bien se selecciona entre:

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

cada R^{1} se selecciona independientemente entre 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4} lineales o ramificados o (CH_{2})_{n}-W^{1}; donde n es 0, 1 ó 2;

R^{1} está opcionalmente sustituido con R^{5}; y

W^{1} se selecciona entre halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OH, S-(alquilo C_{1}-C_{4}), SO-(alquilo C_{1}-C_{4}), SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, N-(alquil C_{1}-C_{4})-R^{8}, COOH, C(O)NH_{2}, C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), C(O)N(alquil C_{1}- C_{4})_{2}, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}) o O-(alquilo C_{1}-C_{4}); y

R^{8} es un grupo protector de amino;

el tercero de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}; donde:

cada R^{2} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{4} o alquinilo C_{2}-C_{4}; y cada R^{2} comprende opcionalmente hasta 2 sustituyentes, en los que:

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1};

\hbox{ _{2} ,}

hasta 3 grupos -CH_{2}- pueden estar reemplazados con -C(O)-; donde

R^{14} es H, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{5}, arilo, o (alquil C_{1}-C_{5})-arilo; donde

Y es -NH(R^{14});

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{X} y R_{Y} se consideran juntos para formar un resto 3-tetrahidrofuranilo que está opcionalmente sustituido con -OC(O)CH_{3}, -O-CH_{2}-C(O)OH, -O-CH_{2}-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -O-CH_{2}-CN, o -O-CH_{2}-C=CH.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que el resto 3-tetrahidrofuranilo no está sustituido.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que B es un grupo fenilo sustituido.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que D es N(R^{9})-C(O)-N(R^{9}).

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{9} es hidrógeno.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es un grupo fenilo sustituido, y dicho primer sustituyente es R^{5}.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{5} es oxazolilo.

9. El compuesto según la reivindicación 7, en el que dicho segundo sustituyente es R^{2}.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} es metoxi.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es alquilo o alquenilo C_{2}-C_{6} lineales o ramificados; en los que 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, o -S(O)_{2}-, y otros 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -NR^{14}; y en los que 1 a 2 átomos de hidrógeno están opcionalmente reemplazados con R^{13}.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que Z es alquilo o alquenilo C_{2}-C_{6} lineales o geminalmente ramificados; en los que 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -C(O)-; y otros 1 a 2 grupos -CH_{2}- están opcionalmente reemplazados con -NR^{14}; y en los que 1 átomo de hidrógeno está opcionalmente reemplazado con C(O)OR^{14}; donde R^{14} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5} lineales o ramificados, arilo, o alquilo C_{1}-C_{5} sustituido con arilo.

13. Una composición que comprende:

a. un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10,

b. un excipiente o adyuvante.

14. La composición según la reivindicación 13, en la que dicha composición se formula para administración farmacéutica a un mamífero.

15. La composición según la reivindicación 14, que comprende un agente adicional seleccionado entre un inmunodepresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, o un agente anti-hiperproliferación vascular.

16. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho agente adicional inmunodepresor se selecciona entre ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, desoxipergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG y mizoribina.

17. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho agente adicional anti-cáncer se selecciona entre cisplatino, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipósido, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxantenos.

18. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho agente adicional anti-viral se selecciona entre Citoveno, ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, ribavirina, d4T, ddI, AZT, y aciclovir.

19. La composición según la reivindicación 14, en la que dicho agente adicional anti-hiperproliferación vascular se selecciona entre lovastatina, tromboxano A2, inhibidores de la sintetasa, ácido eicosapentanoico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de la ACE, heparina de bajo peso molecular o benzofuran-2-carboxilato de 5-(3'-piridinilmetilo).

20. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad mediada por la IMPDH en un mamífero.

21. El uso según la reivindicación 20, que comprende un agente adicional seleccionado entre un inmunodepresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, o un agente anti-hiperproliferación vascular; donde dicho agente adicional se administra como parte de la misma composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o como una forma farmacéutica separada.

22. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho agente adicional inmunodepresor se selecciona entre ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, desoxipergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato de mofetilo, OKT3, ATAG y mizoribina.

23. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho agente adicional anti-cáncer se selecciona entre cisplatino, actinomicina D, doxorubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipósido, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiazinas o tioxantenos.

24. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho agente adicional anti-viral se selecciona entre Citoveno, ganciclovir, fosfonoformiato de trisodio, ribavirina, d4T, ddI, AZT, y aciclovir.

25. El uso según la reivindicación 21, en el que dicho agente adicional anti-hiperproliferación vascular se selecciona entre lovastatina, tromboxano A2, inhibidores de la sintetasa, ácido eicosapentanoico, ciprosteno, trapidilo, inhibidores de la ACE, heparina de bajo peso molecular o benzofuran-2-carboxilato de 5-(3'-piridinilmetilo).

26. Un método para formar un resto de profármaco de carbamato, que comprende las etapas de:

a) acoplar aniónicamente un carbamato de acil-imidazolilo como se define en la reivindicación 1, con una amida o carbamato primario; y

b) N-alquilar el producto de la etapa a).