ES2200934T3 - Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4. - Google Patents
Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4.Info
- Publication number
- ES2200934T3 ES2200934T3 ES00963370T ES00963370T ES2200934T3 ES 2200934 T3 ES2200934 T3 ES 2200934T3 ES 00963370 T ES00963370 T ES 00963370T ES 00963370 T ES00963370 T ES 00963370T ES 2200934 T3 ES2200934 T3 ES 2200934T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoro
- benzo
- phenoxy
- compound according
- isoxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de **fórmula** una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual T, T¿ y T¿¿ son respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C, o piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X es hidrógeno o halo; A es -CH2CH2- o -CH2C(R1)(R2)CH2-, en el cual R1 es H, OH o alcoxi C1-6; y R2 es H o alquilo C1-6; R3 es (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q o CH(CH3)Q, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1, 2- metilendioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4.3- c]piridilo, y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxi, S(O)2CH2, trifluorometilo o ciano, y n es 0, 1 ó 2; R4 es H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, forman 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2, c]- piridinilo,1, 4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1H--carbolinilo o 8-aza-
Description
Derivados de benzisoxazolil-, piridoisoxazolil-
y benzotienil-fenoxi como antagonistas
de D_{4}.
La presente invención comprende compuestos de
Fórmula I útiles como agentes terapéuticos para estados tratados
antagonizando la estimulación del receptor D_{4}, por ejemplo,
trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno
obsesivo-compulsivo y psicosis. Se reivindican
también los intermedios, el método para preparar los compuestos y
los métodos para usar los compuestos.
La ciencia relativamente nueva de la biología
molecular ha permitido nuevas perspectivas en los mecanismos de las
enfermedades del CNS (sistema nervioso central) a través del
aislamiento y clonación de subtipos de receptores. Por tanto, aunque
los estudios funcionales anteriores han distinguido solamente dos
subtipos de recetor de dopamina, hasta la fecha han sido
identificados cinco subtipos distintos. El receptor D_{4} de
dopamina fue clonado por primera vez en 1991 por Van Tol, Seeman,
Civelli, et al. y se mostró que estaba localizado en las zonas
límbicas del cerebro, zonas asociadas con los comportamientos
cognitivos y emocionales (Van Tol, H.H.M.; Bunzow, J.R.; Guan,
H-C.; Sunahara, R.K.; P. Seeman, Niznik, H.B.;
Civelli, O.; "Cloning of the gene for a human dopamine D_{4}
receptor with high affinity form the antipsychotic clozapine".
Nature 1991, 350, 610).
El receptor D_{4} fue localizado también en la
corteza frontal que implica un papel en la cognición y la función
ejecutiva. Además de ello, se ha descrito que el antagonista D_{4}
selectivo NGD-94-1 provocaba una
mejora en la retención de la actuación en un ensayo de evitación
pasiva en roedores y una actuación mejorada en una tarea espacial de
laberinto con agua. (Tallman, J.
NGD-94-1; "A Specific Dopamine
D_{4} Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic
Science with Clinical Medicine". Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.;
McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997). Los efectos de
este compuesto en estos ensayos son congruentes con la localización
anatómica del receptor D_{4} en la corteza, hipocampo y
tálamo.
Se han llevado a cabo estudios de unión y
asociación genética usando polimorfismo para obtener perspectivas
sobre las posibles funciones de este receptor en la enfermedad. Se
ha descrito que hay una asociación positiva entre el polimorfismo
repetido de siete unidades repetidas y un cierto número de estados
clínicos que tienen un grado elevado de
co-morbilidad asociada como el trastorno de
hiperactividad con déficit de atención y
trastorno-tics obsesivo-compulsivo
(Cruz, C. et al., "Increased prevalence of the
seven-repeat variant of the dopamine D_{4}
receptor gene in patients with obsessive-compulsive
disorder with tics". Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol.
H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol 18: S143-153).
Uno de los polimorfismos más destacados en el
receptor D_{4} de dopamina humana está en un número variable de
repeticiones en tandem de 48 bp en el tercer bucle citoplásmico. Han
sido identificados individuos con 2-10 unidades
repetidas en tandem. De forma interesante, este polimorfismo parece
ser específico de los primates y no ha sido observado en roedores,
lo que sugiere que estos polimorfismos son acontecimientos recientes
en la evolución (Asghari, V. et al., "Dopamine D_{4} receptor
repeat: analysis of different native and mutant forms of the human
and rat genes" (1994) Mol. Pharm. 46:
364-373).
El receptor D_{4} humano con siete unidades
repetidas tiene un cierto número de características únicas que lo
distinguen de otros polimorfismos D_{4}. Esta variante D4.7 ha
mostrado una potencia de dos a tres veces más baja para la dopamina
del ligando endógeno que la variante D4.2 (EC50 = 40 nM frente a 15
nM) sin embargo, las implicaciones funcionales de esta afinidad
inferior no han sido resultas todavía.
El trastorno de hiperactividad con déficit de
atención (ADHD) es una enfermedad que afecta a 3-5%
de los niños oen edad escolar. Es altamente predominante,
constituyendo hasta un 50% de las poblaciones psiquiátricas de
niños. La enfermedad puede persistir también en la edad adulta,
afectando a un 1-3% de adultos. La diagnosis del
ADHD gira en torno a tres criterios básicos: falta de atención,
hiperactividad e impulsividad. Aproximadamente un
50-70% de los niños en edad escolar con la diagnosis
de ADHD continúan manifestando los síntomas a través de la
adolescencia media, y casi un tercio mostrará las mismas
manifestaciones del trastorno en la edad adulta.
Se ha mostrado que el polimorfismo del gen del
recetor de dopamina está asociado con el ADHD. Los pacientes que
sufren ADHD tienen un aumento significativo del predominio de la
forma repetida 7 veces del receptor D_{4}, una variante que es
única para los primates (LaHoste, G.J.; Swanson, J.M.; Wigal, S.B.;
Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J.L.; "Dopamine D_{4}
receptor gene polymorphism is associated with attention deficit
hyperactivity disorder". Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). De forma
interesante, un exceso del alelo D4.7 ha estado asociado también con
el trastorno de la personalidad de "búsqueda de la novedad";
los individuos con una puntuación mayor que la media en esta escala
se caracterizan por ser impulsivos, inquisidores, caprichosos,
excitables, impacientes y extravagantes (Ebstein, R.P. et al.;
"Dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III polymorphism
associated with the human personality trait of Novelty Seeking".
Nature Genetics, 1996, 12, 78 y Benjamín, J. et al.; "Population
and familial association between the D_{4} dopamine receptor gene
and measures of Novelty Seeking". Nature Genetics, 1996, 12,
81).
Esta variante del receptor D_{4} puede tener
una respuesta no regulada a la dopamina, sugiriendo quizás una
ganancia de función para este receptora) Van Tol, H.H.M.; Wu, C.M.;
Guan, H-C.; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, O.;
Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H.B.; Jovanovic, V.; "Multiple
dopamine D_{4} receptor variants in the human population".
Nature 1992, 352, 149. b) Van Tol, H.H.M.; "Structural and
Funtional characteristics of the Dopamine D_{4} Receptor". En
"Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine".
Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press:
New York, 1997). Por lo tanto, estos datos sugieren que un
antagonista D_{4} puede ser eficaz en el tratamiento del ADHD sin
la propensión a los efectos secundarios observados con las actuales
terapias con fármacos.
Los pacientes con ADHD tienen también una
incidencia considerablemente aumentada de trastornos de la conducta
y trastornos negativistas desafiantes. Los trastornos de la conducta
son un trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y
persistente de comportamiento en el que son violados los derechos
básicos u otras normas o reglas sociales principales apropiadas para
la edad. Estos comportamientos se sitúan en cuatro agrupaciones
principales: conducta agresiva que provoca o amenaza un daño físico
a otras personas o animales, conducta o agresiva que provoca pérdida
o deterioro en la propiedad, fraudes o robos y una serie de
violaciones de reglas. El trastorno negativista desafiante es un
trastorno en el que el paciente exhibe alguno de los modelos del
comportamiento observados en los trastornos de la conducta (por
ejemplo, desobediencia y oposición a los representantes de la
autoridad), sin embargo no incluye el modelo persistente de las
formas más graves de comportamiento en las que son violados los
derechos básicos u otras normas o reglas sociales apropiadas para la
edad. Aunque los niños con ADHD exhiben a menudo un comportamiento
hiperactivo e impulsivo que puede ser disruptivo este comportamiento
no viola en sí las normas sociales apropiadas para la edad y, por lo
tanto, habitualmente no cumple los criterios de los trastornos de la
conducta. No están disponibles datos específicos relativos a la
frecuencia génica de estos estados, que son relativamente
refractarios a la farmacoterapia disponible. Si las anormalidades de
la neurotransmisión D_{4} estuvieran involucradas en la
patogénesis del ADHD, sería probable que las anormalidades D_{4}
desempeñaran también una función en estos estados.
El trastorno obsesivo-convulsivo
es una neurosis caracterizada por la presencia de ideas í fantasias
recurrentes (obsesiones) e impulsos o acciones repetitivas
(compulsiones) que los pacientes reconocen como morbosos y hacia los
que sienten una fuerte resistencia interna. En los EE.UU. está
estimado que aproximadamente cuatro millones de pacientes están
afectados con OCD; sin embargo, menos de la mitad son diagnosticados
y tratados.
La misma variante siete veces repetida del gen
D_{4} de dopamina se ha encontrado que muestra un predominio
aumentado en pacientes que padecen el trastorno
obsesivo-compulsivo con tics (Cruz, C. et al.,
"Increased prevalence of the seven-repeat vrian of
the dopamine D_{4} receptor gene in patients with
obsessive-compulsive disorder with tics".
Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin
Neuropharmacol, 18: S143-153). Se ha descrito
también que los adolescentes con OCD más tics son más propensos a
mostrar obsesiones violentas y agresivas que los que no tienen tics
(Cruz, C. et al., "Increased prevalence of the
seven-repeat variant of the dopamine D_{4}
receptor gene in patients with obsessive-compulsive
disorder with tics". Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol,
H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 187: S143-153).
Como se mencionó anteriormente, esta variante D_{4} ha mostrado
que tiene una respuesta no regulada a la dopamina. Por tanto, el OCD
puede ser también un trastorno asociado con una ganancia de función
en el receptor D_{4}, que respondería al tratamiento con
antagonistas D_{4} selectivos.
La esquizofrenia es una enfermedad mental grave
que afecta estimadamente a un 1% de la población mundial. La
enfermedad tiene una patofisiología in cierta que conduce
posiblemente a una interrupción de los sistemas neurales
dopaminérgicos a través de interacciones escasamente comprendidas de
anormalidades atómicas, metabólicas y genéticas. El paciente
esquizofrénico sufre síntomas psicóticos divididos ampliamente en
categorías como positivos, negativos o cognitivos. Los síntomas
positivos incluyen delirios, alucinaciones, miedos irracionales y
desorganización del pensamiento. Los síntomas negativos o de déficit
incluyen retirada social, dificultad en el funcionamiento del
comportamiento, afecto disminuido o inapropiado, escasez de palabras
en conversación, falta considerable de iniciativa o energía y la
incapacidad de experimentar placer. Los síntomas cognitivos
comprenden dificultad en la atención, fluidez de conversación,
actividad de la memoria o función ejecutiva. Desde el descubrimiento
de la actividad antipsicótica clínica de la clorpromazina en los
años 50, el antagonismo farmacológico de los receptores centrales de
dopamina continúa siendo el único medio probado para tratar la
esquizofrenia. Esto se pone de manifiesto por el número de agentes
con estructuras químicas variadas que se ha encontrado que comparten
la propiedad de antagonismo de receptor D_{2} de dopamina y que
tienen una ventaja clínica.
Recientemente, usando técnicas de biología
molecular, han sido descubiertos dos grupos de receptores de
dopamina, a saber, el grupo D_{1} de dopamina (subtipo de
receptores D_{1} y D_{5}) y el grupo D_{2} de dopamina
(subtipo de receptores D_{2}, D_{3} y D_{5}). Todos los
agentes antipsicóticos clínicamente eficaces se ha mostrado que se
unen a estos subtipos de receptres con afinidades variables
(Corbett, R. et al., 1997; "Iloperidona: Preclinical Profile and
early clinical evaluation". CNSDrugs Reviews 3(2):
120-147). Un cierto número de los fármacos
antipsicóticos recientemente introducidos con un perfil de efectos
secundarios extrapiramidales reducidos se ha mostrado que tienen una
mayor afinidad por el subtipo de receptor D_{4} de dopamina en
comparación con el subtipo de receptor D_{2} de dopamina. Esta
mayor afinidad por el receptor D_{4} en comparación con el
receptor D_{2} puede contribuir a que estos fármacos tengan una
mayor eficacia y menos propensión a efectos secundarios que los
fármacos antipsicóticos normales tradicionales (Seeman, P., Corbett,
R. and Van TolH.H.M. (1997) "Atypical neuroleptics have low
affinity for dopamine D_{2} receptors or are selective for D_{4}
receptors". Neuropsychopharmacology 16(2):
93-135). Por lo tanto, los compuestos con una
afinidad selectiva por D_{4} pueden tener eficacia frente a la
esquizofrenia sin provocar efectos secundarios asociados con el
bloqueo del receptor D_{2}.
La administración repetida de psicoestimulantes
como d-anfetamina a roedores produce un aumento
progresivo y de larga duración de comportamientos como actividad
locomotora, un fenómeno conocido como "sensibilización del
comportamiento" o "tolerancia invertida". Esta
hipersensibilidad duradera a los psicoestimulantes es observada
también en seres humanos y se cree que constituye el fundamento de
la adicción a las drogas (Robinson, T.E. and Berridge, K.C. 1993
"The neural basis of drug craving an incentive sensitization
theory of addiction" Brain Research Reviews 18:
247-291). El sistema de dopamina mesolimbico
desempeña una función crítica en el desarrollo de la adicción a las
drogas. El desarrollo de la sensibilización del comportamiento para
las anfetaminas se cree que refleja respuestas bioquímicas y
genómicas neuroadaptivas adaptadas por la primera exposición al
psicoestimulante. La neuroplasticidad postsynaptica da lugar a
alteraciones en el número y la sensibilidad de los receptores de
dopamina. La función del grupo receptor D_{2} de dopamina
(subtipos de receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}) es completamente
alterado por la administración de anfetaminas. La administración
crónica de un antagonista de receptor D_{4} de dopamina selectivo
a roedores se ha demostrado que detiene el desarrollo de la
sensibilización del comportamiento para la administración de
d-anfetamina, indicando que los antagonistas D_{4}
de dopamina selectivos tienen eficacia para el tratamiento del abuso
de drogas (Feldpausch D.L. et al., 1998 "The role of Dopamine
D_{4} receptor in the induction of behavioral sensitization to
amphetamine and accompanying biochemical and molecular
adaptations". Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 266: 497-508).
La función del receptor D_{4} en el abuso de
sustancias y la dependencia de sustancias está soportada por
informes de un exceso de alelos largos (principalmente repetidos 7
veces) del polimorfismo D_{4} exon 3 en opiáceos y posiblemente en
los que abusan del alcohol (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997 "Saga of
an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine
D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III repeat polymorphism". Mol
Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et
al. 1997 "Excess dopamine D_{4} receptor (D4DR) exon III seven
repeat allele in opioid-dependent subjects". Mol
Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al.
1998 "Additional evidence for an association between the dopamine
D_{4} receptor (D4DR) exon III seven-repeat allele
and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of
treatment retention to genotype and personality". Addiction
Biology 3:473-81). Los alelos largos del
polimorfismo D_{4} exon 3 pueden estar asociados también con una
dificultad aumentada para abandonar el tabaquismo, que puede estar
relacionada con la adicción a la nicotina (Shields PG, Lerman C,
Audrain J, et al. 1998 "Dopamine D_{4} receptors and the risk of
cigarette smoking in African-Americans and
Causasians". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
7:453-8).
La enfermedad de parkinson es un trastorno
progresivo del movimiento, caracterizado por temblor, rigidez y
bradicinesia. Otras manifestaciones incluyen depresión, demencia
(especialmente en una enfermedad avanzada) y psicosis (especialmente
como una complicación de la terapia dopaminérgica). La enfermedad de
Parkinson afecta a 0,1% de la población, comenzando habitualmente
después de los 50 años de edad. La patología principal es la pérdida
de neuronas dopaminérgicas de la zona compacta en la sustancia
negra. El tratamiento principal es la administración de precursores
o agonistas de dopamina, pero estos son eficaces de forma incompleta
y están asociados con efectos secundarios que incluyen disquinesias,
psicosis y hipotensión. Ocasionalmente son usados fármacos
anticolinérgicos, pero son de una eficacia limitada y escasamente
tolerados.
Los fármacos antipsicóticos tradicionales
(neurolépticos) bloquean el receptor D_{2} de dopamina y
comúnmente producen síntomas de la enfermedad de Parkinson,
"Parkinsonismo" de una manea dependiente de la dosis,
correspondiente a la potencia de su bloqueo de D_{2}.
La síntesis de dopamina en el estrato dorsal de
ratones es aumentada en ratones que no expresan D_{4} (Rubinstein
M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. 1997 "Mice lacking dopamine
D_{4} receptors are supersensitive to ethanol, cocaine, and
methamphetamine". Cell 90:991-1001). Esto sugiere
que un antagonista de D_{4} podría ser eficaz para el tratamiento
de la enfermedad de parkinson, tanto en el tratamiento de los
síntomas primarios como en el tratamiento de los efectos secundarios
tanto psiquiátricos como de movimiento de las terapias estándar
dopaminérgicas.
Diversos estudios han sugerido la ventaja de la
clozapina antipsicótica atípica no solamente para el tratamiento de
psicosisinducida por levodopa, sino también para el tratamiento de
os propios síntomas parkinsonianos, especialmente el temblor. Estos
descubrimientos fueron examinados por Factor y Friedman (Factor SA,
Friedman JH. 1997 "The emerging role of clozapine in the treatment
of movement disorders". Movement Disorders
12:483-96). La clozapina, además de predoinar en el
bloqueo de D_{4}, tiene una actividad en otros múltiples
receptores, particularmente serotonina 5-HT2 y
acetilcolina suscarínica. Es improbable que los efectos
anticolinérgicos supongan una eficacia de la clozappina, ya que los
anticolinérgicos que no responden respondieron enormemente a la
clozapina. Aunque esto puede ser debido en parte al antagonismo de
5-HT2, la sustitución de clozapina con olanzapina,
un potente antagonista de 5-HT2 (aunque con mayor
afinidad D_{2} de dopamina que la clozapina) estuvo asociado con
síntomas aumentados parkinsonianos en un estudio de pacientes con
enfermedad de parkinson (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C. 1998
"Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable
parkinson's disease patients: Results of an open label pilot
study". Clin Neuropharmacol 21:285-8). Las
disquinesias y distonía, asociadas con el uso de levodopa, se ha
descrito también que mejoran con la clozapina (Factor SA, Friedman
JH, 1997. "The emerging role of clozapine in the tratment of
movement disorders". Movement Disorders
12:483-96).
Un apoyo adicional en cuanto a la función
potencial del receptor D_{4} en la enfermedad de parkinson procede
de un informe de una incidencia aumentada de alelos largos (\geq 6
repeticiones) del polimorfismo D_{4} exon 3 en la enfermedad de
parkinson (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, et al. 1998
"Association of long variants of the dopamine D_{4} receptor
exon 3 repeat polymorphism with
Parkinson-disease". Clinical Genetics
54:33-8).
La disquinesia tardía es un trastorno de
movimientos que consiste en los movimientos involuntarios
coreiformes, atetoides o rítmicos de la lengua, mandíbula o
extremidades que se desarrollan como consecuencia de la
administración (habitualmente crónica) de neurolépticos y persiste
habitualmente incluso después de que estos fármacos no se continúen
administrando. El predominio global de la disquinesia tardía
inducida por neurolépticos en pacientes que han recibido un
tratamiento con neurolépticos a largo plazo está estimado en
20-30% (American Psychiatric Association:
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", cuarta
edición. Washington, DC. American Psychiatric Association,
1994).
Las concentraciones aumentadas de receptor
D_{4} han sido descritas en algunos estudios
post-mortem de esquizofrénicos (habitualmente
tratados durante períodos prolongados con neurolépticos
tradicionales) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998
"Direct determination of dopamine D_{4} receptors in normal and
schizophrenic postmortem brain tissue: A
(H3)NGD-94-1 study". Mol
Psychiatr 3:528-33; Seeman P, Guan HC, Van Tol HH.
1995 "Schizophrenia: elevation of dopamine D_{4}
-like sites, using [H3]nemonapride and
[I125]epidepride". Eur J Pharmacol 286:
R3-5). Se ha observado una
sobre-regulación del receptor D_{2} con la
administración crónica de haloperidol neuroléptico en estudios tanto
en animales como en seres humanos (Schroder J, Silvestri S, Bubeck
B, et al. 1998 D_{2} dopamine receptor
up-regulation, treatment response, neurological soft
signs, and extrapyramidal side effects in "schizophrenia: a
follow-up study with
I123-iodobenzamide single photon emission computed
tomography in the drug-naive state and after
neuroleptic treatment". Biol Psychiatry 43:
660-5). El uso de estos fármacos podía ser también
responsable de la sobre-regulación del receptor
D_{4}.
Se ha observado una mejora en la TD con clozapina
(Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998 "Clozapine
efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients".
European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience
248:209-11) un fármaco con un antagonismo de D_{4}
prominente. Aunque la clozapina tiene otras acciones farmacológicas,
particularmente de bloqueo de receptores 5HT2, no se había
establecido hasta la fecha un efecto sobre la TD para antagonistas
de receptores 5HT2/D2 como risperidona u olanzapina. Podría surgir
la preocupación de que el bloqueo crónico de D_{4} podría provocar
también disquinesia tardía, sin embargo esta complicación ha sido
extremadamente rara en pacientes tratados con clozapina.
El síndrome de Gilles de la Tourette, un estado
que se manifiesta por tics motores y vocales, con una incidencia de
aproximadamente 0,5% (de forma más común en adolescentes) es
observado con frecuencia creciente en pacientes con ADHD y/o OCD, y
en miembros del grupo de pacientes con estos estados. El uso de
fármacos estimulantes (que aumentan las concentraciones de dopamina
sináptica) en pacientes con ADHD ha estado asociado con una
incidencia aumentada de tics y posiblemente TS (Erenberg G, Cruse
RP, Rothner AD. 1985 "Gille de la Tourette's syndrome: Effects of
stimulant drugs". Neurology 35:1346-8). "An
increased incidence of the D_{4}.7 allele has been reported in
TS" (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996. "Linkage
disequilibrium between an allele at the dopamine D_{4} receptor
locus and Tourette syndrome, by the
transmission-disequilibrium test". American
Journal of Human Genetics 59:644-52), y el
haloperidol (un antagonista de dopamina D_{2}/D_{4}) es eficaz
para controlar los tics.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I:
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en
una cantidad eficaz para antagonizar la estimulación de receptores
D_{4} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otro de sus aspectos, la invención
proporciona el uso de compuestos de fórmula I, para la elaboración
de un producto farmacéutico para el tratamiento de estados médicos
mediados por la inhibición de receptor D_{4}. Estos estados
comprenden, por ejemplo, trastorno de hiperactividad con déficit de
la atención, trastorno obsesivo-compulsivo,
psicosis, abuso de sustancias, dependencia de sustancias, enfermedad
de Parkinson, parkinsonismo, disquenesia tardía, síndrome de Gilles
de la Tourette, trastorno de la conducta y trastorno negativista
desafiante.
Un aspecto adicional de la invención es
proporcionar intermedios y un método para preparar los compuestos de
fórmula I.
Los términos usados en la presente memoria
descriptiva tienen los siguientes significados:
a) "Sales farmacéuticamente aceptables"
significa una sal por adición de ácidos o una sal por adición de
bases que es compatible con el tratamiento de pacientes para el uso
previsto.
"Sal por adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable" es cualquier sal por adición de ácidos orgánicos o
inorgánicos no tóxica de los compuestos básicos representados por la
fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos inorgánicos
ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales metálicas ácidas como
monohidrógeno-ortofosfato de sodio e
hidrógeno-sulfato de potasio. Ácidos orgánicos
ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos mono-,
di- y tri-carboxílicos. Ejemplos
ilustrativos de estos ácidos son, por ejemplo, los ácidos acético,
glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico,
salicílico, 2-fenoxibenzoico,
p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos como ácido
metanosulfónico, naftaleno-sulfónico y
2-hidroxietanosulfónico. Se pueden formar sales
mono- o di-ácidas, y estas sales pueden existir en
cualquier forma hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En
general, las sales por adición de ácidos de estos compuestos son más
solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos. Además
de ello, en comparación con sus formas de bases libres, las sales
por adición de ácidos generalmente muestran puntos de fusión más
elevados.
"Sales por adición de bases farmacéuticamente
aceptables" significa sales por adición de bases orgánicas o
inorgánicas no tóxicas de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera
de sus intermedios. Ejemplos de ello son hidróxidos de metales
alcalinos o metales alcalino-térreos como hidróxidos
de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco y aminas
orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas como metilamina,
trimetilamina y picolina. Los criterios de selección para la sal
apropiada serán conocidos por un experto en la técnica.
b) "Estereoisómeros" es un término general
para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren
solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye los
isómeros de imágenes especulares (enantiómeros), isómeros
geométricos (cis/trans) e isómeros de compuestos con más de un
centro quiral que no son imágenes especulares uno de otro
(diastereoisómeros).
c) "Alquilo", como se usa en la presente
memoria descriptiva, significa un radical hidrocarbonado de alquilo
(monovalente) o alquileno (divalente) de cadena lineal o ramificada,
como se ha apropiado para la fórmula, especificado por la cantidad
de átomos de carbono en el grupo alquilo, por ejemplo, alquilo
C_{1-6} significa un grupo alquilo o alquileno de
cadena lineal o ramificada con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis
átomos de carbono, según sea el caso, o cualquiera de los intervalos
de los mismos, por ejemplo, pero sin limitación,
C_{1-2}, C_{1-3},
C_{1-4}, C_{1-5},
C_{2-3}, C_{2-4},
C_{2-5}, C_{2-6},
C_{3-4}, C_{3-5},
C_{3-6}, C_{4-5},
C_{4-6}, C_{5-6} etc.
d) "Paciente" significa un animal de sangre
caliente, como por ejemplo rata, ratones, perros, gatos, cobayas y
primates como seres humanos.
e) "Tratar" o "Tratamiento" significa
aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas sobre una
base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de
síntomas del trastorno o estado mencionado.
f) "Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el
trastorno o estado mencionado.
g) "Vehículo farmacéuticamente aceptable" es
un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante no tóxico u otro
material que se mezcle con el ingrediente activo con el fin de
permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una
forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un
ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable
normalmente usado para la administración parenteral.
h) "Psicosis" significa estados en los que
el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen
orgánico y/o emocional caracterizado por un desajuste de la
personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con
delirios, alucinaciones o ilusiones. Ejemplos representativos de
enfermedades psicóticas incluyen esquizofrenia, trastorno
esquizofréniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante,
trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno
psicótico no especificado de otra forma ya trastorno psicótico
inducido por sustancias. Véase la publicación Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª ed., American Psychiatric
Association, incorporado como referencia a la presente memoria
descriptiva.
i) "Trastorno de déficit de
atención/hiperactividad" o "ADHD" significa un estado en el
que el paciente exhibe un modelo persistente de falta de atención
y/o hiperactividad-impulsividad que es más
frecuente y grave que lo normalmente observado en individuos a un
nivel comparable de desarrollo. Incluye ADHD de tipo combinado, ADHD
de tipo predominantemente de falta de atención y ADHD
predominantemente de tipo hiperactivo-impulsivo.
j) "Trastornos de la conducta" significa un
trastorno en el que el paciente exhibe un modelo repetitivo y
persistente de comportamiento en el que son violados los derechos
básicos de otros o las normas sociales principales apropiadas para
la edad. Estos comportamientos se clasifican en cuatro agrupaciones
principales: conducta agresiva que provoca o amenaza un daño físico
a otras personas o animales, una conducta no agresiva que provoca
pérdida o deterioro de la propiedad, fraudes o robos y violaciones
graves de las reglas.
k) "Trastorno negativista desafiante"
significa un trastorno en el que el paciente exhibe alguno de los
modelos de comportamiento observado en los trastornos de la conducta
(por ejemplo, desobediencia y oposición a los representantes de la
autoridad), sin embargo no incluye el modelo persistente de las
formas más graves de comportamiento en las que son violados los
derechos básicos de otros o las normas sociales apropiadas para la
edad.
l) "Trastorno
obsesivo-convulsivo" o "OCD" significa un
estado en el que el paciente exhibe obsesiones o convulsiones
recurrentes que son suficientemente graves para que duren un cierto
tiempo (es decir, duren más de una hora al día) o provocan una
considerable aflicción o una dificultad significativa. Las
obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos o imágenes persistentes
que son experimentados como intrusivas e inapropiadas y que provocan
una ansiedad o angustia considerables. Las compulsiones son
comportamientos repetitivos (por ejemplo, lavarse las manos, ordenar
las cosas, comprobarlas) o actos mentales (por ejemplo, rezar,
contar, repetir palabras silenciosamente) cuyo objetivo es evitar o
reducir la ansiedad o angustia, no para proporcionar placer o
gratificación.
m) "Dependencia de sustancias" significa un
estado en el que el paciente exhibe un modelo de mala adaptación al
uso de sustancias, conduciendo a una dificultad o angustia
clínicamente significativas. Hay un modelo de
auto-administración repetida que da lugar
habitualmente a la tolerancia, retirada e ingestión compulsiva de
fármacos.
n) "Abuso de sustancias" significa un estado
en el que el paciente exhibe un modelo de mala adaptación al uso de
sustancias manifestado por las consecuencias adversas recurrentes y
significativas relacionadas con el uso repetido de sustancias. Puede
haber un fallo repetido en cumplir obligaciones de funciones
importantes, un uso repetido en situaciones en las que es
físicamente peligroso, múltiples problemas legales y problemas
sociales e interpersonales recurrentes. Al contrario de los
criterios para la dependencia de sustancias, los criterios para el
abuso de sustancias no incluyen la tolerancia, retirada o un modelo
de uso compulsivo, y en su lugar incluyen solamente consecuencias
perjudiciales de l uso repetido.
o) "Enfermedad de Parkinson" significa un
estado neurológico lentamente progresivo, caracterizado por
temblores, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural. Otras
manifestaciones incluyen depresión y demencia.
p) "Parkinsonismo" significa un estado en el
que el paciente exhibe manifestaciones o síntomas parkinsonianos (es
decir, temblor, rigidez muscular o aquinesia) que se desarrollan en
asociación con el uso de una medicación neuroléptica.
q) "Disquinesia tardía inducida por
neurolépticos" significa un trastorno caracterizado por
movimientos involuntarios de la lengua, mandíbulas, tronco o
extremidades que se desarrollan en asociación con el uso de una
medicación neuroléptica. Los movimientos involuntarios pueden ser
coreiformes, atetoides o rítmicos.
r) "Síndrome de Gilles de la Torurette"
signifca un estado manifestado por tics motores y bocales. (Un tic
es un movimiento motor o vocalización repentino, rápido, recurrente,
no rítmico y estereotipado). La perturbación provoca una angustia
considerable o una dificultad significativa en los sectores
sociales, ocupacionales u otros importantes de funcionamiento. La
aparición es antes de la edad de dieciocho años y la perturbación no
es debida a efectos fisiológicos de una sustancia o estado médico
general.
s) Salvo que se especifique otra cosa,
"halo" o "halógeno" significa Cl, Br, F e I.
t) "Aril-sulfonilo"
significa el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---Ar
en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro o
alquiulo C_{1}-C_{6}. "Brosilo" significa
el radical en el que Ar es p-bromobenceno.
"Nosilo" significa el radical en el que Ar es
p-nitrobenceno. "Tosilo" significa el radical
en el que Ar es
p-tolueno.
"Alquil-sulfonilo" significa
el radical:
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---R
en el que R es alquilo
C_{1}-C_{6}. "Mesilo" significa el radical
en el que R es
CH_{3}.
u) "Éster sulfónico" significa el
radical:
---O---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}---R
en el que R es alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente sustituido
con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro o
alquilo C_{1}-C_{6}. "Ésteres sulfónicos"
son, por ejemplo, brosilato, nosilato, tosilato y
mesilato.
v) "Síntesis paralelas" es una expresión
usada para describir la síntesis simultánea de decenas a millones de
compuestos en solución o en una fase sólida. La característica clave
que distingue esta aproximación de las técnicas en serie es que no
utiliza mezclas.
Como se usan en la presente memoria descriptiva,
lso términos usados para describir los restos químicos específicos
están definidos por los correspondientes dibujos químicos, que se
exponen en la siguiente página:
Las realizaciones específicas de la invención son
los compuestos de fórmula I expuestos en la Tabla 1.
Una realización de la invención es el compuesto
según la fórmula I en el que T, T' y T'' son respectivamente
benzotienilo que produce C, S y C.
Otra realización de la invención es el compuesto
según la fórmula I en el que T, T' y T'' son respectivamente
piridoisoxazolilo que produce N, O y N.
Todavía, otra realización de la invención es el
compuesto según la fórmula 1 en el que T, T' y T'' son
respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N.
Una realización preferida de la invención es el
compuesto según la fórmula 1 en la que T, T' y T'' son
respectivamente bencisoxazolilo que produce C, O y N; A es
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2};
R_{1} es H u OH; R_{2} es H; R_{3} es
(CH_{2})_{n}Q; n es 1 ó 2; R_{4} es H; Q es tienilo o
fenilo; o R_{3} y R_{4} conjuntamente con el átomo de nitrógeno
al que R_{3} y R_{4} están unidos forman piperidinilo,
azocanilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
Las realizaciones más preferidas de la invención
son los compuestos de fórmula I expuestos en la Tabla 1 que exhiben
una potencia D_{4} aumentada.
Las sales por adición de ácidos de los compuestos
de fórmula I se forman lo más adecuadamente a partir de ácidos
farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, las formadas
con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico o
fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico,
maleico, acético o fumárico. Otras sales no farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, los oxalatos, pueden ser usadas, por
ejemplo, en el aislamiento de compuestos de fórmula I para uso en
laboratorio, o para la conversión posterior en una sal por adición
de ácidos farmacéuticamente aceptable. También están incluidos
dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de la
invención.
La conversión de una sal de un compuesto dado en
una sal del compuesto deseado se consigue aplicando técnicas
estándar, en las que una solución acuosa de la sal dada es tratada
con una solución de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o
hidróxido de potasio, para liberar la base libre que es seguidamente
extraída en un disolvente apropiado como un éter. La base libre es
seguidamente separada de la parte acuosa, secada y tratada con el
ácido necesario para proporcionar la sal deseada.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante procedimientos análogos a los conocidos en
la técnica. Los Esquemas I-IX ilustran métodos para
la síntesis de compuestos de fórmula I.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
I
R = alquilo C_{1}-C_{6};
X_{1} = hidrógeno o halo; X_{2} = halo, preferentemente Cl;
X_{3} = Cl, Br o I, preferentemente Cl; X_{4} = halo,
preferentemente Br
\newpage
ESQUEMA
II
X es hidrógeno o halo; X_{5} = halo,
preferentemente Cl; X_{6} = halo, preferentemente Br; R = alquilo
C_{1}-C_{6}; T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N y benzotienilo que produce C, S
y C o piridoisoxazolilo que produce N, O y N
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
III
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo
que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno o halo;
X_{1} es cada uno independientemente Br, Cl, I, un éster sulfónico
(como tosilato, brosilato, nosilato o mesilato) o un éster de
nitrobenzoato; R_{5} = hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; R_{3} es (CH_{2})yQ,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo,
furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo
y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos
independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, e y es 0,
1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y
R_{4} está unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo
o (CH_{2})_{m}Z, en donde Z es bencisoxazolilo,
indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z,
CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente
seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo,
S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; R es alquilo
C_{1}-C_{6}; a es 0 ó 1; P es arilsulfonilo
(como tosilo) o alquilsulfonilo (como mesilo) o nitrobenzoilo.
\newpage
ESQUEMA
IV
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
V
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VI
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo
que producen C, O y N, benzotienilo que producen C, S y C o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno halo; R_{2}
= H o alquilo C_{1-6}; R_{3} es
(CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q,
CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo,
furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos
independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano e y es 0,
1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y
R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi-metilo
C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, fenilo,
CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es
bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo,
pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o
fenilo, y Z, CH(OH)fenilo, fenilo o
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo,
S(O)_{2}NH_{2} o ciano; m es 0 ó 1; X_{4} es Br,
Cl, I o un éster sulfónico (como tosilato o nosilato).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VII
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo
que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N; X = hidrógeno o halo;
X_{1} es cada uno independientemente Br, Cl, I, un éster
arilsulfónico (como tosilato, brosilato y nosilato), un éster
alquilsulfónico (como mesilato) o un éster de nitrobenzoato; R_{3}
es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q,
CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi, o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo,
furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo
y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos
independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano e y es 0,
1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y
R_{4} están unidos forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoximetilo
C_{1}-C_{6}, C(O)fenilo, OH,
fenilo, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z
es bencisoxazolilo, indazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo,
pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilendioxifenilo o
fenilo y Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo,
S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; R_{5} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} y a es 0 ó 1.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
VIII
T, T' y T'' son respectivamente bencisoxazolilo
que produce C, O y N, benzotienilo que produce C, S y C o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N; P es arilsulfonilo (como
tosilo, brosilo y nosilo), alquilsulfonilo (como mesilo) o
nitrobenzoilo; X es Br, Cl o I; X_{1} es hidrógeno o halo; R_{3}
es (CH_{2})yQ, CH_{2}CH(OH)Q,
CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo en donde Q es tienilo, fenilo,
furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo
y Q está opcionalmente sustituido con uno ó dos restos
independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, e y es 0,
1 ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y
R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z,
CH(OH)fenilo, fenilo O-fenilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente
seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo,
S(O)_{2}NH_{2} o ciano, m es 0 ó 1; a es 0 ó 1; y
R_{5} es H o alquilo C_{1}-C_{6}.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
ESQUEMA
IX
T = C o N; a = 0 ó 1; X = Br, Cl o I,
preferentemente Br; X_{1} = hidrógeno o halo; X_{2} = halo,
X_{3} es Br, Cl o I; R_{3} es (CH_{2})yQ,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde Q es tienilo, fenilo,
furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxi-fenilo,
ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo
y Q está opcionalmente sustituido con uno o dos restos
independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi,
S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano, y es 0, 1
ó 2; R_{4} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o
R_{3} y R_{4}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3.2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo
o (CH_{2})_{m}Z, Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo y Z,
CH(OH)fenilo, fenilo o O-fenilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos restos independientemente
seleccionados entre halo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, trifluorometilo,
S(O)_{2}NH_{2} o ciano; y R_{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}.
En el Esquema I, Etapas A y B, se hace reaccionar
n-butil-litio con el compuesto de
alcoxi apropiado de estructura 2 para proporcionar el
correspondiente compuesto litiado de estructura 3. El compuesto
litiado de estructura 3 se hace reaccionar seguidamente con el
aldehído apropiado de estructura 4 para proporcionar el
correspondiente carbinol sustituido de estructura 5 usando técnicas
y procedimientos bien conocidos por un experto ordinario en la
técnica.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar
n-butil-litio con el compuesto de
alcoxi apropiado de estructura 2 en un disolvente aprótico apropiado
como tetrahidrofurano. Los reactantes son agitados normalmente de
forma conjunta a -78ºC durante un período de tiempo que
varía en el intervalo de 10 minutos a 1 hora. El compuesto litiado
resultante de estructura 6 se hace reaccionar seguidamente con el
aldehído apropiado de estructura 4 y son agitados conjuntamente
durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 1 hora a
16 horas. El carbinol sustituido resultante de estructura 5 es
recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con
agua fría seguida de métodos extractivos, como es conocido en la
técnica. El carbinol sustituido en bruto de estructura 5 puede ser
seguidamente purificado por cromatografía o puede ser usado en la
siguiente etapa sin purificación.
En el Esquema I, Etapa C, el carbinol sustituido
de estructura 5 es oxidado para proporcionar la correspondiente
metanona sustituida de estructura 8.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar óxido de
manganeso con el carbinol sustituido apropiado de estructura 5 en un
disolvente inerte adecuado como tolueno. Los reactantes son agitados
normalmente de forma conjunta a las temperaturas de reflujo durante
un período de tiempo que varía en el intervalo de 2 horas a 16
horas. La metanona sustituida resultante de estructura 8 es
recuperada de la mezcla de reacción por métodos de filtración, como
es conocido en la técnica. La metanona sustituida en bruto de
estructura 8 puede ser seguidamente purificada por cromatografía y
trituración con un disolvente inerte adecuado, como pentano.
Alternativamente, en el Esquema I, Etapa D, el
haluro de benzoilo sustituido de estructura 6 se hace reaccionar con
un alcoxi-benceno apropiado de estructura 7 para
proporcionar la correspondiente metanona sustituida de
\hbox{estructura 8.}
Por ejemplo, el haluro de benzoilo sustituido de
estructura 6 se puede hacer reaccionar con el
alcoxi-benceno apropiado de estructura 7 y cloruro
de aluminio en un disolvente aprótico adecuado, como
1,2-dicloroetano. Los reactantes son normalmente
agitados conjuntamente a -3ºC durante un período de
tiempo que varía en el intervalo de 1 a 16 horas. La metanona
sustituida resultante de estructura 8 es recuperada por métodos
extractivos como es conocido en la técnica.
En el Esquema I, Etapa E, la metanona sustituida
de estructura 8 se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina
para proporcionar la correspondiente oxima de metanona de estructura
9.
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura
8 se puede hacer reaccionar con piridina e hidrocloruro de
hidroxilamina. Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente
a 100ºC durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 4
horas a 16 horas. La oxima resultante de estructura 9 es recuperada
por métodos extractivos como es conocido en la técnica. La oxima en
bruto de estructura 9 puede ser seguidamente purificada por
recristalización no puede ser usada en la siguiente etapa sin
purificación.
En el Esquema I, Etapa F, la oxima de estructura
9 se hace reaccionar con una base apropiada para proporcionar el
correspondiente fenil-bencisoxazol sustituido de
estructura 10.
Por ejemplo, la oxima de metanona de estructura 9
se upede hacer reaccionar con terc-butóxido de
potasio en un disolvente aprótico apropiado como tetrahidrofurano.
Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura
ambiente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de
1,5 horas 8 horas, y seguidamente se someten a reflujo durante un
período de tiempo que varía en el intervalo de 1,5 horas a 16 horas.
El bencisoxazol sustituido resultante de estructura 10 es recuperado
de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en
la técnica. El bencisoxazol sustituido en bruto de estructura 10
puede ser seguidamente purificado por cromatografía y trituración
con un disolvente apropiado como pentano.
En el Esquema I, Etapa G, el bencisoxazol
sustituido de estructura 10 se hace reaccionar con tribromuro de
boro para proporcionar el correspondiente
bencisoxazol-fenol sustituido de estructura 11.
Por ejemplo, el bencisoxazol sustituido de
estructura 10 se puede hacer reaccionar con tribromuro de boro en un
disolvente inerte adecuado como diclorometano. Los reactantes son
normalmente agitados conjuntamente a 0ºC durante un período de
tiempo que varía en el intervalo de 3 horas 16 horas. El
bencisoxazol sustituido resultante de estructura 10 es recuperado
mediante una inactivación de la mezcla de reacción con metanol
seguida de métodos extractivos, como es conocido en la técnica, y
trituración.
En el Esquema II, Etapas H e I, un compuesto
apropiado de estructura 2 se hace reaccionar con un aldehído
apropiado de estructura 3 para proporcionar el correspondiente
alcohol de estructura 4.
Por ejemplo, el compuesto de estructura 2 se hace
reaccionar con diisopropil-amida de litio y un
aldehído apropiado de estructura 3. Los reactantes son normalmente
agitados conjuntamente durante un período de tiempo que varía en el
intervalo de 45 minutos a 4 horas. El alcohol resultante de
estructura 4 es recuperado de la mezcla de reacción por métodos
extractivos como es conocido en la técnica. El alcohol en bruto de
estructura 4 puede ser seguidamente purificado por
cromatografía.
En el Esquema II, Etapa J, el alcohol de
estructura 4 es oxidado para proporcionar la correspondiente
metanona sustituida de estructura 5.
Por ejemplo, el alcohol de estructura 4 se puede
hacer reaccionar con óxido de manganeso en un disolvente inerte
adecuado, como tolueno. Los reactantes son normalmente agitados
conjuntamente a reflujo durante un período de tiempo que varía en el
intervalo de 1 hora a 16 horas. La metanona sustituida resultante de
estructura 5 es recuperada de la mezcla de reacción por métodos de
filtración como es conocido en la técnica.
En el Esquema II, Etapa K, la metanona sustituida
de estructura 5 se hace reaccionar con el anión de potasio de la
oxima de acetona para proporcionar la correspondiente
O-piridil-oxima que es seguidamente
ciclada en un ácido acuoso para proporcionar el compuesto de
estructura 8 (en la que T = N, T' = O y T'' = N).
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura
5 se puede hacer reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina para
formar la oxima apropiada, en un disolvente aprótico adecuado como
dimetilformamida. Los reactantes son normalmente agitados
conjuntamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo
que varía en el intervalo de 4 a 16 horas. La
O-aril-oxima resultante puede ser
seguidamente ciclada en presencia de una base adecuada, como
t-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado,
como dimetilformamida. El compuesto de estructura 8 puede ser
recuperado de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es
conocido en la técnica. El compuesto ciclado en bruto de estructura
8 puede ser seguidamente purificado por cromatografía.
Alternativamente, en la Etapa L el tiofeno
apropiado de estructura 6 se hace reaccionar con el ácido
fenil-borónico apropiado de estructura 7 para
proporcionar el correspondiente compuesto de estructura 8 (en la que
T = C, T' = S y T'' = C).
Por ejemplo, el halotiofeno apropiado de
estructura 6 puede ser acoplado (Suzuki) con el ácido borónico
apropiado de estructura 7, una base apropiada como bicarbonato de
sodio y un catalizador adecuado de metales de transición, en un
disolvente aprótico adecuado como tolueno. Los reactantes son
normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía en el
intervalo de 80ºC a la de reflujo durante un período de tiempo que
varía en el intervalo de 4,5 horas a 24 horas. El compuesto
resultante de estructura 8 es recuperado por métodos extractivos
como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de estructura
8 puede ser seguidamente purificado por cromatografía.
Alternativamente, se puede emplear un acoplamiento de Stille para
generar el compuesto de estructura 8.
En el Esquema II, Etapa M, el compuesto de
estructura 8 se hace reaccionar con tribromuro de boro para
proporcionar el correspondiente fenol de estructura 9.
Por ejemplo, el compuesto de estructura 8 se
puede hacer reaccionar con tribromuro de boro en un disolvente
inerte adecuado, como 1,2-dicloroetano. Los
reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura
que varía en el intervalo de 0ºC a 80ºC durante un período de tiempo
que varía en el intervalo de 4 a 16 horas. El fenol resultante de
estructura 9 es recuperado mediante una inactivación de la mezcla de
reacción con hidrógeno-carbonato de sodio, y con
métodos extractivos como es conocido en la técnica y
trituración.
En el Esquema III, Etapa N, el fenol de
estructura 2 se hace reaccionar con un éster sulfónico apropiado o
nitrobenzoato de estructura 6 para proporcionar el correspondiente
compuesto de oxiranilo de estructura 7.
Por ejemplo, el fenol de estructura 2 se puede
hacer reaccionar con un éster sulfónico apropiado o nitrobenzoato de
estructura 6 (como sulfonato de
(2R)-(-)-glicidil-3-nitrobenceno
o 4-nitrobenzoato de
(2R)-(-)-2-metilglicidilo o tosilato
de (2S)-(+)-glicidilo) e hidruro de sodio, en un
disolvente aprótico adecuado como dimetilformamida. Los reactantes
son normalmente agitados conjuntamente a temperatura ambiente
durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 16 horas a
2 días. El compuesto de oxiranilo resultante de estructura 7 es
recuperado mediante una inactivación de la mezcla de reacción con
agua, seguida de métodos extractivos, como es conocido en la
técnica. El compuesto de oxiranilo en bruto de estructura 7 puede
ser seguidamente purificado por cromatografía o
recristalización.
En el Esquema III, Etapa O, el compuesto de
oxiranilo de estructura 7 se hace reaccionar con la amina sustituida
apropiada de estructura 5 para proporcionar el correspondiente
compuesto acoplado de estructura 1.
Por ejemplo, el compuesto de oxiranilo de
estructura 7 se puede hacer reaccionar con la amina sustituida
apropiada de estructura 5 y una base apropiada, si es necesario, en
un disolvente aprótico adecuado como acetonitrilo. Los reactantes
son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura que varía
en el intervalo de 50ºC a la de reflujo durante un período de tiempo
que varía en el intervalo de 3 horas a una noche. El compuesto
acoplado resultante de estructura 1 es recuperado por filtración o
métodos extractivos, como es conocido en la técnica. El compuesto
acoplado en bruto de estructura 1 puede ser seguidamente purificado
por cromatografía, recristalización o formación de sales.
Alternativamente, en el Esquema VI, Etapa G', el
compuesto de amino-oxiranilo de estructura 4 y el
tienil- o isoxazolil-fenol sustituido
apropiado de estructura 5 se hacen reaccionar para proporcionar el
correspondiente compuesto acoplado de estructura 1.
Por ejemplo, el compuesto de
amino-oxiranilo de estructura 4 se puede hacer
reaccionar con el tienil- o
isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura
5 en presencia de hidróxido de sodio acuoso, para formar el
compuesto acoplado apropiado de estructura 1. Un experto en la
técnica apreciaría que cuando R_{4} = H, el átomo de nitrógeno
puede requerir un grupo protector. Véase la publicación Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., Theodora W. Greene, et al. John
Wiley and Sons, Inc., incorporada como referencia a la presente
memoria descriptiva, para los grupos protectores apropiados. Los
rectantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura
ambiente durante un período de 6 horas. El compuesto acoplado
resultante de estructura 1 puede ser recuperado de la mezcla de
reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica. El
compuesto acoplado en bruto de estructura 1 puede ser seguidamente
purificado por cromatografía, recristalización o formación de
sales.
En el Esquema III, Etapa P, el compuesto acoplado
de estructura 1 es alquilado con el agente de alquilación apropiado
para proporcionar el correspondiente compuesto alquilado de
estructura 1(a).
Por ejemplo, el compuesto acoplado de estructura
1 se puede hacer reaccionar, bajo atmósfera de nitrógeno, con una
base apropiada como bis(trimetilsilil)amida de
potasio, en un disolvente aprótico y anhidro adecuado como
tetrahidrofurano. Los reactantes son normalmente agitados
conjuntamente a una temperatura de aproximadamente -20ºC
durante aproximadamente 0,5 horas, tratados con un agente de
alquilación apropiado como sulfato de dimetilo y seguidamente
agitados durante 1 hora adicional a -20ºC. La reacción se
deja calentar a temperatura ambiente y el compuesto alquilado de
estructura 1(a) es recuperado por métodos extractivos como es
conocido en la técnica. El compuesto alquilado en bruto de
estructura 1(a) puede ser seguidamente purificado por
cromatografía, recristalización o formación de sales.
En el Esquema III, Etapa Q, el fenol de
estructura 2 se hace reaccionar con el compuesto apropiado de
estructura 3 para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado
de estructura 4.
Por ejemplo, el fenol de estructura 2 se puede
hacer reaccionar con el compuesto apropiado de estructura 3 y la
base apropiada, en un disolvente aprótico adecuado como acetona. Los
reactantes son normalmente agitados conjuntamente a una temperatura
que varía en el intervalo de 25ºC a la de reflujo, durante un
período de tiempo que varía en el intervalo de 6 horas a una noche.
El compuesto acoplado resultante de estructura 4 es recuperado por
filtración o métodos extractivos como es conocido en la técnica. El
compuesto acoplado en bruto de estructura 4 puede ser seguidamente
purificado por cromatografía y recristalización.
En el Esquema III, Etapa R, el compuesto acoplado
de estructura 4 se hace reaccionar con la amina apropiada de
estructura 5 para proporcionar el correspondiente compuesto acoplado
de estructura 1(b).
Por ejemplo, el compuesto acoplado de estructura
4 se puede hacer reaccionar con la amina apropiada de estructura 5 y
la base apropiada, como carbonato de potasio, en un disolvente
aprótico adecuado, como acetonitrilo. Los reactantes son normalmente
agitados conjuntamente a una temperatura de aproximadamente 75ºC
durante un período de tiempo hasta 24 horas. El compuesto acoplado
resultante de estructura 1(b) es recuperado por métodos
extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto 1(b)
acoplado en bruto puede ser purificado por cromatografía, formación
de sales o recristalización.
El Esquema IV ilustra la síntesis del compuesto
marcado MDL 814608A.
El Esquema V ilustra la síntesis del compuesto
MDL marcado 813866G.
Alternativamente, en el Esquema VII, Etapa H', el
haluro de alquilo apropiado de estructura 2 y la amina apropiada de
estructura 3 se hacen reaccionar para formar la
halo-alquil-amina de estructura
4.
Por ejemplo, el haluro de alquilo apropiado de
estructura 2 y la amina apropiada de estructura 3 se pueden hacer
reaccionar en presencia de una base adecuada, como acetato de sodio
fundido. Los reactantes son normalmente agitados y calentados
conjuntamente a reflujo durante varias horas. La
halo-alquil-amina resultante de
estructura 4 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por
métodos extractivos como es conocido en la técnica. La
halo-alquil-amina en bruto de
estructura 4 puede ser seguidamente purificada por destilación y
métodos extractivos adicionales como es conocido en la técnica.
En la Etapa I', la
halo-alquil-amina apropiada de
estructura 4 y el tienil- o
isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura
5 se hace reaccionar para proporcionar el correspondiente compuesto
de amino-alcoxi de
\hbox{estructura
1.}
Por ejemplo, el tienil- o
isoxazolil-fenol sustituido apropiado de estructura
5 se puede hacer reaccionar en presencia de hidróxido de sodio en un
disolvente aprótico adecuado, como diclorometano, para formar la sal
de sodio apropiada del tienil- o
isoxazolil-fenol sustituido de estructura 5. Las sal
de sodio apropiada de estructura 5 es seguidamente combinada con la
halo-alquil-amina apropiada de
estructura 4 en un disolvente aprótico adecuado, como tolueno. Los
reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente a
reflujo durante un período de tiempo de aproximadamente 24 horas. La
mezcla de reación puede ser seguidamente enfriada y filtrada para
recuperar el compuesto de amino-alcoxi de estructura
1. El compuesto de amino-alcoxi en bruto de
estructura 1 puede ser seguidamente purificado por cromatografía,
recristalización o formación de sales.
Como una segunda alternativa, en el Esquema VIII,
Etapa J', la amina apropiada de estructura 2 y el
halo-alcohol apropiado de estructura 3 se hacen
reaccionar para proporcionar la correspondiente
hidroxi-alquil-amina de
\hbox{estructura 4.}
Por ejemplo, la amina apropiada de estructura 2
se puede hacer reaccionar en presencia de agua con un
halo-alcohol adecuado, como
2-cloroetanol. Los reactantes son normalmente
agitados y calentados conjuntamente durante un período de tiempo de
\sim5 horas. Normalmente, la mezcla es enfriada y seguidamente se
añade hidróxido de sodio, seguido de un calor adicional durante
\sim30 minutos. La
hidroxi-alquil-amina resultante de
estructura 4 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por
métodos extractivos como es conocido en la técnica. El agua puede
ser separada y la
hidroxi-alquil-amina de estructura 4
puede ser purificada por destilación o cromatografía.
En la Etapa K', la
hidroxi-alquil-amina apropiada de
estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato apropiado de
estructura 5 se hacen reaccionar para proporcionar la
correspondiente alquil-amina de éster de sulfonato
de estructura 6. En el caso de que R4 = H, puede ser necesaria la
protección de la amina, por ejemplo, con
t-butoxicarbonilo. Un experto en la técnica
apreciará que este grupo protector, como
t-butoxicarbonilo, puede ser separado por métodos
conocidos por un experto en la técnica, como por hidrólisis
ácida.
Por ejemplo, la
hidroxi-alquil-amina apropiadamente
protegida de estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato
apropiado de estructura 5 se pueden hacer reaccionar en presencia de
trietilamina en un disolvente aprótico adecuado, como diclorometano.
Los reactantes son normalmente agitados conjuntamente a temperatura
ambiente. La alquil-amina de éster de sulfonato de
estructura 6 puede ser recuperada de la mezcla de reacción por
métodos extractivos como es conocido en la técnica. La
alquil-amina de éster de sulfonato en bruto de
estructura 6 puede ser purificada por cromatografía.
Como otra alternativa, cuando R_{5} es
hidrógeno, en el Esquema VIII, Etapa K'', la
hidroxi-alquil-amina apropiada de
estructura 4 y el tienil- o
isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de
estructura 7 se pueden hacer reaccionar para proporcionar el
correspondiente compuesto de estructura 1.
Por ejemplo, el tienil- o
isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de
estructura 7 en un disolvente apropiado como diclorometano puede ser
tratado con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y la
hidroxi-alquil-amina apropiada de
estructura 4 en un disolvente apropiado como diclorometano a
temperatura ambiente durante un período de una a varias horas. El
compuesto resultante de estructura 1 puede ser recuperado de la
mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la
técnica. El compuesto en bruto de estructura 1 puede ser purificado
por cromatografía, formación de sales o recristalización. Otros
disolventes apropiados para esta reacción serían tetrahidrofurano,
dioxano o dietil-éter, y otros reactivos apropiados serían
tributilfosfina y diisopropilcarbodiimida, o
N,N,N',N'-tetrametildicarboxamida. (Referencias: O.
Mitsunobu, Synthesis 1-28 (1981); T.A. Rano et al.,
Tetrahedron Lett. 36, 3789-3792 (1995)).
En la Etapa L', la alquil-amina
de éster de sulfonato apropiada de estructura 6 y el
tienil- o isoxazolil-fenol apropiadamente
sustituido de estructura 7 se hacen reaccionar para proporcionar el
correspondiente compuesto de
\hbox{estructura 1.}
Por ejemplo, la alquil-amina de
éster de sulfonato apropiada de estructura 6 y el tienil-
o isoxazolil-fenol apropiadamente sustituido de
estructura 7 se pueden hacer reaccionar en presencia de carbonato de
potasio en un disolvente aprótico adecuado, como acetonitrilo. Los
reactantes son normalmente agitados y calentados conjuntamente a
75ºC durante una noche. El compuesto resultante de estructura 1
puede ser recuperado de la mezcla de reacción por métodos
extractivos como es conocido en la técnica. El compuesto en bruto de
estructura 1 puede ser purificado por cromatografía, formación de
sales o recristalización.
En el Esquema IX, Etapa M', el haluro de
fenoxialquilo apropiado de estructura 2 se hace reaccionar con la
amina apropiadamente sustituida de estructura 3 para proporcionar la
correspondiente fenoxialquilamina de estructura 4. A través del
Esquema IX, un experto en la técnica apreciará que ciertos restos,
si están presentes, como un grupo amino secundario, pueden requerir
un grupo protector.
Por ejemplo, el haluro de fenoxialquilo apropiado
de estructura 2 se puede hacer reaccionar con la amina
apropiadamente sustituida de estructura 3 mezclándolos en un
disolvente adecuado, como agua, con un aditivo apropiado como yoduro
de potasio, si es necesario. Los reactantes son agitados
conjuntamente normalmente a una temperatura que varía en el
intervalo de 40ºC a la de reflujo durante un período de tiempo que
varía en el intervalo de 4 horas a una noche. La mezcla de reacción
es seguidamente enfriada y el compuesto resultante de estructura 4
es recuperado por métodos extractivos como es conocido en la
técnica. El compuesto en bruto de estructura 4 puede ser purificado
por destilación bajo vacío o por cromatografía.
En la Etapa N', la fenoxialquilamina de
estructura 4 se hace reaccionar con un haluro de aroilo de
estructura 5 para proporcionar la
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 6.
Por ejemplo, la correspondiente fenoxialquilamina
de estructura 4 puede ser agitada en un disolvente adecuado como
diclorometano bajo nitrógeno y enfriada a una temperatura entre
-2 y 8ºC. Seguidamente puede ser añadido un catalizador
de ácido de Lewis adecuado mientras se mantiene el enfriamiento. Los
ácidos de Lewis adecuados pueden incluir cloruro de aluminio,
cloruro de zinc o trifluoruro-eterato de boro.
Seguidamente el haluro de aroilo apropiado puede ser añadido
mientras se mantiene la temperatura de -10 a 15ºC.
Después de eso la mezcla de reacción se dejó calentar (20ºC) durante
un período de tiempo de 2-4 horas. La mezcla pudo
ser seguidamente inactivada en hielo y neutralizada con un reactivo
adecuado como hidróxido de sodio al 50%. El producto en bruto se
aisló de la mezcla de reacción por separación de la capa orgánica,
extracción de la capa acuosa con un disolvente adecuado, combinación
de las capas orgánicas y secado sobre un agente adecuado como
MgSO_{4}. La solución que contenía el producto en bruto de
estructura 6 se filtró y se concentró y el producto en bruto se
purificó por métodos conocidos por un experto en la técnica para
proporcionar la
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 6.
En la Etapa O' la
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 6 se hace reaccionar con hiroxilamina para proporcionar
el correspondiente hidrocloruro de oxima de
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 7.
Por ejemplo, la metanona sustituida de estructura
6 se mezcla con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente
adecuado como piridina bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a una
temperatura de aproximadamente 80ºC durante un período de
2-6 horas. La mezcla puede ser seguidamente enfriada
a temperatura ambiente y los componentes volátiles pueden ser
separados y la mezcla en bruto acidificada con ácido clorhídrico
para proporcionar la sal de hidrocloruro en bruto de la oxima, de
estructura 7. Esta sal puede ser seguidamente purificada por
técnicas que son conocidas por un experto en la técnica.
En la Etapa P', el hidrocloruro de oxima de
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 7 es ciclado para proporcionar el bencisoxazol o
piridilisoxazol sustituido apropiado del compuesto 1(f).
Por ejemplo, el hidrocloruro de oxima de
aril-[(aminoalcoxi)-aril]metanona de
estructura 7 puede ser agitado en un disolvente prótico adecuado
como alcohol isopropílico, metanol, etanol o
2-metoximetanol, cualquiera de los cuales puede ser
mezclado con agua. La mezcla es tratada con una base apropiada como
una solución al 45% de hidróxido de potasio o carbonato de potasio
con polvo de cobre catalaítico. Alternativamente, la oxima de
estructura 7 puede ser agitada con un disolvente anhidro como
dimetilformamida o N-metilpirrolidina bajo
nitrógeno. La mezcla es tratada con una base apropiada como hidruro
de sodio o t-butóxido de potasio con polvo de cobre
catalítico. La reacción es mantenida a una temperatura de 40ºC a
aproximadamente 80ºC, durante un período de 4 horas a una noche. La
mezcla puede ser enfriada y filtrada y el producto en bruto aislado
y purificado por métodos conocidos por un experto en la técnica,
para proporcionar el bencisoxazol o piridilisoxazol sustituido
apropiado del compuesto 1(f).
Los materiales de partida para ser usados en los
procedimientos sintéticos generales indicados en los Esquemas
I-IX están fácilmente dispnibles para un experto
ordinario en la técnica, salvo que se especifique otra cosa en la
sección de Ejemplos.
El perfil de unión D_{4} de los presentes
compuestos indica su utilidad como productos farmacéuticos que
pueden ser útiles como un neuroléptico para el tratamiento de
diversos estados en los que está implicada la estimulación de un
receptor D_{4}, como para el tratamiento de la ansiedad y la
esquizofrenia. Consecuentemente, en otro de sus aspectos, la
presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles
para tratar estados médicos relaciones con D_{4} en los que un
compuesto de fórmula I está presente en una cantidad eficaz para
antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro de sus aspectos, la
invención proporciona un método para tratar estados médicos para los
que está indicado un antagonista D_{4}, que comprende la etapa de
administrar al paciente una cantidad de un compuesto de fórmula II
eficaz para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Para un uso en medicina, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados en una composición
farmacéutica estándar. Por lo tanto, la presente invención
proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto
de fórmula I o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma, en una cantidad eficaz para antagonizar la
estimulación del receptor D_{4}.
Para tratar un paciente afectado con un estado
anteriormente descrito, un compuesto de fórmula (I) puede ser
administrado en cualquier forma o modo que haga que el compuesto sea
biocompatible en cantidades terapéuticamente eficaces, incluidas las
vías oral, sublingual, bucal, subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdermal, intranasal, rectal, tópica y similares. Un
experto en la técnica para preparar las formulaciones puede
determinar la forma apropiada y el modo de administración
dependiendo de las características particulares del compuesto
seleccionado para el estado o enfermedad que va a ser tratada, la
etapa de la enfermedad, el estado del paciente y otras
circunstancias relevantes. Por ejemplo, véase la publicación
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publisthing
Co. (1990), incorporada como referencia a la presente memoria
descriptiva.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
administrados solos o en forma de una composición farmacéutica en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, cuya
proporción y naturaleza se determinan por medio de la solubilidad y
propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de
administración escogida, la práctica farmacéutica estándar y otros
criterios relevantes.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados por vía oral, por ejemplo, en la forma de
comprimidos, sellos, cápsulas, elixires, suspensiones, soluciones,
jarabes, láminas, gomas de mascar y similares y pueden contener uno
o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa
microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como
almidón o lactosa, agentes disgregantes como ácido algínico,
Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de
magnesio o Sterotex; adyuvantes de flujo como dióxido de silicio
coloidal; y agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina que pueden
ser añadidos o un agente para proporcionar sabor como menta,
salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener además de los materiales
del tipo anterior un vehículo líquido como polietilenglicol o un
aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener
otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la
unidad de dosificación, por ejemplo, como revestimientos. Por tanto,
los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma
laca u otros agentes de revestimientos entéricos. Un jarabe puede
contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente
edulcorante y ciertos conservantes, colorantes y aditivos coloreados
y de sabores.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden ser administrados también por vía tópica, y cuando se hace
esto el vehículo puede comprender adecuadamente una solución,
ungüento o base de gel. La base puede comprender por ejemplo uno o
más de petrolato, lanolina, politilenglicoles, cera de abejas,
aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y
estabilizantes.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir
también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes
esterilizados como agua para inyección, solución salina, aceites
fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros
disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol
bencílico o metil-paraben; antioxidantes como ácido
ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido
etilen-diaminotetraacético; tampones como acetatos,
citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro
de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser incluida en
ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples.
El intervalo de dosificación para el que los
compuestos de fórmula I exhiben su capacidad para actuar
terapéuticamente puede variar dependiendo de la enfermedad o estado
particular que esté siendo tratado y su gravedad, el paciente, la
formulación, otros estados de enfermedad subyacentes que el paciente
pueda sufrir y otras medicaciones que puedan ser administradas al
paciente de forma concurrente. Generalmente, los compuestos de
fórmula I exhiben sus actividades terapéuticas a dosificaciones
entre aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día
a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
normales como se describió en los Esquemas I-IX.
Estos ejemplos se entiende que son solamente ilustrativos y no están
destinados a limitar el alcance de la presente invención en modo
alguno. Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, los
siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se
refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se
refiere a mililitros; "C" se refiere a grados Celsius;
"TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "LC/MS" se
refiere a cromatografía líquida-espectrometría de
masas; "APCI" se refiere a ionización química a presión
atmosférica; "p.f." se refiere a punto de fusión; "ppm" se
refiere a partes por millón; "TMS" se refiere a
tetrametilsilano; "GC/MS" se refiere a cromatografía de
gases/espectroscopía de masas; "Hz" se refiere a hertzios;
"MHz" se refiere a megahertzios; "RMN" se refiere a
resonancia magnética nuclear; "M/S" se refiere a espectros de
masas; "IR" se refiere a espectros infrarrojos.
La siguiente Tabla expone referencias a
materiales de partida relevantes para las síntesis descritas en la
presente memoria descriptiva. Cuando no esté indicada ninguna
síntesis para el material de partida, el material de partida es
conocido, está disponible en el comercio o bien puede ser preparado
por medios convencionales. Las patentes de Estados Unidos citadas en
la Tabla y en cualquier otro lugar en la presente memoria
descriptiva se incorporan como referencia a la misma.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Material de partida por
Referencia
MDL
814608A
Esquema IV, Etapa
S
Se mezclan bromuro de
3-fenoxipropilo (801,5 g, 3,73 moles), yoduro de
potasio (61,8 g, 0,37 moles, 0,10 equivalentes) y agua (4,0 l) en un
matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un
adaptador de brazo lateral, conectado a una válvula Firestone®; y un
embudo de adición equipado con un adaptador para salida de gases,
conectado a un burbujeador. Se añade piperidina (634,6 g, 7,45
moles, 2,0 equivalentes) durante 1 hora sin enfriamiento bajo
nitrógeno. La temperatura al final de la adición es 40ºC. Se
calienta la mezcla de reacción y se mantiene la temperatura a 50ºC
durante 6 horas. Se verifica el progreso de la reacción por HPLC
(columna = Phenomenex Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil =
tampón de 65% de acetonitrilo: 35% de formiato de amonio 0,1 N;
flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: bromuro de
3-fenoxipropilo = 2,3 minutos; 37 = 4,4 minutos).
Normalmente la conversión es de 94%. Se enfría la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 14 horas y se
extrae con diclorometano (2 x 4,0 l). Se combinan los extractos
orgánicos y se secan sobre MgSO_{4} (400 g). Se separa por
filtración el agente desecador y se lava con diclorometano (1,0 l).
Se concentra el filtrado a (35-40ºC/50 torr) para
proporcionar 800 g (rendimiento 98%) de 4 en forma de un aceite. Un
análisis por HPLC muestra que 37 es 90% puro. Se purifica 4 (parte
de 16,5 g) por destilación bajo vacío y se recoge el compuesto del
título (10 g) en forma de un líquido incoloro a
99-105ºC/0,3 mm: H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta 1,38-1,5 (m, 2H), 1,5-1,64
(m, 4H), 1,9-2,1 (m, 6H), 4,0 (t, 2H),
6,85-6,95 (m, 3H), 7,22-7,3 (t, 2H).
Análisis calculado para C_{14}H_{21}NO: C, 76,67; H, 9,65; 6,39.
Encontrado: C, 76,55; H, 9,50; N, 6,22. [M+H]^{+} = 220
m/e.
Esquema IV, Etapa
T
Se mezclan 4 (0,777 kg, 3,54 moles) y
diclorometano (8,0 l) en un matraz de 3 bocas de 22 l equipado con
un agitador y un termómetro, en un adaptador de brazo lateral,
conectado a una válvula Firestone®. Se agita la mezcla y se enfría
(-2ºC) bajo nitrógeno. Se añade cloruro de aluminio (1,53 kg, 11,5
moles) a través de un tubo "gooch", durante un período de
tiempo de 1,5 horas. Se mantiene la temperatura de la reacción (-2 a
8ºC) durante la adición y se agita de -2 a 0ºC durante 45
minutos. Se añade cloruro de 2,4-difluorobenzoilo
(0,98 kg, 7,96 moles) durante 1 hora, mientras se mantiene la
temperatura (-2 a 10ºC). Se permite que la mezcla de reacción se
caliente (20ºC) durante un período de tiempo de 2 horas y se
verifica el progreso de la reacción por HPLC (columna = Phenomenex
Bondclone 10 CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de
acetonitrilo/35% de flormiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5
ml/minuto; longitud de onda = 215 nm; RT: 4 = 4,4 min; 5 = 3,6
min.). Normalmente, la conversión es de 100%. Se vierte la mezcla de
reacción en hielo (17 kg) durante un período de tiempo de 20 minutos
y se agita durante 30 minutos. Se añade una solución al 50% de
hidróxido de sodio (3,0 l). Todos los sólidos se disuelven después
de añadir 2,7 l. El pH de la mezcla es 12,5. Se agita la mezcla
durante 15 minutos, se separan las capas, se extrae la fase acuosa
con diclorometano (2 l) se combinan las capas orgánicas y se seca
sobre 300 g de MgSO_{4}. Se separa por filtración el agente
desecador a través de Celite y se lava con diclorometano (1,0 l). La
filtración es lenta. Se concentra el filtrado a 50ºC/50 torr para
proporcionar 1,676 kg de un aceite. Se añade
terc-butil-metil-éter (4,0 l) al
aceite, se caliente (60ºC) durante 15 minutos y se filtra a través
de Celite. Se diluye adicionalmente el filtrado con
terc-butil-metil-éter (7,0 l) para
eliminar la turbidez de la solución. Se añaden ácido clorhídrico y
dietil-éter (3,5 l) que tiñe en positivo un papel rojo congo durante
un período de tiempo de 30 minutos, a 15-25ºC y se
agita durante 30 minutos adicionales. Se separa por filtración el
sólido precipitado, se lava la torta de filtración con
terc-butil-metil-éter (8 l) y se
seca con aire para proporcionar 5 (1,129 kg, 81% de rendimiento) en
forma de un sólido. Un análisis por HPLC muestra que 38 es 98,3%
puro. Se calienta una mezcla de 5 (20 g) y alcohol isopropílico (120
ml) mientras se mantiene la temperatura (80ºC) durante 10 minutos y
se filtra en caliente. Se lava el sólido insoluble (cantidad menor)
con alcohol isopropílico caliente (60ºC) (20 ml). Se agita el
filtrado y se enfría (20ºC) durante un período de tiempo de 18
horas. Se enfría (5ºC) la mezcla y se mantiene durante 1 horas, se
separa por filtración el sólido, se lava con alcohol isopropílico
frío (5ºC) (20 ml) y se seca a 80ºC/50 torr durante 72 horas para
proporcionar el compuesto del título (12,6 g, 63% de rendimiento):
p,f, 165,5-167,5ºC; H^{1} RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta
1,25-1,5 (s ancho, 1H), 1,6-1,9 (m,
5H), 2,16-2,3 (m, 2H), 2,75-3 (s
ancho, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H),
3,35-3,55 (m, 2H), 4,12-4,26 (t,
2H), 7,05-7,12 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,45 (t, 1H),
7,62 (quar, 1H), 7,7-7,8 (d, 2H),
10,4-10,7 (s ancho, 1H). Análisis calculado para
C_{21}H_{23}NO_{2}F_{2}\cdotHCl: C, 63,7; H, 6,11; N,
3,54. Encontrado: C, 63,62; H, 5,81; N, 3,38. [M+H]^{+} =
360 m/e.
Esquema IV, Etapa
U
Se mezcla 5 (1,108 kg, 2,8 moles), hidrocloruro
de hidroxilamina (0,778 kg, 11,2 moles) y piridina (5,54 l) en un
matraz de 3 bocas de 12 l equipado con un agitador, termómetro en un
adaptador de brazo lateral conectado a una válvula Firestone® y
condensador a reflujo equipado con un adaptador de salida de gases
conectado a un burbujeador. Se calienta la mezcla y se mantiene la
temperatura (80ºC) durante 2 horas bajo nitrógeno. Se verifica el
progreso de la reacción por HPLC (columna Phenomenex Bondclone 10 CN
de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo: 35% de
formiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda =
215 nm; RT: 5 = 3,6 minutos; 6 = 3,0 minutos). Normalmente, la
conversión es de 100%. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se separa el disolvente a 40-60ºC/50 torr
para proporcionar un sólido. Se añaden agua (10 l) y ácido
clorhídrico 6 N (0,75 l) al residuo sólido durante un período de
tiempo de 30 minutos a 15-25ºC. El pH de la mezcla
es 1,5. Se agita la mezcla durante 30 minutos, se separa por
filtración el sólido y se lava con agua (8,0 l) y se seca (60ºC) en
una estufa de aire forzado para proporcionar 6 (0,967 kg, 84% de
rendimiento). Un análisis por HPLC muestra que 6 es 98,2% puro. Se
mezclan 6 (16,8 g), alcohol isopropílico (300 ml), agua (34 ml) y se
mantiene el calor (80ºC) durante 10 minutos bajo nitrógeno. Se deja
que la mezcla se enfríe (20ºC) durante un período de tiempo de 18
horas. Se separa por filtración el sólido y se lava con una mezcla
de alcohol isopropílico: agua (90:10) y se seca a 75ºC/50 torr
durante 24 horas para proporcionar 6 (13,5 g, 80% de rendimiento):
p.f. 213,5-215ºC; H^{1} RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta
1,2-1,5 (s ancho, 1H), 1,55-1,9 (m,
5H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,7-2,95 (m,
2H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,3-3,5 (m,
2H), 4,1 (t, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H),
7,1-7,5 (m, 5H), 10,4-10,7 (s ancho,
1H), 11,48 (s, 0,8H), 11,7 (s, 0,2H). Análisis calculado para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}F_{2} \cdot HCl: C, 61,39; H,
6,13; N, 6,82. Encontrado: C, 61,28; H, 5,94; N, 6,73. Pureza por
LC/MS (APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 375 m/e.
Esquema IV, Etapa
V
Se mezclan 6 (0,950 kg, 2,31 moles), agua (1,66
l) y alcohol isopropílico (3,9 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l
equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo
lateral conectado a una válvula Firestone® y un condensador de
reflujo equipado con un adaptador para salida de gases conectado a
un burbujeador. Se calienta la mezcla a 75ºC bajo nitrógeno y se
añade una solución al 45% de hidróxido de potasio (6,93 moles) en
una parte. Se observa un breve efecto exotérmico a 80ºC. Se verifica
el progreso de la reacción por HPLC (columna Phenomenex Bondclone 10
CN de 300 x 3,9 mm; fase móvil = tampón de 65% de acetonitrilo: 35%
de formiato de amonio 0,1 N; flujo = 1,5 ml/minuto; longitud de onda
= 215 nm; RT: 1(c) = 3,8 minutos ; 6 = 3,0 minutos). Después
de 2 horas se añade solución al 45% de hidróxido de potasio
adicional (0,144 kg, 1,15 moles), conversión por HPLC = 78%.
Normalmente, en 5 horas, la conversión es de 78%. Nota: HPLC muestra
una conversión de 78% a 215 nm. Se enfría la mezcla a temperatura
ambiente durante un período de tiempo de 17 horas y se filtra para
clarificar la solución. Se enfría (10ºC) el filtrado y se forma un
precipitado sólido. Se añade ácido clorhídrico 6 N (1,5 l) durante
un período de tiempo de 45 minutos (pH = 1,5) y a
10-15ºC. Se agita la mezcla durante 1,5 horas a
5-10ºC. Se separa por filtración (procedimiento
lento) el sólido, se lava con agua (6 l) y se seca (50ºC) en una
estufa de aire forzado para proporcionar 1(c) (0,70 g, 78% de
rendimiento). Se combinan 1(c) (0,70 kg) y una mezcla de
alcohol isopropílico: agua (90:10) (10 l) y se calienta (82ºC)
durante 15 minutos y se enfría a temperatura ambiente durante 18
horas. Se enfría (0ºC) la mezcla durante 1,5 horas, se separa por
filtración el sólido, se lava con una mezcla de alcohol
isopropílico:agua (90:10) (0,7 l) y se seca (50ºC) en una estufa de
aire forzado para proporcionar 1(c) (0,583 kg, 65% de
rendimiento). Se combinan 1(c) (0,582 kg) y una mezcla de
alcohol isopropílico:agua (90:10) (9,25 l), se calienta (82ºC)
durante 15 minutos y se enfría a temperatura ambiente durante un
período de tiempo de 12 horas. Se separa por filtración el sólido,
se lava con una mezcla de alcohol isopropílico:agua (90:10) (1,0 l)
y se seca a 75ºC/50 torr para proporcionar 1(c) (0,496 kg,
55,0% de rendimiento). Se combinan 1(c) (0,480 kg),
diclorometano (4,0 l) y agua (2,0 l) en un matraz de 3 bocas de 12 l
equipado con un agitador, termómetro en un adaptador de brazo
lateral conectado a una válvula Firestone® y un embudo de adición.
Se añade una solución al 50% de hidróxido de sodio (0,125 l) durante
20 minutos y se agita durante 15 minutos. Se separa la fase orgánica
y se seca sobre 0,2 kg de MgSO_{4}. Se separa por filtración el
agente desecador y se lava con diclorometano (0,5 l). Se concentra
el filtrado a 40ºC/50 torr para proporcionar 1(c) (0,415 kg)
en forma de la base libre. Se mezcla la base libre de 1(c)
(0,415 kg) con acetato de etilo (0,415 l) y se calienta (76ºC)
durante 5 minutos. Se añade heptano (4,15 l), temperatura = 60ºC. Se
calienta la mezcla a 76ºC y se añade heptano adicional (2,07 l). Se
agita y se enfría la mezcla a temperatura ambiente (22ºC) durante un
período de tiempo de 18 horas. Se enfría la mezcla nuevamente a 0ºC
durante 1 hora, se separa por filtración el sólido, se lava con
heptano (1,0 l) y se seca con aire para proporcionar 1(c)
(0,340 kg). Se calienta (35ºC) una mezcla de 1(c) (0,340 kg)
en alcohol isopropílico (1,7 l) para obtener una solución homogénea.
Se añade agua (0,680 l) a la mezcla, se enfría
(28-32ºC) en un baño con hielo y se añade ácido
clorhídrico 6 N (0,25 l) durante 10 minutos. Se agita la mezcla a
10-28ºC durante 2 horas, se separa por filtración el
sólido, se lava con una mezcla de alcohol isopropílico
(90-10) (1,0 l), se seca con aire durante 32 horas
y seguidamente se seca a 100ºC/50 torr para proporcionar el
compuesto del título (0,360 kg, 40% de rendimiento): p.f.
208-209,5ºC; H^{1} RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta
1,2-1,95 (br m, 6H), 2,2-2,35 (m,
2H), 2,7-3,6 (br m, 6H), 4,2 (t, 2H), 7,18 (d, 2H),
7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,18 (m, 2H),
10,2-11,2 (s ancho, 1H). Análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{2}O_{2}F \cdot HCl: C, 64,53; H, 6,19; N,
7,17. Encontrado: C, 64,29; H, 6,22; N, 7,16. Pureza por LC/MS
(APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 355 m/e.
MDL
8138866
Esquema I, Etapa D y Esquema V, Etapa
W
Se combinan cloruro de
2,4-difluorobenzoilo (227,8 g, 1,29 moles), anisol
(154,2 ml, 1,42 moles) y 1,2-dicloroetano (2,28 l) y
se enfría (-3ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade cloruro
de aluminio (209,8 g, 1,57 moles) durante 45 minutos. El color de la
solución se vuelve de claro a amarillo. Se vierte la mezcla de
reacción sobre una mezcla de hielo (1.700 g) y HCl concentrado (640
ml) durante 2 minutos. El color de la mezcla se vuelve de amarillo a
claro. Se separan las capas y se lava la capa orgánica con carbonato
de potasio al 10% (1.600 ml), agua (1.600 ml), se seca (MgSO_{4}),
se filtra y se concentra para proporcionar un sólido. Se agita el
sólido en heptano (960 ml) y se filtra para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (258,1 g, 81% de
rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,9 (s,
3H), 6,95 (m, 4H), 7,55 (quar, 1H), 7,8 (d, 2H). Pureza por LC/MS
(APCI) = 100% área, [M+H]^{+} = 248 m/e.
Esquema I, Etapa E y Esquema V, Etapa
X
Se mezclan
(2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(257 g, 1,04 moles), hidrocloruro de hidroxilamina (143,9 g, 2,07
moles) y piridina (1,29 l, 15,89 moles) bajo una atmósfera de
nitrógeno y calor (100ºC). Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se concentra hasta dar un residuo aceitoso.
Se hizo una partición del residuo entre acetato de etilo (2.700 ml)
y agua (1.600 ml). Se lavó la capa orgánica con solución de HCl 1 N
(2 x 800 ml), agua (2 x 1 l), cloruro de sodio saturado (1 l), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite. (270,84 g, 94% de rendimiento):
H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 3,8-3,82
(2s, 3H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 2H),
7,5 (d, 1H), 8,4-8,6 (s ancho, 1H). Pureza por LC/MS
(APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 264 m/e.
Esquema I, Etapa F y Esquema V, Etapa
Y
Se combinan oxima de
(2,4-difluoro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona
(277,5 g, 1,05 moles), agua (200 ml) y alcohol isopropílico (1140
ml) y se calienta (\sim75-80ºC) bajo una atmósfera
de nitrógeno. Se añade hidróxido de potasio al 45% (591,5 g) en una
porción seguido de agua (75 ml). Se observa un efecto exotérmico
inmediato a 82ºC. Se continúa calentando durante 5,3 horas. Se
enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
noche. Se enfría la mezcla de reacción en un baño con hielo, se
filtra y se lava (2 x 250 ml), se filtra la torta con una mezcla
fría de alcohol isopropílico y agua (20:80). Se deja secar la torta
de filtración al aire para proporcionar el compuesto del título
(182,7 g, 77% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta 3,9 (s, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,85 (m, 3H). Pureza
por LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 244 m/e.
Esquema I, Etapa G y Esquema V, Etapa
Z
Se añade una solución 1,0 M de tribromuro de boro
(2,31 l, 2,31 moles) en diclorometano (1,87 l) a una solución fría
(0ºC) de
6-fluoro-3-(4-metoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(187,2 g, 0,77 moles) en diclorometano, durante \sim2 horas. Se
enfría a temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla
de reacción a \sim3ºC y se añade metanol (4 l) durante un período
de tiempo de 1 hora, manteniendo la temperatura de la mezcla de
reacción a 3-10ºC. Se produce un desprendimiento
gaseoso. Se concentra (40-50ºC, 50 torr) la mezcla
de reacción para proporcionar un sólido gris. Se calienta para
disolver el sólido gris en alcohol isopropílico (550 ml) a reflujo.
Se enfría (temperatura ambiente) y seguidamente a
0-5ºC durante 1 hora. Se separa por filtración el
sólido y se lava la torta de filtración con alcohol isopropílico
frío (0ºC) (265 ml) y se seca con aire. Posteriormente se seca el
sólido en la estufa (60ºC, 50 torr) durante una noche para
proporcionar el compuesto del título (147,2 g, 83% de rendimiento):
H^{1} RMN (DMSO-d^{6}, 200 MHz) \delta 7,0
(d, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,18 (m, 1H).
Pureza por LC/MS (APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 230
m/e.
Esquema III, Etapa N y Esquema V, Etapa
A
MDL 813236, MDL
813236-001
A una solución fría (-5ºC) de hidruro de sodio
(32,1 g, 0,80 moles, dispersión al 60% en aceite mineral) en
dimetilformamida (1.000 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno se
añade gota a gota una solución de
3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(147,2 g, 0,64 moles) en dimetilformamida (500 ml) durante 38
minutos. Se añade gota a gota tosilato de
(2S)-(+)-glicidilo (161,2 g, 0,71 moles) disuelto en
dimetilformamida (650 ml) durante 5 minutos. La temperatura de la
mezcla de reacción se mantiene a 5-7ºC. Se deja la
mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente y se agita
durante una noche. Se añade hidruro de sodio adicional (6,42 g, 0,16
moles, dispersión al 60% en aceite mineral) a la mezcla de reacción
y se agita durante 2,7 horas. Se vierte la mezcla de reacción en
agua fría con hielo (15 kg) para formar un precipitado blanco y se
agita durante 1 hora. Se filtra y se lava la torta de filtración con
agua (5 x 750 ml) para obtener un sólido. Se seca el sólido con aire
en una estufa de aire forzado (70ºC) durante una noche para
proporcionar el compuesto del título (168,5 g, 92% de rendimiento):
H^{1} RMN (DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 2,9
(m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,5 (dd, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4
(t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (m, 1H). Pureza para LC/MS
(APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 286 m/e.
Esquema III, Etapa O y Esquema V, Etapa
D'
MDL
813866
Se combinan
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(122,80 g, 0,43 moles),
tiofen-3-il-metilamina
[véase el Ejemplo 2A para la síntesis] (73 g,0,64 moles), etanol (1
l) y se calienta (reflujo) durante \sim2 horas. Se enfría a
temperatura ambiente durante una noche y se enfría a 0ºC con un baño
de hielo. Se filtra la mezcla de reacción y se lava con etanol frío
(0ºC). Se seca con aire el compuesto y posteriormente se coloca en
una estufa a vacío 75ºC/50 torr) durante una noche para proporcionar
el compuesto del título (121,0 g, 76,5% de rendimiento): H^{1} RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 2,7 (m, 3H), 3,8
(m, 2H), 3,9-4,2 (m, 3H), 5,1 (m, 1H),
7,02-7,5 (m, 6H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (dd, 1H).
Alternativamente, el procedimiento se puede
realizar como sigue:
MDL
813866A
Se combinan
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(500 mg, 1,75 mmol),
tiofen-3-il-metilamina
(793 mg, 7,0 mmol), etanol (5,0 ml) y se calienta (\sim80ºC)
durante 6,5 horas. La mezcla de reacción es una solución homogénea
después de 20 minutos. Una cromatografía de capa fina (4% de acetato
de etilo en diclorometano) muestra que el isoxazol se consumió. Se
agita la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente.
Se diluye la mezcla de reacción con cloroformo (30 ml) y se
concentra (a vacío). Se purifica el compuesto por cromatografía de
columna (sílice) para obtener un sólido blanco que se seca (0,5 mm
de Hg). Se disuelve la base libre en 10% de metanol en cloroformo
(30 ml) y se añade HCl etéreo a pH \sim2\sim3. Se concentra la
mezcla de reacción (a vacío) y se recristaliza (metanol) la sal y se
seca (60ºC, 0,5 mm de Hg) para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco apagado (334 mg, 44% de rendimiento).
P.f. = 246-248ºC. El microanálisis (C, H, N) es
congruente con el compuesto final deseado.
[\alpha]^{22}_{D} = -7,81, c (MeOH) =
0,64.
Como una segunda alternativa, el procedimiento se
puede realizar como sigue: (Esquema VI, Compuesto 1).
Se combinan el
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(5 g, 0,0218 moles),
(S)-oxiranilmetil-tiofen-3-ilmetil-amina
(3,69 g, 0,0218moles) (Tabla nº 1, SM 10), agua (20 ml) e hidróxido
de sodio concentrado (0,2 ml) y se agita a temperatura ambiente
durante 6 horas. Se separa el sólido y se deja en reposo durante una
noche. Se separa por decantación la solución sobrenadante y se añade
agua (10 ml) al residuo y seguidamente se disuelve en acetona (20
ml). A partir de la solución el compuesto cristaliza. Para
purificar, el compuesto puede ser recristalizado en un disolvente
apropiado.
Esquema III, Etapa O y Esquema V, Etapa
E'
MDL
813866
Se disuelve 1(d) (100 g) en
tetrahidrofurano (750 ml), bajo nitrógeno, a una temperatura de
\sim60ºC. Cuando la temperatura del recipiente es de 54ºC se añade
una solución de ácido maleico (30,6 g, 0,26 moles) en
tetrahidrofurano (120 ml) durante 10 minutos. Se agita y se enfría a
temperatura ambiente. Se enfría (\sim-5ºC) en un
baño con hielo, se filtra y se lava con tetrahidrofurano frío (-5ºC)
(2 x 100 ml). Se seca con aire el compuesto, se vuelve a disolver en
tetrahidrofurano (500 ml), se calienta a reflujo, se filtra la
mezcla a través de Celite y se lava con tetrahidrofurano (\sim 50
ml). Se calienta para volver a disolver el compuesto y se deja
enfriar a temperatura ambiente. Se forma un precipitado a una
temperatura de '50ºC. Se agita durante una noche, se enfría (-5ºC)
en un baño con hielo, se separa por filtración el precipitado y se
lava con tetrahidrofurano frío (-5ºC) (2 x 40 ml). Se seca el
compuesto con aire, seguidamente en una estufa a vacío (60ºC)
durante una noche para proporcionar el compuesto del título (74 g,
57% de rendimiento) en forma de la sal de maleato: p.f. =
152,5-154ºC; H^{1} RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz) \delta 3,0 (m, 2H), 3,2
(m, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (s ancho, 2H), 5,9 (s ancho, 1H), 6,2 (s,
2H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,4 (t, 1H),
7,6-7,75 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,18
(m, 1H), 8,8-9,0 (s ancho, 1H). Análisis calculado
para C_{21}H_{19}N_{2}O_{3}FS \cdot
C_{4}H_{4}O_{4}:C, 58,36; H, 4,51; N, 5,44. Encontrado: C,
58,37; H, 4,56; N, 5,25. [\alpha]_{D}^{25} =
-7,201 (c = 9,981 mg/ml, metanol). Pureza para LC/MS
(APCl) = 100% área, [M+H]^{+} = 399 m/e.
Ejemplo
2A
Esquema V, Etapa
B'
\newpage
Se disuelve hidrocloruro de hidroxilamina (725 g,
10,43 moles) en piridina (3 l) lo que provoca un efecto exotérmico
(23-30ºC). Se enfría (25ºC la mezcla de reacción
bajo nitrógeno y se añade 3-tiofenocarboxaldehido
(585 g, 5,2 moles) durante 1 hora mientras se mantiene la
temperatura de 22-27ºC. Se concentra (60ºC/50 torr)
la mezcla de reacción hasta dar un residuo aceitoso y se divide en
partes entre acetato de etilo (2 l) y agua (1 l). Se extrae la capa
orgánica con HCl 1 N (2 x 600 ml) seguidamente con agua (3 x 500
ml). Se seca (MgSO_{4}), se filtra, se lava el sólido con acetato
de etilo (500 ml) y se concentra (60ºC/60 torr) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un residuo
semi-sólido (575 g, 99% de rendimiento): H^{1} RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz) \delta 7,3-7,55 (m, 3H), 8,2
(s, 1H), 8,7-9,2 (s ancho, 1H).
Esquema V, Etapa
C'
Se añade una solución de oxima de
tiofeno-3-carbaldehido (97,2 g, 0,9
moles) en tetrahidrofurano (500 ml) a un complejo de hidruro de
litio-aluminio/bis-tetrahidrofurano
frío (18ºC) (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 1,75 l) de una
forma gota a gota, durante \sim0,5 horas. Alternativamente, se
puede usar tolueno como disolvente. Se observa un desprendimiento
gaseoso y la temperatura de adición se mantiene a
18-25ºC. Se deja agitar la mezcla de reacción
durante una noche. Se enfría la mezcla de reacción y se inactiva
cuidadosamente con agua (252 ml) durante 40 minutos. Se añade
tetrahidrofurano adicional (300 ml) para diluir la mezcla de
reacción tras inactivar y agitar a temperatura ambiente durante 3
horas. Se añade sulfato de sodio (250 g), se filtra a través de
Celite y se concentra (50-60ºC/30 torr) la mezcla de
reacción para proporcionar el compuesto en forma de un aceite (81,5
g, 82% de rendimiento): H^{1} RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
1,5-1,8 (s ancho, 2H), 3,9 (s, 2H), 7,04 (d, 1H),
7,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H).
Esquema I, Etapas A y
B
Se añade solución de
n-butil-litio (2,5 M, 140 ml, 350
mmol) a 3-bromoanisol (44,6 ml, 352,2 mmol) en
tetrahidrofurano frío (-78ºC) (anhidro, 500 ml) gota a gota. Se deja
agitar durante 10 minutos y se añade
2,4-difluorobenzaldehido (50 g, 351 mmol) gota a
gota y se agita durante 1 hora adicional. Después de 1 hora la
reacción está completa. Se inactiva la mezcla de reacción con agua
fría, se extrae con acetato de etilo, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en bruto
(Compuesto 7) (90,21 g, >100% de rendimiento). Se usa el
compuesto en una forma en bruto o se purifica por cromatografía de
columna (20% de acetato de etilo en heptano). Una RMN concuerda con
el compuesto final deseado.
Esquema I, Etapa
C
MDL
813231-001
Se combinan
(2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanol
(Compuesto 7) (89,2 g, 357 mmol), óxido de manganeso (96 g, 1,1
mmol) y tolueno (500 ml) y se calienta a reflujo bajo una atmósfera
de nitrógeno durante 2 horas. Una TLC (30% de acetato de etilo en
heptano) muestra que la reacción está completa. Se filtra la mezcla
de reacción a través de Celite® y se concentra. Se purifica por
cromatografía de columna usando una mezcla de disolventes graduada
de 10% de diclorometano en heptano a 50% de diclorometano en heptano
para proporcionar un aceite. Se enfría durante una noche hasta
solidificar y se tritura con pentano para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (51,7 g, 58% de
rendimiento). La RMN es congruente con el compuesto final deseado.
P.f. = 50ºC-52ºC.
Esquema I, Etapa
E
MDL
813233-001
Se combinan
(2,4-difluoro-fenil)-(3-metoxi-fenil)-metanona
(51,2 g, 0,206 moles) y piridina (293,4 g, 300 ml). Se añade
hidrocloruro de hidroxilamina (21,7 g, 0,312 moles) y se calienta a
100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Una TLC (20%
de acetato de etilo en heptano) muestra que la reacción está
completa. Se concentra la mezcla de reacción y se seca (a vacío a
50ºC). Se distribuye el material entre acetato de etilo y agua. Se
lava la capa orgánica con HCl al 10%, cloruro de sodio saturado, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra para obtener el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (53,66 g, 99% de rendimiento).
Se usa el compuesto en la forma en bruto o se recristaliza en
heptano y se seca (P_{2}O_{5}). Los datos de RMN y MS son
congruentes con el compuesto final deseado, que es una mezcla del
isómero Z (81%) y el isómero E (19%). P.f. =
122ºC-127ºC.
Esquema I, Etapa
F
MDL
813235-001
Se enfría oxima de
(2,4-difluoro-fenil)-(3-meoxi-fenil)-metanona
(52,66 g, 217 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC. Se añade
una solución 1,0 M de terc-butóxido de potasio en
tetrahidrofurano (260 ml, 0,26 moles) y se agita a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Se lleva a reflujo la mezcla de reacción
durante 1,5 horas adicionales. Se enfría a temperatura ambiente
durante una noche. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de
etilo y agua y se separa. Se seca la capa orgánica y se concentra
para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. Se
purifica por cromatografía de columna (diclorometano) y se tritura
con pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (30,2 g, 62% de rendimiento). Los datos de RMN y M/S
son congruentes con el compuesto final deseado. P.f. =
68-69ºC.
Esquema I, Etapa
G
MDL
813422-001
\newpage
Se combina
6-fluoro-3-(3-meoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(30 g, 0,123 moles) y diclorometano (anhidro, 360 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno y se enfría (0ºC). Se añade lentamente una
solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (370 ml, 0,370
moles) durante 1 hora y se agita a 0ºC durante 3 horas. Una TLC
indica que todo el material de partida se consume. Se inactiva la
mezcla de reacción con 150 ml de metanol, se concentra y se separa
por destilación azeotrópica el tribromuro de boro dos veces más con
metanol. Se disuelve el material en acetato de etilo, se lava con
K2CO3, cloruro de sodio saturado, se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. Se tritura en heptano:diclorometano (9:1), se filtra y se
lava con heptano y se seca en la estufa para proporcionar el
compuesto del título (26,93 g, 96% de rendimiento). Los datos de RMN
y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final
deseado. P.f. = 144-145ºC.
Esquema III, Etapa
N
MDL
813423-001
A una solución fría (0ºC) de hidruro de sodio
(1,83 g, 45,79 mmol) en dimetilformamida (120 ml) y bajo una
atmósfera de nitrógeno se añade una solución de
3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(10 g, 43,63 mmol) en dimetilformamida (50 ml) y se agita durante 1
hora. Se añade gota a gota tosilato de
(2S)-(+)-glicidilo (10,47 g, 45,87 mmol) disuelto en
dimetilformamida (40 ml) durante un período de tiempo de 0,5 horas.
Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
agita durante 2 días. Se inactiva con agua, se concentra y se añade
acetato de etilo/agua. Se lava con agua, cloruro de sodio saturado y
se seca (MgSO_{4}) para proporcionar el compuesto en bruto. Se
purifica por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con una
mezcla de disolventes graduada de tolueno a 1% de éter en tolueno
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (10,07 g, 81% de rendimiento). Los datos de RMN y
microanálisis (C, H, N) son congruentes con el compuesto final
deseado. HPLC quiral, 18,14 minutos [Chiralcel OD (250 x 4,6 mm),
98:2 heptano/etanol a 0,8 ml/minuto, UV a 285 nm, 18,14] muestra el
compuesto del título como 88,3% e.e. P.f. =
83-84ºC.
Esquema III, Etapa
N
MDL
813424
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de hidruro de sodio en dimetilformamida,
3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
en dimetilformamida y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo
en dimetilformamida esencialmente como se describió anteriormente,
con la excepción de que la mezcla de reacción se diluye con agua, se
extrae con acetato de etilo, se lava con agua (dos veces), se seca
(MgSO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna (sílice) eluyendo con una mezcla de disolventes graduada de
tolueno a 1% de éter en tolueno para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (9,29 g, 75% de rendimiento).
Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N) son congruentes con el
compuesto final deseado. HPLC quiral, 16,92 minutos [Chiralcel OD
(250 x 4,6 mm), 98:2 de heptano/etanol a 0,8 ml/minuto, UV a 285 nm,
18,14] muestra el compuesto del título en forma de 95,5% e.e. P.f. =
84-85ºC.
\newpage
Esquema III, Etapa
N
MDL
813232
A una solución fría (0ºC) de hidruro de sodio
(1,80 g, 45,0 mmol) en dimetilformamida (anhidra, 40 ml) y bajouna
atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una solución de
3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(10 g, 43,63 mmol) en dimetilformamida (anhidra, 50 ml). Se forma un
precipitado. Se enfría (0ºC) la mezcla de reacción durante 20
minutos y el material solidifica. Se añaden dimetilformamida
(anhidra, 120 ml) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo
(10,47 g, 45,87 mmol) disuelto en dimetilformamida (40 ml), gota a
gota, durante un período de tiempo de 0,5 horas, mientras se enfría
con un baño con hielo. Después de esta adición la mezcla de reacción
se hace homogénea. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Se vierte la mezcla de
reacción en agua fría (600 ml), se agita durante 1 hora bajo un baño
con hielo, se filtra y se lava la torta de filtración con agua para
obtener un sólido blanco apagado. Se añade diclorometano (200 ml) al
sólido blanco apagado, se lava con cloruro de sodio saturado y se
seca (MgSO_{4}). Se purifica directamente por cromatografía de
columna (sílice) (diclorometano) y se tritura con pentano para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
apagado (9,70 g, 78% de rendimiento). Los datos de MS muestran
[M+H]^{+} = 286. Los datos de RMN y microanálisis (C, H, N)
son congruentes con el compuesto final deseado. P.f. =
132-133ºC.
Esquema III, Etapa
Q
Se agita una solución de
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(2,00 g, 8,726 mmol) en acetona (150 ml) y se añaden carbonato de
cesio (7,12 g, 21,82 mmol) y 3-dibromopropano (4,43
ml, 43,63 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo
durante una noche en la oscuridad. Se filtra la suspensión
resultante y se lavan a fondo las sales de cesio con acetona. Se
evapora el filtrado y se recristaliza el residuo en éter para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco puro (0,814 g). Se evapora y se purifica el
líquido madre por cromatografía de columna (sílice) (10% de acetato
de etilo en heptano) para obtener el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,67 g). Se combinan los dos sólidos blancos
(rendimiento = 81%). P.f. = 182-186ºC.
Esquema III, Etapa
Q
Se combinan
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(2,00 g, 8,726 mmol) y carbonato de potasio (1,81 g, 13,88 mmol) en
1,2-dibromoetano (9,70 ml) y se calienta a reflujo
durante 6 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se diluye con acetato de etilo (150 ml) y se lava con
agua (50 ml), HCl al 10% (50 ml), agua (50 ml), cloruro de sodio
saturado (50 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y se evapora. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna (5% de acetato de
etilo en heptano) para obtener el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (1,21 g, 41% de rendimiento).
Esquema II, Etapa
L
Se mezclan
3-bromobenzo[b]tiofeno (5,83 g, 27,4
mmol), tetrakis (trifenilfosfino)paladio (0) (1,00 g, 0,865
mmol) y tolueno (60 ml) y se purga con nitrógeno. Rápidamente se
añade una solución acuoso 2 M de carbonato de sodio (27 ml) y se
purga con nitrógeno. Se añade una solución de ácido
4-metoxifenilborónico (4,57 g, 30,1 mmol) en
metanol (13 ml), se purga con nitrógeno y se calienta a reflujo
suave durante 4,5 horas. Se deja enfriar y agitar a temperatura
ambiente durante una noche. Los datos de TLC (30% de diclorometano
en heptano) muestran que todo el material de partida se consume. Se
diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml). Se lava
con carbonato de sodio 2 M (75 ml), agua (75 ml), cloruro de sodio
saturado (75 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío) para
proporcionar un residuo. Se purifica el residuo por cromatografía de
columna (sílice) (20% de diclorometano en heptano) para proporcionar
una mezcla en forma de un residuo. Se disuelve el residuo en 30% de
éter en heptano, se filtra, se evapora y se seca (0,5 mm de Hg,
temperatura ambiente) para proporcionar el compuesto del título en
forma de un aceite transparente (5,47 g, 83% de rendimiento).
Esquema II, Etapa
M
Se enfría una solución de
3-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofeno
(5,00 g, 20,8 mmol) y diclorometano (anhidro, 120 ml). Se añade una
solución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (60,0 ml, 60,0
mmol) durante un período de tiempo de 15 minutos. Se agita la mezcla
de reacción a 0ºC durante 2 horas y se deja calentar y agitar a
temperatura ambiente durante una noche. Una TLC (40% de
diclorometano en heptano) muestra que el material de partida se
consume. Se transfiere la mezcla de reacción a una mezcla de
hielo:agua (200 g:200 ml) a través de una cánula y se deja agitar
durante 0,5 horas. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa
con diclorometano (250 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lava
con agua (2 x 200 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío)
para obtener un residuo viscoso marrón. Se purifica el residuo por
cromatografía (diclorometano) de columna (sílice) para obtener un
aceite transparente que solidifica. Se seca (temperatura ambiente)
0,8 mm de Hg) durante 3 horas para proporcionar el compuesto del
título (4,35 g, 92% de rendimiento).
Esquema III, Etapa
N
Se enfría una mezcla de hidruro de sodio (585 mg,
dispersión al 60% en aceite mineral, 14,6 mmol) en dimetilformamida
(20 ml, anhidra) con un baño con hielo, bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añade una solución de
4-benzo[b]tiofen-3-il-fenol
(3,0 g, 13,3 mmol) en dimetilformamida (20 ml) durante un período de
5 minutos. La mezcla de reacción tiene un desprendimiento gaseoso
apreciable y es una mezcla amarilla. Se agita a temperatura ambiente
durante 0,5 horas y se enfría a través de un baño con hielo para
proporcionar una solución amarilla. Rápidamente se añade una
solución de 3-nitrobencenosulfonato de
(2R)-(-)-glicidilo (3,78 g, 14,6 mmol) en
dometilformamida (20 ml) y se agita a 0ºC durante 35 minutos. La
mezcla de reacción es de color rojo-naranja. Se
agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua (300 ml) fría (0ºC) y
se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinan las capas
orgánicas, se lava con agua (100 ml), cloruro de sodio saturado (100
ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra (a vacío) para proporcionar
un aceite marrón. El aceite marrón se purifica por cromatografía de
columna (diclorometano) para proporcionar un aceite viscoso
verde/transparente luminoso. El aceite se seca (0,5 mm de Hg) a
temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido (3,19 g, 85% de rendimiento).
Esquema II, Etapas H e
I
Se combinan
n-butil-litio 2,5 M en hexano (40
ml), diisopropil-amina (14 ml, 0,10 moles) y
tetrahidrofurano (250 ml) frío (-68ºC) y se agita durante 20 minutos
para generar diisopropilamida de litio. Se añade
2-cloro-piridina (9,5 ml, 0,10
moles) disuelta en tetrahidrofurano (10 ml) y se agita durante 45
minutos. Se añade m-anisaldehído (13,6 g, 0,10
moles) en 10 ml de tetrahidrofurano, se agita durante 45 minutos y
se deja calentar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se
vierte la mezcla de reacción en agua, se añade cloruro de amonio
saturado (50 ml) se separa y se seca. Se extrae con éter (dos
veces), se lavan las capas acuosas combinadas con cloruro de sodio
saturado, se seca, se evapora y se purifica por cromatografía rápida
(sílice) usando una mezcla de disolventes graduada de diclorometano
a 10% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite (12,74 g, 51% de
rendimiento). El RMN concuerda con el compuesto final deseado.
Esquema II, Etapa
J
Se combinan
(2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanol
(9,40 g, 37,6 mmol), óxido de manganeso (IV) (30,0 g, 0,345 moles)
y tolueno (500 ml) y se calienta a reflujo durante una hora. Se
filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se lava con una
mezcla de tolueno:diclorometano y se evapora para proporcionar el
compuesto del título (1,63 g, 66% de rendimiento).
Esquema II, Etapa
K
Se combina oxima de acetona (3,1 g, 42,4 mmol) en
dimetilformamida (15 ml) y se añade t-butóxido de
potasio (4,76 g, 42,4 mmol) y se agita durante 1 hora. Se añade
(2-cloro-piridin-3-il)-(3-metoxi-fenil)-metanona
(8,40 g, 34 mmol) disuelta en dimetilformamida (10 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se separa el producto entre
agua y éter y se evapora. Se purifica por cromatografía (10% de
acetato de etilo/diclorometano) de columna (sílice) y seguidamente
se lleva a reflujo en una mezcla de 1:1 de etanol: 5% de ácido
clorhídrico acuoso. Se somete a tratamiento con hidróxido de sodio
acuoso al 5% y éter y se purifica por cromatografía rápida (5% de
acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar el compuesto
del título (5,21 g, 68% de rendimiento).
Esquema II, Etapa
M
MDL
813545
Se combinan
3-(3-meoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
(4,97 g, 21,97 mmol) y 1,2-dicloroetano (anhidro, 50
ml) bajouna atmósfera de nitrógeno y se enfría (\sim5ºC). Se añade
una solcuión de tribromuro de boro (19,26 g, 77,89 mmol) en
1,2-dicloroetano (20 ml) gota a gota y se agita a
50ºC durante una noche. Se enfría (0ºC) la mezcla de reacción y se
inactiva con una solución de hidrógeno-carbonato de
sodio gota gota. Se vierte la mezcla de reacción sobre una solución
de hidrógeno-carbonato de sodio diluido (\sim300
ml) y se agita durante 1 hora. Se filtra y se recoge el sólido. SE
extrae el filtrado con cloroformo, se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra, se evapora y se combina con el sólido previamente recogido.
Se tritura con éter, se filtra y se seca bajo vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(4,2 g, 90% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es
congruente con el compuesto final deseado. P.f. =
175-178ºC:
Esquema III, Etapa
N
MDL
813546
Se combinan
3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenol
(5,15 g, 24,27 mmol) y dimetilformamida (anhidra, 50 ml), se añade
hidruro de sodio (60% en aceite, 1,16 g, 29,12 mmol) y se agita
durante 20 minutos. Se añade tosilato de
(2R)-(+)-glicidilo (5,54 g, 24,27 mmol) por partes
y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte la
mezcla de reacción sobre agua (400 ml), se extrae con acetato de
etilo, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se evapora. Se
purifica por cromatografía de columna (sílice) usando una mezcla de
disolventes graduada de 0,5% de metanol en diclorometano a 2% de
metanol en diclorometano y se recristaliza en acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blancos
apagados (4,4 g, 68% de rendimiento). HPLC quiral (columna Chiracel
OD, heptano:etanol (80:20), UV a 254 nm, flujo = 0,75 ml/minuto)
muestra un tiempo de retención de 21,46 minutos, pureza de 98,56%
(aproximadamente 97,9% ee). El análisis elemental (C, H, N) es
congruente con el compuesto final deseado. P.f. =
91-93ºC.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814608A
Se combinan
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol
(0,727 g, 2,08 mmol), piperidina (0,707 g, 8,30 mmol), carbonato de
potasio (0,575 g, 4,16 mmol) y acetonitrilo (7,0 ml) y se calienta
(75ºC) durante una noche. Se enfría (45ºC) la reacción, se filtra a
través de un cartucho de 1 g de sílice Waters
Sep-Pak (acetato de etilo) y se concentra (a vacío).
Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna
(sílice) con una mezcla de disolventes graduada de 5% de metanol en
diclorometano a 10% de metanol en diclorometano. Se concentra para
propocrionar un aceite incoloro y se seca bajo vacío (0,6 mm de Hg,
temperatura ambiente) durante 3 horas para obtener un sólido blanco
apagado céreo. Se acidifica la base libre con HCl etéreo, se
recristaliza (etanol:acetato de etilo) y se seca (a vacío, 0,6 mm de
Hg, 60ºC) durante 3 horas para proporcionar el compuesto del título
en forma de la sal (0,336 g, 41% de rendimiento). El microanálisis
(C, H, N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. =
202-205ºC.
Ejemplo
10A
Etapa
H'
Se combinan piperidina (5,0 g, 58,7 mmol),
acetato de sodio fundido (4,82 g, 58,7 mmol) y
1,3-dibromopropano (11,85 g, 58,7 mmol) y se lleva a
reflujo durante varias horas. Se vierte la mezcla en agua y se añade
carbonato de sodio para crear un pH básico. Se separa el
1,3-dibromopropano sin reaccionar por destilación.
Se extrae el residuo que queda con éter y se evapora para obtener el
compuesto final deseado.
Etapa
I'
Se agita una solución de
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
(2,00 g, 8,726 mmol) en dimetilformamida (150 ml) y se añaden
carbonato de cesio (7,12 g, 21,82 mmol) y
1-(3-bromo-propil)-piperidina
(3,6 g, 17,45 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 100ºC
durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se inactiva en
agua. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinan los
extractos orgánicos, se lavan con agua y seguidamente con salmuera y
seguidamente se secan sobre sulfato de magnesio. Se filtran los
sólidos, se evapora el filtrado y se purifica el residuo por
cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de disolventes
graduada de 5% de metanol en diclorometano a 10% de metanol en
diclorometano para obtener el compuesto del título en forma de un
sólido céreo.
Ejemplo
10(B)
Etapa
J'
Se combinan piperidina (18,01 g, 0,212 moles),
3-cloro-1-propanol
(10 g, 0,106 moles) y agua (3,2 g, 0,18 moles) y se calienta en un
baño de vapor de agua durante 5 horas. Se añade hidróxido de sodio
(6,35 g, 0,16 moles) a la solución enfriada y se calienta la mezcla
resultante en un baño de vapor de agua durante \sim30 minutos. Se
añade agua, se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa
con diclorometano dos veces. Se combinan las capas orgánicas y se
lava con agua, se secaron sulfato de sodio y se evapora el
disolvente para proporcionar el compuesto final deseado. El
compuesto final puede ser purificado por cromatografía.
Etapa
K'
Se añade cloruro de de
p-toluenosulfonilo (1,33 g, 6,98 mmol), por partes,
a una mezcla de
3-piperidin-1-il-propan-1-ol
(1 g, 6,98 mmol), trietilamina (1,41 g, 13,9 mmol) y diclorometano
(6 ml). Se agita la suspensión resultante vigorosamente durante una
noche a temperatura ambiente. Se añade agua, se separa la capa
orgánica y se extrae la capa acuosa con diclorometano dos veces. Se
combinan las capas orgánicas y se lava con agua, se seca con sulfato
de sodio y se evapora el disolvente para proporcionar el compuesto
final deseado. El compuesto final puede ser purificado por
cromatografía.
Etapa
L'
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de éster
3-piperidin-1-il-propílico
de ácido tolueno-4-sulfónico y
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenol
esencialmente como se describe en el Ejemplo 10A, Esquema VII,
Etapa I'.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814252A
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
bencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 10, con la excepción de que
el compuesto es recristalizado en metanol. Un microanálisis (C, H,
N) es congruente con el compuesto final deseado. P.f. >
265ºC.
\newpage
Esquema III, Etapa
R
MDL
814258A
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
tiofen-3-il-metilamina
(Tabla nº 1, SM 9), carbonato de potasio y acetonitrilo
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 10, con
la excepción de que el compuesto es recristalizado en metanol. Un
microanálisis (C, H, N) es congruente con el compuesto final
deseado. P.f. = 262-265ºC.
Ejemplos
13-19
Los Ejemplos 13-19 se preparan
usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones
experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 13, estando
indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para
los Ejemplos 14-19.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814252-001
Se mezclan
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol
(150 mg, 0,43 mmol), bencilamina (92,2 mg, 0,861 mmol), carbonato de
potasio (130,6 mg, 0,95 mmol, 2,2 equivalentes), yoduro de potasio
(7,2 mg, 0,043 mmol) y acetonitrilo acuoso al 4%-5%
(4-6 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno se
caliente (70-75ºC) durante una noche. Se diluye la
mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra para separar los
sólidos y se concentra (a vacío). Se purifica la mezcla de reacción
en bruto por cromatografía de columna (sílice) usando un cartucho
Water Sep-Pak de 10 g eluido con acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
(89,23 mg, 55,1% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 95%,
[M+H]^{+} = 377.
Ejemplo
13A
MDL
814698-001
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
3-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
pirrolidina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo
acuoso al 5% a 75ºC esencialmente como se describió anteriormente en
el Ejemplo 13, con la excepción de que la columna se eluye con 10%
de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 327.
Ejemplo
13B
Esquema III, Etapa
R
MDL
814967-001
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]-4-metilpiperidina,
carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 5%,
a 75ºC, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
13, con la excepción de que la columna se eluyó con 10% de metanol
en acetato de etilo o en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 369.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814257-001
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
hidrocloruro de 2-aminoindano, carbonato de
potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente
como se describió anteriormente en el ejemplo 13, con la excepción
de que se usan 3,2 equivalentes de carbonato de potasio. Pureza por
LC/MS = 93%, [M+H]^{+} = 403.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814253-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
2-fluorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro
de potasio y acetonitrilo acuoso al 4%, esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 94%,
[M+H]^{+} = 395.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814254-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
2-clorobencilamina, carbonato de potasio, yoduro de
potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 95%,
[M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814255-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromopropoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
3,4-difluorobencilamina, carbonato de potasio,
yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 96%,
[M+H]^{+} = 413.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814256-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
3,4-diclorobencilamina, carbonato de potasio,
yoduro de potasio y acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 13. Pureza por LC/MS = 95%,
[M+H]^{+} = 445.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814258-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
hidrocloruro de
tiofen-3-il-metilamina
(Tabla nº 1, SM 1), carbonato de potasio, yoduro de potasio y
acetonitrilo acuoso al 4% esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 13 con la excepción de que se usan 3,2
equivalentes de carbonato de potasio. Pureza por LD/MS = 95%,
[M+H]^{+} = 383.
Esquema III, Etapa
R
MDL
813907
Se añade
4-(4-fluoro-fenil)-piperidina
(133 mg, 0,744 moles) (véase la Tabla nº 1, SM 2) a una suspensión
de
3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol
(250 mg, 0,744 moles) en una mezcla de agua:acetonitrilo (0,1 ml:2,5
ml). Seguidamente se añade carbonato de potasio (164 mg, 1,63 mmol)
y yoduro de potasio (12 mg, 1,07 mmol) y se calienta a reflujo
durante 8 horas. Se agita a temperatura ambiente durante 72 horas,
se filtra la suspensión y se lava el sólido a fondo con
diclorometano. Se diluye la solución resultante con diclorometano (5
ml) y se lava con agua (5 ml), HCl al 10% (5 ml), agua (5 ml),
cloruro de sodio saturado (5 ml), se seca (MgSO_{4}), se filtra y
se evapora para proporcionar un sólido blanco. Se disuelve el sólido
en una cantidad mínima de cloroformo y se añade HCl 1,0 M en éter y
se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se recoge
el sólido por filtración a vacío, se lava a fondo con éter y se seca
para proporcionar el compuesto del título (168 mg, 48% de
rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es congruente con el
compuesto final deseado. P.f. = 235-239ºC.
Ejemplo
20A
Esquema III, Etapa
R
MDL
814139
Se combinan
3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol
(550 mg, 1,63 mmol), carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmol),
piperidina-D11 (630 mg, 6,55 mmol) y acetonitrilo
acuoso al 5%. Bajo una atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo
durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte la
mezcla de reacción en agua dando lugar a la precipitación de un
sólido blanco. Se recoge el sólido y se seca a vacío. Se disuelve el
sólido en acetato de etilo y se filtra para separar los materiales
insolubles y se concentra a vacío. Se recoge el sólido en
dietil-éter, se filtra y se precipita la sal de hidrocloruro de la
solución mediante la adición de cloruro de hidrógeno en dietil-éter.
Se recoge la sal y se seca a vacío para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido (410 mg, 67% de rendimiento).
Alternativamente, el procedimiento se puede
realizar como sigue:
MDL
814139
Se combinan
4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)fenol
(500 mg, 2,18 mmol) y diclorometano (8,65 ml) y se añaden
trifenilfosfina (587 mg, 2,18 mmol), azodicarboxilato de dietilo
(0,35 ml, 2,18 mmol) y 1-piperidinoetanol (0,29 ml,
2,18 mmol) para dar lugar a una solución amarilla. Se agita a
temperatura ambiente durante 3,5 horas, seguidamente se diluye con
éter (22 ml), se lava con hidróxido de sodio acuoso al 5% (3 x 5
ml), salmuera (5 ml) y se seca (MgSO_{4}). Se purifica el residuo
a través de cromatografía de columna rápida (acetato de etilo) para
proporcionar la base libre en forma de un sólido color rosa. Se
recoge el sólido rosa en éter seco (10 ml) y se añade cloruro de
hidrógeno 1,0 M en éter (5 ml). Se agita la suspensión a temperatura
ambiente durante 1 hora y se recoge el sólido blanco mediante
filtración con succión, se lava con éter y se seca para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido color rosa (216 mg,
26% de rendimiento). P.f. = 218-223ºC.
Ejemplo
20B
Esquema III, Etapa
R
MDL
814110
Se combinan
3-[4-(2-bromo-etoxi)fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol
(200 mg, 0,595 mmol),
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,08 ml, 0,595
mmol), carbonato de potasio (181 mg, 1,31 mmol), yoduro de potasio
(10 mg, 0,06 mmol) y acetonitrilo acuoso al 4%. Se agita a 70ºC
durante 18 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la
mezcla de reacción y se lavan los sólidos con diclorometano. Se
evapora el filtrado para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido marrón (130 mg, 56% de rendimiento). Pureza por
LC/MS = 68%, [M+H]^{+} = 389.
Ejemplo
20C
Esquema III, Etapa
R
MDL
814112
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
3-[4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol,
bencilamina, carbonato de potasio, yoduro de potasio y acetonitrilo
acuoso al 4% esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 20B, con la excepción de que las mezclas de reacción se
vertieron directamente en una columna y se eluyeron con un gradiente
de etapas que consistían en diclorometano y 5% de metanol en
diclorometano. Pureza por LC/MS = 77%, [M+H]^{+} = 363.
\newpage
Ejemplos
21-25
Los Ejemplos 21-25 se prepararon
usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones
experimentales son las descritas en detalle para el Ejemplo 21,
siendo indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos
para los Ejemplos 22-25.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813450-001
Se combinan
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
(150 mg, 0,526 mmol) disuelto en dimetilformamida (\sim2 ml) y se
añade una solución 0,13 M de 4-bencilpiperidina en
etanol (\sim4 ml) y se calienta durante 10 horas a 85ºC. Se
concentra y se purifica la mezcla de reacción por cromatografía
rápida (sílice) en un cartucho de 5 g de sílice Water's
Sep-Pak usando una mezcla de disolventes graduada de
diclorometano a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el
compuesto del título (169,9 mg, 70% de rendimiento). Pureza por
LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 461.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813425
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]-isoxazol
en dimetilformamida y dietilamina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 359.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813426
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-bencilpiperidina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 461.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813427
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y morfolina en etanol, esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 373.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813428
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 1-metilpiperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 90%, [M+H]^{+} = 386. Un 10% restante se
identificó como un aducto de N(CH_{3})_{2}.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813430
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 1-fenilpiperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 448.
Esquema III,Etapa
O
MDL
813431
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y N-metilfenetilamina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} =
421.
Esquema III, Etapa
O
El compuesto del título se prepara a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 419.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813433
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1-piridin-2-il-piperazina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 449.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813434
Se prepara el compuesto del título a partir de
unamezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y N-metilciclohexilamina en
etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813436
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
(S)-(+)-2-(metoximetil)pirrolidinia en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 401.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813437
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y piperidina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 371.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813438
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
3-piperazin-1-il-1H-indazol
(Tabla nº 1, SM 3) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 488.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813439
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
6-fluoro-3-piperidino-1-il-benzo[d]isoxazol
(Tabla nº 1, SM 8) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 506.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813440
Se prepara el copuesto del título a partir de una
mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-fenilpiperidina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 447.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813442
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-(4-fluoro-fenoxi)piperidina
(Tabla nº 1, SM 5) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 86%, [M+H]+ = 481
y 8%, [M+H]^{+} = 573.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813443
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y noreleagnina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 458.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813445
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 463.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813446
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol
(Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 506.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813447
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1-(2-cianofenil)piperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 473.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813448
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
{2-[3-(3-bromo-fenil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]etil}-metilamina
(Tabla nº 1, SM 6) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 616.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813451-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y morfolina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 373.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813454
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 1-fenilpiperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza or LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 448.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813455
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y N-metilfenetilamina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%; [M+H]^{+} = 421.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813456
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 419.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813457
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1-piridin-2-il-piperazina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 449.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813458
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y N-metilciclohexilamina en
etanol esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
21. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
\newpage
Esquema III, Etapa
O
MDL
813461
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y piperidina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 371.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813462
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
3-piperazin-1-il-1H-indazol
(Tabla nº 1, SM 3) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 488.
Esquema II, Etapa
O
MDL
813464
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-fenilpiperidina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 447.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813466
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-(4-fluorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM
5) en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 88%, [M+H]^{+} = 481.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813467
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y noreleagnina en etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 458.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813469
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-hidroxi-4-fenilpiperidina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21. Pureza por LC(MS = 100%, [M+H]^{+} =
463.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813470
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol
(Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 21. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 506.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813471
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1-(2-cianofenil)piperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 21.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 473.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813906-001
Se añade
(S)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
(500 mg, 1,75 mmol) a una solución agitada de
4-(4-fluoro-fenil)piperidina
(348 mg, 1,94 mmol) (véase la Tabla nº 1, SM 2) en etanol (absoluto,
8,30 ml), se calienta a reflujo durante 3 horas y seguidamente se
enfría a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado blanco
resultante por filtración con succión, se lava con etanol y éter y
se seca para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido
blanco puro. Se disuelve el sólido en diclorometano (10 ml) y se
añade HCl 1 M en éter (6 ml) para formar una suspensión. Se agita la
suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora, se recoge el
sólido blanco por filtración con succión y se lava con éter y se
seca para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco puro (731 mg, 83% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N)
es congruente con el compuesto final deseado. P.f. =
251-253ºC.
Ejemplos
57-69
Los Ejemplos 57-69 se preparan
usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones
experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 57, siendo
indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para
los Ejemplos 58-69.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813693
A una solución de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
(150 mg, 526 mmol) en dicloroetano (2 ml) se añade
tiofen-3-il-metilamina
(119 mg, 1,05 mmol)(Tabla nº 1, SM 9) y etanol (2 ml) y se calienta
a 85ºC durante 10 horas. Se enfría la mezcla de reacción
a-25ºC y se concentra. Se purifica el compuesto en
un cartucho de sílice Waters Sep-Pak usando mezclas
de disolventes con cualquier valor de 1% a 10% de metanol en
diclorometano para proporcionar el compuesto del título (113,0 mg,
68% de rendimiento). Pureza por LC/MS = \sim100%,
[M+H]^{+} = 399.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813694
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 1-aminoindano y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 91%, [M+H]^{+} = 419.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813695
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 2-tiofenometilaminay etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Ejemplo
59A
Esquema III, Etapa
O
MDL
813710-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(S)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 2-tiofenometilamina y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 399.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813696
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, bencilamina y etanol, esencialmente como se
describió antriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 88%,
[M+H]^{+} = 393.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813823
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 3-fluorobencilamina y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813824
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 4-fluorobencilamina y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 93%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813825
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 4-clorobencilamina y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 95%, [M+H]^{+} = 427.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813826
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 2-metilbencilamina y etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 89%, [M+H]^{+} = 407.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813827
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenl)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, fenetilamina y etanol, esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 57. Pureza por LC/MS =
\sim88%, [M+H]^{+} = 407.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813828
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano, 2-(1-ciclohexenil)etilamina
y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = \sim80%, [M+H]^{+} =
411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813829
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano,
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
y etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 57. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 435.
Tabla nº 1, SM
7
Compuesto preparado según la publicación Journal
of Medicinal Chemistry, 1978, vol. 21, nº 3, páginas
309-312.
Esquema III, Etapa
O:
MDL
813704
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano y
4-(3-clorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM
7) esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813706
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dicloroetano y
2-piperazin-1-il-pirimidina,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 57.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 450.
Ejemplos
70-93
Los Ejemplos 70-93 se preparan
usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones
experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 70, siendo
indicada cualquiera de las variaciones en los procedimientos para
los Ejemplos 71-93.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813842
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 21 con la excepción de que cuando la reacción está completa,
los sólidos se separan por filtración y se lavan con etanol y el
compuesto se purifica en un cartucho de sílice Waters
Sep-Pak usando mezclas de disolventes con cualquier
valor de 1% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el
compuesto del título. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} =
433.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813843
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida e hidrocloruro de
tiofen-3-il-metilamina
(Tabla nº 1, SM) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 399.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813844
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 1-aminoindano en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 94%, [M+H]^{+} = 419.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813845
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmeoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 2-tiofenometilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 399.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813846
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-amino-bencilpiperidina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 476.
Esquema III, Etapa
O
MDL 813847, MDL
814300
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y bencilamina en etano, esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 393.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813848
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 2-fluorobencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813849
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 2-clorobencilamina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 427.
\newpage
Esquema III, Etapa
O
MDLA
813850
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 2-metoxibencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813851
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 3-fluorobencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813852
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 3-metoxibencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813853
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-fluorobencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813854
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-clorobencilamina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = <100%, [M+H]^{+} = 427.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813855
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-metoxibencilamina en
etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo
70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813856
Se prepara el compuesto del título a partir de
unamezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 4-metilbencilamina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 407.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813857
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
2-amino-1-feniletanol
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 423.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813858
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y fenetilamina en etanol, esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 407.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813859
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
2-(1-ciclohexenil)etilamina en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 411.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813860
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
(1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 435.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813861
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y 2-aminoindano en etanol,
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 70.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 419.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813862
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-(3-clorofenoxi)piperidina (Tabla nº 1, SM
7) en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813863
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 497.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813889
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
en dimetilformamida y
2-piperazin-1-il-pirimidina
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = \sim100%, [M+H]^{+} =
450.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813864
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)
benzo[d]isoxazol en dimetilformamida y
4-ciano-4-fenilpiperidina
en etanol, esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 70. Pureza por LC/MS = <100%, [M+H]^{+} =
472.
Ejemplos
94-101
Los Ejemplos 94-101 se prepararon
usando técnicas de síntesis paralelas. Las condiciones
experimentales se describen en detalle para el Ejemplo 94, siendo
indicadas cualquiera de las variaciones en los procedimientos para
os Ejemplos 95-101.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814894-001
Se combinan
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxilano
(200 mg, 0,708 mmol),
2-piperazin-1-il-pirimidina
(465 mg, 2,83 mmol) y etanol (4 ml). Se aplica calor (75ºC) a las
mezclas de reacción homogéneas y se agita durante 6 horas. Se
concentra (a vacío) y se purifica por cromatografía de columna
usando un cartucho de gel de sílice Waters Sep-Pak
(10 g) y una elución con mezclas de disolventes graduadas de 50% de
acetato de etilo en heptano a 100% de acetato de etilo. Se
concentran las fracciones apropiadas, se disuelven en diclorometano
y se vuelven a evaporar bajo una corriente de nitrógeno. Se seca la
muestra usando un calor medio y presión reducida para propocrionar
el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,285
mg, 90% de rendimiento). Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+}
= 447.
\newpage
Esquema III, Etapa
O
MDL
814883-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano,
2-clorobencilamina y etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 424.
Ejemplo
95A
Esquema III, Etapa
O
MDL
814797
Se prepara el compuesto del título a partir de
unamezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano,
bencilamina y etanol esencialmente como se describió anteriormente
en el Ejemplo 94 con la excepción de que la mezcla de reacción se
calienta durante 15,0 horas y la cromatografía de columna se realiza
con una mezcla de disolventes graduada de 5% de metanol en acetato
de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS =
100%, [M+H]^{+} = 390.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814887-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano,
4-fluorobencilamina y etanol esencialmente como se
describióanteriormente en el Ejemplo 94 con la excepción de que la
cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes
graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de
etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 408.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814888-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano,
2,6-difluorobencilamina y etanol esencialmente como
sedescribió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 426.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814889-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano,
2-tiofenometilamina y etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 94. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 396.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814891-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)oxirano,
tiofen-3-il-metilamina
(Tabla nº 1, SM 9) y etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 96. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 396.
\newpage
Esquema III, Etapa
O
MDL
814891-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano,
1-aminoindano y etanol esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 96. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 416.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814893-001
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
2-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoximetil)-oxirano,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 94.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 416.
Ejemplos
102-109
Los Ejemplos 102-109 se preparan
usando técnicas de síntesis paralelas. Se describen las condiciones
experimentales en detalle para el Ejemplo 2, siendo indicadas
cualquiera de las variaciones en los procedimientos para los
Ejemplos 103-109.
\newpage
Esquema III, Etapa
O
MDL
813567-001
Se diluye una solución 0,370 M (en
dimetilformamida) de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
(140 mg, 0,522 mmol) con etanol (3,0 ml) y se añade una solución de
4-(3-clorofenoxi)-piperidina (121,5
mg, 0,574 mmol, 1,1 equivalentes) (Tabla nº 1, SM 7) disuelta en
etanol (solución 0,200 M). Bajo una atmósfera de argón renovada, se
lleva a reflujo la mezcla de reacción durante una noche. Se
concentra la mezcla de reacción y se purifica con un cartucho de gel
de sílice de 5 g Water Sep-Pak y se eluye con una
mezcla de disolventes graduada de 1% de metanol en diclorometano a
5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del
título (124,6 mg, 50% de pureza). Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 480.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813559
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y N-metilbencilamina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 390.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813560
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 402.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813561
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 408.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813568
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
2-piperazin-1-il-pirimidina
en etanol esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 433.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813569
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
1-(2-cianofenil)piperazina en etanol
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 102.
Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 456.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813570
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
6-fluoro-3-piperidino-4-il-benzo[d]isoxazol
(Tabla nº 1, SM 8) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 489.
Esquema III, Etapa
O
MDL
813571
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)=-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y
6-fluoro-3-piperazin-1-il-1H-indazol
(Tabla nº 1, SM 4) en etanol esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 102. Pureza por LC/MS = 100%,
[M+H]^{+} = 489.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814300
Se combinan
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(29) (500 mg, 1,75 mmol), bencilamina (755 mg, 7,05 mmol), etanol
(5,0 ml) y se calienta (\sim 80ºC) durante 18,5 horas. A
temperatura ambiente la reacción solidifica. Se disuelve la mezcla
de reacción con cloroformo y se concentra (a vacío). Se purifica el
compuesto por cromatografía de columna (sílice) eluyendo con 10% de
etanol en cloroformo para obtener un sólido blanco. Se disuelve la
base libre en metanol caliente y se añade HCl etéreo hasta un pH
\sim2-3. Se concentra la mezcla de reacción (a
vacío) y se recristaliza (metanol) la sal y se seca (60ºC, 1,0 mm de
Hg, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (233 mg, 46% de rendimiento). P.f. =
251-253ºC. El microanálisis (C, H, N) es congruente
con el compuesto final deseado. [\alpha]^{22}_{D} =
+9,17, c (MeOH) = 0,60.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814348
Se combinan
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol
(29) (250 mg, 0,86 mmol), 1-adamantanamina (530 mg,
3,50 mmol), etanol (4,0 ml) y se caliente (\sim 80ºC) durante 16
horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se concentra
(a vacío). Se purifica el compuesto por cromatografía de columna
(sílice) eluyendo con 28% de amoníaco acuoso/etanol/cloroformo
(1:19:180) para obtener un sólido blanco. Se seca (50ºC a 0,5 mm de
Hg) para proporcionar 332 mg (86% de rendimiento) del compuesto del
título. Se purifica por LC/MS = 92%, [M+H]^{+} = 437.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814349
Se combinan
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol
(29) (250 mg, 086 mmol), 3,4-diclorobencilamina
(617 mg, 3,50 mmol), etanol (4,0 ml) y se calienta (\sim 80ºC)
durante 16 horas. Se enfría la reacción a 0ºC durante 1 h. Se recoge
el producto sólido y se lava con etanol frío varias veces. Se seca
el sólido (50ºC/0,5 mm de Hg) durante una noche para proporcionar
313 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título. Pureza por
LC/MS = 96%, [M+H]^{+} = 461.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814350
Se prepara el compuesto del título a partir de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol,
2,4-difluorobencilamina y etanol esencialmente
como se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS
= 96%, [M+H]^{+} = 429.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814351
Se prepara el compuesto del título a partir de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmeoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol,
2,6-difluorobencilamina y etanol esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS =
96%, [M+H]^{+} = 429.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814352
Se prepara el compuesto del título a partir de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol,
3,4-difluorobencilamina y etanol esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS =
97%, [M+H]^{+} = 429.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814353
\newpage
Se prepara el compuesto del título a partir de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)-benzo[d]isoxazol,
2-(trifluorometil)bencilamina y etanol esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 112. Pureza por LC/MS =
96%, [M+H]^{+} = 461.
Esquema III, Etapa
O
MDL
814354
Se prepara el compuesto del título a partir de
(R)-6-fluoro-3-(4-oxiranilmetoxi-fenil)benzo[d]isoxazol,
4-(trifluorometil)bencilamina y etanol esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 12. Pureza por LC/MS = 95%,
[M+H]^{+} = 461.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814917
Se combinan
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno
(0,200 g, 0,576 mmol), 2-clorobencilamina (0,326 g,
2,30 mmol), carbonato de potasio (0,200 g, 1,45 mmol) y acetonitrilo
(4,0 ml) y se calienta (75ºC) durante una noche. Se enfría la
reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de un cartucho
de 1 g de sílice Waters Sep-Pak (acetato de etilo) y
se concentra (a vacío). Se purifica el producto en bruto por
cromatografía de columna (sílice) con una mezcla de disolventes
graduada de 40% de acetato de etilo en diclorometano a 100% de
acetato de etilo. Se concentran las fracciones apropiadas, se
disuelve en diclorometano y se vuelve a evaporar bajo una corriente
de nitrógeno. Se seca la muestra bajo vacío (0,5 mm de Hg, 50ºC)
durante una noche para obtener el compuesto del título en forma de
un aceite color ámbar luminoso (0,184 g, 78% de rendimiento). Pureza
por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 408.
\newpage
Esquema III, Etapa
R
MDL
814920
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]benzo[b]tiofeno,
2-fluorobencilamina, carbonato de potasio y
acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+} = 392.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814922
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
2,4-difluorobencilamina, carbonato de potasio y
acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 410.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814923
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
2-tiofenometilamina, carbonato de potasio y
acetonitrilo esencialmente como se describió anteriormente en el
Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 97%, [M+H]^{+} = 380.
Esquema III, Etapa
T
MDL
814924
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]-benzo[b]tiofeno,
C-tiofeno-3-il-metilamina
(Tabla nº 1, SM 9), carbonato de potasio y acetonitrilo
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con
la excepción de que se realizó la cromatografía de columna con una
mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de
metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 380.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814925
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
1-aminoindano, carbonato de potasio y acetonitrilo
esencialmente como se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con
la excepción de que la cromatografía de columna se realiza con una
mezcla de disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de
metanol en acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 110%,
[M+H]^{+} = 400.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814927
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, carbonato de
potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 94%,
[M+H]^{+} = 400.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814928
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
1-(2-pirimidil)piperazina, carbonato de
potasio y acetonitrilo esencialmente como se describió
anteriormente en el Ejemplo 118. Pureza por LC/MS = 99%,
[M+H]^{+} = 431.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814292
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno,
pipridina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como se
describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que la
cromatografía de columna se realiza con una mezcla de disolventes
graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de
etilo. Pureza por LC/MS = 99%, [M+H]^{+} = 452.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814930
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)fenil]benzo[b]tiofeno,
hexametilenoimina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente
como se describió anteriormente en el Ejemplo 118, con la excepción
de que la cromatografía de columna se realiza con una mezcla de
disolventes graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en
acetato de etilo. Pureza por LC/MS = 100%, [M+H]^{+}
=366.
Esquema III, Etapa
R
MDL
814931
Se prepara el compuesto del título a partir de
3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-benzo[b]tiofeno,
bencilamina, carbonato de potasio y acetonitrilo esencialmente como
se describió anteriormente en el Ejemplo 118 con la excepción de que
se realiza la cromatografía de columna con una mezcla de disolventes
graduada de 100% de acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de
etilo. Pureza por LC/MS = 98%, [M+H]^{+} = 374.
Esquema III, Etapa
R
MDL
813547
Se prepara el compuesto del título a partir de
una mezcla de
(R)-3-(3-oxiranilmetoxi-fenil)-isoxazolo[5,4-b]piridina
en dimetilformamida y etanol y bencilamina en etanol esencialmente
como se describió anteriormente en el Ejemplo 102, con la excepción
de que se usan 1,5 equivalentes de bencilamina.
La afinidades de unión al receptor D_{4} de los
compuestos fueron evaluadas según su capacidad para reducir la unión
de H^{3}-espiperona en comparación con el
compuesto de referencia clozapina. La potencia del compuesto del
ensayo para reducir la unión de H^{3}-espiperona
se correlacionaba directamente con su afinidad de unión al
receptor.
Células HEK 298 (riñón embriónico humano)
establemente transfectadas con receptor D_{4} humano (subtipo
D4.2) se hicieron crecer en factorias celulares NUNC durante 5 días
(confluencia de 75%) sin ningún cambio de los medio sy se separaron
con verseno (aproximadamente 19 mg de células por bandeja de
factoría celular). Las células fueron seguidamente centrifugadas en
una centrifugadora Sorval durante 10 minutos a 5.000 rpm (rotor GS3)
y los sedimentos fueron rápidamente congelados en nitrógeno líquido
y almacenados a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de
unión. Cuando se usaron en el ensayo, las células fueron
descongeladas sobre hielo durante 20 minutos y seguidamente se
añadieron 10 ml de tampón de incubación (Tris 50 mM, EDTA 1 mM,
MgCl_{2} 4 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM y NaCl 120 mM, pH 7,4).
Las células fueron seguidamente centrifugadas para volver a poner en
suspensión el sedimento y homogeneizadas en un homogeneizador
Kinematica, CH-6010 Kriens-LU
durante 15 segundos en la posición de ajuste 7. La concentración de
proteína receptora se determinó usando un ensayo Pierce BCA.
La incubación se comenzó mediante la adición de
100 \mul (50 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una
solución de 300 \mul de tampón de incubación y 100 \mul
(concentración final 0,25 nM) de H^{3}-espiperona
(90 Ci/mmol, Amercham, diluida en un vial de vidrio de borosilicato)
en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las
placas fueron centrifugadas e incubadas a temperatura ambiente
durante 90 minutos. La reacción de unión se detuvo por filtración
usando un recolector Packard. Las muestras fueron filtradas bajo
vacío sobre placas de filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B)
previamente mojadas durante 2 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3%
en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Los filtros fueron seguidamente
lavados 6 veces con 7 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH
7,4). Las placas de filtración fueron secadas durante una noche y se
añadieron 35 \mul de Microscint-O (Packard). Las
placas fueron selladas y contadas en el contador Packard Top (3
minutos por pocillo).
La incubación se comenzó mediante la adición de
100 \mul (50 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una
solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul de
H^{3}-espiperona (90 Ci/mmol, Amercham, diluido en
un vial de vidrio de borosilicato hasta una concentración final de
0,25 nM) y 100 \mul (concentración final 30 mM) de dopamina de
reciente aportación (Research Biochemicals Inc., protegida de la luz
y disuelta en tampón de incubación) en placas de polipropileno de 96
pocillos (1 ml por pocillo). Las placas fueron centrifugadas e
incubadas a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el
que la reacción de unión se interrumpió filtrando. Los filtros
fueron lavados y contados usando el mismo procedimiento que en el
ensayo de unión total anteriormente descrito para proporcionar el
valor de unión no específica (NSB).
La incubación se comenzó mediante la adición, en
placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo), de 100
\mul (500 \mug de proteína) de homogenato de membrana a una
solución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul
(concentración final 0,25 nM) de H^{3}-espiperona
(90 Ci/mmol, Amercham, diluida en un vial de vidrio de
borosilicato) y 100 \mul de compuesto del ensayo que fue preparado
a partir de producto madre 1 mM disuelto en DMSO y almacenado a
-20ºC en viales de almacenamiento criogénico de
polipropileno en tampón de incubación, en placas de polipropileno de
96 pocillos. Las placas fueron centrifugadas e incubadas a
temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que la
reacción de unión fue detenida por filtración. Los filtros fueron
lavados y contados usando el mismo procedimiento que en el ensayo de
unión total anteriormente descrito para proporcionar el valor de la
unión del desplazamiento (BD).
Los compuestos del ensayo fueron inicialmente
ensayados a 1 y 0,1 \muM y seguidamente a una gama de
concentraciones escogida de forma que la dosis media provocara una
inhibición de aproximadamente 50% de la unión de
H^{3}-espiperona. La unión específica en ausencia
de compuesto del ensayo (B0) fue la diferencia de la unión total
(BT) menos la unión no específica (NSB) y análogamente la unión
específica (en presencia de compuesto del ensayo) (B) fue la
diferencia de la unión por desplazamiento (BD) menos la unión no
específica (NSB). La IC_{50} se determinó a partir de una curva de
respuesta de la inhibición, representación gráfica de
Logit-log de % B/B0 frente a la concentración de
compuesto del ensayo.
Ki se calculó mediante la transformación de Cheng
y Prustoff:
Ki = IC_{50}/(1 +
[L]/KDI
en la que [L] es la concentración de
H^{3}-espiperona usada en el ensayo y KD es la
constante de disociación de H^{3}-espiperona
determinada independientemente bajo las mismas condiciones de
unión.
El MK-801 dependiente de la dosis
induce una estereotipia característica marcada por el comportamiento
de locomoción y decaimiento. Este comportamiento inducido por
MK-801 puede ser antagonizado por nuevos agentes
neurolépticos. Este ensayo valora también los efectos del transcurso
del tiempo a continuación de la administración del fármaco.
Ratones machos CD-1 o CD57 son
individualmente colocados en cajas de actividad (8 ratones/fármaco)
y se dejan aclimatar durante 60 minutos. A los ratones se les
administra seguidamente compuestos del ensayo por vía
intraperitoneal, subcutánea u oral a los 15, 30 ó 60 minutos antes
de la administración de MK-801 (0,2 mg/kg). Los
ratones son observados en cuanto a la presencia de comportamientos
de locomoción de decaimiento 15 minutos a continuación de la
administración de MK-801. Para el período de
duración de los estudios de acción los compuestos del ensayo son
administrados por vía intraperitoneal, subcutánea u oral a los 30,
60, 120, 180 y 240 minutos antes de la administración de
MK-801. Los valores de ED_{50} y los límites de
confianza de 95% se calculan mediante el método de Litchfield y
Wilcoxon.
La siguiente tabla contiene información sobre la
preparación de compuestos dentro del alcance de la presente
invención. El número del ejemplo (columna 3) se refiere a un
procedimiento exacto o análogo que puede ser usado para preparar el
número de compuesto (columna 1).
Derivados de bencisoxazolil-,
piridoisoxazolil- y benzotienil-fenoxi
útiles como antagonistas
D_{4}
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (247)
1. Un compuesto de fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]-piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo,morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que T, T' y T'' son benzotienilo que produce respectivamente C, S y
C.
3. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-bencilamino-propan-2-ol.
4. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2-cloro-bencilamino)-propan-2-ol.
5. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
6. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propan-2-ol.
7. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]propan-2-ol.
8. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
9. El compuesto según la reivindicación 2, que es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propan-2-ol.
10. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
11. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2-cloro-bencil)-amina.
12. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-(2-fluoro-bencil)-amina.
13. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-prpil]-(2,6-difluoro-bencil)-amina.
14. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-2-ilmetil-amina.
15. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-3-ilmetil-amina.
16. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-indan-1-il-amina.
17. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
2-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
18.
2-{4-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-piperazin-1-il}-pirimidina.
19. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-piperidina.
20. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
1-[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-azepano.
21. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
[3-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-propil]-bencil-amina.
22. El compuesto según la reivindicación 2, que
es
(R)-1-(4-benzo[b]tiofen-3-il-fenoxi)-3-(2,6-difluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que T, T' y T'' son piridoisoxazolilo que produce respectivamente N,
O y N.
24. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-pipridin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
25. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-bencilamino-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
26. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(3-fluoro-bencilamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
27. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(4-fluoro-bencilamino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
\newpage
28. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
29. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
30. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(bencil-metil-amino)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
31. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
32. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
33. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
34. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-2-{4-[2-hidroxi-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propil]piperazin-1-il}-benzonitrilo.
35. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)-propan-2-ol.
36. El compuesto según la reivindicación 23, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)piperazin-1-il]-3-(3-isoxazolo[5,4-b]piridin-3-il-fenoxi)ol.
37. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que T, T' y T'' son bencisoxazolilo que produce respectivamente C, O
y N.
38. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]benzo[d]-isoxazol.
39. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
40. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
41. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
42. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
43. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-(ciclohexil-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
44. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
45. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperazin-1-il)propan-2-ol.
46. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
47. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
48. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
49. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-propan-2-ol.
50. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
51. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
52. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol.
53. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol.
54. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-propan-2-ol.
55. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
56. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-2-ilamino)-propan-2-ol.
57. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
58.
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
59. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
2-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
60. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-{4-[2-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
61. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
bencil-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
62. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
63. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-indan-2-il-amina.
64. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-{4-[2-(4-metil-piperidin-1-il)etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
65. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-{4-[2-(4-propil-piperidin-1-il)etoxi]-fenil}-benzo[d]isoxaol.
66. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
3-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxaozol.
67. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
ciclohexilmetil-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
68. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
8-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano.
69. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
3-[4-(3-azepan-1-il-propoxi)-fenoil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
70. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
ciclohexilmetil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
71. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
8-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano.
72. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-{4-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
73. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
2-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.
74. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
75. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
76. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propan-2-ol.
77. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
78. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-({2-[3-(3-bromofenil)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-etil}-metil-amino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
79. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
80. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propan-2-ol.
81. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)-piperazin-1-il]-propan-2-ol.
82. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-2-(4-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo.
83. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(indan-1-ilamino)-propan-2-ol.
84. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
85. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
86. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
87. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-{3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propilamino}-indan-2-ol.
88. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-{3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino}-indan-2-ol.
89. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol.
90. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-propan-2-ol.
91. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-(2-ciclohex-1-enil-etilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
92. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2(R)-hidroxi-(S)-propilamino}-indan-2-ol.
93. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenil)-benzo[d]isoxazol.
94. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(bencil-metil-amino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
95. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-(4-fluoro-bencil)-amina.
96. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(3,4-dicloro-bencil)-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-etil}-amina.
97. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
(R)-1-(adamantan-1-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
98. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
adamantan-1-il-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
99. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(3-fenil-propil)-amina.
100. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
6-fluoro-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-benzo[d]isoxaol.
101. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
3-{4-[2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
102. El compuesto según la reivindicación 37, que
es
3-[4-(2-azocan-1-il-etoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
103. Un compuesto según la reivindicación 37, en
el cual
A es
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2};
R_{1} es H u OH;
R_{2} es H;
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q;
n es 1 ó 2;
R_{4} es H;
Q es tienilo o fenilo; o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo
piperidinilo, azocanilo, morfolinilo o pirrolidinilo.
104. El compuesto según la reivindicación 103, en
el que Q es tienilo.
105. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
106. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-tiofen-3-ilmetil-amina.
107. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
108. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
109. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
110. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
111. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
112. El compuesto según la reivindicación 104,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
113. Un compuesto según la reivindicación 103, en
el que Q es fenilo.
114. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-bencilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
115. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
116. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-(2-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
117. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
118. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
119. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
120. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
121. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
122. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
123. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
bencil-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
124. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-fenetil-amina.
125. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-bencilamino-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
126. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
127. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
128. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
129. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
130. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
131. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
132. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-(bencil-metil-amino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
133. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-(2-fluoro-bencil)-amina.
134. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
135. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(2,6-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
136. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-metoxi-bencilamino)-propan-2-oo.
137. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(2-cloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
138. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(3,4-difluoro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-amina.
139. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(3,4-dicloro-bencil)-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}amina.
140. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol.
141. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(metil-fenetil-amino)-propan-2-ol.
142. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-bencilamino-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
143. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
144.
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
145.
(R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
146. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
147. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
148. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-bencilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
149. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(2-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
150. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
151. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(3-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
152. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fluoro-bencilamino)-propan-2-ol.
153. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(4-cloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
154. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metoxi-bencilamino)-propan-2-ol.
155. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-bencilamino)-propan-2-ol.
156. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-fenetilamino-propan-2-ol.
157. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(3,4-dicloro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
158. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(2,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
159. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-(3,4-difluoro-bencilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
160. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol.
161. El compuesto según la reivindicación 113,
que es
1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-trifluorometil-bencilamino)-propan-2-ol.
162. Un compuesto según la reivindicación 103, en
el que R y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que R_{3} y
R_{4} están unidos, forman piperidinilo.
\newpage
163. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
164. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
165. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
6-fluoro-3-{4-[3-(4-propil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
166. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
167. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
168. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
169. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
170. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-piperidin-4-ol.
171. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo.
172. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
3-{4-[3-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-benzo[d]isoxazol.
173. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
6-fluoro-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propoxi}-fenil)-benzo[d]isoxazol.
174. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-metil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
175. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
6-fluoro-3-{4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-benzo[d]isoxazol.
176. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol.
177. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
178. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-(4-bencil-piperidin-1-il)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
179. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
180. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
181. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol.
182. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-piperidin-1-il-propan-2-ol.
183. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propan-2-ol.
184. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
185. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-ol.
186. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-propan-2-ol.
187. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
188. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-2-propil}-piperidin-4-ol.
189. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-2-hidroxi-propil}-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo.
190. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
(R)-1-[4-(3-cloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-[3-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
191. El compuesto según la reivindicación 162,
que es
4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-ol.
192. Un compuesto según la reivindicación 103, en
el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que
R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo morfolinilo.
193. El compuesto según la reivindicación 192,
que es
(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol.
194. El compuesto según la reivindicación 192,
que es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-morfolin-4-il-propan-2-ol.
195. Un compuesto según la reivindicación 103, en
el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que
R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo pirrolidinilo.
196. El compuesto según la reivindicación 195 que
es
(R)-(R)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-(2-metoxifenil-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol.
197. El compuesto según la reivindicación 195,
que es
6-fluoro-3-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
198. Un compuesto según la reivindicación 103, en
el que R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que
R_{3} y R_{4} están unidos, forman un grupo azocanilo.
199. El compuesto según la reivindicación 198,
que es
3-[4-3-azocan-1-il-propoxi)-fenil]-6-fluoro-benzo[d]isoxaol.
200. Una composición, que comprende un compuesto
según la reivindicación 1 mezclado con un vehículo inerte.
201. La composición según la reivindicación 200,
en la que dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.
202. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento de psicosis.
203. El uso como se definió en la reivindicación
202, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]benzo[d]isoxazol.
204. El uso como se definió en la reivindicción
202, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
205. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del trastorno de iperactividad con déficit de la
atención.
206. El uso como se definió en la reivindicación
205, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
207. El uso como se definió en la reivindicación
205, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
208. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del trastorno obsesivo-convulsivo.
\newpage
209. El uso como se definió en la reivindicación
208, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
210. El uso como se definió en la reivindicación
208, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
211. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del abuso de sustancias.
212. El uso como se definió en la reivindicción
211, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
213. El uso como se definió en la reivindicación
211, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
214. Uso de un compuesto según la reivindicción
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento de la dependencia de sustancias.
215. El uso como se definió en la reivindicación
214, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
216. El uso como se definió en la reivindicción
214, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
217. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
218. El uso como se definió en la reivindicación
217, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
219. El uso como se definió en la reivindicación
217, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
220. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del Parkinsonismo.
221. El uso como se definió en la reivindicación
220, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(4-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
222. El uso como se definió en la reivindicación
220, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
223. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento de la disquinesia tardia.
224. El uso como se definió en la reivindicación
223, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
225. El uso como se definió en la reivindicación
223, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
226. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del síndrome de Gilles de la Tourette.
227. El uso como se definió en la reivindicación
226, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
228. El uso como se definió en la reivindicación
226, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
229. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento de trastornos de la conducta.
230. El uso como se definió en la reivindicación
229, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
231. El uso como se definió en la reivindicación
229, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
232. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para la elaboración de un producto farmacéutico para el
tratamiento del trastorno negativista desafiante.
233. El uso como se definió en la reivindicación
22, en el que el compuesto es
6-fluoro-3-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-benzo[d]isoxazol.
234. El uso como se definió en la reivindicación
232, en el que el compuesto es
(S)-1-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propan-2-ol.
235. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de:
a) acoplar un compuesto de fórmula II
en la que T, T', T'', R_{2} y X son como se
definieron en la fórmula
I;
con un reactivo de fórmula III
en la que R_{3} y R_{4} son como se
definieron en la fórmula I para proporcionar el compuesto de fórmula
I en el que R_{1} es un radical OH;
y
b) la alquilación opcional de dicho radical OH
para producir el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un
radical alcoxi C_{1}-C_{6}.
236. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto
de fórmula II
en la
cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la
fórmula I
r es 0 ó 1;
R_{1} es Br, Cl, I,
alquil-sulfonato, aril-sulfonato o
nitrobenzoato;
R_{5} es H o alquilo
C_{1-6};
con un reactivo de fórmula III
en la que R_{3} y R_{4} son como se
definieron en la fórmula I para proporcionar un compuesto de fórmula
I.
\newpage
237. Un método para preparar un compueto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de
\newpage
a) acoplar un compuesto de fórmula II
en el que T, T', T'' y X son como se definieron
en la fórmula
I;
con un reactivo de fórmula III
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se
definieron en la fórmula
I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I en el
que R_{1} es un radical OH; y
b) la alquilación opcional de dicho radical OH
para producir el compuesto de fórmula I en el que R_{1} es un
radical alcoxi C_{1-6}.
238. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
\newpage
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto
de fórmula II
en la
cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la
fórmula I;
con un reactivo de fórmula III
en la que R_{3} y R_{4} son como se
definieron en la fórmula
I;
X_{1} es Br, Cl, I,
aril-sulfonato, alquil-sulfonato o
nitrobenzoato;
R_{5} es H o alquilo C_{1-6};
y
r es 0 ó 1;
para proporcionar un compuesto de fórmula I.
\newpage
239. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende las etapas de acoplar un compuesto
de fórmula II
en el
cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la
fórmula I;
con un compuesto de fórmula III
en la
cual
P es aril-sulfonilo,
alquil-sulfonilo o nitrobenzoilo;
R_{5} es H o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la
fórmula I;
para proporcionar un compuesto de fórmula I.
240. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
que comprende la etapa de ciclar un compuesto de
fórmula II
en la
cual
X_{1} es hidrógeno o halo;
X_{2} es halo;
T es N o C;
R_{5} es H o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la
fórmula I;
para proporcionar el compuesto de fórmula I.
\newpage
241. Un método para preparar un compuesto de
fórmula I:
Fórmula
I
una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
A es -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}C(R_{1})(R_{2})CH_{2}-, en
el cual
R_{1} es H, OH o alcoxi
C_{1-6}; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6};
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q o CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}CH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4} es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2,c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azoespiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar independientemente
mono- o di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo u
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1;
\newpage
que comprende la etapa de acoplar un compuesto de
fórmula II
en la
cual
T, T', T'' y X son como se definieron en la
fórmula I;
con un compuesto de fórmula III
en la
cual
R_{5} es h o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} y R_{4} son como se definieron en la
fórmula I;
en presencia de trifenilfosfeno y
azodicarboxilato de dietilo para proporcionar un compuesto de
fórmula I.
242. Un compuesto de fórmula
en la
cual
X_{1} es hidrógeno o halo;
X_{2} es halo;
T es N o C;
R_{5} es H o alquilo
C_{1-6};
a es 0 ó 1; y
R_{3} es (CH_{2})_{n}Q,
CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo opcionalmente
sustituido con hidroxi, o adamantilo, en donde
Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo,
piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo,
1,2-metilendioxifenilo, ciclohexenilo,
1H-pirazolo[4.3-c]piridilo,
y
Q está opcionalmente sustituido con uno o dos
restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo o ciano,
y
n es 0, 1 ó 2;
R_{4}es H o alquilo C_{1-6};
o
R_{3} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno al que R_{3} y R_{4} están unidos, forman
4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo,
1,4-dioxa-8-azo-espiro[4.5]decanilo,
piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo,
azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinilinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo
o
8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo,
cada uno de los cuales puede estar mono- o
ndependientemente di-sustituido con halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo,
C(O)fenilo, OH, fenilo, CN, O-fenilo o
(CH_{2})_{m}Z,
Z es bencisoxazolilo, indazolilo,
bencisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo,
1,2-metilendioxifenilo o fenilo, y
Z, CH(OH)fenilo, fenilo o
O-fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o
dos restos independientemente seleccionados entre halo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2} o ciano,
y
m es 0 ó 1.
243. Un compuesto de fórmula
en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo; y
R_{2} es H o alquilo
C_{1-6}.
244. Un compuesto de fórmula
en la
cual
T, T' y T'' son respectivamente
bencisoxazolilo que produce C, O y N,
benzotienilo que produce C, S y C, o
piridoisoxazolilo que produce N, O y N;
X es hidrógeno o halo;
R_{5} es H oalquilo
C_{1-6};
r es 0 ó 1; y
X_{1} es Br, Cl, I,
aril-sulfonato, alquil-sulfonato o
nitrobenzoato.
245. Un compuesto, que es
(R)-1-dietilamino-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
246. Un compuesto, que es
(R)-1-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
247. Un compuesto, que es
(S)-1-(1-bencil-piperidin-4-ilamino)-3-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-fenoxi]-propan-2-ol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US395937 | 1989-08-18 | ||
| US39593799A | 1999-09-14 | 1999-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200934T3 true ES2200934T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=23565162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00963370T Expired - Lifetime ES2200934T3 (es) | 1999-09-14 | 2000-09-13 | Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1216244B1 (es) |
| JP (1) | JP4806149B2 (es) |
| KR (1) | KR20020027648A (es) |
| AT (1) | ATE247110T1 (es) |
| AU (1) | AU7479400A (es) |
| BR (1) | BR0014000A (es) |
| CA (1) | CA2383332C (es) |
| CZ (1) | CZ2002898A3 (es) |
| DE (1) | DE60004543T2 (es) |
| DK (1) | DK1216244T3 (es) |
| EA (1) | EA200200356A1 (es) |
| EE (1) | EE200200134A (es) |
| ES (1) | ES2200934T3 (es) |
| HR (1) | HRP20020219A2 (es) |
| HU (1) | HUP0202706A3 (es) |
| IL (1) | IL148622A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02002694A (es) |
| NO (1) | NO20021256L (es) |
| NZ (1) | NZ517516A (es) |
| PL (1) | PL354514A1 (es) |
| PT (1) | PT1216244E (es) |
| SK (1) | SK3492002A3 (es) |
| WO (1) | WO2001019821A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200201757B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
| GB201004311D0 (en) | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
| EP2755974A1 (en) | 2011-09-14 | 2014-07-23 | Proximagen Limited | New enzyme inhibitor compounds |
| EP3406607A1 (en) | 2012-12-21 | 2018-11-28 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
| UA118548C2 (uk) | 2012-12-21 | 2019-02-11 | Епізайм, Інк. | Тетрагідро- та дигідроізохіноліни як інгібітори prmt5 та їх застосування |
| CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| JP2016505000A (ja) | 2012-12-21 | 2016-02-18 | エピザイム，インコーポレイティド | Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用 |
| US9611257B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-04-04 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| WO2015200680A2 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| EP3177288A4 (en) | 2014-08-04 | 2018-04-04 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| WO2017205766A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
| US5147881A (en) * | 1990-11-14 | 1992-09-15 | Pfizer Inc | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents |
| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5576319A (en) * | 1993-03-01 | 1996-11-19 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Pyrrolo-pyridine derivatives |
| CN1061350C (zh) * | 1995-12-21 | 2001-01-31 | 美国辉瑞有限公司 | 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物 |
| WO1997040027A1 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Akzo Nobel N.V. | Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression |
| FR2749304B1 (fr) * | 1996-06-04 | 1998-06-26 | Adir | Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH1095770A (ja) * | 1996-09-20 | 1998-04-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ４−ベンジリデンピペリジン誘導体 |
| ATE367389T1 (de) * | 1998-02-09 | 2007-08-15 | Duphar Int Res | Benzisoxazolderivate mit d4-antagonistischer wirkung |
-
2000
- 2000-09-13 PT PT00963370T patent/PT1216244E/pt unknown
- 2000-09-13 WO PCT/US2000/024961 patent/WO2001019821A1/en not_active Ceased
- 2000-09-13 JP JP2001523398A patent/JP4806149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-13 EA EA200200356A patent/EA200200356A1/ru unknown
- 2000-09-13 DE DE60004543T patent/DE60004543T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 KR KR1020027003367A patent/KR20020027648A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-13 NZ NZ517516A patent/NZ517516A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 IL IL14862200A patent/IL148622A0/xx unknown
- 2000-09-13 EP EP00963370A patent/EP1216244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 PL PL00354514A patent/PL354514A1/xx unknown
- 2000-09-13 EE EEP200200134A patent/EE200200134A/xx unknown
- 2000-09-13 BR BR0014000-7A patent/BR0014000A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 CA CA002383332A patent/CA2383332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-13 AU AU74794/00A patent/AU7479400A/en not_active Abandoned
- 2000-09-13 HR HR20020219A patent/HRP20020219A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-13 ES ES00963370T patent/ES2200934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 HU HU0202706A patent/HUP0202706A3/hu unknown
- 2000-09-13 DK DK00963370T patent/DK1216244T3/da active
- 2000-09-13 MX MXPA02002694A patent/MXPA02002694A/es active IP Right Grant
- 2000-09-13 SK SK349-2002A patent/SK3492002A3/sk unknown
- 2000-09-13 AT AT00963370T patent/ATE247110T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-13 CZ CZ2002898A patent/CZ2002898A3/cs unknown
-
2002
- 2002-03-01 ZA ZA200201757A patent/ZA200201757B/xx unknown
- 2002-03-13 NO NO20021256A patent/NO20021256L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200200134A (et) | 2003-04-15 |
| PL354514A1 (en) | 2004-01-26 |
| EA200200356A1 (ru) | 2002-10-31 |
| NZ517516A (en) | 2003-11-28 |
| ATE247110T1 (de) | 2003-08-15 |
| CZ2002898A3 (cs) | 2002-07-17 |
| AU7479400A (en) | 2001-04-17 |
| EP1216244B1 (en) | 2003-08-13 |
| CA2383332C (en) | 2006-01-10 |
| ZA200201757B (en) | 2003-08-27 |
| BR0014000A (pt) | 2002-05-14 |
| PT1216244E (pt) | 2003-12-31 |
| HUP0202706A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HRP20020219A2 (en) | 2004-04-30 |
| EP1216244A1 (en) | 2002-06-26 |
| CA2383332A1 (en) | 2001-03-22 |
| WO2001019821A1 (en) | 2001-03-22 |
| DE60004543D1 (de) | 2003-09-18 |
| DE60004543T2 (de) | 2004-06-17 |
| JP4806149B2 (ja) | 2011-11-02 |
| DK1216244T3 (da) | 2003-11-17 |
| KR20020027648A (ko) | 2002-04-13 |
| MXPA02002694A (es) | 2002-07-30 |
| NO20021256D0 (no) | 2002-03-13 |
| SK3492002A3 (en) | 2002-12-03 |
| HUP0202706A3 (en) | 2004-12-28 |
| IL148622A0 (en) | 2002-09-12 |
| NO20021256L (no) | 2002-05-14 |
| JP2003509421A (ja) | 2003-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2468741T3 (es) | 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C | |
| KR20240062147A (ko) | P53의 돌연변이체를 표적으로 하는 화합물 | |
| ES2200934T3 (es) | Derivados de benzisoxazolil-,piridoisoxazolil-y benzotienil-fenoxi como antagonistas de d4. | |
| BRPI0609785B1 (pt) | benzotiofenos substituídos por piperazina, composição farmacêutica, processo para produzir uma composição farmacêutica, uso de benzotiofenos substituídos por piperazina ou um sal do mesmo, e, processo para produzir benzotiofenos substituídos por piperazina | |
| CN108863959A (zh) | P2x4受体拮抗剂 | |
| CN102958936A (zh) | 稠合的吡啶化合物 | |
| KR20090114439A (ko) | 아실구아니딘 유도체 | |
| JP4847662B2 (ja) | Ｄ４拮抗剤として有用なチエノイソキサゾリル−およびチエニルピラゾリル−フェノキシ置換プロピル誘導体 | |
| ES2726942T3 (es) | Antagonista de vasopresina de tipo beta-lactamil fenilalanina, cisteína y serina | |
| US7253165B2 (en) | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists | |
| TWI495640B (zh) | 苯並氮呯化合物 | |
| US7125903B1 (en) | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists | |
| ES2371106T3 (es) | Derivado de acilguanidina o sal del mismo. | |
| ES2208371T3 (es) | Oxazinocarbazoles para el tratamiento de enfermedades del snc. | |
| ES2331144T3 (es) | Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada. | |
| US20120283254A1 (en) | Novel benzofurane-piperidine compounds | |
| ES2206305T3 (es) | Derivados de etilo y propilo no sustituidos de tenoisoxazolfenoxi, utiles como antagonistas de d4. | |
| PT1537124E (pt) | Derivados de isoxazolina tricíclicos c-substituídos e sua utilização como antidepressivo | |
| US7091199B1 (en) | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists | |
| HK1179964B (en) | Anellated pyridine compounds |