ES2206305T3 - Derivados de etilo y propilo no sustituidos de tenoisoxazolfenoxi, utiles como antagonistas de d4. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en la que A es alquileno de C2-3-N(R1)(R2) o 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo; R1 es (CH2)nQ, CH2CH(OH)Q, CH(CH3)Q, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1, 2-metilenodioxifenilo, cciclohexenilo, 1H-pirazolo[4, 3-c]piridilo; y Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, hidroxi, S(O)2NH2, trifluorometilo, o ciano, y n es 1 ó 2; R2 es H o alquilo de C1-6; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R1 y R2, forman 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridinilo, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1H-beta-carbolinilo, ó 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C1 - 6, alcoxi de C1 - 6, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH2)mZ, Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1, 2-metilenodioxifeni-lo, o fenilo, y Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1 - 6, alcoxi de C1 - 6, hidroxi, trifluorometilo, S(O)2NH2, o ciano, y m es 0 ó 1.

Description

Derivados de etilo y propilo no sustituidos de tienoisoxazolfenoxi, útiles como antagonistas de D_{4}.

La presente invención comprende compuestos de Fórmula I útiles como agentes terapéuticos para estados tratados antagonizando la estimulación del receptor D_{4}, por ejemplo, Trastorno de hiperactividad con déficit de atención, Trastorno obsesivo compulsivo y Psicosis. También se reivindican los intermedios, el método de fabricar los compuestos y los métodos de usar los compuestos.

Antecedentes de la invención

Se describen agentes antipsicóticos en el documento WO-A-9818797. La relativamente nueva ciencia de biología molecular ha permitido nuevas ideas sobre los mecanismos de las enfermedades del SNC vía el aislamiento y clonación de subtipos de receptor. De este modo, aunque estudios de funcionalidad previos habían distinguido solo dos subtipos de receptor de dopamina, hasta la fecha han sido identificados cinco subtipos distintos. El receptor de dopamina D_{4} se clonó primero en 1.991 por Van Tol, Seeman, Civelli, et al. y se mostró que estaba localizado en las regiones límbicas del cerebro, áreas asociadas con los comportamientos cognitivo y emocional (Van Tol, H.H.M.; Bunzow, J.R.; Guan, H-C.; Sunahara, R.K.; P. Seeman, Niznik, H.B.; Civelli, O.; Cloning of the gene for a human dopamine D_{4} receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991, 350, 610).

El receptor D_{4} fue localizado también en la corteza cerebral frontal, que implica un papel en la cognición y función ejecutiva. Además, se ha publicado que el antagonista de D_{4} selectivo NGD-94-1 provocó una mejora en la retención del rendimiento en un ensayo de evitación pasiva en roedores y un rendimiento mejorado en una tarea espacial en el laberinto de agua (Tallman, J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D_{4} Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997). Los efectos de este compuesto en estos ensayos son consistentes con la localización anatómica del receptor D_{4} en la corteza cerebral, hipocampo y tálamo.

Se han llevado a cabo estudios de unión y asociación genética que usan polimorfismo para obtener ideas sobre los posibles papeles para este receptor en la enfermedad. Se ha publicado que hay una asociación positiva entre el polimorfismo con repeticiones de siete unidades repetidas y varios estados clínicos que tienen un alto grado de comorbilidad tales como Trastorno de hiperactividad con déficit de atención y Trastorno obsesivo compulsivo-tics. (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18:

\hbox{S143-153).}

Uno de los polimorfismos más notables en el receptor D_{4} de dopamina humana es un número variable de repeticiones en tándem 48bp en el tercer bucle citoplásmico. Se han identificado individuos con 2-10 unidades repetidas en tándem. Interesantemente, este polimorfismo parece ser específico de los primates y no se ha observado en roedores lo que sugiere que estos polimorfismos son sucesos evolucionariamente recientes (Asghari, V. et al., Dopamine D_{4} receptor repeat: analysis of different native and mutant foms of the human and rat genes (1994) Mol. Pharm.

\hbox{46:364-373).}

El receptor D_{4} humano con siete unidades repetidas tiene varias características únicas que lo distinguen de los otros polimorfismos de D_{4}, Esta variante D4.7 ha mostrado una potencia dos a tres veces más baja para la dopamina de ligando endógeno que la variante D4.2 (EC_{50} \equiv 40 nM frente a 15 nM) sin embargo, las implicaciones funcionales de esta afinidad más baja todavía no se han resuelto.

Trastorno de hiperactividad con déficit de atención (de aquí en adelante ADHD)

El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) es una enfermedad que afecta al 3-5% de niños en edad escolar. Es altamente prevalente, constituyendo el 50% de la población de psiquiatría infantil. La enfermedad puede persistir también en la madurez, afectando al 1-3% de adultos. El diagnóstico de la ADHD gira alrededor de tres criterios básicos: falta de atención, hiperactividad, e impulsividad. Aproximadamente el 50-70% de niños en edad escolar con el diagnóstico de ADHD continúan manifestando síntomas a lo largo de la mitad de la adolescencia, y casi un tercio mostrará algunos signos del trastorno en la madurez.

Se ha mostrado que el polimorfismo del gen del receptor de dopamina D_{4} está asociado al ADHD. Los pacientes que padecen ADHD tuvieron un incremento significativo en la prevalencia de la forma de repetición siete veces del receptor D_{4}, una variante que es única para primates (LaHoste, G.J.; Swanson, J.M.; Wigal, S.B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J.L., Dopamine D_{4} receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). Interesantemente, un exceso del alelo D4.7 ha sido también asociado con el rasgo de la personalidad de "búsqueda de la novedad"; los individuos que puntúan más alto que la media en esta escala se caracterizan como impulsivos, exploradores, volubles, excitables, irascibles y extravagantes (Ebstein, R.P. et al.; Dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 78 y Benjamin, J. et al.; Population and familial association between the D_{4} dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1996, 12, 81).

Esta variante del receptor D_{4} puede tener una respuesta desregulada para la dopamina, sugiriendo quizás una ganancia de función para este receptor a) Van Tol, H.H.M.; Wu, C.M.; Guan, H-C; Ohara, K.; Bunzow, J.R.; Civelli, O.; Kennedy, J.; Seeman, P.; Niznik, H.B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D_{4} Receptor variants in the human population. Nature 1992, 352, 149, b) Van Tol, H.H.M.; Structural and Functional characteristics of the Dopamine D_{4} Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D.S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York, 1997). Por lo tanto, estos datos sugieren que un antagonista de D_{4} puede ser eficaz en el tratamiento de ADHD sin la posibilidad del efecto secundario que se observa con las actuales terapias de fármacos.

Los pacientes con ADHD tienen también una incidencia marcadamente incrementada de Trastorno de conducta y Trastorno de oposición desafiante. El Trastorno de conducta es un trastorno en el que el paciente exhibe un patrón repetitivo y persistente de comportamiento en el que se violan los derechos básicos de otros o las principales normas o reglas sociales apropiadas para la edad. Estos comportamientos encajan en cuatro agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza daño físico para otras personas o animales, conducta no agresiva que provoca pérdida de propiedad, o daño, engaño o hurto, y serias violaciones de las reglas. El trastorno de oposición desafiante es un trastorno en el que el paciente exhibe algunos de los patrones de comportamiento observados en el Trastorno de conducta (por ejemplo, desobediencia y oposición a las figuras de autoridad), sin embargo no incluye el patrón persistente de las más serias formas de comportamiento en las que se violan los derechos básicos de otros o la normas o reglas sociales apropiadas para la edad. Aunque los niños con ADHD a menudo exhiben comportamiento hiperactivo e impulsivo que puede ser quebrantador, este comportamiento por si mismo no viola normas sociales apropiadas para la edad y por lo tanto usualmente no cumple los criterios del Trastorno de conducta. No hay disponibles datos específicos con respecto a la frecuencia de genes para estos estados, que son relativamente refractarios a la farmacoterapia disponible. Si hay anormalidades en la neurotransmisión de D_{4} implicada en la patogénesis de ADHD, sería probable que las anormalidades de D_{4} jugasen también un papel en estos estados.

Trastorno obsesivo-compulsivo (de aquí en adelante OCD)

El trastorno obsesivo-compulsivo es una neurosis caracterizada por la presencia de ideas recurrentes y fantasías (obsesiones) e impulsos o acciones repetitivas (compulsiones) que los pacientes reconocen como mórbidas y hacia las que sienten una fuerte resistencia interna. En los EE.UU. se estima que aproximadamente cuatro millones de pacientes padecen OCD; sin embargo menos de la mitad están diagnosticados y tratados.

Se ha encontrado que la misma variante de siete repeticiones del gen del receptor de dopamina D_{4} muestra prevalencia incrementada en pacientes que padecen trastorno obsesivo-compulsivo con tics (Cruz, C. et al., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1. Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18: S143-153). También se ha publicado que los adolescentes con OCD mas tics son más tendentes a mostrar obsesiones violentas y agresivas que aquellos sin tics (Cruz, C. et al. Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D_{4} receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1997, 231, 1 Van Tol, H.H.M. (1995) Clin Neuropharmacol. 18:S143-153). Como se mencionó anteriormente, esta variante de D_{4} se ha mostrado que tiene una respuesta desreguladora para la dopamina. De este modo el OCD puede ser también un trastorno asociado a una ganancia de función en el receptor D_{4}, que respondería al tratamiento con antagonistas selectivos de D_{4}.

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad mental seria que afecta a un 1% estimado de la población mundial. La enfermedad tiene una patofisiología incierta que conduce posiblemente a la ruptura de los sistemas neuronales dopaminérgicos por medio de interacciones pobremente entendidas de anormalidades atómicas, metabólicas y genéticas. El paciente esquizofrénico padece síntomas psicóticos ampliamente categorizados como positivos, negativos o cognitivos. Los síntomas positivos incluyen delirio, alucinaciones, miedos irracionales, y desorganización del pensamiento. Los síntomas negativos o de déficit incluyen retirada social, deficiencia en el funcionamiento de los roles, afecto disminuido o inapropiado, pobreza de habla, marcada carencia de iniciativa o energía y la incapacidad de experimentar placer. Los síntomas cognitivos comprenden la deficiencia de atención, fluidez verbal, memoria de recuerdo libre o función ejecutiva. Desde el descubrimiento de la actividad clínica antipsicótica de la clorpromazina en los 1.950, el antagonismo farmacológico de los receptores de dopamina centrales continua siendo el único medio probado para tratar la esquizofrenia. Esto se evidencia por el número de agentes con estructuras químicas variadas que se ha encontrado que comparten la propiedad de antagonismo del receptor de dopamina D_{2} y que tienen beneficio clínico.

Recientemente, usando técnicas de biología molecular se han descubierto dos familias de receptores de dopamina a saber la familia de dopamina D_{1} (subtipo de receptor D_{1} y D_{5}) y la familia de dopamina D_{2} (subtipo de receptor D_{2}, D_{3} y D_{4}). Se ha mostrado que todos los agentes antipsicóticos clínicamente efectivos se unen a estos subtipos de receptor con afinidades variables (Corbett, R. et al.,1997); Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147). Varios de los fármacos antipsicóticos recientemente introducidos con un perfil de probabilidad de efecto secundario extrapiramidal reducido han mostrado tener mayor afinidad por el subtipo de receptor de dopamina D_{4} cuando se compara con el subtipo de receptor de dopamina D_{2}. Esta mayor afinidad por el receptor D_{4} comparado con el receptor D_{2} puede contribuir a que estos fármacos tengan mayor eficacia y menos probabilidad de efectos secundarios que los fármacos antipsicóticos típicos tradicionales (Seeman, P., Corbett, R. and Van Tol H.H.M. (1997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D_{2} receptors or are selective for D_{4} receptors. Neuropsychopharmacology 16 (2): 93-135). Por lo tanto, los compuestos con afinidad selectiva por D_{4} pueden tener eficacia contra la esquizofrenia sin provocar efectos secundarios asociados al bloqueo del receptor D_{2}.

Abuso de substancias/Dependencia de substancias

La administración repetida de psicoestimulantes tales como d-anfetamina a roedores produce un incremento progresivo y duradero de comportamientos tales como actividad locomotora, un fenómeno conocido como "sensibilización del comportamiento" o "tolerancia inversa". Esta hipersensibilidad duradera a los psicoestimulantes se observa también en seres humanos y se cree que subyace a la adicción a los fármacos (Robinson, T.E. and Berridge, K.C. 1.993. The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addition, Brain Research Reviews 18: 247-291). El sistema de dopamina mesolímbica juega un papel crítico en el desarrollo de la adicción a los fármacos. El desarrollo de la sensibilización del comportamiento a la anfetamina se cree que refleja las respuestas neuroadaptativas bioquímicas y genómicas disparadas por la primera exposición al psicoestimulante. La neuroplasticidad postsináptica da como resultado alteraciones en el número y sensibilidad de los receptores de dopamina. Las funciones de la familia de receptores de dopamina D_{2} (subtipos de receptor D_{2}, D_{3}, y D_{4}) son todas alteradas por la administración de anfetamina. Se ha demostrado que la administración crónica de un antagonista del receptor de dopamina D_{2} selectivo a roedores detiene el desarrollo de la sensibilización del comportamiento para al administración de d-anfetamina, indicando que los antagonistas de D_{4} de dopamina selectiva pueden tener eficacia para el tratamiento del abuso de fármacos (Feldpausch D.L. et al., 1998. The role of Dopamine D_{4} receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266:497-508).

Un papel para el receptor D_{4} en el abuso de substancias y dependencia de substancias está apoyado por las publicaciones de un exceso de alelos largos (principalmentel 7 repeticiones) del polimorfismo en el exon 3 de D_{4} en los adictos a opiáceos y posiblemente al alcohol (Ebstein RP, Belmaker RH. 1997. Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III repeat polymophism. Mol Psychiatr 2:381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997. Excess dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol. Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1998. Additional evidence for an association between the dopamine D_{4} receptor (D_{4}DR) exon III seven-repeat allele and substance abusse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addition Biology 3:473-81). Los alelos largos del polimorfismo del exon 3 de D_{4} pueden estar asociados también a la dificultad incrementada para dejar de fumar, que puede estar relacionada con la adicción a nicotina (Shields PG, Lerman C, Audrain J, et al.1998. Dopamine D_{4} receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7:453-8).

Enfermedad de Parkinson/Parkinsonismo

La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo del movimiento, caracterizado por temblor, rigidez, y bradiquinesia. Otras manifestaciones incluyen depresión, demencia (especialmente en la enfermedad avanzada), y psicosis (especialmente como una complicación de la terapia dopaminérgica). La enfermedad de Parkinson afecta aproximadamente al 0,1% de la población, comenzando usualmente después de la edad de 50. La principal patología es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la zona compacta de la substantia nigra. El principal tratamiento es la administración de precursores o agonistas de dopamina, pero estos son incompletamente efectivos y están asociados con efectos secundarios que incluyen disquinesias, psicosis, e hipotensión. Los fármacos anticolinérgicos se usan ocasionalmente, pero son de limitada eficacia y pobremente tolerados.

Los fármacos antipsicóticos tradicionales (neurolépticos) bloquean el receptor de dopamina D_{2} y comúnmente producen los síntomas de la enfermedad de Parkinson "parkinsonismo" de una manera dependiente de la dosis que corresponde a la potencia de su bloqueo de D_{2}.

La síntesis de dopamina en el striatum dorsal de ratón se incrementa en ratones sin sentido. D_{4} (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, et al. 1997. Mice lacking dopamine D_{4} receptors are supersensitive to ethanol, cocaine and methamphetamine. Cell 90:991-1001). Esto sugiere que un antagonista de D_{4} puede tener eficacia para tratar la enfermedad de parkinson, tanto en el tratamiento de los síntomas primarios como en el tratamiento de los efectos secundarios tanto psiquiátricos como del movimiento de terapias dopaminérgicas estándar.

Varios estudios han sugerido un beneficio del antipsicótico atípico clozapina no solo para el tratamiento de la psicosis inducida por levodopa, sino también para el tratamiento de los síntomas parkinsonianos mismos, especialmente el temblor. Estos hallazgos fueron revisados por Factor and Friedman (Factor SA, Friedman JH, 1997. The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96). La clozapina, además del prominente bloqueo de D_{4}, tiene actividad en otros múltiples receptores, notablemente 5-HT_{2} de serotonina y muscarínico de acetilcolina. Es improbable que los efectos anticolinérgicos den cuenta de la eficacia de la clozapina, dado que los compuestos anticolinérgicos que no responden han respondido dramáticamente a la clozapina. Aunque esto se puede deber en parte al antagonismo de 5-HT_{2}; la substitución de clozapina por olanzapina, un potente antagonista de 5-HT_{2} (aunque con mayor afinidad por dopamina D_{2} que la clozapina), estaba asociada a síntomas parkinsonianos incrementados en un estudio de pacientes con enfermedad de Parkinson (Friedman J.H., Goldstein S, Jacques C. 1998. Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson's disease patients: Results of a open label pilot study. Clin Neuropharmacol 21:285-8). Las disquinesias y distonia, asociadas al uso de levodopa, también se ha publicado que mejoran con clozapina (Factor SA, Friedman JH. 1.997. The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96).

Un apoyo adicional para el papel potencial del receptor D_{4} en la enfermedad de Parkinson viene de una cita de incidencia incrementada de alelos largos (\geq 6 repeticiones) del polimorfismo del exon 3 de D_{4} en la enfermedad de Parkinson (Ricketts MH, Hammer RM, Manowitz P, et al. 1998. Association of long variants of the dopamine D_{4} receptor exon 3 repeat polymorphism with Parkinsons-disease. Clinical Genetics 54:33-8).

Disquinesia tardía (de aquí en adelante TD)

La disquinesia tardía es un trastorno del movimiento, que consiste en movimientos involuntarios coreiformes, atetoides o rítmicos de la lengua, mandíbula o extremidades que se desarrolla como resultado de la administración (usualmente crónica) de neurolépticos y típicamente persiste incluso después de que estos fármacos se dejan de tomar. La prevalencia global de la disquinesia tardía inducida neurolépticamente en pacientes que han recibido tratamiento neuroléptico de largo plazo se estima en 20-30% (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth edition. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1.994).

Se han publicado concentraciones incrementadas de receptor D_{4} en algunos estudios posmorten de esquizofrénicos (usualmente tratados durante extensos períodos con neurolépticos tradicionales) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1998. Direct determination of dopamine D_{4} receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A(^{3}H)NGD-94-1 study. Mol Psychiatr 3:528-33; Seeman P., Guan HC, Van Tol H H. 1995. Schizophrenia: elevation of dopamine D_{4}-like sites, using [^{3}H]nemonapride and [^{125}I]epidepride. Eur. J. Pharmacol. 286:R3-5). Se ha visto un incremento del receptor D_{2} con la administración crónica del neuroléptico haloperidol tanto en estudios de animales como de seres humanos (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, et al. 1998. D_{2} dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with ^{123}I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol. Psychiatry 43:660-5). El uso de estos fármacos puede ser también responsable del incremento del receptor D_{4}.

Se ha visto mejora en la TD con clozapina (Bassitt DP, Louza-Neto MR. 1998. Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psychiatry & Clinical Neuroscience 248:209-11) un fármaco con prominente antagonismo de D_{4}. Aunque la clozapina tiene otras acciones farmacológicas, notablemente el bloqueo del receptor 5HT_{2}, hasta la fecha no se ha establecido un efecto sobre la TD para los antagonistas del receptor 5HT_{2}/D_{2} tales como risperidona o olanzapina. Se puede elevar la queja de que el bloqueo crónico de D_{4} puede provocar también disquinesia tardía, sin embargo esta complicación ha sido extremadamente rara en pacientes tratados con clozapina.

Síndrome de Gilles de la Tourette (de aquí en adelante TS)

El síndrome de Giles de la Tourette, un estado que se manifiesta por tics motores y vocales, con una prevalencia de aproximadamente 0,5% (lo más comúnmente en adolescentes), se ve con incrementada frecuencia en pacientes con ADHD y/o OCD, y en los miembros de la familia de pacientes con estos estados. El uso de fármacos estimulantes (que incrementan las concentraciones de dopamina sináptica) en pacientes con ADHD ha sido asociado a una incidencia incrementada de tics y posiblemente TS (Erenberg G, Gruse RP, Rothner AD. 1985. Gilles de la Tourette's syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 35:1346-8). Se ha publicado que una incidencia incrementada del alelo D4.7 en TS (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, et al. 1996. Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D_{4} receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59:644-52), y haloperidol (un antagonista de dopamina D_{2}/D_{4}) es efectiva para controlar los tics.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:

1

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable,

en la que

A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2}) o 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo;

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo o O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor D_{4} y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro más de sus aspectos, la invención proporciona el uso de compuestos de Fórmulas I como antagonistas del receptor D_{4} para el tratamiento de estados médicos mediados por la inhibición del receptor D_{4}. Estos estados comprenden, por ejemplo, Trastorno de hiperactividad con déficit de atención, Trastorno obsesivo-compulsivo, Psicosis, Abuso de substancias, Dependencia de substancias, Enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo, Disquinesia tardía, Síndrome de Giles de la Tourette, Trastorno de conducta, y Trastorno de oposición desafiante.

Un aspecto adicional de la invención es proporcionar intermedios y un método para fabricar compuestos de la fórmula I.

Descripción detallada de la presente invención

Las expresiones usadas aquí tienen los siguientes significados:

a) "Sales farmacéuticamente aceptables" quiere decir una sal de adición de ácido o una sal de adición de base que es compatible con el tratamiento de pacientes para el uso deseado.

La "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxico de los compuestos base representados por la Fórmula I o cualquiera de sus intermedios. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales apropiadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y sales ácidas de metal tales como monohidrogenoortofosfato de sodio e hidrogenosulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales apropiadas incluyen los ácidos mono-, di- y tri-carboxílicos. Ilustrativos de tales ácidos son, por ejemplo, los ácidos acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Se puede formar cualquiera de las sales de mono- o di-ácido, y tales sales pueden existir en forma hidratada, solvatada o sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son más solubles en agua y varios disolventes orgánicos hidrófilos. Además, en comparación con sus formas de base libre, las sales de adición de ácido generalmente muestran más altos puntos de fusión.

La "sales de adición de base farmacéuticamente aceptable" quiere decir sales de adición de base orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos de Fórmula (I) o cualquiera de sus intermedios. Los ejemplos son hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoníaco, y aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina, trimetilamina y picolina. Los criterios de selección para la sal apropiada serán conocidos por un experto en la técnica.

b) "Estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros), isómeros geométricos (cis/trans), e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares unos de otros (diastereoisómeros).

c) "Alquilo" tal como se usa aquí quiere decir un radical hidrocarbonado de alquilo (monovalente) o alquileno (divalente) de cadena lineal o ramificada, como es apropiado para la fórmula, especificado por la cantidad de carbonos en el alquilo, por ejemplo, alquilo de C_{1-6} quiere decir un alquilo o alquileno de cadena lineal o ramificada de uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis carbonos, según sea el caso, o cualquiera de sus intervalos, por ejemplo, pero no limitado a C_{1-2,} C_{1-3}, C_{1-4,} C_{1-5}, C_{2-3,} C_{2-4}, C_{2-5,} C_{2-6}, C_{3-4,} C_{3-5}, C_{3-6,} C_{4-5}, C_{4-6,} C_{5-6}, etc..

d) "Paciente" quiere decir un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, rata, ratón, perros, gatos, conejillos de indias, y primates tales como seres humanos.

e) "Tratar" o "tratando" quiere decir aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas en base temporal o permanente, o prevenir o retrasar la aparición de síntomas del citado trastorno o estado.

f) "Cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir una cantidad del compuesto que es efectiva para tratar el citado trastorno o estado.

g) "Vehículo terapéuticamente efectivo" es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico que se mezcla con el ingrediente activo para permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir una forma de dosificación capaz de administración al paciente. Un ejemplo de tal vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable típico usado para administración parenteral.

h) "Psicosis" quiere decir estados en los que el paciente experimenta un trastorno mental principal de origen orgánico y/o emocional caracterizado por la alteración de la personalidad y pérdida de contacto con la realidad, a menudo con delirio, alucinaciones o ilusiones. Los ejemplos representativos de enfermedades psicóticas incluyen esquizofrenia, trastorno esquizofrenoide, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico no especificado de otro modo, y trastorno psicótico inducido por substancias. Véase Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^{th} ed. American Psychiatric Association, incorporado aquí como referencia.

i) "Trastorno de hiperactividad con déficit de atención" o "ADHD" quiere decir un estado en el que el paciente exhibe un patrón persistente de falta de atención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y severo que lo que se observa en individuos con un nivel de desarrollo comparable. Incluye ADHD de tipo combinado, ADHD del tipo predominantemente con falta de atención, y ADHD del tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo.

j) "Trastorno de conducta" quiere decir un trastorno en el que el paciente exhibe un patrón repetitivo y persistente de comportamiento en el que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales principales apropiadas para la edad. Estos comportamientos encajan en cuatro agrupaciones principales: conducta agresiva que provoca o amenaza daño físico para otra gente o animales, conducta no agresiva que provoca pérdida de propiedad o daño, engaño o hurto, y serias violaciones de las reglas.

k) "Trastorno de oposición con desafío" quiere decir un trastorno en el que el paciente exhibe algunos de los patrones de comportamiento observados en el Trastorno de conducta (por ejemplo, desobediencia y oposición a las figuras de autoridad), sin embargo no incluye el patrón persistente de las más serias formas de comportamiento en las que se violan los derechos básicos de otros o las normas o reglas sociales apropiadas para la edad.

l) "Trastorno obsesivo compulsivo" o "OCD" quiere decir un estado en el que el paciente exhibe obsesiones recurrentes o compulsiones que son suficientemente severas para durar un tiempo (es decir, durar más de una hora al día) o provocar un marcado malestar o impedimento significativo. Las obsesiones son ideas, pensamientos, impulsos, o imágenes persistentes que se experimentan como intrusas e inapropiadas y que provocan notable ansiedad o malestar. Las compulsiones son comportamientos repetitivos (por ejemplo, lavado de manos, orden, comprobación) o actos mentales (por ejemplo, rezar, contar, repetir palabras en silencio) el fin de los cuales es prevenir o reducir la ansiedad o malestar, no para proporcionar placer o gratificación.

m) "Dependencia de substancias" quiere decir un estado en el que el paciente exhibe un patrón de mala adaptación de uso de substancias, que conduce a un impedimento clínicamente significativo o malestar. Hay un patrón de auto-administración repetida que usualmente da como resultado tolerancia, abstinencia e ingestión de fármacos compulsiva.

n) "Abuso de substancias" quiere decir un estado en el que el paciente exhibe un patrón de mala adaptación de uso de substancias manifestado por consecuencias adversas recurrentes y significativas relacionadas con el uso repetido de substancias. Puede haber fallo repetido para cumplir las obligaciones principales del rol, uso repetido en situaciones en las que es físicamente peligroso, múltiples problemas legales, y problemas sociales e interpersonales recurrentes. Al contrario de los criterios para la Dependencia de sustancias, los criterios para el Abuso de substancias no incluyen tolerancia, abstinencia o un patrón de uso compulsivo y en su lugar solo incluye las circunstancias perjudiciales del uso repetido.

o)"Enfermedad de Parkinson" quiere decir un estado neurológico lentamente progresivo, caracterizado por temblor, rigidez, bradiquinesia, e inestabilidad de la postura. Otras manifestaciones incluyen depresión y demencia.

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p) "Parkinsonismo" quiere decir un estado en el que el paciente exhibe signos o síntomas parkinsonianos (por ejemplo, temblor, rigidez muscular, o aquinesia) que se desarrollan en asociación con el uso de medicación neuroléptica.

q) "Disquinesia tardía neurolépticamente inducida" quiere decir un trastorno caracterizado por movimientos involuntarios de la lengua, mandíbula, tronco o extremidades que se han desarrollado en asociación con el uso de medicación neuroléptica. Los movimientos involuntarios pueden ser coreiformes, atetoides o rítmicos.

r) "Síndrome de Giles de la Tourette" quiere decir un estado manifestado por tics vocales y motores. (Un tic es un movimiento motor o vocalización repentino, rápido, recurrente, monorítmico y esterotipado). La alteración provoca notable malestar o significativo impedimento en áreas de funcionamiento social, ocupacional, u otras áreas importantes. La aparición ocurre antes de la edad de dieciocho años y la alteración no es debida a los efectos fisiológicos de una substancia o estado médico general.

s) A menos que se especifique lo contrario, "halo" o "halógeno" quiere decir Cl, Br, F y I.

t) "Arilsulfonilo" quiere decir el radical:

---

\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}

--- Ar

en la que Ar es fenilo opcionalmente substituido con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro o alquilo de C_{1}-C_{6}. "Brosilo" quiere decir el radical en el que Ar es p-bromobenceno. "Nosilo" quiere decir el radical en el que Ar es p-nitrobenceno. "Tosilo" quiere decir el radical en el que Ar es p-tolueno.

"Alquilsulfonilo" quiere decir el radical:

---

\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R

en la que R es alquilo de C_{1}-C_{6}. "Mesilo" quiere decir el radical en el que R es CH_{3}.

u) "Ester sulfónico" quiere decir un radical:

--- O ---

\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R

en la que R es alquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo opcionalmente substituido con uno o más restos del grupo que consiste en halógeno, nitro, o alquilo de C_{1}-C_{6}. Son "ésteres sulfónicos", por ejemplo, brosilato, nosilato, tosilato, y mesilato.

v) "Síntesis paralela" es una expresión usada para describir la síntesis simultánea de decenas a millones de compuestos en disolución o en fase sólida. La característica clave que distingue este planteamiento de las técnicas en serie es que no utiliza mezclas.

Tal como se usan aquí, los términos usados para describir los restos químicos específicos se definen por medio de los diagramas químicos correspondientes que se exponen en la siguiente página:

2

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Las realizaciones específicas de la invención son aquellos compuestos de Fórmula I expuestos en la Tabla 1

Una realización preferida de la invención es el compuesto según la Fórmula I en la que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2} forman piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, o azepanilo.

Otra realización preferida de la invención es el compuesto según la Fórmula I en la que R_{1} es adamantilo.

Otra realización preferida de la invención es el compuesto según la Fórmula I en la que R_{1} es indanilo.

Otra realización preferida de la invención es el compuesto según la Fórmula I en la que A es 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo.

Una realización más preferida de la invención es el compuesto según la Fórmula I en la que Q es tienilo, fenilo, o piridilo; o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azocanilo.

Una realización incluso más preferida de la invención es un compuesto de Fórmula I en la que A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2}); R_{1} es (CH_{2})_{n}Q; n es 1; R_{2} es H; Q es tienilo, fenilo, o piridilo, o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o azocanilo.

Las realizaciones más preferidas de la invención son aquellos compuestos de Fórmula I expuestos en la Tabla 1 que exhiben potencia de D_{4} mejorada.

Las sales de adición de ácido del compuesto de Fórmula I se forman lo más apropiadamente a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables, e incluyen por ejemplo aquellas formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético o fumárico. Otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, se pueden usar por ejemplo en el aislamiento de compuestos de Fórmula I para uso en el laboratorio, o para su subsecuente conversión en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. También están incluidos en el alcance de la invención los solvatos e hidratos de la invención.

La conversión de una sal de un compuesto dado en una sal de un compuesto deseado se consigue aplicando técnicas estándar, en las que una disolución acuosa de una sal dada se trata con una disolución de una base, por ejemplo, carbonato de sodio o hidróxido de potasio, para liberar la base libre que se extrae a continuación en un disolvente apropiado, tal como éter. La base libre se separa a continuación de la porción acuosa, se seca, y se trata con el ácido requerido para dar la sal deseada.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procedimientos análogos a aquellos conocidos en la técnica. Los esquemas I, Ia, Ib y II ilustran métodos para la síntesis de compuestos de Fórmula I.

Cuando no se indica síntesis para el material de partida, el material de partida se conoce, está disponible comercialmente, o se puede preparar por medios convencionales. Las patentes de Estados Unidos citadas en la memoria descriptiva se incorporan aquí como referencia.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema I

3

X es cada uno independientemente Br, Cl o I; X_{1} es halo, preferentemente Br; X_{2} es Br, Cl o I, preferentemente Cl; n es 2 ó 3; R es alquilo de C_{1}-C_{6}; R_{3} es (CH_{2})_{y}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, o adamantilo, en los que Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo, y Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionado de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, e y es 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo de C_{1-6}; o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano; m es 0 ó 1.

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Esquema I(a)

4

X es cada uno independientemente Br, Cl o I; n es 1 ó 2; R_{3} es (CH_{2})_{y}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, o adamantilo, en los que Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo, y Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, e y es 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo de C_{1-6}; o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano; m es 0 ó 1.

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Esquema I(b)

5

P es alquilsulfonilo (tal como mesilo), o arilsulfonilo (tal como tosilo, nosilo, brosilo); X es cada uno independientemente Br, Cl o I; n es 2 ó 3; R_{3} es (CH_{2})_{y}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, o adamantilo, en los que Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo, y Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, e y es 1 ó 2; R_{4} es H o alquilo de C_{1-6}; o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{3} y R_{4}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z, Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano; m es 0 ó 1.

(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema II

6

En el Esquema I, Etapa A, el anión del tiofeno apropiadamente substituido de estructura 2 se puede acilar con el haluro de ácido apropiado substituido de estructura 3 para dar la cetona correspondiente de estructura 4.

Por ejemplo, el tiofeno substituido apropiado de estructura 2 se puede metalizar a 5ºC usando, por ejemplo, fenillitio o diisopropilamida de litio, para formar el anión. El anión se puede acilar por reacción con el haluro de ácido apropiado de estructura 3. Por ejemplo, el haluro de ácido apropiado en un disolvente aprótico apropiado tal como tetrahidrofurano se enfría hasta -70ºC. El intermedio litiado se puede añadir a continuación al cloruro de ácido, gota a gota, durante un período de tiempo que varía de 1 a 3 horas. La cetona resultante de estructura 4 se puede aislar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. La purificación de la cetona de estructura 4 se puede realizar por cromatografía en columna de alúmina eluyendo con un disolvente apropiado, tal como hexano, o una mezcla de disolventes, tal como una mezcla de éter y hexano. Se puede realizar una purificación adicional por destilación a vacío y/o recristalización.

En la etapa B, la cetona apropiada de estructura 4 e hidrocloruro de hidroxilamina, se hacen reaccionar para dar la correspondiente oxima de estructura 5.

Por ejemplo, la cetona apropiada de estructura 4 e hidrocloruro de hidroxilamina, se puede hacer reaccionar en un disolvente aprótico apropiado tal como piridina. Este disolvente particular puede actuar también como la base de la reacción. Los reactantes se agitan típicamente conjuntamente a temperatura ambiente durante la noche, seguido de calentamiento a una temperatura desde alrededor de 100ºC hasta alrededor de 105ºC durante un período de tiempo que varía de 1 a 4 horas. La oxima resultante de estructura 5 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. La oxima en bruto de estructura 5 se puede purificar a continuación por recristalización.

En la etapa C, la oxima de estructura 5 se cicla con los reactivos apropiados para dar el correspondiente fenilisoxazol de estructura 6.

Por ejemplo, la oxima de estructura 5 se puede tratar con una base apropiada, tal como hidróxido de potasio, catalizador, tal como cloruro de cobre, y disolvente aprótico, tal como 2-etoxietano. Los reactantes se agitan típicamente y calientan conjuntamente a una temperatura de alrededor de 105ºC a alrededor de 110ºC, en una atmósfera de nitrógeno, durante un período de tiempo que varía de 2 a 6 horas. El isoxazol resultante de estructura 6 se puede recuperar de la mezcla de reacción por método de extracción como se conoce en la técnica. El fenilisoxazol en bruto de estructura 6 se puede purificar a continuación por cromatografía.

En la etapa D, el compuesto de fenilisoxazol de estructura 6 se desalquila con los reactivos apropiados para dar el correspondiente compuesto de fenilisoxazol de estructura 7.

Por ejemplo, el fenilisoxazol de estructura 6 se puede tratar con un reactivo de desalquilación apropiado, tal como tribromuro de boro. Otros reactivos alternativos incluyen hidrocloruro de piridina o tricloruro de boro. Los reactantes se agitan típicamente y se calientan conjuntamente a una temperatura de alrededor de 135ºC a alrededor de 140ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de tiempo que varía de 4 a 9 horas. El fenilisoxazol resultante de estructura 7 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El fenilisoxazol en bruto de estructura 7 se puede purificar a continuación por cromatografía.

En la etapa E, el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 y el haluro de alquilo apropiado de estructura 8 se hacen reaccionar para dar el correspondiente halo-alcoxi-fenilisoxazol de estructura 9.

Por ejemplo, el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 y el haluro de alquilo apropiado de estructura 8 se pueden hacer reaccionar en presencia de carbonato de potasio. Los reactantes se agitan típicamente conjuntamente a reflujo, en nitrógeno, durante un período de tiempo que varía de 5 horas a durante la noche. El halo-alcoxi-fenilisoxazol de estructura 9 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El halo-alcoxi-fenilisoxazol en bruto de estructura 9 se puede purificar a continuación por cromatografía.

En la etapa F, el halo-alcoxi-fenilisoxazol apropiado de estructura 9 y la amina apropiada de estructura 10 se hacen reaccionar para dar el correspondiente amino-acoxi-fenilisoxazol de estructura 1.

Por ejemplo, el halo-alcoxi-fenilisoxazol apropiado de estructura 9 y la amina apropiada de estructura 10 se pueden hacer reaccionar en presencia de carbonato de potasio en un disolvente aprótico anhidro apropiado, tal como acetonitrilo. Los reactantes se agitan típicamente y se calientan conjuntamente a una temperatura desde alrededor de 65ºC a alrededor de 80ºC, en atmósfera de argón, durante un período de tiempo que varía de 16,5 horas a 30 horas. El amino-acoxi-fenilisoxazol resultante de estructura 1 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos extractivos como es conocido en la técnica o más típicamente, el amino-alcoxi-fenilisoxazol resultante de estructura 1 se recupera por retirada de disolvente seguido de carga directa en una columna de gel de sílice y elución con un disolvente apropiado o mezcla de disolventes. El amino-alcoxi-fenilisoxazol en bruto de estructura 1 se puede purificar a continuación por cromatografía, formación de sal o recristalización.

En la etapa G, se hacen reaccionar el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 y la pirrolidina de estructura 11 para dar el correspondiente pirrolidinil-oxifenilisoxazol de estructura 12.

Por ejemplo, el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 y la pirrolidina de estructura 11 se pueden hacer reaccionar en presencia de trifenilfosfamina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente aprótico anhidro apropiado, tal como tetrahidrofurano. Los reactantes se agitan típicamente conjuntamente a temperatura ambiente, con nitrógeno, durante un periodo de tiempo que varía de 4 horas a toda la noche. El pirrolidinil-oxifenilisoxazol resultante de estructura 12 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El pirrolidinil-oxifenilisoxazol en bruto de estructura 12 se puede purificar a continuación por cromatografía.

Alternativamente, en el Esquema I (a), Etapa H, el haluro de alquilo apropiado de estructura 8 y la amina apropiada de estructura 2 se hacen reaccionar para forma la haloalquilamina de estructura 9.

Por ejemplo, el haluro de alquilo apropiado de estructura 8 y la amina apropiada de estructura 2 se pueden hacer reaccionar en presencia de una base aceptable para un experto en la técnica, tal como acetato de sodio fundido. Los reactantes se agitan típicamente y se calientan conjuntamente a reflujo, durante varias horas. La haloalquilamina resultante de estructura 9 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. La haloalquilamina en bruto de estructura 9 se puede purificar a continuación por destilación, cromatografía o métodos de extracción adicionales como es conocido en la técnica.

En la Etapa I, la haloalquilamina apropiada de estructura 9 y el fenilisoxazol apropiado de estructura 10 se hacen reaccionar para dar el correspondiente aminoalcoxifenilisoxazol de estructura 1.

Por ejemplo, el fenilisoxazol apropiado de estructura 10 se puede hacer reaccionar en presencia de hidróxido de sodio en un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano, para formar la sal de sodio apropiada del fenilisoxazol de estructura 10. La sal de sodio apropiada de estructura 10 se combina a continuación con la apropiada haloalquilamina de estructura 9 en un disolvente aprótico apropiado, tal como tolueno. Los reactantes típicamente se agitan y calientan conjuntamente a reflujo durante un período de tiempo de alrededor de 24 horas. La mezcla de reacción se puede enfriar a continuación y filtrar para retirar el aminoalcoxifenilisoxazol de estructura 1. El alcoxifenilisoxazol en bruto de estructura 1 se puede purificar a continuación por cromatografía, recristalización o formación de sal.

En la Etapa J, la amina apropiada de estructura 2 se puede hacer reaccionar con el compuesto apropiado de estructura 3 para dar el correspondiente compuesto de estructura 5 con condiciones análogas a las ejemplificadas en el Esquema II, Etapa E.

En la Etapa K, como alternativa a la Etapa J, el compuesto apropiado de estructura 4 y la amina apropiada de estructura 2 se hacen reaccionar para dar el correspondiente compuesto de estructura 5.

Por ejemplo, el compuesto apropiado de estructura 4 se puede copular con la amina apropiada de estructura 2, en presencia de un agente de copulación apropiado, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida y un disolvente aprótico anhidro apropiado, tal como diclorometano. Una base apropiada, tal como 1-hidroxibenzotriazol hidrato, puede ser requerida para su uso con ciertos reactivos de copulación. Los reactantes se agitan típicamente conjuntamente durante un periodo de tiempo de alrededor de 2,0 horas, a temperaturas que varían de -35ºC a -30ºC. El compuesto en bruto de estructura 5 se puede recuperar por métodos como los conocidos por un experto en la técnica.

En la Etapa L, el compuesto apropiado de estructura 5 se puede hacer reaccionar con el fenilisoxazol apropiado de estructura 6 para dar el correspondiente compuesto de estructura 7 con condiciones análogas a las ejemplificadas en el Esquema II, Etapa F.

En la Etapa M, el compuesto apropiado de estructura 7 se puede reducir por medio de un agente reductor apropiado tal como el complejo de borano-tetrahidrofurano o el complejo de borano-sulfuro de dimetilo para dar el correspondiente alcoxifenilisoxazol de estructura 1 con condiciones análogas a las ejemplificadas en el Esquema II, Etapa G.

Como segunda alternativa, en el Esquema I(b), Etapa N, la apropiada amina de estructura 2 y el apropiado haloalcohol de estructura 3 se hacen reaccionar para dar la correspondiente hidroxialquilamina de estructura 4.

Por ejemplo, la apropiada amina de estructura 2 se puede hacer reaccionar en presencia de agua, en un disolvente prótico apropiado tal como 2-cloroetanol. Los reactantes se agitan típicamente y se calientan conjuntamente durante un período de tiempo de \sim5 horas. Típicamente, la mezcla se enfría y a continuación se añade hidróxido de sodio, seguido de un calentamiento adicional durante \sim30 minutos. La hidroxialquilamina resultante de estructura 4 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El agua se puede retirar y la hidroxialquilamina de estructura 4 se puede purificar por destilación o cromatografía.

En la etapa O, la hidroxialquilamina apropiada de estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato apropiado de estructura 5 se hacen reaccionar para dar el correspondiente éster de sulfonato-alquilamina de estructura 6. En el caso en el que R_{4}=H, se puede requerir un grupo protector en la amina. Véase Protective Groups in Organic Synthesis, 2^{nd} ed. Theodora W. Green, et al. John Wiley and Sons, Inc. incorporado aquí como referencia, para grupos protectores apropiados.

Por ejemplo, la hidroxialquilamina apropiada de estructura 4 y el haluro de éster de sulfonato de estructura 5 se pueden hacer reaccionar en presencia de trietilamina en un disolvente aprótico apropiado, tal como diclorometano. Los reactantes típicamente se agitan conjuntamente a temperatura ambiente. La éster sulfonato-alquilamina resultante de estructura 6 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. La éster sulfonato-alquilamina en bruto de estructura 6 se puede purificar a continuación por cromatografía.

En la Etapa P, la éster sulfonato-alquilamina apropiada de estructura 6 el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 se hacen reaccionar para dar el correspondiente aminoalcoxifenilisoxazol de estructura 1.

Por ejemplo, la éster sulfonato-alquilamina apropiada de estructura 6 y el fenilisoxazol apropiado de estructura 7 se pueden hacer reaccionar en presencia de carbonato de potasio en un disolvente aprótico apropiado, tal como acetonitrilo. Los reactantes se agitan típicamente y calientan conjuntamente a 75ºC durante la noche. El aminoalcoxifenilisoxazol resultante de estructura 1 se puede recuperar de la mezcla de reacción por métodos de extracción como es conocido en la técnica. El aminoalcoxifenilisoxazol en bruto de estructura 1 se puede purificar por cromatografía, formación de sal o recristalización.

Los materiales de partida para su uso en los procedimientos sintéticos generales descritos en los Esquemas I, I(a), I(b) y II están fácilmente disponibles para uno de experiencia común en la técnica, a menos que se especifique de otro modo en la sección de Ejemplos.

El perfil de unión a D_{4} de los presentes compuestos indica su utilidad como compuestos farmacéuticos que pueden ser útiles como neuroléptico para el tratamiento de varios estados en los que está implicada la estimulación del receptor D_{4}, tal como para el tratamiento de la ansiedad y la esquizofrenia. Por consiguiente, en otro de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar los estados médicos relacionados con D_{4} en los que un compuesto de Fórmula I está presente en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro de sus aspectos, la invención proporciona un método para tratar estados médicos para los que es indicado un antagonista de D_{4}, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad de un compuesto de Fórmula II efectiva para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}, y uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptable.

Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una composición farmacéutica estándar. La presente invención por lo tanto proporciona, en un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula I o una de sus sales,solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptable, en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor D_{4}.

Al tratar un paciente afectado por un estado descrito anteriormente, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) en cualquier forma o modo que hace al compuesto biodisponible en cantidades terapéuticamente efectivas, que incluyen oralmente, sublingualmente, bucalmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, tópicamente, y similares. Un experto en la técnica de preparar formulaciones puede determinar la forma y modo correcto de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado para el estado o enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, el estado del paciente y otras circunstancias relevantes. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack
Publishing Co. (1990), incorporado aquí como referencia.

Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de los cuales se determina por la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la ruta de administración escogida, la práctica farmacéutica estándar y otros criterios relevantes.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, disoluciones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares y pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes: aglomerantes tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes de desintegración tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como pipermin, salicilato de metilo o aromatizante de naranja. Cuando la forma de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas de dosificación unitaria pueden contener otras materiales diferentes que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos. De este modo, los comprimidos o píldoras se pueden revestir de azúcar, shellac, u otros agentes de revestimiento entérico. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como agente endulzante y ciertos conservantes, pigmentos y colorantes y aromas.

Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención se pueden administrar también tópicamente, y cuando se hace así el vehículo puede comprender apropiadamente una disolución, pomada o base de gel. La base, por ejemplo, puede comprender uno o más de petrolato, lanolina, polietilenglicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes.

Las disoluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparaben; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes de quelación tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en cápsulas, agujas desechables o viales de dosis múltiple.

El intervalo de dosificacion en el cual los compuestos de Fórmula I exhiben su capacidad para actuar terapéuticamente puede variar dependiendo del particular estado o enfermedad que se está tratando y de su severidad, el paciente, la formulación, otros estados de enfermedad subyacentes que padece el paciente, y otras medicaciones que se pueden administrar al paciente concurrentemente. Generalmente, los compuestos de Fórmula I exhibirán sus actividades terapéuticas a dosificaciones entre alrededor de 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal del paciente/día.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describe en los Esquemas I, I(a), I(b) y II. Estos ejemplos se entiende que son solo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención de ningún modo. Tal como se usa aquí, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina; "LC/MS" se refiere a cromatografía de líquidos-espectrometría de masas; "APCI" se refiere a ionización química a presión atmosférica; "p.f" se refiere a punto de fusión; "ppm" se refiere a partes por millón; "TMS" se refiere a tetrametilsilano; "GC/MS" se refiere a cromatografía de gases-espectrometría de masas; "Hz" se refiere a hercios; "Mhz" se refiere a megahercios; "RMN" se refiere a resonancia magnética nuclear; "M/S" se refiere a espectros de masas; "IR" se refiere a espectros infrarrojos.

Ejemplo 1 Preparación de maleato de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)etil]-amina (Esquema II, Compuesto 1)

MDL 814009

Generalmente, para las etapas A, B, y D: se registraron espectros de RMN usando un espectrómetro Varian XL-300 a 300 MHz para ^{1}H y 75 MHz para ^{13}C. Todos los desplazamientos químicos se dan en ppm con relación a TMS estándar. La GC/MS se realizó usando un Hewlett Packard modelo 5972 con los siguientes parámetros: columna HP 5MS de 30 metros, d.i. 0,25 mm, espesor de película 0,25 \mum; velocidad de calentamiento 50ºC durante 1 minuto, a continuación 20ºC/min hasta 300ºC; temperatura del inyector, 250ºC; temperatura del detector, 280ºC. El espectro de masas se obtuvo en un espectrómetro Finnigan Mat TSQ 700. Los microanálisis se realizaron por Robertson Microlit, Madison, NJ.

Para las etapas C, E, F, G y H: los espectros de RMN se registraron usando un espectrómetro Gemini 300. Los espectros de IR se registraron en un Mattson Galaxy 500 FTIR. Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan MAT4600. Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit, Inc. Madison, NJ.

Etapa A

Preparación de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (Esquema II, Compuesto 4)

7

Mezclar 3-bromotiofeno (1,5 kg, 9,2 mol) y diclorometano (10 l) en un matraz de 22 l de tres bocas provisto de un agitador, termómetro, embudo de adición y purga continua de nitrógeno. Enfriar (-5ºC) la disolución agitada en purga continua de nitrógeno y añadir cloruro de titanio (IV) (3,0 kg, 15,8 mol) gota a gota durante un periodo de tiempo de 30 minutos. La temperatura al final de la adición es -5ºC. A la disolución fría (0ºC) añadir una disolución de cloruro de m-anisoilo (1,73 kg, 10,1 mol) en diclorometano (2,5 l) durante un periodo de tiempo de 60 minutos. Controlar el progreso de la reacción por GC/MS (Tiempos de retención: 2=2,2 minutos, 3=5,1 minutos, 4=21,4 minutos). Efectuar una reacción idéntica al mismo tiempo en un equipo diferente. Después de 20 horas, transferir las mezclas de reacción a un reactor hastelloy de 133,5 litros que contiene agua de hielo agitada (40 kg). Agitar durante 30 minutos, separar las fases y lavar la fase orgánica inferior con disolución de hidróxido de sodio al 10% (20 l). Extraer la fase acuosa básica (pH 10) con diclorometano (6 l), combinar los extractos orgánicos, secar (MgSO_{4}, 1 kg), filtrar y lavar la torta de filtro con diclorometano (5 l). Concentrar los filtrados combinados (35ºC/100 torr) para dar el compuesto en bruto en forma de aceite (6,25 kg). En un matraz de 22 l, diluir el compuesto en bruto con t-butil-metil-éter (6 l). Sembrar la disolución y dejar reposar a 5ºC durante un periodo de tiempo de 64 horas. Después de que el producto cristalice, separar por filtración y lavar con t-butil-metil-éter (2 l) frío (5ºC) y secar (25ºC) para dar el producto final deseado 4 (3,785 kg, rendimiento del 69%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7,56 d, 1H; 7,39 m, 3H; 7,15 m, 2H; 3,87 s, 3H. M/S (Cl, CH_{4}): [M+H]^{+}= 297.

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Etapa B

Preparación de oxima de la (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (Esquema II, Compuesto 5)

8

Mezclar hidrocloruro de hidroxilamina (1,77 kg, 25,5 mol), 4 (3,785 kg, 12,6 mol) y piridina (12 l) en un matraz de 22 l y tres bocas provisto de un agitador, termómetro, manta calefactora y purga continua de nitrógeno. Agitar la mezcla y calentar, manteniéndola a 80ºC. Controlar el progreso de la reacción usando GC/MS (Tiempos de retención: 5 =16,4 minutos, 4 = 21,4 minutos). La reacción se debe completar después de 7 horas. Enfriar la mezcla agitada hasta temperatura ambiente durante la noche. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano (20 l) y lavar con HCl 3 N (2 x 20 ml) (el pH del segundo lavado es ácido). Lavar la fase orgánica con agua (3 x 10 l) (el pH del segundo lavado es neutro, secar (1 kg de MgSO_{4}), filtrar y lavar la torta de filtro con diclorometano (6 l). Evaporar el filtrado (35ºC/100 torr) para dar el producto en bruto (4,9 kg). Disolver el producto en bruto en tolueno (4 l) caliente (80ºC). Enfriar la disolución agitada lentamente hasta temperatura ambiente y a continuación mantenerla a 5ºC durante 16 horas. Separar el producto por filtración, lavar con tolueno (2 l) frío (5ºC) y secar con aire para dar el compuesto final deseado 5 (3,45 kg, rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8,62 ancho, 1H; 7,22 m, 6H; 3,81 d, 3H. M/S (Cl, CH_{4}): [M+H]^{+} = 312.

Etapa C

Preparación de 3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema II, Compuesto 6)

9

Mezclar 5 (50 g,0,16 mol), carbonato de potasio (33 g, 0,24 mol) y yoduro de cobre (2,0 g, 0,011 mol) en alcohol isopropílico (0,5 l) y calentar a reflujo durante 2,5 horas. El análisis por GC/MS de una alícuota añadida al agua y extraída con acetato de etilo muestra la conversión completa. Enfriar (\sim40ºC) la mezcla y añadir agua (4 l) que contiene hidróxido de amonio (0,1 l). Después de 0,5 horas, recoger el sólido y lavar con agua (0,2 l). Secar con aire el sólido y recoger el compuesto en forma de un sólido marrón (35,9 g). Disolver el sólido (algo permanece insoluble) en acetato de etilo (0,3 l) y tratar con carbón vegetal. Filtrar la mezcla a través de celite y concentrar para dar el compuesto final deseado 6 (32,9 g, 89% de rendimiento).

Etapa D

Preparación de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Esquema II, Compuesto 7)

10

Agitar una disolución de 6 (139,4 g, 0,6 mol) en diclorometano (3,15 l) en un matraz de 12 l y 3 bocas provisto de un agitador, termómetro digital, embudo de adicción y purga continua de nitrógeno. Enfriar la disolución y mantener la temperatura de -12ºC a -5ºC mientras se añade tribromuro de boro (450 g, 1,8 mol) durante un periodo de tiempo de 36 minutos. Agitar la mezcla de reacción a -5ºC durante 12 minutos y a continuación retirar el baño de enfriamiento y agitar a temperatura ambiente. Controlar la reacción usando cromatografía en capa fina (gel de sílice Merck, diclorometano, R_{f} de 6 = 0,71, R_{f} de 7 = 0,19). La reacción llega a su fin después de 1,5 horas (temperatura del recipiente = 15,4ºC). Enfriar la mezcla agitada y mantenerla a -10ºC mientras se añade metanol (835 ml, 20,7 mol) durante un periodo de tiempo de 15 minutos. Agitar la mezcla durante unos 15 minutos adicionales y añadir hidróxido de sodio al 25% (715 g) durante un periodo de tiempo de 50 minutos mientras se mantiene una temperatura de -10ºC a 0ºC. El pH al final de la adición es 7,25. Retirar el metanol y diclorometano a 30ºC/7 torr, dando como resultado un sólido marrón suspendido en la fase acuosa. Separar el sólido por filtración, lavar con agua y secar (35ºC/7 torr) para dar el compuesto final deseado 7 (129,1 g, 99% de rendimiento). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 9,97 s, 1H; 8,18 dd, 1H; 7,35 m, 4H; 6,97 d, 1H. M/S (Cl, CH_{4}): [M+H]^{+} =218.

Etapa E

Preparación de N-(3-fluorobencil)-2-cloroacetamida (Esquema II, Compuesto 10)

11

Mezclar la amina 8 (5,0 g, 40 mmol) en tolueno (50 ml) con carbonato de potasio (7.0 g) en agua (25 ml). Añadir cloruro de 2-cloroacetilo (9) (5,0 g, 44 mmol) vía una jeringuilla durante un periodo de tiempo de 5 minutos. La GC/MS muestra la conversión completa en la fase orgánica después de 1 hora. Lavar la fase orgánica con agua (20 ml), secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta dar un aceite. Añadir unos pocos cristales como simiente para inducir la cristalización completa y recoger el compuesto final deseado 10 (7,8 g, 97%).

p.f. 53-55ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,37-7,23 (m, 1), 7,12-6,92 (m, 3), 4,46 (d, 2, J=6 Hz), 4,09 (s, 2); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta -113,9 (m); IR (KBr) 3309, 1647, 1539 cm^{-1}; MS (APCI) m/z (intensidad relativa) 202 (M+H) (100) (31).

Etapa F

Preparación de (3-fluorobencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-2-(oxo)-etil]amina (Esquema II, Compuesto 11)

12

Mezclar 7 (16 g, 74 mmol), 10 (15,5 g, 77 mmol), carbonato de potasio (20,3 g, 147 mmol) y yoduro de sodio (2,3 g, 15,3 mmol) en acetona (300 ml) y calentar a reflujo durante 22 horas. La GC/MS muestra la conversión completa. Verter la mezcla de reacción en una mezcla de acetato de etilo (1 l), heptano (0,2 l) y agua (1 l). Separar las capas y lavar la fase orgánica con salmuera (0,5 ml), secar (MgSO_{4}), y concentrar. Disolver el sólido en tolueno (200 ml) caliente y dejar reposar durante la noche. Recoger el sólido y secar en aire para dar el compuesto final deseado 11 (24,8 g, 88%).

p.f. 94-96ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,73-6,94 (m, 9), 4,63 (s, 3), 4,58 (d, 2, J=6 Hz); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta -113,9 (m); IR (KBr) 3314, 1653, 1531, 1497 cm^{-1}; MS (APCI) m/z (intensidad relativa) 383 (M+H) (100), 285 (7), 207 (10), 109 (9). Análisis calculado para C_{20}H_{15}N_{2}O_{3}FS: C, 62,82; H, 3,95; N, 7,33, Encontrado: C, 62,70; H, 3,76; N, 7,21.

Etapas G y H

Preparación de maleato de (3-fluorobencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]amina (Esquema II, Compuesto 1a)

13

A una disolución de 11 (4,0 g, 10,5 mmol) en THF (20 ml), añadir complejo de borano-sulfuro de metilo 10 M en tetrahidrofurano (3,2 ml, 32 mmol) y calentar (60ºC) durante 2 horas. El análisis por HPLC muestra una mezcla \sim2:1 del complejo de borano de estructura 1 y la amina libre de estructura 1. Enfriar (25ºC) la disolución y añadir metanol (6 ml) durante un periodo de tiempo de 10 minutos que provoca una reacción exotérmica hasta 48ºC. Añadir dietilenotriamina (4 ml) y calentar (60ºC) durante 1 hora. El análisis por HPLC muestra la conversión completa en la amina libre. Enfriar la mezcla (45ºC), concentrar (40ºC/20 torr) y añadir tetrahidrofurano (15 ml), metanol (10 ml) e hidróxido de sodio (disolución 3 M, 10 ml) y salmuera (15 ml) al residuo. Separar la fase orgánica y añadir gel de sílice (8 g). Después de 1 hora, filtrar la mezcla y lavar el gel de sílice con acetato de etilo (200 ml). Concentrar el filtrado para dar el producto en bruto 1 (3,05 g, 79% de rendimiento, pureza del 95% por HPLC). Disolver el producto en bruto 1 en alcohol isopropílico caliente (10 ml), añadir ácido maleico (1,0 g 8,6 mmol) en alcohol isopropílico (10 ml) y enfriar. Las formas de sal preferidas también incluyen la sal de mesilato (de ácido metanosulfónico en tetrahidrofurano) y la sal de hidrocloruro (de ácido clorhídrico en acetonitrilo). Después de 2 horas, recoger el sólido y secar en un horno a vacío (60ºC/10 torr) durante 4 horas para dar el compuesto final deseado 1a (3,39 g, 67% de rendimiento, 97,9% de pureza por HPLC). p.f. 144-145ºC; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,20 (d,1,J=5 Hz), 7,63-7,20 (m, 9), 6,02 (s,2), 4,37 (m, 2), 4,29 (s, 2), 3,40 (m, 2); ^{19}F RMN (d_{6}-DMSO) \delta -113,0 (m); IR (KBr) 1702, 1617, 1587, 1531, 1486 cm^{-1}; MS (APCI) m/z (intensidad relativa) 369 (M+H) (100). Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{2}O_{2}FS.C_{4}H_{4}O_{4}: C, 59,50; H, 4,37; N, 5,78. Encontrado: C, 59,46; H, 4,45; N, 5,79. Condiciones de HPLC: Columna: Phenomenex Luna 3 micrómetros Phenyl-Hexyl (100 x 4,6 mm): Tampón: NH_{4}OAc 20 mM, pH ajustado a 5,2 con HOAc. Eluyente: MeCN y tampón 1:1 isocrático, 1,0 ml/min. Detector UV a 230 nm. Compuesto 1: R_{T}=4,2 min; compuesto 10: R_{T}=7,6 min; compuesto 1: complejo con borano, R_{T}=23,3 min.

Ejemplo 1A Preparación alternativa de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)etil]amina (Esquema I(a), Compuesto 1)

Etapa H

Preparación de (2-bromo-etil)-(3-fluoro-bencil)-amina (Esquema I(a), Compuesto 9)

14

Combinar 3-fluorobencilamina (5,0 g, 0,0400 mol), acetato de sodio fundido (3,28 g, 0,0400 mol) y 1,2-dibromoetano (7,51 g, 0,0400 mol) y calentar a reflujo durante varias horas. Verter la mezcla en agua y añadir carbonato de sodio para crear un pH básico. Retirar el 1,2-dibromoetano sin reaccionar por destilación. Extraer el residuo que queda con éter y evaporar para obtener el compuesto final deseado. El compuesto puede formar la sal de hidrocloruro.

Etapa I

Preparación de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]amina (Esquema I(a), Compuesto 1)

15

Añadir diclorometano a 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (10 g, 0,046 mol) o al apropiadamente protegido 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol como es conocido en la técnica, y agitar con hidróxido de sodio (1M; 28 ml) para formar la sal de sodio. Combinar la sal de sodio de 3-tieno[2,3-d] isoxazol-3-il-fenol, (2-bromo-etil)-(3-fluoro-bencil)amina (37,5 g, 0,161 mol) en tolueno (100 ml) y calentar (a reflujo) durante 24 horas. Dejar enfriar, filtrar la mezcla de reacción y separar el disolvente por evaporación para dar el compuesto final deseado. El compuesto se puede purificar por destilación a presión reducida.

Ejemplo 1(B) Preparación alternativa de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]amina (Esquema I(b), Compuesto 1)

Etapa N

Preparación de 2-(3-fluoro-bencilamino)-etanol (Esquema I(b), Compuesto 4)

16

Combinar 3-fluorobencilamina (31,1 g, 0,248 mol), 2-cloroetanol (10 g, 0,124 mol) y agua (30 g, 1,66 mol) y calentar en un baño de vapor durante \sim5 horas. Añadir hidróxido de sodio (15 g, 0,373 mol) a la disolución enfriada y calentar la mezcla resultante en un baño de vapor durante \sim30 minutos. Añadir agua (\sim50 ml) para disolver las sales inorgánicas y extraer la mezcla de dos fases dos veces con porciones de 25 ml y 13 ml de benceno. Combinar los extractor y retirar el agua por co-destilación con benceno a través de un matraz de Claisen modificado. El compuesto final deseado se puede purificar por destilación adicional.

Etapa O

Preparación de éster 2-[terc-butoxicarbonil-(3-fluoro-bencil)amino]etílico del ácido tolueno-4-sulfónico (Esquema I(b), Compuesto 6)

17

Añadir cloruro de p-toluenosulfonilo (0,71 g, 3,71 mmol), porción a porción, a una mezcla de éster dimetil-etílico del ácido (3-fluoro-bencil)-(2-hidroxi-etil)-carbámico (1 g, 3,71 mmol, preparado de 2-(3-fluoro-bencilamino)-etanol por métodos como son conocidos en la técnica), trietilamina (0,751 g, 7,4 mmol) y diclorometano (6 ml). Agitar la suspensión resultante vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. Añadir agua (10 ml), separar la capa orgánica, y extraer la capa acuosa con diclorometano (5 ml) dos veces. Combinar las capas orgánicas y lavar con ácido cítrico (5 ml, 20% en agua), secar con sulfato de sodio y evaporar el disolvente para dar el compuesto final deseado. El compuesto final se puede purificar por cromatografía.

Etapa P

Preparación de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]amina (Esquema I(b), Compuesto 1)

18

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de éster de 2-[terc-butoxicarbonil-(3-fluoro-bencil)amino]-etílico del ácido tolueno-4-sulfónico y 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol esencialmente como se describe en el Ejemplo 3, Esquema I, Etapa F. Se entiende por un experto en la técnica que el nitrógeno se puede desproteger por hidrólisis ácida, para dar el compuesto final deseado.

Ejemplo 2 Preparación de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Esquema I, Compuesto 7)

Etapa A

Preparación de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (Esquema I, Compuesto 4)

19

Añadir fenillitio (210 ml, 0,44 mol) gota a gota a una mezcla fría (5ºC) de 3-bromotiofeno (66 g, 0,40 mol) y éter (400 ml) durante 2 horas para formar el intermedio de tiofeno litiado. Añadir la mezcla del intermedio de tiofeno litiado a una mezcla fría (-70ºC) de THF y cloruro de m-metoxibenzoilo durante tres horas, a continuación enfriar rápidamente la reacción con agua y extraer con éter. Lavar el éter con NaOH al 10% y agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y evaporar para dar un aceite. Purificar el aceite por cromatografía en columna (alúmina), eluyendo con hexano hasta el 50% de éter en hexano. Destilar el producto a vacío y recristalizar (éter:hexano) para obtener el compuesto del título (89,1 g, 75% de rendimiento), p.f. 40ºC.

Etapa B

Preparación de oxima de la (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (Esquema I, Compuesto 5)

20

Agitar una mezcla de (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (7 g, 0,024 mol), hidrocloruro de hidroxilamina (3,09 g, 0,048 mol) y piridina (40 ml) durante la noche a temperatura ambiente, y a continuación calentar la mezcla (100ºC-105ºC) durante cuatro horas. La TLC (DMC) muestra que la reacción es completa. Enfriar rápidamente la mezcla de reacción con agua y extraerla con éter (tres veces). Lavar la fase de éter con HCl (3N) y agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para dar un aceite que se solidifica. Recristalizar el sólido en éter:hexano para obtener el compuesto del título (6,4 g, 87% de rendimiento), p.f. 102-103ºC.

Etapa C

Preparación de 3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d] isoxazol (Esquema I, Compuesto 6)

21

Calentar a reflujo una mezcla de oxima de la (3-bromotiofen-2-il)-(3-metoxifenil)metanona (10 g, 0,032 mol), KOH (3,6 g, 0,064 mol disueltos en 10 ml de agua) y 2-etoxietanol (40 ml) en nitrógeno durante una hora a 105-110ºC. Añadir cloruro de cobre (0,16 g, 0,0016 mol) con lo que la mezcla de reacción se convierte de color marrón oscuro. Calentar la reacción durante unas cuatro horas adicionales. La TLC muestra que la reacción es completa. Añadir agua y extraer los compuestos orgánicos en éter. Lavar la fase de éter con agua, secar (MgSO_{4}), filtrar y concentrar para dar un aceite. Purificar el aceite por cromatografía en columna (alúmina) y eluir con éter al 15% en hexano para obtener cristales blancos. Recristalizar los cristales en éter:hexano para dar el compuesto del título (5 g, 68% de rendimiento), p.f. 51-52ºC.

Etapa D

Preparación de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (Esquema I, Compuesto 7)

22

Combinar y agitar en nitrógeno a 140ºC una mezcla de 3-(3-metoxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (8 g, 0,035 mol) e hidrocloruro de piridina (80 g, 0,69 mol) durante nueve horas. El TLC (acetato de etilo:diclorometano) muestra que la reacción es completa. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y verterla en agua. Extraer los compuestos orgánicos en acetato de etilo:éter (50:50) y lavar una vez con HCl (3N), tres veces con agua, secar (MgSO_{4}) y evaporar para dar un aceite. Purificar el aceite por cromatografía en columna (sílice), eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano para dar un sólido. Recristalizar este sólido (éter:hexano) para obtener el compuesto del título en forma de sólido naranja/marrón (3 g, 40% de rendimiento), p.f. 114-116ºC.

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Ejemplo 3 Preparación de hidrocloruro de (R)-(-)-3-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)fenil]tieno[2,3-d]isoxazol e hidrocloruro de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]amina

Esquema I-Etapa E

Preparación de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 9)

23

Mezclar 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (8,5 g, 39,1 mmol), carbonato de potasio (10,8 g, 78,1 mmol), y 1,2-dibromoetano (65 ml, 754 mmol) y calentar a reflujo en nitrógeno. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, durante la noche. La TLC (acetato de etilo al 50% en heptano) muestra que todavía queda algo material de partida. Calentar a reflujo la mezcla de reacción durante unas 3 horas adicionales. Retirar 1,2-dibromoetano por destilación a vacío (45ºC). Diluir la mezcla de reacción con agua (300 ml) y extraer con acetato de etilo (2 x 150 ml). Lavar los extractos combinados con agua (150 ml), cloruro de sodio saturado (150 ml), secar (MgSO_{4}) y concentrar (a vacío) para dar el compuesto 12 en forma de residuo negro. Purificar el residuo negro por cromatografía en columna (sílice) (acetato de etilo al 30% en heptano). Combinar las fracciones apropiadas para obtener un aceite ámbar que se solidifica para dar el compuesto del título en forma de sólido marrón (8,52 g, 67% de rendimiento).

Esquema I-Etapa E

Preparación de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol y 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 9)

24

Agitar una mezcla de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (10,0 g, 46,0 mmol), carbonato de potasio (12,7 g, 92,0 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (11,4 ml, 115 mmol) y N-metilpirrolidina (70 ml) y calentar (90-95ºC) en nitrógeno, durante 18 horas. Enfriar la mezcla de reacción y verterla en agua (500 ml) y extraer con acetato de etilo (1 x 200 ml y 1 x 100 ml). Combinar y lavar los extractos de acetato de etilo con cloruro de sodio acuoso al 5% (3 x 200 ml) y concentrar a vacío para dar un aceite marrón oscuro. Purificar el producto en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice [diclorometano:heptano/(50:50)] para dar los compuestos del título (6,5 g) en forma de aceite ámbar. Este aceite ámbar es una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (2,21 g, 6,65 mmol) y 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (3,77 g, 12,8 mmol), como se determina por RMN.

Esquema I-Etapa F

Preparación de hidrocloruro de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

25

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol Ie (8,70 g, 26,8 mmol), 3-fluoro-bencilamina (15,0 g, 120 mmol), carbonato de potasio (9,30 g, 67,3 mmol y acetonitrilo (anhidro, 90 ml) y calentar a 75ºC durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La TLC (DCM) muestra que la reacción es completa. Diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml), filtrar y concentrar para dar el compuesto 1 (base libre) en forma de aceite viscoso ámbar. Purificar el aceite por cromatografía (acetato de etilo:heptano 3:1) y acidificar con ácido clorhídrico etéreo en etanol:cloroformo (200 ml:300 ml) hasta pH=2-3. Filtrar la suspensión resultante, evaporar y recristalizar (250 ml de metanol) para dar el compuesto del título (5,85 g, 54% en forma de polvo blanco, que se seca (60ºC, 1 mm Hg) durante 6 horas. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el producto final deseado. p.f. = 217-220ºC.

Esquema I-Etapa G

Preparación de hidrocloruro de (S)-(+)-3-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 12)

26

A una disolución (temperatura ambiente) de 3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenol (500 mg, 2,30 mmol), R-(+)-1-bencil-3-pirrolidina (417 mg, 2,35 mmol), trifenilfosfina (604 mg, 2,30 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (5 ml), añadir azodicarboxilato de dietilo (409 mg, 2,35 mmol) en atmósfera de nitrógeno y agitar durante la noche. Concentrar la mezcla de reacción (a vacío) hasta dar un residuo. Recoger el residuo en éter (40 ml), lavar con NaOH al 5% (20 ml) y salmuera (20 ml), secar (MgSO_{4}), filtrar y evaporar (a vacío) para dar un residuo naranja. Purificar el residuo naranja por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50% en heptano). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para obtener un aceite naranja (597 mg, 69% de rendimiento). Disolver la base libre en etanol caliente, enfriar (temperatura ambiente) y acidificar a pH aproximadamente 2-3 con HCl en éter. Concentrar la mezcla de reacción (a vacío) para obtener un aceite naranja, triturar (acetato de etilo) y recristalizar (metanol:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de cristales (325 mg, 34% de rendimiento). El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final deseado [\alpha]_{D}^{21}=+28,9 (metanol, c=0,985). p.f. = 169-170ºC.

Esquema I-Etapa G

Preparación de hidrocloruro de (R)-(-)-3-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 12)

27

El compuesto del título se prepara a partir de S-(-)-1-bencil-3-pirrolildina, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo esencialmente como se describe anteriormente en el Ejemplo 1, Esquema I, Etapa B. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final deseado [\alpha]_{D}^{21}=-26,3 (metanol, c=0,985). p.f. = 168-170ºC.

Ejemplos 4-17

Los ejemplos 4-17 se preparan usando técnicas de síntesis paralela. Las condiciones experimentales se describen con detalle para el Ejemplo 4, siendo advertida cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 5-17.

Ejemplo 4 Preparación de (2-fluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

28

Combinar una mezcla (1 mmol total) de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol con 2-fluorobencilamina (0,63 g, 5,0 mmol), carbonato de potasio (0,41 g, 3,0 mmol) y una mezcla de acetonitrilo:agua (80:20) y calentar (80ºC) durante 30 horas. Enfriar la mezcla de reacción y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía (acetato de etilo) en columna (sílice). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,36 g, 94% de rendimiento) en forma de aceite. Purificar por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=383 g/mol.

Ejemplo 4A Preparación de hidrocloruro de bencil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto I)

29

Agitar una mezcla de 3-(3-hidroxifenil)tieno[2,3-d]isoxazol (3 g, 13,8 mmol), N-metilpirrolidinona (25 ml), carbonato de potasio molido (2 equivalentes, 3,8 g, 27,6 mmol) y 1-bromo-3-cloropropano (1,25 equivalentes, 2,72 g, 17,25 mmol) y calentar a 90ºC en atmósfera de N_{2}. Después de 1 hora, añadir unos 1,25 equivalentes adicionales de 1-bromo-3-cloropropano y calentar la mezcla durante unas 16 horas adicionales. Verter la mezcla de reacción enfriada en agua (125 ml) y extraer con acetato de etilo (125 ml). Lavar el extracto de acetato de etilo con 3 x 50 ml de agua y concentrar a vacío. Eluir el producto en bruto a través de gel de sílice (50 g) con acetato de etilo y combinar las fracciones puras. Concentrar para dar 3 g de aceite ámbar que por RMN y HPLC es una mezcla 57:32 de 3-[3-(3-cloropropoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol:3-[3-(3-bromopropoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol. Usar este material en la siguiente etapa. Añadir bencilamina (7 g, 65 mmol) a una mezcla agitada de 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (57% puro por HPLC) (3 g, 13 mmol) y carbonato de potasio molido (5,4 g, 39,0 mmol) en N-metilpirrolidinona (20 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 110ºC. Después de 2 horas, enfriar la mezcla de reacción y verter en agua y extraer con acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavar los extractos combinados con cloruro de sodio acuoso al 5% y concentrar a vacío. Eluir el producto en bruto a través de gel de sílice con acetato de etilo para dar bencil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (2,11 g, 49% de rendimiento, 99% de pureza por HPLC) en forma de aceite ámbar. Disolver la base libre (1,9 g, 5,2 mmol) en alcohol etílico (20 ml) y acidificar con HCl al 37%. Cristalizar el compuesto en alcohol etílico a 5ºC seguido de secado a 90ºC/8 horas para dar 1,69 g (81% de rendimiento) de hidrocloruro de bencil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina, p.f.=195-197ºC. El hidrocloruro es 99,6% puro por HPLC. El IR (KBr), RMN (DMSO-d_{6}) y MS (M+1=365) son consistentes con la estructura propuesta. Calculado para C_{21}H_{21}ClN_{2}O_{2}S: 62,91% C, 5,28% H, 6,99% N, Encontrado: 62,95% C, 5,20% H y 6,83% N.

Ejemplo 5 Preparación de (4-fluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

30

El compuesto de título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 4-fluorobencilamina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,36 g, 94% de rendimiento) en forma de aceite. Purificar por LC/MS (APCI)= 100% de área, [M+H]^{+}=383 m/e.

Ejemplo 6 Preparación de (4-cloro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

31

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 4-clorobencilamina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=399 m/e.

Ejemplo 7 Preparación de (4-metoxi-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

32

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 4-metoxibencilamina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,44 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=395 m/e.

Ejemplo 8 Preparación de [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-2-il-metilamina (Esquema I, Compuesto 1)

33

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 2-tiofenometilamina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,35 g, 94% de rendimiento) en forma de aceite. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}= 371 m/e.

Ejemplo 9 Preparación de [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-3-il-metilamina (Esquema I, Compuesto 1)

34

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-tiofenometilamina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,32 g, 86% de rendimiento) en forma de aceite. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=371 m/e.

Ejemplo 10 Preparación de piridin-3-ilmetil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]amina (Esquema I, Compuesto 1)

35

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi) -fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-(aminometil)piridina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,28 g, 77% de rendimiento) en forma de aceite. Pureza por LC/MS (APCI)=98% de área, [M+H]^{+}=366 m/e.

Ejemplo 11 Preparación de 1-fenil-2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etanol (Esquema 1, Compuesto 1)

36

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 2-amino-1-feniletanol y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye con una mezcla de diclorometano:metanol (95:5). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,62 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=395 m/e.

Ejemplo 12 Preparación de 3-{3-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema 1, Compuesto 1)

37

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 1-fenilpiperazina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye con una mezcla de diclorometano:metanol (98:2). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,36 g, 94% de rendimiento) en forma de aceite. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,50 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=420 m/e.

Ejemplo 13 Preparación de 3-(3-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

38

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 1-(4-fluorofenil)piperazina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye con una mezcla de diclorometano:metanol (99:1). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,44 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=438 m/e.

Ejemplo 14 Preparación de 3-(3-{3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

39

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 1-(2-fluorofenil)piperazina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye con una mezcla de diclorometano:metanol (98:2). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,45 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=438 m/e.

Ejemplo 15 Preparación de 3-{3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

40

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, dihidrocloruro de 2-(pirimidil)piperazina y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye con acetato de etilo al 50% en heptano. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,50 g, 100% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=422 m/e.

Ejemplo 16 Preparación de 4-{[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-metil}-bencenosulfonamida (Esquema 1, Compuesto 1)

41

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, hidrocloruro de 4-(aminometil)bencenosulfonamida monohidrato y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4, excepto que la columna se eluye con una mezcla disolvente con gradiente de diclorometano:metanol (95:5). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,12 g, 27% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=100% de área, [M+H]^{+}=444 m/e.

Ejemplo 17 Preparación de 4-{2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etil}-bencenosulfonamida (Esquema I, Compuesto 1)

42

El compuesto del título se prepara a partir de una mezcla de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 3-[3-(3-cloro-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida y carbonato de potasio esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 4 excepto que la columna se eluye usando una mezcla disolvente con gradiente de diclorometano:metanol (90:10). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar el compuesto del título (0,16 g, 35% de rendimiento) en forma de sólido. Pureza por LC/MS (APCI)=96% de área, [M+H]^{+}=458 m/e.

Ejemplos 18-26

Los ejemplos 18-26 se preparan usando técnicas de síntesis paralela. Las condiciones experimentales se describen con detalle para el Ejemplo 18, advirtiendo cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 19-26.

Ejemplo 18 Preparación de (2-metoxi-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

43

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,324 g, 1 mmol), carbonato de potasio (0,28 g, 2 mmol), 2-metoxibencilamina (0,686 g, 5 mmol) y acetonitrilo (anhidro, 4 ml) y calentar a 75ºC durante 16,5. horas. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de gel de sílice Sep-Pak de Waters (1 g) usando acetato de etilo. Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 de sílice) usando un gradiente en etapas de acetato de etilo al 60% en heptano hasta 100% de acetato de etilo para dar el compuesto del título (342 mg, 90% de rendimiento). Purificar por LC/MS (APCI)=99%,
[M+H]^{+}=381.

Ejemplo 19 Preparación de (4-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

44

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-fluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18 excepto que la columna se eluye usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=369.

Ejemplo 20 Preparación de (4-cloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

45

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-clorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18 excepto que la columna se eluye usando un gradiente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=385.

Ejemplo 21 Preparación de (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

46

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3-fluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18 excepto que la columna se eluye usando una mezcla de disolvente con gradiente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=369.

Ejemplo 22

Preparación de (4-metil-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

47

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-metilbencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=365.

Ejemplo 23 Preparación de (3,4-dicloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

48

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3,4-diclorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18 excepto que la columna se eluye usando una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=419.

Ejemplo 24 Preparación de [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofen-3-il-metil-amina (Esquema I, Compuesto 1)

49

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, tiofen-3-il-metilamina (preparada según Synthetic Metals, 26 (1988) 153-168) y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que se añade agua (0,40 ml) a la mezcla de reacción antes de calentar. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=357.

Ejemplo 25 Preparación de [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofen-2-il-metil-amina (Esquema I, Compuesto 1)

50

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, C-tiofen-2-il-metilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la columna se eluye usando una mezcla de reacción con gradiente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=357.

Ejemplo 26 Preparación de piridin-3-il-metil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

51

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3-(aminometil)piridina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la filtración con Sep-Pak de Waters se eluye con metanol al 10% en diclorometano y la columna se eluye usando una mezcla disolvente con gradiente de metanol al 2% en diclorometano hasta metanol al 6% en diclorometano Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=352.

Ejemplo 27 Preparación de 2-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Esquema I, Compuesto 1)

52

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,23 mmol), carbonato de potasio (0,345 g, 2,50 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,532 g, 3,99 mmol) y acetonitrilo (5,0 ml) y calentar a 75ºC durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 g de sílice) usando una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 10% en diclorometano hasta acetato de etilo al 20%.en diclorometano. Disolver la base libre en etanol y acidificar con ácido clorhídrico en éter, concentrar hasta dar un residuo pegajoso, triturar (metanol:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de cristales blancos (0,285 g, 56%). p.f.=202-204ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final deseado.

Ejemplo 28 Preparación de hidrocloruro de 3-{3-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

53

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,23 mmol), carbonato de potasio (0,345 g, 2,50 mmol), 4-fenilpiperidina (0,595 g, 3,69 mmol) y acetonitrilo (5,0 ml) y calentar a 65ºC durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 g de sílice) usando una mezcla disolvente de acetato de etilo al 60% en diclorometano. Disolver la base libre en cloroformo y acidificar con ácido clorhídrico en éter, concentrar hasta dar una espuma beige. Triturar la espuma beige y recristalizar (metanol:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de cristales blancos (0,366 g, 67%). El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final deseado. p.f.=185-187ºC.

Ejemplo 29 Preparación de [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(2-trifluorometilbencil)-amina (Esquema I, Compuesto 1)

54

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,250 g, 0,771 mmol), carbonato de potasio (0,205 g, 1,48 mmol), 2-(trifluorometil)bencilamina (0,676 mg, 3,86 mmol) y acetonitrilo (4 ml) esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica con columna usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 5% en diclorometano hasta metanol al 10% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,311 g, 96% de rendimiento). Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=419.

Ejemplos 30-34

Los ejemplos 30-34 se preparan usando técnicas de síntesis paralela. Las condiciones experimentales se describen con detalle en el Ejemplo 18, advirtiendo cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 30-34.

Ejemplo 30 Preparación de 3-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

55

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, piperidina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica por cromatografía en columna usando una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 5% en diclorometano hasta metanol al 10% en acetato de etilo. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=329.

Ejemplo 31 Preparación de (2,4-difluro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

56

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2,4-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica por cromatografía en columna usando una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 5% en diclorometano hasta metanol al 10% en acetato de etilo. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=387.

Ejemplo 32 Preparación de (2,6-difluoro-bencil)-2-[3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

57

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2,6-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 5% en diclorometano hasta metanol al 10% en acetato de etilo. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=387.

Ejemplo 33 Preparación de adamantan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

58

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 1-adamantanamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica por cromatografía en columna usando una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 5% en DCM hasta metanol al 10% en acetato de etilo. Pureza por LC/MS (APCI)=97%, [M+H]^{+}=395.

Ejemplo 34 Preparación de [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(4-trifluorometil-bencil)-amina (Esquema I,

\hbox{Compuesto 1)}

59

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-(trifluorometil)bencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que la reacción se efectúa durante la noche y el compuesto se purifica por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 5% en diclorometano hasta metanol al 10% en acetato de etilo. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=419.

Ejemplos 35-39

Los ejemplos 35-39 se preparan usando técnicas de síntesis paralela. Las condiciones experimentales se describen con detalle para el Ejemplo 35, advirtiendo cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 36-39.

Ejemplo 35 Preparación de (2-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

60

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,40 g, 1,23 mmol), carbonato de potasio (0,341 g, 2,47 mmol), 2-fluorobencilamina (0,626 g, 5,0 mmol) y acetonitrilo (5,0 ml) y calentar a 80ºC durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 g de sílice) usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo al 40% en heptano hasta acetato de etilo al 100% para obtener el compuesto del título (0,378 g, 83% de rendimiento). Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=369

Ejemplo 36 Preparación de (2-cloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

61

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2-clorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 35. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=385.

Ejemplo 37 Preparación de (3-metoxi-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

62

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3-metoxibencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 35, excepto que la columna se eluye con una mezcla disolvente con gradiente de acetato de etilo al 50% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=381.

Ejemplo 38 Preparación de (3,4-difluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

63

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3,4-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 35. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=387.

Ejemplo 39 Preparación de indan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

64

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 1-aminoindan y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 35. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=377.

Ejemplos 40-44

Los ejemplos 40-44 se preparan usando técnicas de síntesis paralela. Las condiciones experimentales se describen con detalle para el Ejemplo 40, advirtiendo cualquier variación en los procedimientos para los Ejemplos 41-44.

Ejemplo 40 Preparación de 3-{3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

65

Mezclar 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,250 g, 0,77 mmol), carbonato de potasio (0,22 g, 1,59 mmol), 4-metilpiperidina (0,382 g, 3,85 mmol) y acetonitrilo (4,0 ml) y calentar a 75ºC durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones adecuadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 g de sílice) usando un gradiente de disolvente de diclorometano hasta metanol al 10% en diclorometano para obtener el compuesto del título (0,254 g, 96% de rendimiento) en forma de un aceite ámbar. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=343.

Ejemplo 41 Preparación de 3-{3-[2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

66

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-N-propilpiperidina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 40. Pureza por LC/MS (APCI)=96%, [M+H]^{+}=371.

Ejemplo 42 Preparación de 3-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

67

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, pirrolidina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 40. Pureza por LC/MS (APCI)=100%, [M+H]^{+}=315.

Ejemplo 43 Preparación de 3-[3-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

68

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, hexametilenoimina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 40. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=343.

Ejemplo 44 Preparación de 3-[3-(2-azocan-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

69

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, heptametilenoimina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 40. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=357.

Ejemplo 45 Preparación de bencil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

70

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, y bencilamina en dos reacciones separadas usando acetonitrilo y acetonitrilo acuoso al 90%, respectivamente, esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 18, excepto que las mezclas de reacción se filtran a través de 2 g de sílice (acetato de etilo y a continuación diclorometano). Combinar y concentrar las fracciones apropiadas. Purificar por cromatografía en columna de gel de sílice. Eluir la columna con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50% en heptano hasta acetato de etilo al 100% para dar el compuesto del título (0,350 g, 81%), p.f.=60-63ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final.

Ejemplo 46 Preparación de 3-{3-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

71

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, N-fenilpiperazina esencialmente como se describe en el ejemplo 27, excepto que la base libre se seca para dar el compuesto del título (330 mg, 66%). P.f.=91-93ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final.

Ejemplo 47 Preparación de hidrocloruro de bencil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

72

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, y bencilamina esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 27, excepto por lo siguiente: La reacción se calienta a 70ºC, y la columna se eluye con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 75% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. La base libre se disuelve en etanol/cloroformo y se acidifica para dar un sólido blanco. Recristalizar el sólido (metanol:acetato de etilo) para obtener el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,374 g, 62%). P.f.=202-204ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final.

Ejemplo 48 Preparación de (4-metil-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

73

Mezclar 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,400 g, 1,18 mmol), carbonato de potasio (0,326 g, 2,36 mmol), 4-metilbencilamina (0,606 g, 5,00 mmol) y acetonitrilo (5,0 ml) calentar (75ºC) durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Disolver el residuo en acetato de etilo al 50% en diclorometano y cromatografiar en sílice (10 g) usando acetato de etilo para dar el compuesto del título (356 mg, 80% de rendimiento. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=379.

Ejemplo 49 Preparación de (2-cloro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

74

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2-clorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48, excepto que el producto en bruto se disuelve en DCM y se purifica usando un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=399.

Ejemplo 50 Preparación de (3-metoxi-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

75

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3-metoxibencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48. Pureza por LC/MS (APCI)=93%, [M+H]^{+}=395.

Ejemplo 51 Preparación de (3,4-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

76

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 3,4-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48 Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=401.

Ejemplo 52 Preparación de indan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

77

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 1-aminoindan y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48. Pureza por LC/MS (APCI)=97%, [M+H]^{+}=391.

Ejemplo 53 Preparación de indan-2-il-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

78

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2-aminoindan y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48. Pureza por LC/MS (APCI)=99%, [M+H]^{+}=391.

Ejemplo 54 Preparación de 2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (Esquema I, Com-puesto 1)

79

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 48, excepto que el producto en bruto se disuelve en DCM y se purifica usando un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. Pureza por LC/MS (APCI)=96%, [M+H]^{+}=391.

Ejemplo 55 Preparación de hidrocloruro de indan-2-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

80

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, y 2-aminoindan esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 27, excepto por lo siguiente: La columna se eluye con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50% en heptano hasta acetato de etilo al 100%. La base libre se disuelve en etanol/cloroformo y se acidifica para dar un sólido marrón. El sólido se recristalizó (metanol) para obtener el compuesto del título en forma de polvo blancuzco (0,295 g, 46%). P.f.=214-218ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final.

Ejemplo 56 Preparación de adamantan-1-il-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

81

Mezclar 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (0,250 g, 0,739 mmol), carbonato de potasio (0,205 g, 1,48 mmol), 1-adamantamina (0,560 g, 3,70 mmol) y acetonitrilo (4,0 ml) y calentar (75ºC) durante la noche. Enfriar la mezcla de reacción y filtrar a través de un cartucho de 1 g de sílice Sep-Pak de Waters (acetato de etilo). Combinar las fracciones apropiadas y concentrar para dar un residuo. Purificar el residuo por cromatografía en columna (10 g de sílice) usando un gradiente escalonado de acetato de etilo al 40% en diclorometano hasta acetato de etilo al 100% a metanol al 20% en acetato de etilo para dar el compuesto del título (132 mg, 44% de rendimiento). Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=409.

Ejemplo 57 Preparación de 3-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol (Esquema I, Compuesto 1)

82

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, piperidina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 56. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=343

Ejemplo 58 Preparación de (2,4-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

83

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2,4-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 56. Pureza por LC/MS (APCI)=95%, [M+H]^{+}=401

Ejemplo 59 Preparación de (2,6-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-amina (Esquema I, Compuesto 1)

84

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2,6-difluorobencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 56. Pureza por LC/MS (APCI)=97%, [M+H]^{+}=401

Ejemplo 60 Preparación de [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina (Esquema I, Compuesto 1)

85

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 2-(trifluorometil)bencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 56. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=433

Ejemplo 61 Preparación de [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)propil]-(4-trifluorometil-bencil)-amina (Esquema I, Compuesto 1)

86

El compuesto del título se prepara a partir de 3-[3-(3-bromo-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol, carbonato de potasio, 4-(trifluorometil)bencilamina y acetonitrilo esencialmente como se describe anteriormente en el ejemplo 56. Pureza por LC/MS (APCI)=98%, [M+H]^{+}=433

Ejemplo 62 Preparación de hidrocloruro de [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)etil]-tiofen-3-il-metil-amina (Esquema I, Compuesto 1)

87

Disolver el producto del ejemplo 24, [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofen-3-il-metil-amina (205 mg, 0,575 mmol), en etanol (5 ml) y acidificar con HCl-éter. Diluir la disolución con éter (10 ml) y envejecer durante 3 h a temperatura ambiente para dar 180 mg del compuesto del título en forma de un polvo marrón. p.f.=202-204ºC. El microanálisis (C, H, N) es consistente con el compuesto final deseado.

Ensayo de unión al receptor

Se evaluaron las afinidades de unión al receptor D_{4} de los compuestos según su capacidad para reducir la unión de ^{3}H-espiperona comparado con el compuesto de referencia clozapina. La potencia del compuesto de ensayo para reducir la unión de ^{3}H-espiperona se correlaciona directamente con su afinidad de unión por el receptor.

Preparación del receptor D_{4}

Se hicieron crecer células HEK 298 (de embrión de riñón humano) establemente transfectadas con receptor D_{4} humano (subtipo D4.2) en factorías celulares NUNC durante 5 días (75% de confluencia) sin un cambio de medio y se retiraron con verseno (aproximadamente 19 mg de células por bandeja de la factoría celular). Las células se centrifugaron a continuación en una centrífuga Sorval durante 10 min, 5.000 rpm (rotor GS3) y los pelets se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta que se usaron en el ensayo de unión. Cuando se usaron en el ensayo, las células se descongelaron en hielo durante 20 min y a continuación se añadió 10 ml de tampón de incubación (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 4 mM MgCl_{2}, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl_{2}, 120 mM NaCl, pH 7,4). Las células se sometieron a continuación a vórtice para resuspender el pelet y homogeneizar con un homogeneizador Kinematica CH-6010 Kriens-LU durante 15 segundos en la posición 7. Se determinó la concentración de la proteína receptora usando el ensayo BCA de Pierce.

Ensayo de unión total de espiperona

Se comenzó la incubación con la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a una disolución de 300 \mul de tampón de incubación y 100 \mul (concentración final 0,25 nM) de ^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amershan, diluida en viales de vidrio de borosilicato) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción de unión se paró por filtración usando un Packard Harvester. Las muestras se filtraron a vacío sobre placas de filtro de fibra de vidrio (Whatman GF/B) empapadas previamente durante 2 horas en polietilenimina (PEI) al 0,3% en tampón Tris 50 mM (pH 7,4). Los filtros se lavaron a continuación 6 veces con 7 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Las placas de filtro se secaron durante la noche y se añadieron 35 \mul de Microscint-O (Parckard). Las placas se cerraron herméticamente y se contaron en el Packard Top Count (3 minutos por pocillo).

Ensayo de unión no específica para D_{4}

Se comenzó la incubación con la adición de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a una disolución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul de ^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amershan, diluida en viales de vidrio de borosilicato hasta una concentración final de 0,25 nM) y 100 \mul (concentración final 30 \muM) de dopamina de nueva aportación (Research Biochemicals Inc. protegida de la luz y disueltaen tampón de incubación) en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo). Las placas se sometieron a vórtice y se incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que se paró la reacción de unión por filtración. Los filtros se lavaron y contaron usando el mismo procedimiento que en el ensayo de unión total descrito anteriormente para dar el valor de unión no específica (NSB).

Ensayo de unión por desplazamiento

La incubación se comenzó con la adición, en placas de polipropileno de 96 pocillos (1 ml por pocillo), de 100 \mul (50 \mug de proteína) de homogeneizado de membrana a una disolución de 200 \mul de tampón de incubación, 100 \mul (concentración final 0,25 nM) de ^{3}H-espiperona (90 Ci/mmol, Amersham, diluida en viales de vidrio de borosilicato) y 100 \mul de compuesto de ensayo que se preparó a partir de 1 mM de material disuelto en DMSO y almacenado a -20ºC en viales de almacenamiento criogénico de polipropileno hasta la dilución en tampón de incubación en placas de polipropileno de 96 pocillos. Las placas se sometieron a vórtice e incubaron a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que la reacción de unión se paró por filtración. Los filtros se lavaron y contaron usando el mismo procedimiento que en el ensayo de unión total descrito anteriormente para dar el valor de unión por desplazamiento (B_{D}).

Cálculos

Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a 1 y 0,1 \muM y a continuación en un intervalo de concentraciones escogido de tal forma que la dosis del centro provocaría alrededor del 50% de inhibición de la unión a ^{3}H-espiperona. La unión específica en ausencia del compuesto de ensayo (B_{0}) era la diferencia de la unión total (B_{T}) menos la unión no específica (NSB) y similarmente la unión específica (en presencia del compuesto de ensayo) (B) era la diferencia de la unión de desplazamiento (B_{D}) menos la unión no específica (NSB). La IC_{50} se determinó a partir de una curva de respuesta de inhibición, representación logit-log de %B/B_{0} frente a concentración del compuesto de ensayo.

K_{i} se calculó por la transformación de Cheng y Prustoff.

K_{i}=IC_{50}/(1+[L]/K_{D}

en la que [L] es la concentración de ^{3}H-espiperona usada en el ensayo y K_{D} es la constante de disociación de ^{3}H-espiperona determinada independientemente en las mismas condiciones de unión.

Esterotipo en ratones del MK-801

El MK-801 dependiente de la dosis induce estereotipos característicos marcados por el comportamiento de locomoción y caída. Este comportamiento inducido por MK-801 se puede antagonizar por nuevos agentes neurolépticos. Este ensayo puede también verificar los efectos a lo largo del tiempo a continuación de la administración del fármaco.

Ratones macho CD-1 ó C57 se colocan individualmente en cajas de actividad (8 ratones/fármaco) y se les deja aclimatar durante 60 minutos. A los ratones se les administra a continuación compuesto de ensayo i.p., s.c., o p.o. 15, 30 ó 60 minutos previamente a la administración de MK-801 (0,2 mg/kg). Se observan los ratones para ver la presencia de comportamientos de locomoción y caída 15 minutos después del MK-801. Para la duración de los estudios de acción los compuestos de ensayo se administran i.p., s.c, o p.o., 30, 60, 120, y 240 minutos previamente a la administración de MK-801. Los valores de ED_{50} y los límites de confianza del 95% se calculan por el método de Litchfield and Wilcoxon.

La siguiente tabla contiene información sobre la preparación de compuestos dentro del alcance de la presente invención. El Ejemplo Número (columna 3) se refiere a un procedimiento exacto o análogo que se puede usar para preparar el Compuesto Número (columna 1).

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Claims (106)

1. Un compuesto de fórmula I:

100

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable,

en la que

A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2}) o 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo;

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman piperazinilo.

3. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-{3-[3-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

4. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-{3-[3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

5. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-(3-{3-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-tieno[2,3-d]isoxazol.

6. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-(3-{3-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-propoxi}-fenil)-tieno[2,3-d]isoxazol.

7. El compuesto según la reivindicación 2, que es 3-{3-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es indanilo.

9. El compuesto según la reivindicación 8, que es indan-2-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

10. El compuesto según la reivindicación 8, que es indan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

11. El compuesto según la reivindicación 8, que es indan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

12. El compuesto según la reivindicación 8, que es indan-2-il-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo.

14. El compuesto según la reivindicación 13, que es 2-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.

15. El compuesto según la reivindicación 13, que es 2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman azepanilo.

17. El compuesto según la reivindicación 16, que es 3-[3-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es adamantilo.

19. El compuesto según la reivindicación 18, que es adamantan-1-il-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

20. El compuesto según la reivindicación 18, que es adamantan-1-il-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

Q es tienilo, fenilo, o piridilo; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azocanilo.

22. El compuesto según la reivindicación 21, que es 1-fenil-2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etanol.

23. El compuesto según la reivindicación 21, que es 4-{2-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-etil}-bencenosulfonamida.

24 Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es

alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2});

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q;

n es 1;

R_{2} es H;

Q es tienilo, fenilo, o piridilo; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o azocanilo.

25. El compuesto según la reivindicación 24, en el que Q es tienilo.

26. El compuesto de la reivindicación 25, que es [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-2-il-metil-amina.

\newpage

27. El compuesto de la reivindicación 25, que es [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofen-2-il-metil-amina.

28. El compuesto de la reivindicación 25, que es [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-tiofen-3-il-metil-amina.

29. El compuesto de la reivindicación 25, que es [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-tiofen-3-il-metil-amina.

30. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que Q es fenil.

31. El compuesto según la reivindicación 30, que es bencil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

32. El compuesto de la reivindicación 30, que es bencil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

33. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2-metoxi-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

34. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

35. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2,6-difluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

36. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2,6-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

37. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2-fluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

38. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-fluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

39. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-cloro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

40. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-metoxi-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

41. El compuesto de la reivindicación 30, que es 4-{[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propilamino]-metil}-bencenosulfonamida.

42. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-cloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

43. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-metil-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

44. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3,4-dicloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

45. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2,4-difluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

46. El compuesto de la reivindicación 30, que es [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(4-trifluorometil-bencil)-amina.

47. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

48. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2-cloro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

49. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3-metoxi-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

50. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3,4-difluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

51. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-metil-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

52. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2-cloro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

53. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3-metoxi-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

54. El compuesto de la reivindicación 30, que es (3,4-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

55. El compuesto de la reivindicación 30, que es (2,4-difluoro-bencil)-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

56. El compuesto de la reivindicación 30, que es [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina.

57. El compuesto de la reivindicación 30, que es [3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-(4-trifluorometil-bencil)-amina.

58. El compuesto de la reivindicación 30, que es (4-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

59. El compuesto de la reivindicación 30, que es [2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-(2-trifluorometil-bencil)-amina.

60. El compuesto de la reivindicación 30, que es bencil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

61. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que Q es piridilo.

62. El compuesto de la reivindicación 61, que es piridin-3-il-metil-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

63. El compuesto de la reivindicación 61, que es piridin-3-il-metil-[3-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-propil]-amina.

64. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman piperidinilo.

65. El compuesto según la reivindicación 64, que es 3-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

66. El compuesto de la reivindicación 64, que es 3-{3-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

67. El compuesto de la reivindicación 64, que es 3-[3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

68. El compuesto de la reivindicación 64, que es 3-{3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

69. El compuesto de la reivindicación 64, que es 3-{3-[2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-tieno[2,3-d]isoxazol.

70. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman pirrolidinilo.

71. El compuesto de la reivindicación 70, que es 3-[3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

72. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman azocanilo.

73. El compuesto de la reivindicación 72, que es 3-[3-(2-azocan-1-il-etoxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

74. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman morfolinilo.

75. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo.

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76. El compuesto de la reivindicación 75, que es (S)-(+)-3-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

77. El compuesto según la reivindicación 75, que es (R)-(-)-3-[3-(1-bencil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-tieno[2,3-d]isoxazol.

78. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 mezclado con un vehículo inerte.

79. La composición según la reivindicación 78, en la que dicho vehículo inerte es un vehículo farmacéutico.

80. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar psicosis.

81. El uso tal como se define en la reivindicación 80, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

82. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

83. El uso tal como se define en la reivindicación 82, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

84. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Trastorno obsesivo compulsivo.

85. El uso tal como se define en la reivindicación 84, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

86. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Abuso de substancias.

87. El uso tal como se define en la reivindicación 86, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

88. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la Dependencia de substancias.

89. El uso tal como se define en la reivindicación 88, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

90. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la Enfermedad de Parkinson.

91. El uso tal como se define en la reivindicación 90, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

92. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Parkinsonismo.

93. El uso tal como se define en la reivindicación 92, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

94. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar la Disquinesia tardía.

95. El uso tal como se define en la reivindicación 94, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

96. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Síndrome de Gilles de la Tourette.

97. El uso tal como se define en la reivindicación 96, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

98. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Trastorno de la conducta.

99. El uso tal como se define en la reivindicación 98, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

100. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar el Trastorno de oposición desafiante.

101. El uso tal como se define en la reivindicación 100, en el que el compuesto es (3-fluoro-bencil)-[2-(3-tieno[2,3-d]isoxazol-3-il-fenoxi)-etil]-amina.

102. Un método para fabricar un compuesto de la Fórmula I:

101

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable,

en la que

A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2});

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

que comprende la etapa de copular un reactivo de fórmula II

102

en la que

X es Br, Cl o I; y

p es 2 ó 3:

con un reactivo de fórmula III

103

en la que R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula I;

para proporcionar un compuesto de fórmula I.

103. Un método de fabricar un compuesto de Fórmula I:

104

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable.

A es 1-(fenilmetil)-pirrolidin-3-ilo;

que comprende la etapa de copular un reactivo de fórmula II

105

con un reactivo de fórmula III

106

para proporcionar el compuesto de fórmula I.

104. Un método para fabricar un compuesto de Fórmula I:

107

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable,

en la que

A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2});

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

que comprende la etapa de copular un reactivo de fórmula II

108

con un reactivo de fórmula III

109

en la que

R_{1} y R_{2} se definen como en la fórmula I;

p es 2 ó 3; y

Y es Br, Cl, I, arilsulfonato o alquilsulfonato;

para proporcionar el compuesto de fórmula I.

105. Un método para fabricar un compuesto de Fórmula I:

110

una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable,

en la que

A es alquileno de C_{2-3}-N(R_{1})(R_{2});

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

que comprende la etapa de reducir un compuesto de la fórmula

111

en la que

p es 1 ó 2; y

R_{1} y R_{2} son como se definen como en la fórmula I;

para proporcionar el compuesto de fórmula I.

106. Un compuesto de fórmula

112

en la que

p es 1 ó 2; y

R_{1} es (CH_{2})_{n}Q, CH_{2}CH(OH)Q, CH(CH_{3})Q, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, o adamantilo, en los que

Q es tienilo, fenilo, furanilo, naftilo, piridilo, indolilo, indazolilo, ciclohexilo, 1,2-metilenodioxifenilo, ciclohexenilo, 1H-pirazolo[4,3-c]piridilo; y

Q está opcionalmente substituido con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, S(O)_{2}NH_{2}, trifluorometilo, o ciano, y

n es 1 ó 2;

R_{2} es H o alquilo de C_{1-6}; o

R_{1} y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos R_{1} y R_{2}, forman 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decanilo, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-\beta-carbolinilo, o 8-aza-biciclo[3.2.1.]octanilo, cada uno de los cuales puede estar mono- o independientemente di-substituido con halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, C(O)fenilo, OH, CN, O-fenilo o (CH_{2})_{m}Z,

Z es benzoisoxazolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzotienilo, pirimidinilo, piridilo, 1,2-metilenodioxifenilo, o fenilo, y

Z, CH(OH)fenilo u O-fenilo están opcionalmente substituidos con uno o dos restos independientemente seleccionados de halo, alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, hidroxi, trifluorometilo, S(O)_{2}NH_{2}, o ciano, y

m es 0 ó 1.

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107. Un compuesto de fórmula

113

en la que

x es Br, Cl o I; y

p es 2 ó 3.